KR100998816B1 - 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 - Google Patents

신규한 항진균성 트리아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항진균성 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 탁월한 항진균성과 생체 내 안전성을 가지며, 따라서 다양한 진균성 감염의 치료와 예방에 유용하다.

Description

신규한 항진균성 트리아졸 유도체{NOVEL ANTIFUNGAL TRIAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 항진균성 트리아졸 유도체에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 항진균 활성을 나타내는 페닐-피라졸기를 갖는 신규한 트리아졸 유도체와, 그의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 진균성 질병의 치료를 위한 그 용도에 관한 것이다.
최근 화학요법을 받는 암환자, 장기 이식 환자 및 AIDS 환자에게서 심각한 진균 감염이 매우 두드러지고 있다. 이러한 감염의 대부분은 캔디다 (Candida spp.), 아스퍼질러스 (Aspergillus spp.) 및 크립토코커스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans )와 같은 기회적인 병원균에 의해 기인하는 것이다. 시판되는 항진균제는 독성, 좁은 활성범위 등 단점이 있다. 면역저하 환자에게서 진균 감염이 많이 발생하고 이들 환자 집단이 꾸준히 증가하고 있는 최근의 추세에 따라, 광범위 활성을 가지면서 우수한 약력학적 특성을 갖는 새로운 항진균제에 대한 수요가 증가하고 있다.
진균에 감염된 인간을 포함한 포유동물의 치료를 위하여 항진균 약효 활성을 갖는 다수의 유도체가 공지되어 개발되고 있다. 특히 1980년대 후반에 들어서는 경구투여가 가능한 트리아졸 유도체들이 보고되고 있으며 대표적인 것으로는 플루코 나졸(Fluconazole; GB 2099818), 이트라코나졸(Itraconazole; USP 4,267,179)이 있으며 특히 최근에 보리코나졸(Voriconazole; EP 0440372) 등이 있다. 그러나 이들 화합물 중에서 어떠한 화합물도 면역억제된 환자에 대해 때때로 치명적인 감염을 야기시키는 일부 병원성 기회성 진균계통에 대해 현저한 항진균 활성과 안전성 및 약물의 체내동태 등의 면으로부터 의약품으로서 충분히 만족할 수 있는 것이 아니다. 따라서 진균증 치료제로서 보다 안전성이 높고, 체내 흡수성이 좋고, 보다 강한 항진균 활성을 갖는 화합물이 요망되고 있다.
종래에 개발되었거나 연구되고 있는 항진균제는 많은 경우가 트리아졸 이외에 부가적인 헤테로고리 치환체를 가지고 있다. 여기에는 플루코나졸과 같은 5각링의 트리아졸, 보리코나졸과 같은 6각 링의 피리미딘이 있다. 또한 시오노기사(Shionogi Co.; EP 0241232)의 치환된 5각 링의 이소옥사졸, 다케다사(Takeda Co.; EP 0659751)의 트리아졸론이 보고되었다. 피라졸 고리를 갖는 것으로는 다케다사가 출원한 JP 3415865, 바실리어(Basilea Co.)사가 출원한 WO 2001/79196, 바이엘(Bayer Co.)사가 출원한 EP 0308782가 보고되었다. 그러나 어떠한 특허도 본 발명에서 개시한 것과 같은 치환된 페닐-피라졸 유도체가 개시되어 있지 않으며, 또한 우수한 항진균 효과를 갖는다는 것을 개시하고 있지 않다. 이밖에 피라졸을 치환한 유도체가 항진균 활성을 갖는 경우가 공지되어 있으나(USP 5,705,453, EP 1171437, EP 0308782, EP 0234499), 본 발명이 명시하는 화학식 1의 기본구조인 치환된 페닐-피라졸을 갖는 트리아졸 유도체는 전혀 개시하고 있지 않으며, 구조적으로 본 발명의 화합물과는 전혀 다른 화학적 구조를 가지고 있다.
기술적 과제
본 발명의 목적은 항진균 효과가 있는 하기 화학식 1로 표시되는 치환된 페닐-피라졸기를 갖는 신규한 트리아졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 이들의 제조방법과 이들을 유효성분으로 하는 항진균제 조성물을 제공하는 것이다.
기술적 해결방법
하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 1
Figure 112008038269684-pct00001
상기 화학식 1에서,
Ar은 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C6의 아릴이며,
R1은 수소, 불소 또는 C1-C4의 저급 알킬이고,
R2,R3 및 R4는 서로 독립적으로 같거나 다르며, 각각 수소; 할로겐; C1-C4의 저급 알킬; C1-C4의 알콕시; C1-C4의 할로알킬; C3-C6의 시클로알킬; 니트로; 시아노; 아미노; 히드록시; C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4의 할로알킬, C1-C4의 할로알콕시, 모폴린, 피롤리딘, 피페리딘,
Figure 112010051494097-pct00002
,
Figure 112010051494097-pct00003
,
Figure 112010051494097-pct00004
및
Figure 112010051494097-pct00005
으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C6의 아릴; 또는 C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4의 할로알킬 및 C1-C4의 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 헤테로아릴이며,
R5는 수소, C1-C4의 알킬, C1-C4의 알콕시 또는 C1-C5의 히드록시 알킬이고,
n은 1 내지 3의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1에서
Ar은 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐이며,
R1은 C1-C4의 저급 알킬이고,
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 같거나 다르며, 각각 수소; C1-C4의 저급 알킬; C1-C4의 할로알킬; 니트로; 시아노; 아미노; 히드록시; C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 모폴린, 피롤리딘,
Figure 112008038269684-pct00006
,
Figure 112008038269684-pct00007
으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 퀴녹살린 또는 벤조퓨란이며,
R5는 수소, C1-C4의 알킬 또는 C1-C5의 히드록시 알킬이고,
n은 2 또는 3의 정수이다.
보다 바람직하게, 상기 화학식 1의 화합물은
(2R,3R)-3-(3-(2-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(3-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
4-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴,
(2R,3R)-3-(4-페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(2-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
2-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(3-트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
3-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(4-트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
4-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(4-(4-트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-부탄-2-올,
1-(4-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온,
1-(4-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-3-이소프로필이미다졸리딘-2-온,
3-(4-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-테트라히드로-1-메틸피리미딘-2(1H)-온,
(2R,3R)-3-(4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(4-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
2-클로로-5-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴,
(2R,3R)-3-(4-(4-클로로-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
2-플루오로-4-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴,
(2R,3R)-3-(5-(2-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(5-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(5-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
6-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카보니트릴,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(5-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
6-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피리딘-3-카보니트릴,
(2R,3R)-3-(4-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(4-(5-플루오로-3-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
5-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-니트로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
5-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카보니트릴,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
5-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-카보니트릴,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(3-클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
4-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카보니트릴,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(퀴녹살린-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, 및
(2R,3R)-3-(4-(벤조퓨란-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올이다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로겐" 또는 "할로"는, 할로겐족 원자를 의미하며 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 등을 포함한다.
본 발명에서 사용한 용어 "알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄의 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸등을 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 알킬기(상기 정의됨)의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 라디칼을 의미한다. 이는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 2-클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-클로로프로필, 3,3-디클로로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타클로로프로필, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 4-클로로부틸, 4-플루오로부틸, 4-요오도부틸, 4-브로모부틸 부틸 등을 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "시클로알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 탄소수 3내지 6의,포화된 탄화수소환 라디칼을 의미한다. 이는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등을 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "알콕시"는, 달리 나타내지 않는 한, O-알킬기(알킬은 상기에서 정의됨)을 의미한다. 이는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시 등을 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로알콕시"는, 달리 나타내지 않는 한, 알콕시(상기에서 정의됨)의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 라디칼을 의미한다. 이는 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 2-클로로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에틸, 2-요오도에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시, 4-클로로부톡시 등을 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "아릴"은, 달리 나타내지 않는 한, 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이는 페닐 또는 나프틸을 예시할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 비대칭 탄소를 포함하고 있다. 즉, 화학식1의 화합물에서 C2 및 C3 위치는 비대칭 탄소로서 본 발명에 따른 화합물은 (2R, 3R)-형태의 광학적으로 순수한 화합물이다. 따라서 본 발명에서 특별히 명시하지 아니하는 한, 본 발명의 화합물은 이들 및 이성체 모두를 포함한다.
본 발명의 다른 양태로서, 화학식 1의 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명에 사용가능한 염으로는 무기산 또는 유기산염을 포함한 항진균제 기술분야에서 공지되어 사용할 수 있는 염을 사용할 수 있으며 이는 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 염의 구체적인 예로는 염산, 질산, 메탄설폰산 또는 옥살산염 등이 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에서 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 2
Figure 112008038269684-pct00008
화학식 3
Figure 112008038269684-pct00009
상기 화학식 2 및 화학식 3에서, Ar, R1, R2, R3, R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
화학식 2의 출발물질인 에폭시드는 공지 화합물이고, 예를 들어 문헌 [Chem. Pharm. Bull. Tasaka외, 1993, 41(6), 1035-1042]에 기재된 하기의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 1에서 기재한 바와 같이 시판 가능하거나 또는 통상적인 방법, 예를 들어 공지의 제조방법 [Chemical Review, Miyaura ＆ Suzuki, 1995, 95, 2457-2483]에 따라 두가지 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 1에서 피라졸 NH의 보호기(Pr)로서는 벤질, 파라-메톡시벤질, 트리틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 1-에톡시에틸기가 바람직하다.
＜반응식 1＞
Figure 112008038269684-pct00010
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응 용매는 극성유기용매가 바람직하며, 특히, 메탄올, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드등의 극성용매가 더욱 바람직하다.
또한 본 발명에 사용가능한 염기로는 통상적인 무기염기 또는 유기염기를 사용할 수 있으며, 그 예를 들면, 수소화나트륨(NaH), 탄산칼륨(K2CO3) 또는 메톡시나트륨(MeONa)등의 무기염기 또는 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7엔(DBU)등 통상적인 유기염기를 사용할 수 있다.
통상적인 유기합성 반응방법을 이용하거나, 마이크로파를 이용한 합성기를 통해, 반응 온도는 0 내지 200 ℃, 더욱 바람직하게는 30 내지 200℃ 에서, 반응 시간은 2분 내지 24시간 동안 교반하여 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항진균제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 경구, 비경구 또는 국소투여하기에 적합한 불활성 약제학적 담체 또는 희석제와 혼합하여 당 분야의 통상의 기술을 이용하여 다양한 제형으로 제제화할 수 있다.
비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사형 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예로, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예로, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)을 함유할 수 있다. 정제 또는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
투여되는 활성 화합물의 양은, 처리되는 대상, 병의 중증도, 투여방식, 성별, 의사의 처방 등 다양한 요인에 따라 변화될 수 있으며, 당 분야의 통상의 지식을 가진자에 의해 용이하게 그 유효량이 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 진균에 감염된 인간을 포함한 포유동물의 치료를 위하여 그 목적에 따라 0.05 mg/kg/day 내지 100 mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 1 mg/kg/day 내지 20 mg/kg/day를 경구 및 주사제의 형태로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 더욱 구체적으로 설명하기로 한다. 다만 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명이 범위가 하기 실시예에 한정된다는 것은 아니다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
실시예 1 :
(2R,3R)-3-(4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
1 단계) 4-브로모-1-트리틸-1H-피라졸 합성
4-브로모-1H-피라졸(10g)을 테트라 하이드로 퓨란(230ml)에 현탁 시킨 후, 상온에서 1시간동안 교반시켜, 0℃에서 아르곤 가스를 주입하면서, 소듐하이드라이드를 천천히 가하여 다시 30분동안 교반시킨 후, 상온에서 30분동안 더 교반시켰다. 다음으로 0℃에서 트리틸 클로라이드(22.8g)를 천천히 가하고 20분동안 교반시킨 후, 상온에서 3시간동안 더 교반시킨 뒤 반응을 종결시켰다. 반응물을 0℃에서 증류수(3ml)로 남아있는 소듐하이드라이드를 제거한 후, 테트라 하이드로 퓨란 용매를 감압하에서 증발 농축시킨 후, 에틸아세테이트(200ml)로 희석시키고, 증류수(200ml)와, 소금물(200ml)로 세척하였다. 세척한 유기 용매층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 메틸렌클로라이드(2ml)로 희석한 후 메탄올(200ml)로 재결정하였다. 이를 걸러내어 4-브로모-1-트리틸-1H-피라졸을 (25g) 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.35-7.33(m, 9H), 7.17-7.13(m, 6H).
2 단계) 4-(4-플로오르페닐)-1-트리틸-1H-피라졸 합성
4-브로모-1-트리틸-1H-피라졸(0.7g)을 N,N-디메틸포름아미드(14mL)에 현탁시켜, 4-플로오르페닐보로닉산(0.377g), 탄산세슘(1.758g), 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0.208g)을 가하였다. 이를 상온에서 10분 동안 교반시킨 후, 160℃에서 10분동안 마이크로웨이브를 이용하여 반응한 후 반응을 종결시켰다. 반응물을 실리카겔을 통해서 걸러내고, 에틸아세테이트(30mL)로 희석한 후, 암모늄클로라이드 포화수용액(30mL)으로 세척한 후, 다시 소금물(30mL)로 세척하였다. 세척한 유기용매층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 4-(4-플로오르페닐)-1-트리틸-1H-피라졸을 수득하였다.(수율51％)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.36-7.29(m, 11H), 7.21-7.18(m, 6H).
3 단계) 4-(4-플로오르페닐)-1H-피라졸 합성
4-(4-플로오르페닐)-1-트리틸-1H-피라졸(0.370g)을 삼불소아세트산(5mL)/메틸렌클로라이드(10mL) 혼합용액에 현탁시키고, 상온에서 10분 동안 교반시킨 후, 70℃에서 20분동안 마이크로웨이브를 이용하여 반응한 후 반응을 종결시켰다. 반응물을 메틸렌클로라이드(20mL)로 희석한 후, 1N 수산화나트륨(20mL)로 중화시키고, 증류수(30mL)로 세척한 후, 다시 소금물(20mL)로 세척하였다. 세척한 유기용매층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마트그래피를 통하여 분리 정제하여 4-(4-플로오르페닐)-1H-피라졸을 수득하였다.(수율 81％)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83(s, 2H),7.51-7.46(m, 2H), 7.12-7.07(m, 2H).
4-(4-플로오르페닐)-1H-피라졸(0.12g)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 현탁시킨 후, 탄산칼슘(0.15g), 1-(((2R,3S)-2-(2,4-디플로오르페닐)-3-메틸옥시란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(0.204g)을 가한 후, 상온에서 20분 동안 아르곤가스를 주입하면서 교반시킨 후, 180℃에서 15분동안 마이크로웨이브를 이용하여 반응한 후 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(10mL)로 희석한 후, 암모늄클로라이드 포화수용액(10mL)으로 세척한 후, 다시 소금물(10mL)로 세척하였다. 세척한 유기용매층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마트그래피를 통하여 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.(수율 56％)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.51-7.45(m, 3H), 7.11-7.05(m, 2H), 6.80-6.77(m, 2H), 5.78(s, 1H), 5.07(q, 1H), 4.88(d, 1H), 3.66(d, 1H), 1.36(d, 3H).
발명의 실시를 위한 형태
실시예 2-56
화학식 1의 화합물 중 R2 및 R4가 수소이고, R3가
Figure 112008038269684-pct00011
인 하기 화학식 4의 화합물 2 내지 56을 실시예 1과 유사한 방법을 수행하여 제조하였으며, 각 치환기는 하기 표 1에 나타내었다.
화학식 4
Figure 112008038269684-pct00012
표1
Figure 112008038269684-pct00013
Figure 112008038269684-pct00014
Figure 112008038269684-pct00015
Figure 112008038269684-pct00016
Figure 112008038269684-pct00017
Figure 112008038269684-pct00018
Figure 112008038269684-pct00019
실시예 57-82
화학식 1의 화합물 중 R3 및 R4가 수소이고, R2가
Figure 112008038269684-pct00020
인 하기 화학식 5의 화합물 57 내지 82 를 실시예 1과 유사한 방법을 수행하여 제조하였으며, 각 치환기는 하기 표 2에 나타내었다.
화학식 5
Figure 112008038269684-pct00021
표 2
Figure 112008038269684-pct00022
Figure 112008038269684-pct00023
Figure 112008038269684-pct00024
Figure 112008038269684-pct00025
실시예 83-92
화학식 1의 화합물 중 R2 및 R3가 수소이고, R4가
Figure 112008038269684-pct00026
인 경 하기 화학식 6의 화합물 83 내지 92를 실시예 1과 유사한 방법을 수행하 제조하였으며, 각 치환기는 하기 표 3에 나타내었다.
화학식 6
Figure 112008038269684-pct00027
표 3
Figure 112008038269684-pct00028
Figure 112008038269684-pct00029
실시예 93-118
화학식 1의 화합물 중 R2 및 R4가 수소이고, R3가 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 하기 화학식 7의 화합물 93 내지 118을 실시예 1과 유사한 방법을 수행하여 제조하였으며, 각 치환기는 하기 표 4에 나타내었다.
화학식 7
Figure 112008038269684-pct00030
표 4
Figure 112008038269684-pct00031
Figure 112008038269684-pct00032
Figure 112008038269684-pct00033
제제예 1 정제
실시예 1에서 얻어진 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(50mg)과 마그네슘 스테아레이트(20mg)을 가용 전분(35mg)으로 과립화한 후 건조시키고, 락토스(65mg)와 옥수수전분(30mg)으로 30분간 메카니컬 쉐이커와 믹서로 혼합시켰다. 이 혼합물에 압력을 가하여 정제를 제조하였다.
시험예 1: 시험관 내 항진균 활성시험
실험에 사용되는 균주는 미리 Sabouraud dextrose agar, YM agar, Potato dextrose agar에 접종한 후 35 ℃에서 2 내지 3 일간 충분히 배양하였다. 배양된 균주 중 효모성 진균은 단일 콜로니를 취하여 미리 준비한 0.85 ％ 멸균 생리식염수 5ml에 충분히 현탁한 후 530nm에서 흡광도가 0.108이 되도록 보정한 후 RPMI1640 배양액으로 1:50으로 희석하고 희석액을 다시 1:20으로 희석하여 균수가 1.0 x 103 내지 5.0 x 103 CFU/ml가 되도록 하여 접종 균액을 준비하였다.
항진균제 시료는 RPMI 1640 배양액으로 농도 계열이 최종적으로 0.0625 내지 32 ㎍/ml이 되도록 희석하여 제조하였다. 이때 부형제로 사용된 DMSO의 농도는 최종적으로 1 ％ (V/V)가 되도록 하였다. 희석 용액 계열을 각각 0.1 ml씩 분주한 후 해당 균의 접종 균액을 0.1 ml씩 분주하였다.
크립토코커스 네오포만을 제외한 효모류의 경우 24시간 후 해당 농도에서 균의 생육 유무를 육안으로 관찰하거나, alamarblue를 이용하여 생육이 음성대조군에 비해 50 ％ 이상 억제되는 농도를 결정하였다. 모든 시험은 각 시험 농도군에 대하여 2 회 반복하였으며 그 결과를 표 5에 나타내었다.
표 5
Figure 112008038269684-pct00034
시험예 2: 생체내 항진균 활성 (전신 칸디다병)
10마리의 수컷 쥐군에 칸디다 알비칸 (Candida albicans) 7 x 107 내지 8 x 107 cfu/ml 를 함유하는 현탁액 0.1 ml를 정맥주사 접종하였다. 감염 후 2시간 후 화합물을 20 mg/kg 씩 경구투여하였다. 매일 1회씩 7일간 약물을 투여한 후 쥐의 생존을 확인하여 ％ 생존율로 약물의 생체 내 항진균 활성을 표시하였다.
대조군의 모든 동물은 4 내지 9일 사이에 모두 사망하였다. 실시예 14, 15, 17의 생성물로 처리된 동물은 감염 후 28일째 60 내지 40 ％의 보호를 나타내었다. 반면 플루코나졸의 경우 감염 후 28일째 10 ％의 보호를 나타내었다.
시험예 3: 마우스에서 급성 독성 시험
상기한 실시예 14, 17의 생성물에 대하여 마우스를 대상으로 0.5％ 메틸셀룰로오스 수용성 기재를 이용하여 시험 물질을 현탁하고서 급성 독성 시험을 실시하였으며, 그 결과 경구 투여량 2000mg/kg까지는 2주 동안 생존 및 장기의 변화 등 독성의 증상이 없었다.
본 발명에 따른 화학식 1의 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 탁월한 항진균성과 생체 내 안전성을 가져 광범위하게 작용한다. 따라서, 기본 약제에 비해 진균 감염에 대한 치료 효과가 뛰어나며, 높은 농도로 경구 투여시에도 안전하여 다양한 진균성 감염의 치료와 예방에 유용하다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    ＜화학식 1＞
    Figure 112010051494097-pct00048
    상기 화학식 1에서,
    Ar은 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C6의 아릴이고,
    R1은 C1-C4의 저급 알킬이고,
    R2는 C1-C4의 저급 알킬; C1-C4의 할로알킬; 니트로; C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4의 할로알킬, C1-C4의 할로알콕시, 모폴린, 피롤리딘,
    Figure 112010051494097-pct00049
    ,
    Figure 112010051494097-pct00050
    및
    Figure 112010051494097-pct00051
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C6의 아릴; 또는 C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4의 할로알킬 및 C1-C4의 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 헤테로아릴이며,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 같거나 다르며, 각각 수소; C1-C4의 저급 알킬; C1-C4의 할로알킬; 니트로; C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4의 할로알킬, C1-C4의 할로알콕시, 모폴린, 피롤리딘,
    Figure 112010051494097-pct00037
    ,
    Figure 112010051494097-pct00038
    및
    Figure 112010051494097-pct00039
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C6의 아릴; 또는 C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4의 할로알킬 및 C1-C4의 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 헤테로아릴이며,
    R5는 수소 또는 C1-C4의 알킬이고,
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1에서
    Ar은 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐이며,
    R1은 C1-C4의 저급 알킬이고,
    R2는 C1-C4의 저급 알킬; C1-C4의 할로알킬; 니트로; C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 모폴린, 피롤리딘,
    Figure 112010051494097-pct00052
    및
    Figure 112010051494097-pct00053
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 퀴녹살린 또는 벤조퓨란이며,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 같거나 다르며, 각각 수소; C1-C4의 저급 알킬; C1-C4의 할로알킬; 니트로; C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 모폴린, 피롤리딘,
    Figure 112010051494097-pct00040
    및
    Figure 112010051494097-pct00041
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 퀴녹살린 또는 벤조퓨란이며,
    R5는 수소 또는 C1-C4의 알킬이고,
    n은 2 또는 3의 정수인 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
    1) (2R,3R)-3-(4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    2) (2R,3R)-3-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    3) (2R,3R)-3-(4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    4) (2R,3R)-3-(4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    5) (2R,3R)-3-(4-(2-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    6) (2R,3R)-3-(4-(2-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    7) (2R,3R)-3-(4-(2-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    8) (2R,3R)-3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    9) (2R,3R)-3-(4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    10) (2R,3R)-3-(4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    11) (2R,3R)-3-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    12) (2R,3R)-3-(4-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    13) (2R,3R)-3-(4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    14) (2R,3R)-3-(4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    15) (2R,3R)-3-(4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    16) (2R,3R)-3-(4-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    17) (2R,3R)-3-(4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    18) (2R,3R)-3-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    19) (2R,3R)-3-(4-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    20) (2R,3R)-3-(4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    21) (2R,3R)-3-(4-(4-몰폴리노카르보닐페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    22) (2R,3R)-3-(4-(4-이미다졸리딘-2-온-1-일페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    23) (2R,3R)-3-(4-(4-3-메틸-이미다졸리딘-2-온-1-일페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    24) (2R,3R)-3-(4-(4-3-이소프로필-이미다졸리딘-2-온-1-일페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    25) (2R,3R)-3-(4-(4-3-하이드로-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온-1-일페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    26) (2R,3R)-3-(4-(4-3-메틸-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온-1-일페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    27) (2R,3R)-3-(4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    28) (2R,3R)-3-(4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    29) (2R,3R)-3-(4-(3-클로로-4-메틸-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    30) (2R,3R)-3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    31) (2R,3R)-3-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    32) (2R,3R)-3-(4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    33) (2R,3R)-3-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    34) (2R,3R)-3-(4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    35) (2R,3R)-3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    36) (2R,3R)-3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    37) (2R,3R)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    38) (2R,3R)-3-(4-(4-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    39) (2R,3R)-3-(4-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    40) (2R,3R)-3-(4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    41) (2R,3R)-3-(4-(4-클로로-3-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    42) (2R,3R)-3-(4-(4-클로로-3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    43) (2R,3R)-3-(4-(3,5-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    44) (2R,3R)-3-(4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    45) (2R,3R)-3-(4-(4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    46) (2R,3R)-3-(4-(3-몰폴리노페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    47) (2R,3R)-3-(4-(2-몰폴리노페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    48) (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    49) (2R,3R)-3-(3-메틸-4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    50) (2R,3R)-3-(3-메틸-4-(2-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    51) (2R,3R)-3-(3-메틸-4-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    52) (2R,3R)-3-(3-메틸-4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    53) (2R,3R)-3-(3-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    54) (2R,3R)-3-(4-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    55) (2R,3R)-3-(4-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    56) (2R,3R)-3-(3-(4-피리딘일)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    57) (2R,3R)-3-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    58) (2R,3R)-3-(3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    59) (2R,3R)-3-(3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    60) (2R,3R)-3-(3-(2-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    61) (2R,3R)-3-(3-(2-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    62) (2R,3R)-3-(3-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    63) (2R,3R)-3-(3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    64) (2R,3R)-3-(3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    65) (2R,3R)-3-(3-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    66) (2R,3R)-3-(3-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    67) (2R,3R)-3-(3-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    68) (2R,3R)-3-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    69) (2R,3R)-3-(3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    70) (2R,3R)-3-(3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    71) (2R,3R)-3-(3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    72) (2R,3R)-3-(3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    73) (2R,3R)-3-(3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    74) (2R,3R)-3-(3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    75) (2R,3R)-3-(3-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    76) (2R,3R)-3-(3-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    77) (2R,3R)-3-(3-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    78) (2R,3R)-3-(3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    79) (2R,3R)-3-(3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    80) (2R,3R)-3-(3-(4-클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    81) (2R,3R)-3-(3-페닐-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    82) (2R,3R)-3-(3-(4-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    83) (2R,3R)-3-(5-페닐-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    84) (2R,3R)-3-(5-(2-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    85) (2R,3R)-3-(5-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    86) (2R,3R)-3-(5-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    87) (2R,3R)-3-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    88) (2R,3R)-3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    89) (2R,3R)-3-(5-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    90) (2R,3R)-3-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    91) (2R,3R)-3-(3-퍼플루오로프로필-5-페닐-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    92) (2R,3R)-3-(3-니트로-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    93) (2R,3R)-3-(4-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    94) (2R,3R)-3-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    95) (2R,3R)-3-(4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    96) (2R,3R)-3-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    97) (2R,3R)-3-(4-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    98) (2R,3R)-3-(4-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    99) (2R,3R)-3-(4-(5-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    100) (2R,3R)-3-(4-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    101) (2R,3R)-3-(4-(5-시아노-3-메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    102) (2R,3R)-3-(4-(5-클로로-3-메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    103) (2R,3R)-3-(4-(3-플루오로-5-니트로-피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    104) (2R,3R)-3-(4-(3-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    105) (2R,3R)-3-(4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    106) (2R,3R)-3-(4-(5-클로로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    107) (2R,3R)-3-(4-(5-시아노-피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    108) (2R,3R)-3-(4-(4-플루오로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    109) (2R,3R)-3-(4-(4-클로로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    110) (2R,3R)-3-(4-(4-시아노-피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    111) (2R,3R)-3-(4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    112) (2R,3R)-3-(4-(3-클로로-피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    113) (2R,3R)-3-(4-(3-시아노-피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    114) (2R,3R)-3-(4-(3,5-디플루오로-피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    115) (2R,3R)-3-(4-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    116) (2R,3R)-3-(4-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    117) (2R,3R)-3-(4-(퀴녹살린-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, 및
    118) (2R,3R)-3-(4-(벤조퓨란-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 염기의 존재 하에 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
    ＜화학식 1＞
    Figure 112010051494097-pct00054
    상기 화학식 1에서,
    Ar은 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C6의 아릴이고,
    R2는 C1-C4의 저급 알킬; C1-C4의 할로알킬; 니트로; C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4의 할로알킬, C1-C4의 할로알콕시, 모폴린, 피롤리딘,
    Figure 112010051494097-pct00055
    ,
    Figure 112010051494097-pct00056
    및
    Figure 112010051494097-pct00057
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C6의 아릴; 또는 C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4의 할로알킬 및 C1-C4의 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 헤테로아릴이며,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 같거나 다르며, 각각 수소; C1-C4의 저급 알킬; C1-C4의 할로알킬; 니트로; C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4의 할로알킬, C1-C4의 할로알콕시, 모폴린, 피롤리딘,
    Figure 112010051494097-pct00058
    ,
    Figure 112010051494097-pct00059
    및
    Figure 112010051494097-pct00060
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C6의 아릴; 또는 C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4의 할로알킬 및 C1-C4의 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 C6-C20의 헤테로아릴이며,
    R5는 수소 또는 C1-C4의 알킬이고,
    n은 1 내지 3의 정수이다:
    ＜화학식 2＞
    Figure 112010051494097-pct00047
    (상기 화학식 2에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
    ＜화학식 3＞
    Figure 112010051494097-pct00061
    (상기 화학식 3에서, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.).
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 염기는 수소화나트륨, 탄산칼륨 및 메톡시나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 무기염기, 또는 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7엔 중에서 선택되는 유기염기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항진균용 조성물.
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