CN106032385B - 三氮唑类化合物、其药物组合物、制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种通式(I)所表示的新型三氮唑类化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，包含其的组合物及其用途。本发明的化合物具有优异的抗真菌活性。因此，本发明化合物能用于制备治疗真菌感染性疾病，特别是真菌引起的深部感染性疾病的药物。

Description

三氮唑类化合物、其药物组合物、制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，涉及含有氮杂环的三氮唑类化合物、其药物组合物、制备方法和在制备抗真菌药物中的用途。
背景技术
近十年以来，由于肿瘤发病率的持续增加、骨髓和器官移植手术的普遍开展以及免疫抑制剂和广谱抗生素的广泛使用，由念珠菌、曲霉菌、新型隐球菌引起的深部真菌感染日益增多。系统性深部真菌感染严重危及患者生命，死亡率高达50％以上，其中由于曲霉菌造成的深部真菌感染致死率竟高达90％。近年来流行病学研究发现，曲霉菌和其他类型的念珠菌(非白念菌)感染所占比重不断加大，一些不常见的机会性真菌感染的发生率也有一定幅度的上升[Clinical Infectious Diseases 2002,35(5),627-630.]。而现有的抗真菌药物存在抗菌谱窄、毒性较大、水溶性差等缺点，其耐药性问题也日趋严重，所以寻找新的、更理想的抗真菌药物一直是药物化学家关注的热点和难点课题。
目前临床使用的抗深部真菌感染药物包括多烯类、三氮唑类和新近发展起来的棘白菌素类。多烯类的代表药物是两性霉素B及其脂质体，其严重的副作用限制了其临床使用范围。氮唑类抗真菌药物是各类抗真菌药物中最大的一类，最初的氮唑类抗真菌药物由于其毒副作用，只能用于浅表性真菌感染的治疗。酮康唑是第一个可以口服的、用于治疗深部真菌感染的氮唑类抗真菌药物，但是仍然存在毒副作用大的问题。直到19世纪80年代，氟康唑和伊曲康唑的相继出现，成为第一代口服抗真菌药物。但是氟康唑，抗菌谱窄，对克鲁氏念珠菌和曲霉菌天然耐药，近年来对氟康唑耐药的白色念珠菌菌株也不断增加；而伊曲康唑水溶性较差，生物利用度较低，其口服液中所含有环糊精可能引起渗透性腹泻，对肾功能不全的患者危害更大。第二代口服抗真菌药物，泊沙康唑于2006年上市，扩大了抗菌谱，但是其代谢性质和理化特性很不理想，特别是它的水溶性极低，从而导致其口服生物利用度很低，疗效受食物影响巨大，且病人个体差异很大，使其疗效稳定性大为降低[ExpertOpin.Investig.Drugs.2009,18(9),1279-1295]。因此，目前急需寻找一种抗菌谱较广，生物利用度高且水溶性好、既能口服、又能注射给药的新型抗真菌药物[Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,3559-3563]。
发明内容
针对前述现有技术的不足，本发明的一个目的是提供以下通式(I)所表示的三氮唑类化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐。
其中，A为
X为C或者N；
R1为：
(1)氢；卤素；或者取代或未取代的C2-C10炔基，所述炔基的取代基选自羟基、卤素、氰基和硝基；
(2)取代或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R2、OR2、NHSO2R2、N(C1-6烷基)SO2R2、SO2R2、SO2NR3R4、NR3R4、CONR3R4、COOH和COOR2；优选为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R2和OR2；更优选为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、氰基、R2和OR2；
或者
(3)取代或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂环基，其中，所述5元或6元杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R2、OR2、NHSO2R2、N(C1-6烷基)SO2R2、SO2R2、SO2NR3R4、NR3R4、CONR3R4、COOH和COOR2；
优选为取代或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元芳香杂环基，其中，所述5元或6元芳香杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R2和OR2；
更优选为取代或未取代的含有1-2个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元芳香杂环基，其中，所述5元或6元芳香杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R2和OR2；
例如，但不限于，所述取代或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂环基为取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、硫代吗啉基或噻吩基，其中，所述吡啶基、嘧啶基、硫代吗啉基或噻吩基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R2和OR2；
R2为未取代的或被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
优选地，R2为未取代的或被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基或C3-6支链烷基；
更优选地，R2为未取代的或者被1-2个卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或已基；
R3和R4各自独立地为：
(1)氢；
(2)未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
优选为未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基或C3-6支链烷基；
更优选地为未取代的或者被1-2个卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或已基。
所述卤素原子为F、Cl、Br或I；优选为F、Cl或Br。
例如，R1可以为，但不限于，氢；卤素；未取代或被选自卤素、羟基和氰基中的取代基取代的C2-C8炔基；未取代或被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基中的取代基取代的苯基；未取代或被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基中的取代基取代的吡啶基；未取代或被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基中的取代基取代的嘧啶基；或硫吗啉基。
优选地，所述通式(I)化合物选自如下通式II-1至II-3所示的化合物：
其中，R5为氧代基团(＝O)，X和R1与上述定义相同；
进一步优选地，所述通式(I)化合物选自如下通式III-1至III-6所示的化合物：
其中，R1与上述定义相同；
优选地，本发明的通式(I)化合物为下列化合物中的一种：
本发明的通式(I)化合物的药学上可接受的盐为可药用无机盐或有机盐，例如可以为通式(I)化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐，其中优选与盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、富马酸或马来酸形成的盐。
本发明的通式(I)化合物的光学异构体为S型异构体、R型异构体或外消旋体。
本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述通式(I)化合物、其各种光学异构体和其药学上可接受的盐中的一种或多种以及可药用辅料。
本发明的又一目的为提供通式(I)化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的用途，特别是在制备抗白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、新生隐球菌、石膏状小孢子菌、红色毛癣菌和/或烟曲霉菌的药物中的用途。
本发明的又一目的为提供一种治疗真菌感染的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的通式(I)化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的又一目的为提供作为抗真菌药物使用的通式(I)化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐；或者提供用于治疗真菌感染疾病的通式(I)化合物、其各种光学异构体、或者其药学上可接受的盐。
除此之外，本发明的通式(I)化合物也可以以水合物和溶剂合物的形式来制备抗真菌药物。
将本发明的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物用来制备抗真菌药物时，可以单独使用，或者将其与可药用的赋形剂、稀释剂等混合，制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂，或者制成非口服方式给药的搽剂或注射剂等。
本发明的又一目的为提供通式(I)化合物的制备方法，但这些具体方法并不限定本发明的范围。
本发明化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、酸、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于以下的描述。还可以将在本说明书中描述的或本领域技术人员已知的各种合成方法任选地组合来方便地制得本发明的化合物，本发明所属技术领域的技术人员可以容易地进行上述组合。
本发明提供一种通式(I)所示的化合物的制备方法，
其中在通式(I)中，A为
X为C或者N；
其中，R1的定义与前述定义相同；
其中，该方法选自以下方法中的一种：
方法一
其中，除了不为氢和溴之外，R1的定义如上所述，
a.化合物a-1[WO2007/124546A1,2007]与化合物2A[EP332387A1,1989]在碱性条件和极性非质子性溶剂中于0℃至室温条件下反应得到化合物a-2；所述的碱性条件使用的碱可以为：碳酸铯(Cs2CO3)或碳酸钾(K2CO3)；所述极性非质子溶剂为乙腈；
b.化合物a-2在无机碱存在条件下，于极性和非极性溶剂的混合溶剂中，0℃至室温条件下反应得到化合物a-3；所述的无机碱可以为氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)；所述极性溶剂可以为水或甲醇；非极性溶剂可以为四氢呋喃；
c.化合物a-3在缩合剂和有机碱存在下，于极性溶剂中室温条件下反应，得到化合物1；所述的缩合剂可以为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)；所述的有机碱可以为三乙胺或二异丙基乙基胺；极性溶剂可以为二氯甲烷；
d.化合物1和化合物R1B(OH)2或R1B(pin)在含金属钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性非质子性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至120℃条件下反应，得到通式(III-1)化合物；所述含金属钯催化剂可以是醋酸钯[Pd(OAc)2]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]或双(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba)2]；所述含膦配体可以是4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽[Xantphos]、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘[BINAP]或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁[dppf]；所述的碱性条件使用的碱可以为：碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇钠(NaOtBu)、磷酸钾(K3PO4)或碳酸钾(K2CO3)；所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯或二甲基甲酰胺(DMF)；所述惰性气体可以是氮气或氩气；或者
e.化合物1在钯碳催化剂的催化下，在极性溶剂中，通入氢气(H2)于室温条件下反应得到化合物22；所述极性溶剂可以是乙醇；
方法二
a.化合物b-1(WO2007/124546A1,2007)在极性非质子溶剂中，与化合物CuCl2，冰水浴下滴加化合物t-BuONO(2.21g,21.45mmol)，室温搅拌，60℃下搅拌得到化合物b-2；所述极性非质子溶剂可以是二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈；
b.化合物b-2和化合物NBS在引发剂作用下，于非极性溶剂中室温至60℃条件下反应得到化合物b-3；所述的引发剂可以是偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰(BPO)；所述的非极性溶剂可以是四氯化碳(CCl4)；
c.化合物b-3与化合物2A[EP332387A1,1989]在碱性条件和极性非质子性溶剂中于0℃至室温条件下反应得到化合物b-4；所述的碱性条件使用的碱可以为：碳酸铯(Cs2CO3)或碳酸钾(K2CO3)；所述极性非质子溶剂可以为乙腈；
d.化合物b-4在无机碱存在条件下，于极性和非极性混合溶剂中，0℃至室温条件下反应得到化合物b-5；所述的无机碱可以为氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)；所述极性溶剂可以为水或甲醇；非极性溶剂可以为四氢呋喃；
e.化合物b-5在缩合剂和有机碱存在下，于极性溶剂中室温条件下反应，得到化合物21；所述的缩合剂可以为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1-羟基苯并三唑(HOBT)；所述的有机碱可以为三乙胺或二异丙基乙基胺；极性溶剂可以为二氯甲烷；
方法三
其中，除了不为氢和溴之外，R1的定义如上所述，
a.化合物c-1[WO2007/124546A1,2007]与化合物2A[EP332387A1,1989]在碱性条件和极性非质子性溶剂中于0℃至室温条件下反应得到化合物c-2；所述的碱性条件使用的碱可以为：碳酸铯(Cs2CO3)或碳酸钾(K2CO3)；所述极性非质子溶剂可以为乙腈；
b.化合物c-2在无机碱存在条件下，于极性和非极性混合溶剂中，0℃至室温条件下反应得到化合物c-3；所述的无机碱可以为氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)；所述极性溶剂可以为水或甲醇；非极性溶剂可以为四氢呋喃；
c.化合物c-3在缩合剂和有机碱存在下，于极性溶剂中室温条件下反应得到化合物23；所述的缩合剂可以为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1-羟基苯并三唑(HOBT)；所述的有机碱可以为三乙胺或二异丙基乙基胺；极性溶剂可以为二氯甲烷；
d.化合物23和化合物R1B(OH)2或R1B(pin)在含金属钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性非质子性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至120℃条件下反应，得到通式(III-2)的化合物；所述含金属钯催化剂可以是醋酸钯[Pd(OAc)2]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]或双(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba)2]；所述含膦配体可以是4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽[Xantphos]、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘[BINAP]或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁[dppf]；所述的碱性条件使用的碱可以为：碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇钠(NaOtBu)、磷酸钾(K3PO4)或碳酸钾(K2CO3)；所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯或二甲基甲酰胺(DMF)；所述惰性气体可以是氮气或氩气；
方法四
其中，除了不为氢和溴之外，R1的定义如上所述，
a.化合物d-1[WO2007/124546A1,2007]与化合物2A[EP332387A1,1989]在碱性条件和极性非质子性溶剂中于0℃至室温条件下反应得到化合物d-2；所述的碱性条件使用的碱可以为：碳酸铯(Cs2CO3)或碳酸钾(K2CO3)；所述极性非质子溶剂可以为乙腈；
b.化合物d-2在无机碱存在条件下，于极性和非极性混合溶剂中，0℃至室温条件下反应得到化合物d-3；所述的无机碱可以为氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)；所述极性溶剂可以为水或甲醇；非极性溶剂可以为四氢呋喃；
c.化合物d-3在缩合剂和有机碱存在下，于极性溶剂中室温条件下反应得到化合物32；所述的缩合剂可以为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1-羟基苯并三唑(HOBT)；所述的有机碱可以为三乙胺或二异丙基乙基胺；极性溶剂可以为二氯甲烷；
d.化合物32和化合物R1B(OH)2或R1B(pin)在含金属钯催化剂的催化下，在含膦配体存在下，在碱性条件和极性非质子性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至120℃条件下反应，得到通式(III-3)的化合物；所述含金属钯催化剂可以是醋酸钯[Pd(OAc)2]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]或双(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba)2]；所述含膦配体可以是4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽[Xantphos]、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘[BINAP]或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁[dppf]；所述的碱性条件使用的碱可以为：碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇钠(NaOtBu)、磷酸钾(K3PO4)或碳酸钾(K2CO3)；所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯或二甲基甲酰胺(DMF)；所述惰性气体可以是氮气或氩气；
方法五
其中，除了不为氢或溴之外，R1的定义如上所述，
a.化合物e-1[WO2007/124546A1,2007]与化合物2A[EP332387A1,1989]在碱性条件和极性非质子性溶剂中于0℃至室温条件下反应得到化合物e-2；所述的碱性条件使用的碱可以为：碳酸铯(Cs2CO3)或碳酸钾(K2CO3)；所述极性非质子溶剂可以为乙腈。
b.化合物e-2在无机碱存在条件下，于极性和非极性混合溶剂中，0℃至室温条件下反应得到化合物e-3；所述的无机碱可以为氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)；所述极性溶剂可以为水或甲醇；非极性溶剂可以为四氢呋喃；
c.化合物e-3在缩合剂和有机碱存在下，于极性溶剂中室温条件下反应得到化合物35；所述的缩合剂可以为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1-羟基苯并三唑(HOBT)；所述的有机碱可以为三乙胺或二异丙基乙基胺；极性溶剂可以为二氯甲烷；
d.化合物35和化合物R1B(OH)2或R1B(pin)在含金属钯催化剂的催化下，在含膦配体存在下，在碱性条件和极性非质子性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至120℃条件下反应，得到通式(III-4)化合物；所述含金属钯催化剂可以是醋酸钯[Pd(OAc)2]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]或双(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba)2]；所述含膦配体可以是4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽[Xantphos]、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘[BINAP]或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁[dppf]；所述的碱性条件使用的碱可以为：碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇钠(NaOtBu)、磷酸钾(K3PO4)或碳酸钾(K2CO3)；所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯或二甲基甲酰胺(DMF)；所述惰性气体可以是氮气或氩气；
方法六
其中，除了不为氢和溴之外，R1的定义如上所述，
a.化合物e-1在极性溶剂中，在氧化剂作用下，室温反应得到化合物38；所述的极性溶剂可以是1,1,1-三氟乙烷；所述的氧化剂可以是次氯酸钠；
b.化合物38和化合物R1B(OH)2或R1B(pin)在含金属钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性非质子性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至120℃条件下反应，得到通式(III-5)化合物；所述含金属钯催化剂可以是醋酸钯[Pd(OAc)2]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]或双(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba)2]；所述含膦配体可以是4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽[Xantphos]、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘[BINAP]或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁[dppf]；所述的碱性条件使用的碱可以为：碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇钠(NaOtBu)、磷酸钾(K3PO4)或碳酸钾(K2CO3)；所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯或二甲基甲酰胺(DMF)；所述惰性气体可以是氮气或氩气；
方法七
其中，除了不为氢和溴之外，R1的定义如上所述，
a.化合物g-1和化合物1,2-二溴乙烷在碱性条件和极性非质子溶剂中，在惰性气体保护下于室温至45℃条件下反应得到化合物g-2；所述的碱性条件使用的碱可以是：碳酸铯(Cs2CO3)、磷酸钾(K3PO4)或碳酸钾(K2CO3)；所述极性非质子性溶剂可以是：乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)；所述惰性气体可以是氮气或氩气；
b.化合物g-2与格式试剂，酰化剂作用下在非极性溶剂中，在惰性气体保护下于-80℃条件下反应，得到化合物g-3；所述格式试剂可以是：异丙基溴化镁；酰化剂可以是：甲酸甲酯或二甲基甲酰胺(DMF)；非极性溶剂可以是：四氢呋喃；所述惰性气体可以是氮气或氩气；
c.化合物g-3在极性非质子溶剂及缓冲溶液中，用氧化剂于室温下反应1-24小时得到相应的化合物g-4；所述的极性非质子溶剂可以为二氯甲烷或二甲亚砜；所述的缓冲溶液为磷酸二氢钠缓冲溶液；所述的氧化剂可以为亚氯酸钠、双氧水或其混合物；
d.化合物g-4与化合物2A[EP332387A1,1989]，在缩合剂和有机碱存在下，于极性非质子溶剂中室温条件下反应得到化合物g-5；所述的缩合剂可以为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1-羟基苯并三唑(HOBT)；所述的有机碱可以为三乙胺或二异丙基乙基胺；极性非质子溶剂可以为二氯甲烷；
e.化合物g-5在碱性条件和非极性溶剂下，于0℃条件下反应，得到化合物42；所述的碱性条件使用的碱可以是NaH；非极性溶剂可以是四氢呋喃；
f.化合物42和化合物R1B(OH)2或R1B(pin)在含金属钯催化剂的催化下，在碱性条件和极性非质子性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至120℃条件下反，得到通式(III-6)化合物；所述含金属钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、或Pd(dppf)Cl2﹒CH2Cl2；所述的碱性条件使用的碱可以为：碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇钠(NaOtBu)、磷酸钾(K3PO4)或碳酸钾(K2CO3)；所述极性非质子性溶剂可以是：1，4-二氧六环、甲苯或二甲基甲酰胺(DMF)；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
具体实施方式
在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。所有实施例中1H-NMR用VarianMercury-plus 300核磁共振仪(美国Varian公司)和Bruker Avance III 400核磁共振仪(德国Bruker公司)记录，化学位移以δ(ppm)表示；除非另外指定，分离用硅胶均为200-300目(青岛海洋化工有限公司)，洗脱液的配比均为体积比。
实施例1：2-溴-5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物1)的制备
(a)5-溴-3-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯
将化合物2A[EP332387A1,1989](3.21g,12.00mmol)，化合物1-1[WO2007/124546A1,2007](4.14g,13.18mmol)溶于60.0ml乙腈中，于0℃下向反应液中加入K2CO3(1.99g,14.38mmol)，加入完毕后，缓慢升至室温，搅拌过夜，减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1～2：1)，得橘黄色油状物，共计4.86g，收率为80.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.75(s,1H),7.36(dd,J＝15.6,8.8Hz,1H),7.17(s,1H),6.73(t,J＝8.4Hz,2H),4.93(d,J＝14.3Hz,1H),4.77(d,J＝14.5Hz,1H),4.26(d,J＝14.1Hz,1H),3.97(d,J＝14.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.23–3.10(m,1H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H).MS(EI)m/z:500(M+).
(b)5-溴-3-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸
将上述(a)制备的化合物5-溴-3-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.785g，1.57mmol)溶于甲醇和四氢呋喃溶液(10.0ml/10.0ml)，于0℃下向反应液中滴加1N的氢氧化钠溶液(0.31g，7.85mmol)，滴加完毕后。缓慢升至室温，搅拌8h，减压浓缩，冰浴下加入1N的盐酸水溶液调pH＝2，加入乙酸乙酯和异丙醇混合液萃取(9：1)，分出有几层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到浅黄色泡沫状固体0.60g，收率为78.6％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.38(s,1H),7.74(s,1H),7.61(s,1H),7.54–7.44(m,1H),7.06(m,2H),5.10(d,J＝14.5Hz,1H),4.74(d,J＝14.6Hz,1H),4.56(d,J＝13.6Hz,1H),4.48(d,J＝13.5Hz,1H),3.60(d,J＝6.4Hz,1H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H).MS(EI)m/z:486(M+).
(c)2-溴-5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮
将上述(a)制备的化合物5-溴-3-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸(195.00mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷中，于0℃下向反应液中加入HOBt(66.00mg，0.50mmol)和三乙胺(125.00mg，1.23mmol)，搅拌30分钟后，分批加入EDCI(118.00mg，0.61mmol)，升至室温，搅拌8h，依次将反应混合液用水洗，稀盐酸水溶液洗，碳酸氢钠水溶液中和，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得油状物粗品，残余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝200：1～100：1)，白色泡沫状固体117.00mg，收率为62.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.71(s,1H),7.41(m,1H),7.11(s,1H),6.76(dm,2H),5.15(d,J＝14.2Hz,1H),4.90(d,J＝18.6Hz,2H),4.48(d,J＝18.5Hz,1H),4.26(d,J＝14.2Hz,1H),1.11(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:468(M+).
实施例2：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(吡啶-3-基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物2)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，3-吡啶硼酸片呐酯(60.00mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)溶于二氧六环的水溶液(15.0ml,2：1)中，氩气保护下80℃反应12h。浓缩至干，加入乙酸乙酯和水分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝200：1～100：1)，制得70.00mg白色固体化合物2，收率为71.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.61(d,J＝4.2Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.72(s,1H),7.44(dd,J＝15.1,8.0Hz,1H),7.38(m,1H),7.35(s,1H),6.78(q,J＝10.4Hz,2H),5.20(d,J＝13.7Hz,1H),4.97(d,J＝17.6Hz,2H),4.56(d,J＝18.2Hz,1H),4.32(d,J＝14.3Hz,1H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:467(M+).
实施例3：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物3)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，吡啶-4-硼酸(34.40mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得64.70mg白色固体化合物3，收率为65.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝5.5Hz,2H),7.85(s,1H),7.72(s,1H),7.52(d,J＝6.1Hz,2H),7.48(s,1H),7.43(m,1H),6.83–6.74(m,2H),5.20(d,J＝13.6Hz,1H),4.98(d,J＝14.3Hz,2H),4.56(d,J＝14.3Hz,1H),4.30(d,J＝14.0Hz,1H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:467(M+).
实施例4：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(3-氟苯基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物4)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，3-氟苯基硼酸(39.20mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得64.70mg白色固体化合物4，收率为63.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.70(s,1H),7.64(dd,J＝11.5,7.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.49(d,J＝6.9Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.37–7.29(m,2H),6.77(dt,J＝16.6,5.2Hz,2H),5.18(d,J＝13.5Hz,1H),4.92(d,J＝15.5Hz,1H),4.52(d,J＝18.2Hz,1H),4.31(d,J＝14.2Hz,1H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:484(M+).
实施例5：5-(5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩酮并[3,2-c]吡咯-2-基)2-氰基吡啶(化合物5)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，4-腈基-3-吡啶硼酸片呐酯(64.40mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得64.00mg白色固体化合物5，收率为61.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.49(s,1H),7.44(dd,J＝15.4,8.3Hz,1H),6.87–6.71(m,2H),5.20(d,J＝14.1Hz,1H),5.02(d,J＝18.0Hz,2H),4.59(d,J＝18.4Hz,1H),4.31(d,J＝14.2Hz,1H),1.16(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:492(M+).
实施例6：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(5-氰基吡啶-3-基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物6)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，5-腈基-3-吡啶硼酸片呐酯(64.40mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得62.80mg白色固体化合物6，收率为60.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.84(s,1H),8.15(s,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.41(m,2H),6.83–6.71(m,2H),5.19(d,J＝13.7Hz,1H),5.00(d,J＝17.7Hz,2H),4.57(d,J＝18.4Hz,1H),4.30(d,J＝14.1Hz,1H),1.14(d,J＝6.9Hz,3H).MS(EI)m/z:492(M+).
实施例7：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物7)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，5-氟-3-吡啶硼酸片呐酯(62.50mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得70.00mg白色固体化合物7，收率为68.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.71(s,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(m,1H),7.37(s,1H),6.83–6.71(m,2H),5.19(d,J＝14.1Hz,1H),4.98(d,J＝17.9Hz,2H),4.55(d,J＝18.4Hz,1H),4.30(d,J＝14.3Hz,1H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:485(M+).
实施例8：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(嘧啶-5-基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物8)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(57.70mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得63.00mg白色固体化合物8，收率为63.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),9.00(s,2H),7.89(s,1H),7.74(s,1H),7.49–7.38(m,2H),6.85–6.71(m,2H),5.21(d,J＝14.1Hz,1H),5.01(d,J＝18.5Hz,2H),4.59(d,J＝18.4Hz,1H),4.32(d,J＝14.2Hz,1H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:468(M+).
实施例9：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物9)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，2-甲氧基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(66.10mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得66.40mg白色固体化合物9，收率为63.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,2H),7.82(s,1H),7.65(s,1H),7.37(m,1H),7.20(s,1H),6.78–6.66(m,2H),5.13(d,J＝14.1Hz,1H),4.90(d,J＝18.1Hz,2H),4.49(d,J＝18.4Hz,1H),4.24(d,J＝14.2Hz,1H),3.98(s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:498(M+).
实施例10：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-基)-2-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(化合物10)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，2-甲基-3-丁炔-2-醇(23.60mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得41.80mg白色固体化合物10，收率为42.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.73–7.66(m,1H)，7.27(s,1H),7.00(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.82–6.70(m,2H),5.17(d,J＝13.6Hz,1H),4.95(d,J＝17.6Hz,1H),4.54(d,J＝18.3Hz,1H),4.29(d,J＝14.2Hz,1H),2.20(s，6H)，1.13(d,J＝6.9Hz,3H).MS(EI)m/z:472(M+).
实施例11：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-基)-2-硫代吗啉-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(化合物11)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，硫代吗啉(28.90mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得35.60mg白色固体化合物11，收率为34.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.80(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.49–7.42(m,1H),7.20(s,1H),5.20(d,J＝13.4Hz,1H),4.94(d,J＝10.7Hz,2H),4.54(d,J＝18.2Hz,1H),4.32(d,J＝14.2Hz,1H),3.99(s,3H)，2.76(t,J＝8.9Hz,4H)，2.13(t,J＝8.5Hz,4H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H).MS(EI)m/z:491(M+).
实施例12：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(4-氟苯基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物12)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，4-氟苯硼酸(39.00mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得74.00mg白色固体化合物12，收率为62.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.72(s,1H),7.70–7.64(m,2H),7.46(m,1H),7.21(s,1H),7.13(t,J＝8.6Hz,2H),6.83–6.74(m,2H),5.20(d,J＝13.2Hz,1H),4.92(d,J＝16.1Hz,2H),4.53(d,J＝18.1Hz,1H),4.32(d,J＝14.3Hz,1H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:484(M+).
实施例13：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(3-甲苯基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物13)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，2-甲基苯硼酸(38.00mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得65.00mg白色固体化合物13，收率为63.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.70(s,1H),7.48–7.36(m,4H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),6.82–6.73(m,2H),5.20(d,J＝12.7Hz,1H),4.91(d,J＝15.2Hz,2H),4.54(d,J＝18.1Hz,1H),4.33(d,J＝14.3Hz,1H),2.43(d,J＝10.0Hz,3H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H).MS(EI)m/z:480(M+).
实施例14：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物14)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，2-甲氧基苯硼酸(38.00mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得75.00mg白色固体化合物14，收率为72.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.71–7.61(m,2H),7.53(m,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(s,1H),6.82–6.72(m,2H),5.18(d,J＝13.0Hz,1H),4.91(d,J＝15.2Hz,2H),4.52(d,J＝18.2Hz,1H),4.32(d,J＝14.2Hz,1H),3.83(s,3H),1.14(d,J＝6.9Hz,3H).MS(EI)m/z:496(M+).
实施例15：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(4-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物15)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，4-氯苯硼酸(44.00mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得72.00mg白色固体化合物15，收率为68.1％.
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87–7.79(m,1H),7.76(s,1H),7.70–7.65(m,2H),7.60–7.55(m,2H),7.44–7.39(m,2H),7.37–7.33(m,1H),7.27(s,1H),6.89–6.68(m,2H),5.18(s,1H),4.91(s,1H),4.55(d,J＝18.0Hz,1H),4.36(d,J＝13.7Hz,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H).MS(EI)m/z:500(M+).
实施例16：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物16)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，4-甲氧基苯硼酸(38.00mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得68.00mg白色固体化合物16，收率为65.2％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.6Hz,3H),7.47(td,J＝7.6,2.6Hz,4H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.83–6.71(m,2H),5.19(d,J＝13.8Hz,1H),4.90(d,J＝17.3Hz,1H),4.53(d,J＝18.2Hz,1H),4.33(d,J＝14.3Hz,1H),3.86(s,3H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:496(M+).
实施例17：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-苯基-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物17)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，苯硼酸(34.00mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得61.00mg白色固体化合物17，收率为62.1％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.68(d,J＝15.1Hz,1H),7.63(d,J＝7.3Hz,2H),7.52–7.32(m,4H),7.27(s,1H),6.84–6.63(m,2H),5.18(d,J＝13.8Hz,1H),4.91(d,J＝17.2Hz,1H),4.53(d,J＝18.3Hz,1H),4.31(d,J＝14.3Hz,1H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:466(M+).
实施例18：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(4-氰基苯基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物18)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，4-腈基苯硼酸(41.00mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得75.00mg白色固体化合物18，收率为72.3％.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.77–7.71(m,2H),7.71–7.64(m,2H),7.55(dd,J＝10.6,4.3Hz,2H),7.47(td,J＝7.5,2.6Hz,4H),7.40(s,1H),5.21(d,J＝13.9Hz,1H),4.98(d,J＝18.0Hz,1H),4.57(d,J＝18.3Hz,1H),4.32(d,J＝14.3Hz,1H),1.16(d,J＝7.0Hz,4H).MS(EI)m/z:491(M+).
实施例19：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(3-氰基苯基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物19)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，3-腈基苯硼酸(41.00mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得74.00mg白色固体化合物19，收率为70.3％.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90–7.85(m,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.69–7.59(m,4H),7.56–7.51(m,2H),7.33(s,1H),6.76(dd,J＝20.6,9.9Hz,2H),5.18(d,J＝13.7Hz,1H),4.95(d,J＝17.7Hz,1H),4.54(d,J＝18.3Hz,1H),4.30(d,J＝14.3Hz,1H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H).MS(EI)m/z:491(M+).
实施例20：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(3-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物20)的制备
将化合物1(99.00mg,0.21mmol)，3-氯苯硼酸(44.00mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例2类似的方法制备，制得72.00mg白色固体化合物20，收率为68.3％.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.67(dd,J＝6.4,5.1Hz,2H),7.54(tt,J＝11.9,5.9Hz,4H),7.33(d,J＝9.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.10–7.05(m,1H),6.83–6.73(m,2H),5.20(d,J＝14.0Hz,1H),4.94(d,J＝16.3Hz,1H),4.54(d,J＝18.2Hz,1H),4.32(d,J＝14.3Hz,1H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:500(M+).
实施例21：2-氯-5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物21)的制备
(a)5-氯-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
将化合物2-1(WO2007/124546A1,2007)(2.50g,14.30mmol)溶于二甲基甲酰胺与乙腈的混合溶剂(DMF/CH3CN＝1:2)24ml中，加入CuCl2(2.93g,17.20mmol)，冰水浴下滴加t-BuONO(2.21g,21.45mmol)，室温搅拌10分钟，60℃下搅拌4个小时，TLC检测反应完全后，减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝80：1～60：1)，得到1.21g白色固体化合物2-2,收率为43.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),4.28(s,3H),1.75(s,3H),MS(EI)m/z:190(M+).
(b)3-溴甲基-5-氯噻吩-2-甲酸甲酯
将上述(a)制备的化合物5-氯-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1.21g,6.30mmol)和过氧化二苯甲酰(0.15g,0.60mmol)溶于10.0ml四氯化碳中，分批加入NBS(1.16g,6.49mmol)，由于加热至80℃，搅拌12小时，TLC检测反应完全后，减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝80：1～60：1)，得到白色固体，共0.50g,收率为30.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),4.82(s,2H),3.78(s,3H).MS(ESI)m/z:270(M+1)+.
(c)5-氯-3-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯
将上述(b)制备的化合物3-溴甲基-5-氯噻吩-2-甲酸甲酯(0.50g,1.90mmol)，化合物2A[EP332387A1,1989](0.42g,1.60mmol)，溶于10.0ml乙腈中，于0℃下向反应液中加入K2CO3(0.53g,3.80mmol)，加入完毕后，缓慢升至室温，搅拌过夜，减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1～2：1)，得橘黄色油状物，共计0.48g，收率为62.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.75(s,1H),7.41(dd,J＝15.6,8.8Hz,1H),7.14(s,1H),6.74(t,J＝8.4Hz,2H),4.93(d,J＝14.3Hz,1H),4.77(d,J＝14.5Hz,1H),4.26(d,J＝14.1Hz,1H),3.97(d,J＝14.1Hz,1H),3.77(s,3H),3.23–3.10(m,1H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H).MS(EI)m/z:456(M+).
(d)5-氯-3-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸
将上述(c)制备的化合物5-氯-3-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.48g，1.00mmol)溶于甲醇和四氢呋喃混合溶剂(8.0ml/8.0ml)，于0℃下向反应液中滴加1N的氢氧化钠溶液(0.06g，1.50mmol)，滴加完毕后。缓慢升至室温，搅拌8h，减压浓缩，冰浴下加入1N的盐酸水溶液调pH＝2，加入乙酸乙酯和异丙醇混合液萃取(9：1)，分出有几层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到浅黄色泡沫状固体0.26g，收率为60.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.38(s,1H),7.74(s,1H),7.61(s,1H),7.54–7.44(m,1H),7.06(m,2H),5.10(d,J＝14.5Hz,1H),4.74(d,J＝14.6Hz,1H),4.56(d,J＝13.6Hz,1H),4.48(d,J＝13.5Hz,1H),3.60(d,J＝6.4Hz,1H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H).MS(EI)m/z:442(M+).
(e)2-氯-5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮
将上述(d)制备的化合物5-溴-3-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸(260.00mg，0.60mmol)溶于二氯甲烷中，于0℃下向反应液中加入HOBt(97.00mg，0.72mmol)和三乙胺(187.00mg，1.85mmol)，搅拌30分钟后，分批加入EDCI(172.00mg，0.90mmol)，升至室温，搅拌8h，依次将反应混合液用水洗，稀盐酸水溶液洗，碳酸氢钠水溶液中和，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得油状物粗品，残余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝200：1～100：1)，得到白色泡沫状固体0.16g，收率为63.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.71(s,1H),7.43(m,1H),7.13(s,1H),6.76(dm,2H),5.15(d,J＝14.2Hz,1H),4.90(d,J＝18.6Hz,2H),4.48(d,J＝18.5Hz,1H),4.26(d,J＝14.2Hz,1H),1.11(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:424(M+).
实施例22：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡咯-6-酮(化合物22)的制备
将化合物1(100mg，0.21mmol)溶解在10ml乙醇中，加入钯碳(16.00mg，0.02mmol)，通入氢气，室温下搅拌6h，TLC监测反应，待原料反应完全后，停止反应，过滤，蒸除溶剂,柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝200：1～100：1)，得到45.00mg白色固体化合物22，收率56.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.70(d,J＝5.3Hz,2H),7.45(dd,J＝15.6,8.5Hz,1H),7.11(d,J＝4.7Hz,1H),6.85–6.68(m,2H),5.19(d,J＝14.0Hz,1H),4.91(d,J＝18.6Hz,2H),4.53(d,J＝18.2Hz,1H),4.31(d,J＝14.2Hz,1H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:424(M+).
实施例23：2-溴-5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(化合物23)的制备
(a)5-溴-2-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯
将化合物2A[EP332387A1,1989](1.35g,5.01mmol)，化合物c-1(1.74g,5.54mmol)溶于50.0ml乙腈中，于0℃下向反应液中加入K2CO3(0.84g,6.04mmol)，加入完毕后，缓慢升至室温，搅拌过夜，减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6：1～4：1)，得到油状物，共计1.68g，收率为65.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.71(s,1H),7.40(m,1H),6.75(m,2H),4.86(dd,J＝14.0,14.4Hz,3H),4.42–4.31(m,3H),4.23(d,J＝14.2Hz,1H),3.20(qd,J＝6.6,2.0Hz,1H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H).MS(EI)m/z:501(M+).
(b)5-溴-2-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸
将上述(a)制备的化合物5-溴-2-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(786.50mg，1.57mmol)溶于甲醇和四氢呋喃溶液(10.0ml/10.0ml)，于0℃下向反应液中滴加1N的氢氧化钠溶液(0.31g，7.85mmol)，滴加完毕后。缓慢升至室温，搅拌8h，减压浓缩，冰浴下加入1N的盐酸水溶液调pH＝2，加入乙酸乙酯和异丙醇混合液萃取(9：1)，分出有几层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得油状物，共650.00mg，收率为85.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.74(s,1H),7.46–7.36(m,1H),6.83–6.71(m,2H),5.23–5.06(m,3H),4.59(d,J＝19.1Hz,1H),4.26(d,J＝14.6Hz,1H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H).MS(EI)m/z:487(M+).
(c)2-溴-5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
将上述(b)制备的化合物5-溴-2-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸(195.00mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷中，于0℃下向反应液中加入HOBt(66.00mg，0.50mmol)和三乙胺(125.00mg，1.23mmol)，搅拌30分钟后，分批加入EDCI(118.00mg，0.61mmol)，升至室温，搅拌8小时，依次将反应混合液用水洗，稀盐酸水溶液洗，碳酸氢钠水溶液中和，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得油状物粗品，残余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝200：1～100：1)，得到131.0mg浅黄色固体化合物，收率69.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.76(s,1H),7.43(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),6.84–6.73(m,2H),5.14(dd,J＝16.4,16.2Hz,3H),4.63(d,J＝19.0Hz,1H),4.18(d,J＝14.3Hz,1H),1.12(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:469(M+).
实施例24：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(嘧啶-5-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(化合物24)的制备
将化合物23(100.00mg,0.21mmol)，嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(57.70mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(25.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(139.20mg,0.43mmol)溶于二氧六环的水溶液(16.0ml,3：1)中，氩气保护下80℃反应12h。浓缩至干，加入乙酸乙酯和水分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝200：1～100：1)，得白色固体化合物24，共56.00mg,收率56.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.96(s,2H),7.89(s,1H),7.74(s,1H),7.55(s,1H),7.42(m,1H),6.86–6.73(m,2H),5.15(m,3H),4.72(d,J＝18.7Hz,1H),4.30(d,J＝14.3Hz,1H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:468(M+).
实施例25：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2--(吡啶-3-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(化合物25)的制备
将化合物23(100.00mg,0.21mmol)，3-吡啶硼酸片呐酯(60.00mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(25.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(139.20mg,0.43mmol)，按照实施例24类似的方法制备，制得63.00mg白色固体化合物25，收率63.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.60(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.74(s,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J＝7.1Hz,1H),7.38(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.88–6.70(m,2H),5.20(d,J＝12.3Hz,1H),5.17–5.08(m,1H),4.71(d,J＝18.5Hz,1H),4.32(d,J＝14.3Hz,1H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:467(M+).
实施例26：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-苯基-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(化合物26)的制备
将化合物23(100.00mg,0.21mmol)，苯硼酸(34.00mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(25.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(139.20mg,0.43mmol)，按照实施例24类似的方法制备，制得58.00mg白色固体化合物26，收率58.4％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.27(s，1H)，7.60(m，7H)7.25(d，J＝15.1Hz,2H)，6.93(s，1H)5.01(d,J＝16.1Hz,2H),4.86(d,J＝13.5Hz,1H),4.71(d,J＝12.6Hz,1H),4.39(d,J＝12.9Hz,1H)，1.16(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:466(M+)
实施例27：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩酮并[2,3-c]吡咯-2-基)2-氰基吡啶(化合物27)的制备
将化合物23(100.00mg,0.21mmol)，4-腈基-3-吡啶硼酸片呐酯(64.40mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(25.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(139.20mg,0.43mmol)，按照实施例24类似的方法制备，制得65.00mg白色固体化合物27，收率62.0％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝1.9Hz,1H),6.54(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),6.38(s,1H),6.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.18(s,1H),6.02–5.93(m,1H),5.80(s,1H),5.37–5.29(m,2H),3.72(d,J＝13.4Hz,1H),3.60(s,1H),3.26(d,J＝18.8Hz,1H),2.83(d,J＝14.4Hz,1H),-0.31(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:492(M+)
实施例28：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(化合物28)的制备
将化合物23(100.00mg,0.21mmol)，6-甲氧基-3-吡啶硼酸片呐酯(62.50mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(25.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(139.20mg,0.43mmol)，按照实施例24类似的方法制备，制得67.00mg白色固体化合物28，收率为63.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.75(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.33(s,1H),6.82–6.71(m,3H),5.17(d,J＝13.7Hz,1H),5.06(d,J＝14.3Hz,2H),4.66(d,J＝18.4Hz,1H),4.29(d,J＝14.3Hz,1H),3.95(s,3H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:497(M+).
实施例29：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(化合物29)的制备
将化合物23(100.00mg,0.21mmol)，5-氟-3-吡啶硼酸片呐酯(62.50mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(25.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(139.20mg,0.43mmol)，按照实施例24类似的方法制备，制得67.00mg白色固体化合物29，收率为65.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.43(d,J＝18.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.59(d,J＝9.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.49–7.38(m,1H),6.85–6.74(m,2H),5.32–5.11(m,3H),4.70(d,J＝18.6Hz,1H),4.30(d,J＝14.3Hz,1H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:485(M+).
实施例30：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(吡啶-4-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(化合物30)的制备
将化合物23(100.00mg,0.21mmol)，4-吡啶硼酸(60.00mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(25.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(139.20mg,0.43mmol)，按照实施例24类似的方法制备，制得63.00mg白色固体化合物30，收率63.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝4.4Hz,2H),6.38(s,1H),6.25(s,1H),6.19(s,1H),6.01(d,J＝5.1Hz,2H),5.96(dd,J＝14.9,7.9Hz,1H),5.31(dt,J＝16.0,5.2Hz,1H),3.66(dd,J＝49.5,21.5Hz,2H),3.23(d,J＝18.7Hz,1H),2.82(d,J＝14.3Hz,1H),-0.33(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:467(M+).
实施例31：5-(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(化合物31)的制备
将化合物23(100.00mg,0.21mmol)，2-甲氧基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(66.10mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(25.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(139.20mg,0.43mmol)，按照实施例24类似的方法制备，制得57.00mg白色固体化合物31，收率为53.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(s,2H),7.87(s,1H),7.72(s,1H),7.46–7.38(m,2H),6.82–6.72(m,2H),5.18(d,J＝14.1Hz,1H),5.14–5.03(m,2H),4.68(d,J＝18.5Hz,1H),4.29(d,J＝14.3Hz,1H),4.05(s,3H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:498(M+).
实施例32：2-溴-5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-4,5-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮(化合物32)的制备
(a)2-溴-4-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基))氨基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯
将化合物2A[EP332387A1,1989](1.35g,5.01mmol)，化合物3-1[US2008/4309A1,2008](1.82g,5.54mmol)溶于50.0ml乙腈中，于0℃下向反应液中加入K2CO3(0.84g,6.04mmol)，加入完毕后，缓慢升至室温，搅拌过夜，减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6：1～4：1)，得到油状物，共计1.68g，收率为65.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.73(s,1H),7.40(m,1H),6.75(m,2H),4.86(dd,J＝14.0,14.4Hz,3H),4.42–4.31(m,3H),4.23(d,J＝14.2Hz,1H),3.20(qd,J＝6.6,2.0Hz,1H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H).MS(EI)m/z:515(M+).
(b)2-溴-4-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基))氨基)甲基)噻唑-5-羧酸
将上述(a)制备的化合物2-溴-4-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基))氨基)甲基)噻唑-5-羧酸乙酯(0.81g，1.57mmol)溶于甲醇和四氢呋喃溶液(10.0ml/10.0ml)，于0℃下向反应液中滴加1N的氢氧化钠溶液(0.31g，7.85mmol)，滴加完毕后。缓慢升至室温，搅拌8h，减压浓缩，冰浴下加入1N的盐酸水溶液调pH＝2，加入乙酸乙酯和异丙醇混合液萃取(9：1)，分出有几层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得油状物34，共0.66g，收率为86.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.74(s,1H),7.46–7.36(m,1H),6.83–6.71(m,2H),5.23–5.06(m,3H),4.59(d,J＝19.1Hz,1H),4.26(d,J＝14.6Hz,1H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H).MS(EI)m/z:487(M+).
(c)2-溴-5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-4,5-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮
将上述(b)制备的化合物2-溴-4-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基))氨基)甲基)噻唑-5-羧酸(200.00mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷中，于0℃下向反应液中加入HOBt(66.00mg，0.50mmol)和三乙胺(125.00mg，1.23mmol)，搅拌30分钟后，分批加入EDCI(118.00mg，0.61mmol)，升至室温，搅拌8小时，依次将反应混合液用水洗，稀盐酸水溶液洗，碳酸氢钠水溶液中和，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得油状物粗品，残余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝200：1～100：1)，得到126.0mg浅黄色固体化合物，收率65.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.76(s,1H),7.43(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),6.84–6.76(m,2H),5.14(dd,J＝16.4,16.2Hz,3H),4.61(d,J＝19.0Hz,1H),4.28(d,J＝14.3Hz,1H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:469(M+).
实施例33：5-溴-5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(嘧啶-5-基)-4,5-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮(化合物33)的制备
将化合物32(100.00mg,0.21mmol)，嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(57.70mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)溶于二氧六环的水溶液(15.0ml,2：1)中，氩气保护下80℃反应12h。浓缩至干，加入乙酸乙酯和水分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝200：1～100：1)，得21.61mg的白色固体化合物33，收率21.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.86(s,2H),7.83(s,1H),7.78(s,1H),7.41(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),6.88–6.73(m,2H),5.12(dd,J＝16.4,16.2Hz,3H),4.63(d,J＝19.0Hz,1H),4.31(d,J＝14.3Hz,1H),1.16(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:469(M+).
实施例34：5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(4-氟吡啶-1-基)-4,5-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮(化合物34)的制备
将化合物32(100.00mg,0.21mmol)，2-氟吡啶-5-硼酸(61.70mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例28类似的方法制备，制得61.00mg白色固体化合物34，收率59.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.73–7.66(m,1H),7.47–7.38(m,1H),7.27(s,1H),7.00(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.82–6.70(m,2H),5.17(d,J＝13.6Hz,1H),4.95(d,J＝17.6Hz,1H),4.54(d,J＝18.3Hz,1H),4.29(d,J＝14.2Hz,1H),1.13(d,J＝6.9Hz,3H).MS(EI)m/z:486(M+).
实施例35：2-溴-5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-4-酮(化合物35)的制备
(a)2-溴-5-(溴甲基)噻唑-4-羧酸乙酯
将化合物4-1[WO2008/57336A2,2008](1.58g,6.30mmol)和过氧化二苯甲酰(0.15g,0.60mmol)溶于10.0ml四氯化碳中，分批加入NBS(1.16g,6.49mmol)，由于加热至80℃，搅拌12小时，TLC检测反应完全后，减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝80：1～60：1)，得到白色固体，共0.50g,收率为30.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),4.83(s,2H),3.72(s,3H).MS(ESI)m/z:330(M+1)+.
(b)2-溴-5-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基))氨基)甲基)噻唑-4-羧酸乙酯
将上述(a)制备的化合物2-溴-5-(溴甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.82g,5.54mmol)，化合物2A[EP332387A1,1989](1.35g,5.01mmol)，溶于50.0ml乙腈中，于0℃下向反应液中加入K2CO3(0.84g,6.04mmol)，加入完毕后，缓慢升至室温，搅拌过夜，减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6：1～4：1)，得到油状物，共计1.57g，制得浅黄色油状物，收率为59.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.76(s,1H),7.43–7.35(m,1H),6.85–6.63(m,2H),4.91(dd,J＝14.0,14.4Hz,2H),4.45–4.31(m,3H),4.26(d,J＝14.2Hz,1H),3.31(qd,J＝6.6,2.0Hz,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H).MS(EI)m/z:515(M+).
(c)2-溴-5-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基))氨基)甲基)噻唑-4-羧酸
将上述(b)制备的化合物2-溴-5-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基))氨基)甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(0.96g，1.87mmol)溶于甲醇和四氢呋喃溶液(10.0ml/10.0ml)，于0℃下向反应液中滴加1N的氢氧化钠溶液(0.31g，7.85mmol)，滴加完毕后。缓慢升至室温，搅拌8h，减压浓缩，冰浴下加入1N的盐酸水溶液调pH＝2，加入乙酸乙酯和异丙醇混合液萃取(9：1)，分出有几层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，共0.66g，制得浅黄色油状物，收率为72.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.72(s,1H),7.43–7.28(m,1H),6.86–6.73(m,2H),5.31–5.11(m,3H),4.56(d,J＝19.1Hz,1H),4.31(d,J＝14.6Hz,1H),1.15(d,J＝7.2Hz,3H).MS(EI)m/z:487(M+).
(d)2-溴-5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-4-酮
将上述(c)制备的化合物2-溴-5-((((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基))氨基)甲基)噻唑-4-羧酸(200.00mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷中，于0℃下向反应液中加入HOBt(66.00mg，0.50mmol)和三乙胺(125.00mg，1.23mmol)，搅拌30分钟后，分批加入EDCI(118.00mg，0.61mmol)，升至室温，搅拌8小时，依次将反应混合液用水洗，稀盐酸水溶液洗，碳酸氢钠水溶液中和，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得油状物粗品，残余物柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝200：1～100：1)，得到113.0mg浅黄色固体化合物，收率为60.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.71(s,1H),7.46–7.35(m,1H),6.81–6.75(m,2H),5.31–5.10(m,3H),4.56(d,J＝18.0Hz,1H),4.23(d,J＝14.1Hz,1H),1.12(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:469(M+).
实施例36：5-(5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶腈基(化合物36)的制备
将化合物35(100.00mg,0.21mmol)，4-腈基-3-吡啶硼酸片呐酯(64.40mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，溶于二氧六环的水溶液(15.0ml,2：1)中，氩气保护下80℃反应12h。浓缩至干，加入乙酸乙酯和水分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝200：1～100：1)，得32.30mg的浅黄色固体化合物36，收率为31.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.43–7.36(m,1H),6.86–6.72(m,2H),5.21–5.07(m,3H),4.51(d,J＝19.0Hz,1H),4.33(d,J＝14.1Hz,1H),1.12(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:493(M+).
实施例37：5-(5-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶腈基(化合物37)的制备
将化合物35(100.00mg,0.21mmol)，嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(57.70mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例36类似的方法制备，制得35.00mg白色固体化合物37，收率为35.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.76(s,2H),7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.43–7.31(m,1H),6.83–6.73(m,2H),5.25–5.06(m,3H),4.56(d,J＝19.0Hz,1H),4.35(d,J＝14.1Hz,1H),1.12(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:469(M+).
实施例38：2-溴-6-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物38)的制备
将化合物5-1[2013100346772](0.34g，0.72mmol)溶解于10ml的1,1,1-三氯乙烷中，加入次氯酸钠(81.00mg，1.08mmol)，氩气保护下60℃反应12h。浓缩至干，加入乙酸乙酯和水分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝200：1～100：1)，得230mg的浅黄色固体化合物38，收率为60.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.74(s,1H),7.43–7.35(m,1H),6.93(s,1H),6.80–6.69(m,2H),5.43(q,J＝7.0Hz,1H),5.14(d,J＝8.4Hz,1H),4.37(d,J＝14.3Hz,1H),4.15–4.06(m,1H),3.73–3.62(m,1H),3.02–2.92(m,1H),2.86(dd,J＝19.4,8.5Hz,1H),1.73(s,1H),1.04(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:483(M+).
实施例39：6-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(吡啶-4-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物39)的制备
将化合物38(102.00mg,0.21mmol)，4-吡啶硼酸(34.40mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，溶于二氧六环的水溶液(15.0ml,2：1)中，氩气保护下80℃反应12h。浓缩至干，加入乙酸乙酯和水分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝200：1～100：1)，得38.30mg的浅黄色固体化合物39，收率为37.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),7.60–7.43(m,3H),7.40(dd,J＝15.9,8.8Hz,1H),6.75(dd,J＝16.4,7.9Hz,2H),5.48(q,J＝6.8Hz,1H),5.25–5.12(m,1H),4.40(d,J＝14.3Hz,1H),4.16(dd,J＝12.1,6.0Hz,1H),3.79–3.68(m,1H),3.10–2.99(m,1H),2.98–2.87(m,1H),1.06(d,J＝6.9Hz,3H).MS(EI)m/z:481(M+).
实施例40：5-6-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶腈基(化合物40)的制备
将化合物38(102.00mg,0.21mmol)，4-腈基-3-吡啶硼酸片呐酯(64.40mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例39类似的方法制备，制得38.00mg浅黄色固体化合物40，收率为35.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H),7.41(dd,J＝15.6,8.7Hz,1H),7.33(s,1H),6.77(dd,J＝16.1,8.2Hz,2H),5.49(q,J＝6.9Hz,1H),5.20(d,J＝16.6Hz,1H),4.40(d,J＝14.3Hz,1H),4.19(dd,J＝12.4,6.1Hz,1H),3.82–3.70(m,1H),3.14–3.04(m,1H),2.96(dt,J＝11.1,5.4Hz,1H),1.07(d,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:506(M+).
实施例41：6-((2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物41)的制备
将化合物38(102.00mg,0.21mmol)，2-甲氧基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(66.10mg,0.28mmol)，四(三苯基膦)钯(30.00mg,0.02mmol)，碳酸铯(138.80mg,0.43mmol)，按照实施例39类似的方法制备，制得32.00mg浅黄色固体化合物41，收率为29.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.79(d,J＝17.5Hz,1H),7.74(d,J＝5.8Hz,1H),7.59–7.50(m,1H),7.41(dt,J＝16.1,8.3Hz,1H),7.04(d,J＝10.0Hz,1H),6.80–6.68(m,3H),5.47(q,J＝6.8Hz,1H),5.20(d,J＝14.4Hz,1H),4.40(d,J＝14.3Hz,1H),4.17–4.09(m,1H),3.94(s,3H),3.75–3.63(m,1H),3.08–2.95(m,1H),2.89(dt,J＝11.1,5.3Hz,1H),1.04(d,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:511(M+).
实验实施例1优选化合物的体外抗真菌活性实验
一.实验材料
1.受试菌株
表1.抗真菌活性体外筛选用受试菌株
(试验用菌株由第二军医大学药学院新药研究中心真菌菌种库提供)
2.真菌培养基
(1)RPMI 1640培养液：RPMI1640(Gibco BRL，美国Invitrogen公司)10g，NaHCO32.0g，吗啉基丙磺酸(morpholinepropanesulfonic acid,MOPS,美国Sigma公司)34.5g(0.165M)，加三蒸水900ml溶解，1M NaOH调pH至7.0(25℃)，定容至1,000ml，过滤除菌，4℃保存。
(2)YEPD培养液：酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg/ml氯霉素水溶液50ml，定容至1000ml，高压灭菌后4℃保存。
(3)沙堡葡萄糖琼脂培养基(sabouraud dextrose agar，SDA)：蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg/ml氯霉素水溶液50ml，调整pH至7.0，定容至1000ml，115℃，高压灭菌，4℃保存。
(4)马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA培养基)：去皮马铃薯200克，葡萄糖20克，琼脂20克。加三蒸水900ml溶解，定容至1000ml，高压灭菌，4℃保存。
3.对照药物：氟康唑(FCZ，购于美国辉瑞制药有限公司)、伏立康唑(VCZ，购于美国Sigma公司)。
二.实验方法
本实验采用美国美国临床实验室标准化协会(Clinical and LaboratoryStandards Institute，CLSI)CLSI-M27A3和M38A2文件所推荐的微量液基稀释法(BrothMicrodilution)检测待筛选化合物对8株常见致病真菌的最低抑菌浓度(minimalinhibitory concentration，MIC)，实验数据见表2。
表2 部分优选化合物的体外抗真菌活性结果MIC(μg/ml)
实验结果表明，本发明大部分化合物具有很好的体外抗真菌活性，明显优于阳性对照药物氟康唑(FCZ)。特别是实施例化合物1、21以及38对念珠菌、新型隐球菌、烟曲霉菌、红毛癣菌以及石膏样小孢子菌的抑制活性也已经超过了阳性对照药物伏立康唑(VCZ)。
实施例化合物1对白色念珠菌的抑制活性是氟康唑的32倍，是伏立康唑的4倍；其对近平滑念珠菌的抑制活性是氟康唑的64倍，是伏立康唑的8倍；其对新型隐球菌的抑制活性是氟康唑的4倍，与伏立康唑相当；其对光滑念珠菌的抑制活性是氟康唑的4倍，是伏立康唑的2倍，其对烟曲霉菌的抑制活性是氟康唑的256倍，是伏立康唑的32倍；其对红毛癣菌的抑制活性是氟康唑的64倍，是伏立康唑的2倍；其对石膏样小孢子菌的抑制活性是氟康唑的32倍。
实施例化合物21对白色念珠菌的抑制活性是氟康唑的64倍，是伏立康唑的2倍；其对近平滑念珠菌的抑制活性是氟康唑的64倍，是伏立康唑的8倍；其对新型隐球菌的抑制活性是氟康唑的4倍，与伏立康唑相当；其对光滑念珠菌的抑制活性是氟康唑的4倍，是伏立康唑的2倍；其对烟曲霉菌的抑制活性是氟康唑的64倍，是伏立康唑的8倍；其对红毛癣菌的抑制活性是氟康唑的16倍，与伏立康唑相当；其对石膏样小孢子菌的抑制活性是氟康唑的64倍，是伏立康唑的2倍。
实施例化合物38对白色念珠菌的抑制活性是氟康唑的32倍，是伏立康唑的8倍；其对近平滑念珠菌的抑制活性是氟康唑的256倍，是伏立康唑的32倍；其对新型隐球菌的抑制活性是氟康唑的32倍，是伏立康唑的8倍；其对光滑念珠菌的抑制活性是氟康唑的32倍，是伏立康唑的16倍；其对烟曲霉菌的抑制活性是氟康唑的512倍，是伏立康唑的64倍：其对红毛癣菌的抑制活性是氟康唑的32倍，与伏立康唑相当；其对石膏样小孢子菌的抑制活性是氟康唑的256倍，是伏立康唑的8倍。
实施例化合物1、21以及38对念珠菌、近平滑菌、平滑菌、烟曲霉菌、红毛癣菌以及石膏样小孢子菌的抑制活性明显优于化合物44[CN103965194]。
综上，本发明的通式(I)化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的体外抗真菌活性优于现有药物。因此，本发明化合物能用于制备治疗真菌感染性疾病，特别是真菌引起的深部感染性疾病的药物。

Claims (16)

1.一种以下通式(I)所表示的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，
其中，A为
X为C或者N；
R1为：
(1)氢；卤素；或者取代或未取代的C2-C10炔基，所述炔基的取代基选自羟基、卤素、氰基和硝基；
(2)取代或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、硝基、氰基、羟基、R2、OR2、NHSO2R2、N(C1-6烷基)SO2R2、SO2R2、SO2NR3R4、NR3R4、CONR3R4、COOH和COOR2；
或者
(3)取代或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂环基，其中，所述5元或6元杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、硝基、氰基、羟基、R2、OR2、NHSO2R2、N(C1-6烷基)SO2R2、SO2R2、SO2NR3R4、NR3R4、CONR3R4、COOH和COOR2；
R2为未取代的或被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
R3和R4各自独立地为：
(1)氢；或者
(2)未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基。
2.根据权利要求1所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为取代或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元芳香杂环基，其中，所述5元或6元芳香杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、氰基、R2和OR2，
R2与权利要求1中的定义相同。
3.根据权利要求1所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为取代或未取代的含有1-2个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元芳香杂环基，其中，所述5元或6元芳香杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R2和OR2，
R2与权利要求1中的定义相同。
4.根据权利要求1所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述取代或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂环基为取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、硫代吗啉基或噻吩基，其中，所述吡啶基、嘧啶基、硫代吗啉基或噻吩基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R2和OR2，
R2与权利要求1中的定义相同。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为未取代的或被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基或C3-6支链烷基。
6.根据权利要求5所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为未取代的或者被1-2个卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或已基。
7.根据权利要求1所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4各自独立地为未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基或C3-6支链烷基。
8.根据权利要求7所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4各自独立地为未取代的或者被1-2个卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或已基。
9.根据权利要求1所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢；卤素；未取代或被选自卤素、羟基和氰基中的取代基取代的C2-C8炔基；未取代或被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基中的取代基取代的苯基；未取代或被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基中的取代基取代的吡啶基；未取代或被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基中的取代基取代的嘧啶基；或硫吗啉基。
10.根据权利要求1所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)化合物选自如下化合物：
其中，R5为氧代基团(＝O)，X和R1与权利要求1中的定义相同。
11.根据权利要求1所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)化合物选自如下化合物：
其中，R1与权利要求1中的定义相同。
12.根据权利要求1所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)化合物选自下列化合物：
13.根据权利要求1所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐为通式(I)化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1至13中任一项所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种以及可药用辅料。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述真菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、新生隐球菌、石膏状小孢子菌、红色毛癣菌和/或烟曲霉菌。
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