CN103360317B - 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化工领域，涉及一类双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法、其药物组合物和用途。具体地说，本发明涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明还涉及式I化合物的制备方法，包括它的药物组合物以及它们的制药用途。本发明的式I化合物是有效的TPO激动剂，是良好的治疗血小板减少症药物。

Description

双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一类新的双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途。例如其在作为血小板生成素(TPO)模拟物用于血小板生成促进剂和/或巨核细胞生成促进剂的用途。
背景技术
血小板生成素(TPO)是跨膜信号蛋白庞大家族(总称细胞因子)中的一员，在血小板生成过程中扮演着重要角色，是巨核细胞增殖、分化、成熟以及血小板产生的最基本的调控因子(Kuter et al.Proc.Nat Acad Sci USA.1994,91:11104)。巨核细胞生成是指血小板释放进入血液循环以前的巨核细胞系细胞增殖、分化和成熟的过程。目前已发现至少有8种细胞因子参与巨核细胞的发育和成熟，而TPO则作用于巨核细胞发育和成熟的全过程(Kaushansky K.N EngJ Med.1998，10：74)。此外，TPO还可作用于原始造血干细胞，广泛扩增干细胞的数量，并加速干细胞进入细胞周期。当TPO结合到其受体C-mpl，TPO启动下游的信号传导并引发巨核细胞的成活、增殖和分化，相似的信号也传递到无核的血小板，虽然这种信号不能诱导血小板的成活、增殖和分化，但是却能加强血小板的止血功能(Oda A，Miyakawa Y，Drakev BJ，et at.Thrombosis and Haemostasis.1999，82：377)。
研究发现：TPO在血小板减少的情况下是主要的体液调节器。多项动物实验显示其能够增加血小板数量、血小板大小并能够增加同位素结合到血小板中的作用(Metcalf.Nature.1994,369:519)。TPO被认为主要通过以下几个途径影响巨核细胞生成：1)引起巨核细胞大小和数量的增加；2)增加DNA内含物；3)增加巨核细胞的有丝分裂；4)导致巨核细胞成熟的增加；5)在骨髓中以乙酰胆碱酯酶阳性细胞形式导致细胞前体百分比增加。
由于血小板具有凝血止血作用，并且当其数量非常低时，患者会有大量出血而死亡的风险，所以具有增加血小板数量和大小作用的TPO成为诊断和治疗各种血液疾病以及癌症或淋巴瘤治疗中骨髓移植、放化疗导致的血小板减少的治疗中为最为有效的基本手段(Harker，Curr Opin Hematol.1999，6:127)。
为解决患者体内血小板减少的严重问题，科研工作者长期以来一直在不断寻找能够治疗血小板减少症的活性TPO类似物。WO964018、WO9825965等首先公开了具有增加血小板功能的多肽类似物。2008年8月，安进公司开发的用于治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的促血小板生成药物罗米司亭(Romiplostim，Nplate)在美国上市，该药物是FDA批准的第一个血小板生成素拟肽药物，也是第一个用于治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的促血小板生成药物，同样能升高并维持血小板数量。2009年初该药物也在欧洲获得批准。
临床研究发现，该药物具有严重的相关不良反应，主要有骨髓网硬蛋白沉积、停用后血小板减少症恶化。其他用药风险包括由于血小板过度升高而引起血凝块。另外，如果患者骨髓发育不良而服用本品，可能引起急性白血病。因此，一些小分子TPO类似物相继被发现和公开报道(WO0028987、WO0153267、WO0035446、WO2006064957等)。GSK公司开发的艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素(TPO)受体激动剂，结合于骨髓巨核细胞上TPO受体的跨膜区，引起细胞质的酪氨酸激酶JAK2和Tyk2的活化，随后引起信号转导，促使STAT5、MAPK、PI 3K激酶磷酸化，诱导巨核细胞从骨髓祖细胞的增殖和分化，刺激血小板的生成(Terry Gernsheimer.Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura:Mechanisms ofPathogenesis.The Oncologist,2009,14:14-21)。
虽然目前已经发现的一些小分子TPO类似物对血小板减少症的治疗做出了很大的贡献，但仍需要开发出更多疗效更好，副作用更低的TPO类似物，为血小板减少症的治疗提供更多更广的TPO受体激动剂的思路和选择。
发明内容
本发明意在提供一系列可用作TPO模拟物的小分子，设计了具有式I所示结构的一系列新的双环取代吡唑酮偶氮类化合物并公开了其制备方法。生物活性试验表明，具有式I结构的双环取代吡唑酮偶氮类化合物是更为有效的TPO模拟物和/或具有良好的体内药物动力学行为。
本发明的一个方面涉及式I所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物,
其中，
R独立地选自芳基、杂芳基或含1－3个杂原子的3－8元杂环，其中所述的芳基、杂芳基或杂环上的氢原子任选被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、四唑基、咪唑、磺酸、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R1－R3各自独立地选自氢、烷基、卤素、硝基、氨基、炔基、羟基，且R1和R2，或者R2和R3至少有一组与直接相连的苯环上的C原子一起形成4-8元饱和或不饱和脂肪环、芳环、杂环或杂芳环，所述的杂环或杂芳环含有1－4个杂原子，其中所述的杂原子可任意选自N、O、S原子，所述的脂肪环、芳环、杂环、杂芳环上的氢原子可以进一步被取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、烷基、烷氧基或羧基；
R4－R8各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、硝基、氨基、炔基、烯基、羟基、羧基、氰基，或者任意相邻的R4－R8与直接相连的苯环上的C原子一起形成4－8元饱和或不饱和脂肪环、芳环、杂环或杂芳环，所述的杂环或杂芳环含有1－4个杂原子，其中所述的杂原子可任意选自N、O、S原子，所述的脂肪环、芳环、杂环、杂芳环上的氢原子可以进一步被取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、烷基、烷氧基或羧基。
所述溶剂合物可以为水合物、乙醇合物或丙酮合物等。这些溶剂合物可以通过在相应的溶剂中结晶获得。
根据本发明任一项所述的式I化合物，其中所述的式I化合物选自式I(A):
其中，R、R1及R4－R8如前所述，n从0－4。
根据本发明任一项所述的式I化合物，其中所述的式I化合物选自式I(B):
其中，R及R3－R8如前所述，n从0－4(例如0、1、2、3、或4)。
根据本发明任一项所述的式I化合物，其中所述的卤素选自氟、氯、溴或碘。在一个实施方案中，其中所述的卤素选自氟。
根据本发明任一项所述的式I化合物，其中所述的烷基是直链或支链的烷基基团。
根据本发明任一项所述的式I化合物，其中所述的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在一个实施方案中，其中所述的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，其中所述的烷基选自甲基。
根据本发明任一项所述的式I化合物，其选自下面的表1所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
表1：本发明的部分具体的化合物
本发明另一方面涉及本发明式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：
a)由相应的卤代物与相应的硼酸或硼酸酯化合物进行Suzuki偶联反应，再经还原剂还原得到相应的胺(中间体I)：
或者
或者
b)取代苯胺与亚硝酸钠在酸性溶液中进行重氮化反应，再加入氯化亚锡还原得到肼，然后与乙酰乙酸酯类化合物加热缩合得到中间体II：
c)由中间体I与亚硝酸钠在酸性溶液中进行重氮化反应，再与中间体II在碱性溶液中反应制得相应的化合物：
其中，R及R1-R8如前所述；X为卤素，优选Br和I。
所述还原剂选自Pd-C/甲酸铵、氯化铵/还原铁粉、Pd-C/氢气、SnCl2/浓盐酸中的一种或多种。
所述乙酰乙酸酯类化合物选自乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸叔丁酯、乙酰乙酸-3-戊酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯甲酯和乙酰乙酸乙酯。
所述酸性溶液选自乙酸、硫酸、盐酸中的一种或多种配制的溶液，在一个实施例中选自盐酸。所述碱性溶液选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种配制的溶液，在一个实施例中优选碳酸氢钠、碳酸氢钾。
本发明的再一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的再一方面涉及一种药用组合物，其包括有效剂量的本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。该药用组合物可以进一步含有有效量的选自下列的药物：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白介素或细胞因子受体激动剂等。该药物组合物在治疗血小板减少症药物中的用途。
本发明的再一方面涉及本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备或作为TPO受体激动剂中的用途。
本发明的再一方面涉及本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防和/或辅助治疗哺乳动物(包括人)的与血小板减少相关的疾病或病症的药物中的用途；
具体地，所述与血小板减少相关的疾病或病症是如下疾病，或者由如下疾病导致或引起：
特发性血小板减少性紫癜(ITP)、化疗或放疗后的骨髓抑制、器官移植、骨髓移植、肝或干细胞移植、骨髓异常增生综合征、再生障碍性贫血或白血病。
本发明的再一方面涉及本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在作为或者制备促进血小板和/或巨核细胞生成的药物或试剂中的用途。
本发明的再一方面涉及本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备止血和/或凝血或者辅助止血和/或凝血的药物或试剂中的用途。
本发明的再一方面涉及一种在体内或体外促进血小板生成或者调节血小板水平的方法，包括使用有效量的本发明任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的步骤。
本发明的再一方面涉及一种在体内或体外促进巨核细胞生成或者调节巨核细胞水平的方法，包括使用有效量的本发明任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的步骤。
本发明的再一方面涉及一种治疗和/或预防和/或辅助治疗哺乳动物(包括人)的与血小板减少相关的疾病或病症的方法，包括使用有效量的本发明任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的步骤；
具体地，所述与血小板减少相关的疾病或病症是如下疾病，或者由如下疾病导致或引起：
特发性血小板减少性紫癜(ITP)、化疗或放疗后的骨髓抑制、器官移植、骨髓移植、肝或干细胞移植、骨髓异常增生综合征、再生障碍性贫血或白血病。
本发明的再一方面涉及一种止血或凝血的或者辅助止血和/或凝血的方法，包括使用有效量的本发明任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的步骤。
本发明任一方面或该方面的任一实施方案所具有的特征同样适用于其它方面或该其它方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。
下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明的式I化合物中，术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
所述芳基可以是苯基，所述杂环例如是吡啶环、呋喃环、噻唑环、吡唑环，所述杂芳环例如是茚环、萘环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并吡咯环等。
本发明中所采用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的烃基基团，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、烯丙基、丙烯基、丙炔基等，并且所述的“烷基”、“烯基”和“炔基”可以统称为“烃基”或“链烃基”。
在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。
本发明的式I化合物可以与其它药物活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。
本发明式I所示的活性化合物可以单独作为治疗药物使用，或者可以与一种或多种其他具有同类或协同作用机制的小分子或肽类药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
本文所用的术语“组合物”意指包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本发明的式I化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。所述盐可通过使本发明化合物的酸性官能团与合适的有机碱或无机碱反应。在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。所述的碱例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、有机伯胺、仲胺或叔胺等。
药学上可接受的盐还包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学上可接受的盐、酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目标化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射水可立即使用)。所述的药物组合物中载体包括：口服制剂使用的粘合剂(如淀粉，通常是玉米、小麦或米淀粉，明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)，稀释剂(如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘油)，润滑剂(如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，通常是硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇)，以及如果需要，还含有崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，通常是藻酸钠，和/或泡腾混合物，助溶剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等，可注射的制剂使用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可以将其配制成肠衣片剂。
更具体地说，本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、阴道内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类和聚酐类。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药形式可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的辅料，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油(如玉米油、花生油、橄榄油等)。含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂和色素等。在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂和栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为0.1－1000mg，优选的单元剂型含有1－100mg，更优选的单元剂型含有5－20mg。具体地说，本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者混合使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件(例如参考J.萨姆布鲁克等著，黄培堂等译的《分子克隆实验指南》，第三版，科学出版社)或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本发明中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温或温度环境下进行；(ii)有机溶剂用无水硫酸钠干燥，溶剂的蒸发用旋转蒸发仪减压蒸发，浴温不高于60℃；(iii)反应过程用薄层色谱(TLC)或LC-MS跟踪；(iv)终产物具有满意的质子核磁共振光谱(1H-NMR)和质谱(MS)数据。
实施例1：(Z)-4-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基) 苯甲酸(化合物1)的合成：
a.4-(7-硝基-6-甲氧基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)苯甲酸的合 成:
将6-溴-4-硝基-2,3-二氢-5-茚醇(2.57g，10mmol)、碳酸钾(1.66g，12mmol)在100ml丙酮中混合均匀，再向其中加入碘甲烷(3.55g，25mmol)，氮气保护下，避光，40℃反应8h，TLC检测原料点消失，减压浓缩后，用200ml水稀释，过滤，滤饼用水洗涤数次，减压干燥，定量产率得到6-溴-4-硝基-5-甲氧基-2,3-二氢茚。
取6-溴-4-硝基-5-甲氧基-2,3-二氢茚(1.36g，5mmol)、4-羧基苯硼酸频那醇酯(2.0g，8mmol)在20ml 1,4-二氧六环中混合均匀，加入4ml碳酸钠水溶液(2mol/L)。氮气置换3次后，再向其中加入四三苯基膦钯(0.36g，0.31mmol)，氮气保护下，105℃加热回流，反应28h，TLC检测原料反应完全。80℃减压浓缩后，加入100ml盐酸溶液(3mol/L浓度)，100ml乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，经柱层析得4-(6-甲氧基-7-硝基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)苯甲酸(1.06g，产率：68％)。
b.4-(7-氨基-6-羟基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)苯甲酸氢溴酸盐 的合成:
将4-(6-甲氧基-7-硝基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)苯甲酸(0.63g，2mmol)溶解于100ml乙醇中，加入0.4g Pd-C和甲酸铵(1.3g，20mmol)，80℃回流1.5h，TLC检测原料反应完全，降至室温后过滤，滤液减压浓缩得目标产物4-(7-氨基-6-甲氧基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)苯甲酸(0.54g，产率96％)。
将4-(7-氨基-6-甲氧基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)苯甲酸(0.47g，2mmol)溶解于15ml氢溴酸溶液中(浓度40％)，120℃回流14h，TLC检测原料反应完全，减压蒸出溶剂得0.53g褐色固体，接转入下步反应。
c.1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-5(4氢)酮的合成
将3,4-二甲基苯胺(12.2g，0.1mol)在50ml浓盐酸和20ml水中混合均匀,降温至0℃以下，机械搅拌下，向其中滴加亚硝酸钠的水溶液(7.6g，0.11mol)，维持反应温度在0℃，继续搅拌0.5h，再向其中加入氯化亚锡(56.5g，0.25mol)的浓盐酸溶液(20ml)，自然升至室温，TLC监测原料反应完全。抽滤，滤饼干燥得3,4-二甲基苯肼盐酸盐(11.8g)。
将3,4-二甲基苯肼盐酸盐(8.7g，50m mol)，溶解于100ml冰乙酸中，加入乙酰乙酸乙酯(6.5g，50m mol)和醋酸钠(4.1g，50m mol)，120℃回流反应7h，TLC检测原料反应完全。减压蒸出冰乙酸，加入100ml水，100ml乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯层并无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-5(4氢)酮(8.3g，产率82％)
d.(Z)-4-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二 氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)苯甲酸 (化合物1)的合成：
将4-(7-氨基-6-羟基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)苯甲酸氢溴酸盐(0.5g，1.43mmol)溶解于15ml浓盐酸中，降温至0℃，向其中缓慢滴加NaNO2(0.11g，1.51mmol)水溶液(10ml)，保温反应0.5h，TLC检测原料反应完全。再向其中加入1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-5(4氢)酮(0.29g,1.43mmol)，反应15min，控制反应温度0℃，用饱和碳酸氢钠调节pH值为9左右，加入10ml无水乙醇，自然升至室温继续反应24h后，TLC检测原料反应完全，过滤，所得滤饼用40ml盐酸溶液(浓度2mol/L)洗涤数次，甲醇打浆，二氯甲烷打浆，抽滤得(Z)-4-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)苯甲酸(0.33mg，产率44％)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.82(s,1H),12.98(s,1H),9.40(s,1H),8.01(d,2H，J＝8.0Hz),7.70(d,1H，J＝1.2Hz),7.67(d,2H，J＝8.0Hz),7.63(dd,1H)，7.18(d,1H，J＝8.4Hz),7.05(s,1H),3.28(t,2H),2.86(t,2H),2.27(s,3H)，2.25(s,3H),2.21(s,3H),2.08(m,2H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+483.3，[M-H]-481.3。
实施例2：(Z)-4-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基) 苯甲酸的(化合物2)的合成：
与制备化合物1类似的方法，以4-溴-6-硝基-2,3-二氢-5-茚醇为原料，可以得到(Z)-4-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)苯甲酸(化合物2)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+483.3，[M-H]-481.3。
实施例3：(Z)-3-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基) 苯甲酸(化合物3)的合成
与实施例1中所述类似的制备步骤，以3-羧基苯硼酸为原料，可以得到(Z)-3-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)苯甲酸(化合物3)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.84(s,1H),13.03(s,1H),9.37(s,1H),8.13(s,1H),7.93(d,1H，J＝7.8Hz),7.79(d,1H，J＝7.8Hz),7.71(s,1H),7.68(dd,1H),7.59(t,1H),7.19(d,1H,J＝7.8Hz),7.05(s,1H),3.30(t,2H),2.87(t,2H),2.29(s,3H)，2.26(s,3H),2.22(s,3H),2.09(m,2H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+483.2，[M-H]-481.3。
实施例4：(Z)-3-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基) 苯甲酸(化合物4)的合成
与实施例1中所述类似的制备步骤，以3-羧基苯硼酸和4-溴-6-硝基-2,3-二氢-5-茚醇为原料，可以得到(Z)-3-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)苯甲酸(化合物4)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+483.2，[M-H]-481.3。
实施例5：(Z)-5-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5- 基)-2-氟苯甲酸(化合物5)的合成
a.5-(7-硝基-6-甲氧基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)-2-氟苯甲酸 的合成:
与化合物1中制备4-(7-硝基-6-甲氧基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)苯甲酸类似的方法，以4-氟-3-羧基苯硼酸为原料，可以得到5-(7-硝基-6-甲氧基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)-2-氟苯甲酸。
b.5-(7-氨基-6-羟基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)-2-氟-苯甲酸氢 溴酸盐的合成:
将5-(7-硝基-6-甲氧基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)-2-氟苯甲酸(1.9g，5.74mmol)溶解于150ml乙醇和50ml水的混合溶液中，加入还原铁粉(1.54g，27.5mmol)和氯化铵(1.49g，27.8mmol)，80℃回流2.5h，TLC检测原料反应完全，降至室温后过滤，滤液减压浓缩得目标产物5-(7-氨基-6-甲氧基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)-2-氟-苯甲酸(1.5g，产率92％)。
将5-(7-氨基-6-甲氧基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)-2-氟-苯甲酸(0.57g，2mmol)溶解于15ml氢溴酸溶液中(浓度40％)，120℃回流14h，TLC检测原料反应完全，减压蒸出溶剂得0.7g褐色固体，直接进行下步反应。
c.(Z)-5-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二 氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)-2-氟苯 甲酸：
与实施例1中所述类似的制备步骤，以5-(7-氨基-6-羟基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)-2-氟-苯甲酸氢溴酸盐为原料，可以得到(Z)-5-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)-2-氟苯甲酸(化合物5，产率41％)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.84(s,1H),13.03(s,1H),9.37(s,1H),8.07(s,1H),7.83(s,1H),7.77(d,1H，J＝7.8Hz),7.60(dd,1H),7.45(s,1H),7.24(t,1H),7.09(s,1H),2.92(t,2H),2.87(t,2H),2.29(s,3H)，2.26(s,3H),2.22(s,3H),2.09(m,2H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+501.2，[M-H]-499.3。
实施例6：(Z)-5-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4- 基)-2-氟苯甲酸(化合物6)的合成
与实施例1中所述类似的制备步骤，以4-氟-3-羧基苯硼酸和4-溴-6-硝基-2,3-二氢-5-茚醇为原料，可以得到(Z)-5-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)-2-氟苯甲酸(化合物6)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+501.2，[M-H]-499.3。
实施例7：(Z)-5-(4-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2- 氟苯甲酸(化合物7)的合成
与实施例1中所述类似的制备步骤，以4-氟-3-羧基苯硼酸和3-溴-1-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚为原料，可以得到(Z)-5-(4-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2-氟苯甲酸(化合物7)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.73(s,1H),13.31(s,1H),8.93(s,1H),7.68(s,1H),7.66(d,1H，J＝8.4Hz),7.62(d,1H，J＝8.4Hz),7.49(Broad s,1H),7.42(s,1H),7.40(t,1H),7.18(d,1H,J＝8.4Hz),3.17(m,2H),2.77(t,2H),2.32(s,3H)，2.25(s,3H),2.22(s,3H),1.68(m,2H)，1.60(m,2H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+515.3，[2M-H]-1027.0。
实施例8：(Z)-5-(3-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2- 氟苯甲酸(化合物8)的合成
与实施例1中所述类似的制备步骤，以4-氟-3-羧基苯硼酸和1-溴-3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚为原料，可以得到(Z)-5-(3-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-氟苯甲酸(化合物8)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+515.3，[M-H]-513.1。
实施例9：(Z)-3-(4-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯 甲酸(化合物9)的合成:
与实施例1中所述类似的制备步骤，以3-羧基苯硼酸和3-溴-1-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚为原料，可以得到(Z)-3-(4-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯甲酸(化合物9)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.74(s,1H),13.13(s,1H),8.86(s,1H),7.96(d,1H，J＝7.2Hz),7.76(s,1H),7.68(s,1H),7.62(d,1H，J＝7.2Hz),7.60(d,1H，J＝7.8Hz),7.48(d,1H，J＝7.2Hz),7.43(s,1H),7.18(d,1H,J＝7.8Hz),2.78(t,2H),2.33(s,3H)，2.25(s,3H),2.22(s,3H),2.20(m,2H),1.69(m,2H)，1.60(m,2H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+497.3，[M-H]-495.6。
实施例10：(Z)-3-(3-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)苯 甲酸(化合物10)的合成
与实施例1中所述类似的制备步骤，以3-羧基苯硼酸和1-溴-3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚为原料，可以得到(Z)-3-(3-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)苯甲酸(化合物10)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+497.3，[M-H]-495.6。
实施例11：(Z)-3-(7-(2-(1-(3-乙炔基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基) 苯甲酸(化合物11)的合成：
与实施例1中所述类似的制备步骤，以3-羧基苯硼酸和3-氨基苯乙炔为原料，可以得到(Z)-3-(7-(2-(1-(3-乙炔基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)苯甲酸(化合物11)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+479.2,[M-H]-477.3。
实施例12：(Z)-3-(6-(2-(1-(3-乙炔基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基) 苯甲酸(化合物12)的合成：
与实施例1中所述类似的制备步骤，以4-溴-6-硝基-2,3-二氢-5-茚醇、3-羧基苯硼酸和3-氨基苯乙炔为原料，可以得到(Z)-3-(6-(2-(1-(3-乙炔基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)苯甲酸(化合物12)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+479.2,[M-H]-477.3。
实施例13：(Z)-3-(7-(2-(1-(2,3-二氢-1-茚满-5-基)-3-甲基 -5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1-茚满 -5-基)苯甲酸(化合物13)：
a.3-(7-硝基-6-甲氧基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)苯甲酸的合 成:
取6-溴-4-硝基-5-甲氧基-2,3-二氢茚(1.36g，5mmol)、3-羧基苯硼酸频那醇酯(2.0g，8m mol)在20ml 1,4-二氧六环中混合均匀，加入4ml碳酸钠水溶液(浓度2mol/L)。氮气置换3次后，再向其中加入四三苯基膦钯(0.36g，0.31m mol)，氮气保护下，105℃加热回流，反应28h，TLC检测原料反应完全。80℃减压浓缩后，加入100ml盐酸溶液(3N浓度)，100ml乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，柱层析得3-(6-甲氧基-7-硝基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)苯甲酸(1.01g，产率65％)。
b.3-(7-氨基-6-羟基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)苯甲酸氢溴酸盐 的合成:
与实施例1中类似的方法，从3-(6-甲氧基-7-硝基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)苯甲酸可以定量产率得到3-(7-氨基-6-羟基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)苯甲酸氢溴酸盐。
c.1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-1氢-吡唑-5(4氢)酮 的合成
将2,3-二氢-1H-茚-5胺(13.3g，0.1mol)在50ml浓盐酸和20ml水中混合均匀,降温至0℃以下，机械搅拌下，向其中滴加亚硝酸钠的水溶液(7.6g，0.11mol)，维持反应温度在0℃，继续搅拌0.5h，再向其中加入氯化亚锡(56.5g，0.25mol)的浓盐酸溶液(20ml)，自然升至室温，TLC监测原料反应完全。抽滤，滤饼干燥得2,3-二氢-1H-茚-5-肼盐酸盐(13.0g)。
将2,3-二氢-1H-茚-5-肼盐酸盐(9.2g，50m mol)，溶解于100ml冰乙酸中，加入乙酰乙酸乙酯(6.5g，50m mol)和醋酸钠(4.1g，50m mol)，120℃回流反应7h，TLC检测原料反应完全。减压蒸出冰乙酸，加入100ml水，100ml乙酸乙酯萃取4次，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-1氢-吡唑-5(4氢)酮(8.6g，产率80％)
d.(Z)-3-(7-(2-(1-(2,3-二氢-1-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1-茚满-5-基)苯 甲酸(化合物13)的合成：
与实施例1中类似的方法，以1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-1氢-吡唑-5(4氢)酮和3-(7-氨基-6-羟基-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)苯甲酸氢溴酸盐为原料可以得到(Z)-3-(7-(2-(1-(2,3-二氢-1-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1-茚满-5-基)苯甲酸(化合物13，产率57％)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.84(s,1H),13.32(s,1H),9.36(s,1H),8.12(s,1H),7.93(d,1H，J＝7.8Hz),7.78(s,1H),7.79(d,1H，J＝7.8Hz),7.67(d,1H，J＝8.4Hz),7.59(t,1H),7.27(d，1H，J＝8.4Hz),7.05(s,1H),3.29(t,2H),2.88(m,6H),2.29(s,3H),2.08(m,2H),2.04(m,2H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+495.6，[M-H]-493.6。
实施例14：(Z)-3-(4-(2-(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基 -5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘 -2-基)苯甲酸(化合物14)的合成：
与化合物13的制备类似的方法，以7-溴-6-甲氧基-5-硝基1,2,3,4-四氢萘为原料，可以得到(Z)-3-(4-(2-(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯甲酸(化合物14)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.72(s,1H),13.01(s,1H),8.85(s,1H),7.97(d,1H，J＝7.8Hz),7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.65(d,1H，J＝8.4Hz),7.60(t,1H),7.48(d,1H，J＝7.8Hz),7.42(s,1H),7.25(s,1H),2.89(t,2H),2.86(t,2H),2.77(m,2H),2.32(s,3H),2.20(m,2H),2.02(m,2H),1.68(m,2H),1.59(m,2H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+509.3，[M-H]-507.6。
实施例15：(Z)-5-(7-(2-(1-(2,3-二氢-1-茚满-5-基)-3-甲基 -5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1-茚满 -5-基)-2-氟苯甲酸(化合物15)的合成
与化合物5的制备类似的方法，以2,3-二氢-1-氢茚-5-胺为原料，可以得到(Z)-5-(7-(2-(1-(2,3-二氢-1-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1-茚满-5-
基)-2-氟苯甲酸(化合物15)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.82(s,1H),13.32(s,1H),9.37(s,1H),8.02(s,1H),7.76(s,1H),7.68(d,1H，J＝7.2Hz),7.76(s,1H),7.68(s,1H),7.40(m，1H),7.27(m,1H),7.02(s,1H),3.27(m,2H),2.88(m,6H),2.28(s,3H),2.04(m,4H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+513.3，[M-H]-511.5。
实施例16：(Z)-5-(6-(2-(1-(2,3-二氢-1-茚满-5-基)-3-甲基 -5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1-茚满 -4-基)-2-氟苯甲酸(化合物16)的合成
与化合物5的合成类似的方法，以2,3-二氢-1-氢茚-5-胺和4-溴-6-硝基-2,3-二氢-5-茚醇为原料，可以得到(Z)-5-(6-(2-(1-(2,3-二氢-1-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1-茚满-4-基)-2-氟苯甲酸(化合物16)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+513.3，[M-H]-511.5。
实施例17：(Z)-5-(4-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋 喃-2-甲酸(化合物17)的合成
a.5-(3-苄氧基-4-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸 的合成:
将3-溴-1-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚(3.5g，12.86m mol)在50ml乙腈和5ml DMF中混合均匀，加入K2CO3(4.44g，32.16mmol)，N2置换空气3次，再向反应液中加入氯苄(1.8g，14.15m mol)，N2保护下，油浴83℃反应。TLC跟踪检测至原料3-溴-1-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚完全反应完全，减压蒸出乙腈后，加入饱和NH4Cl水溶液100ml，过滤，滤饼水洗数次，干燥得6-苄氧基-7-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢萘(3.8g，产率81.5％)。
6-苄氧基-7-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢萘(1.13g，3.12m mol)，5-醛基呋喃-2-硼酸(873mg，6.24m mol)，Na2CO3(992mg，9.16mmol)在甲苯(40ml)，无水乙醇(40ml)和水(40ml)的混合溶液中混合均匀，N2置换空气3次，加入Pd(dppf)Cl2(184mg，0.25mmol)，N2保护下，油浴80℃反应。TLC跟踪至原料6-苄氧基-7-溴-5-硝基-1,2,3,4-四氢萘反应完全，加入100ml乙酸乙酯萃取，并用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩后柱层析得5-(3-苄氧基-4-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲醛(794mg，产率72.0％)。
b.5-(4-氨基-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸的 合成:
将5-(3-苄氧基-4-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲醛(7.94g，21m mol)溶于100ml的NaOH(浓度10％)水溶液中，加入AgNO3(3.58g，21m mol)，升温至60℃，搅拌反应4h，LC-MS检测反应完成，过滤，滤液用3N HCl调pH值2左右，等量乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂得5-(3-苄氧基-4-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸(6.45g，77.9％产率)。
将5-(3-苄氧基-4-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸(1.9g，4.83m mol)溶解于500ml乙酸乙酯中，加入到2L的高压反应釜中，加入10％的Pd/C，氢气置换，1.0Mpa的压力下，进行室温催化加氢，反应18h后，LC-MS监测反应完全，过滤，滤液减压蒸干得5-(4-氨基-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸粗品(1.0g，产率56.8％)。直接进行下步反应。
c.(Z)-5-(4-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二 氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲 酸(化合物17)的合成:
5-(4-氨基-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸(600mg，2.20mmol)溶于40ml盐酸(1mol/L)溶液中，降温至0℃以下，向其中缓慢滴加NaNO2(182mg,2.63m mol)的40ml水溶液，滴毕，保温反应30min，TLC检测原料消失，再向反应液中加入1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-1氢吡咯-5-(4氢)酮(533mg,2.63m mol)，15min后用饱和的碳酸氢钠溶液调pH 8左右，加入40ml无水乙醇，自然升至室温反应。24h后LC-MS检测原料反应完全。过滤，滤饼水混悬，调PH 5左右，再过滤，滤饼干燥后柱层析得目标产物(Z)-5-(4-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸(化合物17)(190mg，产率17.8％)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.70(s,1H),13.06(s,1H),9.56(s,1H),7.69(s,1H),7.62(d,1H，J＝7.8Hz),7.48(s,1H),7.34(d,1H，J＝3.0Hz),7.19(d,1H，J＝8.4Hz),6.72(d,1H，J＝3.0Hz),2.77(m,2H),2.45(t,2H),2.32(s,3H)，2.26(s,3H),2.22(s,3H),1.70(m,2H)，1.65(m,2H)。
ESI-MS(m/z):[M-H]-485.3。
实施例18：(Z)-5-(3-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-呋 喃-2-甲酸(化合物18)的合成
a.5-(2-甲氧基-3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸 的合成:
5-溴-6-甲氧基-7-硝基-1,2,3,4-四氢萘(6.0g，20.97m mol)，5-醛基呋喃-2-硼酸(5.87g，41.94m mol)，Na2CO3(6.67g，62.91m mol)，在甲苯(80ml)，无水乙醇(80ml)和水(80ml)的混合溶液中混合均匀，N2置换3次，加入醋酸钯(377mg，1.68m mol)和配体2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(1.377g，3.36mmol)，N2保护下，油浴80℃反应。TLC跟踪检测至原料5-溴-6-甲氧基-7-硝基-1,2,3,4-四氢萘反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析得5-(2-甲氧基-3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-醛(5.338g，产率84.5％)。
5-(2-甲氧基-3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-醛(2.408g，7.99m mol)溶于20ml 10％的NaOH水溶液中，加入AgNO3(1.36g，7.99m mol)，升温至60℃，4h后，LC-MS检测反应完全，过滤，滤液用1mol的HCl调pH值2左右，过滤得5-(2-甲氧基-3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸(2.11g，产率83.1％)。
b.5-(2-羟基-3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸的 合成:
将5-(2-甲氧基-3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸(1.02g，3.2m mol)溶于15ml无水乙醇中，室温滴加氯化亚锡(2.13g，11.2m mol)的浓盐酸溶液，TLC跟踪检测至反应完全。减压浓缩，6mol/L的NaOH溶液调pH 10左右，过滤，滤液用6mol/L的HCl溶液调pH值5左右，有大量固体析出，过滤干燥得5-(2-甲氧基-3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸(850mg，92.0％产率)。
N2保护下，将5-(2-甲氧基-3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸(1.22g，4.25m mol)溶于干燥的二氯甲烷(30ml)中，降温至-78℃，将三溴化硼(2ml，21.25m mol)缓慢滴入反应体系中，完全滴完后自然升至室温。LC-MS检测原料5-(2-甲氧基-3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸消失，加入4ml甲醇淬灭，蒸除溶剂，加入30ml水，用6mol/L的NaOH调pH值10左右，再用6mol/L的HCl调pH值5左右，过滤得5-(2-羟基-3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸(1.1g，产率95.0％)。
c.(Z)-5-(3-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二 氢-吡唑-4-亚基)肼基)-2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-呋喃-2-甲 酸(化合物18)的合成:
将5-(2-羟基-3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸(1.0g，3.66m mol)，溶于40ml 1mol/l的HCl溶液中，降温至0℃以下，向其中缓慢滴加NaNO2(303mg，4.39m mol)的40ml水溶液；滴毕，维持该反应温度继续反应30min，TLC跟踪原料5-(2-羟基-3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸反应完全。加入1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-1氢吡咯-5-(4氢)酮(740mg，3.66m mol)，15min后用饱和的碳酸氢钠溶液调pH 8左右，加入40ml无水乙醇，自然升至室温反应。24h后LC-MS检测原料反应完全。过滤，滤饼用水混悬，调PH值5左右，再过滤，滤饼干燥后柱层析得目标产物(Z)-5-(3-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-呋喃-2-甲酸(化合物18)(192mg，产率10.8％)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.70(s,1H),13.05(s,1H),9.55(s,1H),7.68(s,1H),7.62(d,1H，J＝7.8Hz),7.48(s,1H),7.34(d,1H，J＝3.0Hz),7.19(d,1H，J＝7.8Hz),6.72(d,1H，J＝3.0Hz),2.75(m,2H),2.45(t,2H),2.31(s,3H)，2.26(s,3H),2.22(s,3H),1.70(m,2H)，1.65(m,2H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+487.2，[M-H]-485.3。
实施例19：(Z)-5-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)- 呋喃-2-甲酸(化合物19)的合成
与化合物17类似的合成方法，以6-溴-4-硝基-2，3-二氢-1氢茚-5-醇为原料，可以得到(Z)-5-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)-呋喃-2-甲酸(化合物19)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.75(s,1H),13.07(s,1H),9.65(s,1H),7.68(s,1H),7.62(d,1H，J＝7.2Hz),7.39(s,1H),7.32(d,1H，J＝2.4Hz),7.16(d,1H，J＝7.8Hz),7.07(d,1H，J＝2.4Hz),3.18(m,2H),2.85(t,2H),2.24(s,3H)，2.22(s,3H),2.20(s,3H),2.06(m,2H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+473.3。
实施例20：(Z)-5-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)- 呋喃-2-甲酸(化合物20)的合成
与化合物17类似的合成方法，以4-溴-6-硝基-2，3-二氢-1氢茚-5-醇为原料，可以得到(Z)-5-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)-呋喃-2-甲酸(化合物20)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+473.3，[M-H]-471.5。
实施例21：(Z)-4-(2-(6-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-5-羟基 -2,3-二氢-1H-茚满-4-基)肼叉)-1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-1氢- 吡唑-5(4氢)-酮(化合物21)的合成
a.5-(3-溴苯基)-1H-四唑的合成:
在氮气保护下，在100ml的圆地烧瓶中将3-溴苯甲腈(3.6g，20m mol)溶于20ml的DMF中，然后向该体系加入1.43g叠氮钠和1.2g氯化铵。将该反应液加热到100℃反应3小时，冷却到室温后倒入20ml冰水中，然后加入0.4ml浓盐酸，有白色固体析出，将该固体滤出，干燥得3.2g产品(产率72％)。
b.2-(6-(苄氧基)-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧硼酸酯的合成:
在100ml的圆底烧瓶中，将5-(苄氧基)-6-溴-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚(4.2g，12.1m mol)溶于50ml的乙二醇二甲醚，然后加入4.95g双联频那醇硼酸酯，氮气置换三次，加入0.765g四三苯基磷钯和3.15g醋酸钾，然后搅拌加热到80℃反应8小时，冷却到室温，加入100ml乙酸乙酯，用饱和的食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，快速硅胶柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝10：1)，得到目标产物2-(6-(苄氧基)-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸酯(4.5g，产率94％)。
c.5-(3-(6-(苄氧基)-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯 基)-1H-四唑的合成:
在100ml圆底烧瓶中，将2-(6-(苄氧基)-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸酯(4.5g,)溶于50ml的1,4-二氧六环和25ml水中，加入2.3g 5-(3-溴苯基)-1H-四唑，氮气置换三次,加入0.37g Pd(dppf)Cl2和3.27g碳酸钠。再次氮气置换，然后氮气保护下加热到100℃反应5h，将反应液冷却到室温，用100ml的乙酸乙酯稀释，然后饱和食盐水洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸出溶剂，快速柱层析分离得到灰色固体5-(3-(6-(苄氧基)-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)-1H-四唑(2.5g，产率59％)。
d.(Z)-4-(2-(6-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-5-羟基-2,3-二氢 -1H-茚满-4-基)肼叉)-1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-5(4 氢)-酮(化合物21)的合成：
与化合物17类似的合成方法，以5-(3-(6-(苄氧基)-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)-1H-四唑为原料，先经还原脱苄，再与1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-1氢吡咯-5-(4氢)酮反应可以得到(Z)-4-(2-(6-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)肼叉)-1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-5(4氢)-酮(化合物21)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+431.3；[M-H]-429.2。
实施例22：(Z)-4-(2-(7-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-6-羟基 -2,3-二氢-1H-茚满-5-基)肼叉)-1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-1氢- 吡唑-5(4氢)-酮(化合物22)的合成
与化合物21类似的合成方法，以5-(苄氧基)-4-溴-6-硝基-2,3-二氢-1H-茚为原料，可以得到(Z)-4-(2-(7-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)肼叉)-1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-5(4氢)-酮(化合物22)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+431.3；[M-H]-429.2。
实施例23：(Z)-2-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)- 噻唑-5-甲酸(化合物23)的合成
与化合物21类似的合成方法，以2-溴噻唑-5-甲酸为原料，可以得到(Z)-2-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)-噻唑-5-甲酸(化合物23)。
ESI-MS(m/z):[M-H]-488.3。
实施例24：(Z)-2-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基) 噻唑-5-甲酸(化合物24)的合成
与化合物21类似的合成方法，以2-溴噻唑-5-甲酸和5-(苄氧基)-4-溴-6-硝基-2,3-二氢-1H-茚为原料，可以得到(Z)-2-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)噻唑-5-甲酸(化合物24)。
ESI-MS(m/z):[M-H]-488.3。
实施例25：(Z)-5-(4-(2-(1-(2,3-二氢-1-氢茚-5-基)-3-甲基 -5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘 -2-基)-2-氟苯甲酸(化合物25)的合成：
与化合物5的合成类似的方法，以2,3-二氢-1-氢茚-5-胺和3-溴-1-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-醇为原料，可以得到(Z)-5-(4-(2-(1-(2,3-二氢-1-氢茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2-氟苯甲酸(化合物25)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+527.3，[M-H]-525.1。
实施例26：生物学活性试验
通过以下试验来测定本发明所述化合物在体外对稳转TPO受体的细胞32D-MPL促增殖作用，以及对体内裸鼠中空纤维管模型上的促细胞增殖作用。
稳转TPO受体的32D-MPL细胞，是特异性依赖TPO才能增殖的，当没有TPO维持时，32D-MPL细胞会发生凋亡，从生物学角度来说，一个化合物如果能够替代TPO维持细胞的增殖，该化合物即为TPO受体的激动剂。例如参见Kim M-J,Park SH,Opella SJ et al.NMRstructural studies of interactions of a small,nonpeptidylTpo mimic with the thrombopoietin receptor extracellularjuxtamembrane and transmembrane domains.J Biol Chem2007；282:14253–14261。
试验样品：实施例1-25合成的化合物1-25。
阳性对照药物：3′-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-3-联苯基甲酸)，亦如下式所示：
A)药物体外对稳转TPO受体的32D-MPL细胞促增殖作用
该试验参考Takanori Nakamura等描述的方法进行(TakanoriNakamura,Yoshitaka Miyakawa,et al.A novel non peptidyl humanc-Mpl activator stimulates human megakaryopoiesis andthrombopoiesis.BLOOD 2006,107(11):4300-4307)。
鼠骨髓32D细胞(购自美国ATCC)(CRL-11346TM)稳转入表达TPO受体(c-MPL)的质粒pcDNA3.1，得到稳转细胞株32D-MPL，细胞培养条件是RPMI-1640培养基(含1.5g/L碳酸氢钠，2mM L-谷氨酰胺，4.5g/L葡萄糖，10mM HEPES，1.0mM丙酮酸钠，2.5ng/mL重组鼠IL-3)，添加10％胎牛血清，在37℃含5％二氧化碳的饱和湿度培养箱中培养。在体外细胞增殖活性分析中，32D-MPL细胞接种96孔板，然后用不同浓度的阳性对照药物和各化合物作用72h。随后用MTT方法检测细胞增殖情况，用GraghPad Prism软件的4-参数回归方程计算EC50。结果见表2。
B)药物对裸鼠体内32D-MPL细胞促增殖作用
从中国科学院上海实验动物中心购买5-6周龄的BALB/C nu/nu雌性裸鼠；聚偏氟乙烯中空纤维管购自美国Spectrumlabs公司，中空管参数为外部直径1.2mm，内部直径1.0mm，阻隔分子量为大于500kDa。将32D-MPL细胞悬液(1*107个/ml细胞密度)注入中空纤维管中，然后再通过热融封的方法将中空纤维管封成2cm长的短管。这些短管再接种到裸鼠皮下，接种好的裸鼠随机分组，每组6只，对照组给予溶剂，试验组给予阳性对照药物或各受试化合物，口服，每天1次。第3天试验结束时将裸鼠处死，将纤维管内的细胞收集起来，用培养液重悬，随后用MTT方法检测细胞增殖情况，用GraghPadPrism软件的4-参数回归方程计算EC50。结果见表2。
表2：化合物的体内和体外活性数据
注：ND即Not Determined,表示未进行该化合物的体内药效试验。
从表2的试验结果中可见，本发明化合物具有较好的体外生物学活性，特别是化合物20、19、18、17、3对构建的含TPO受体的32D-MPL细胞增值的EC50小于100nM。
并且表2的试验结果显示，本发明的部分化合物具有良好的体内促32D-MPL细胞增殖效果，尤其是化合物20、19两个化合物表现出的体内活性优于对照化合物。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (22)

1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R独立地选自苯基、呋喃环或噻唑环；
R1－R3各自独立地选自氢、烷基、卤素、硝基、氨基、炔基、羟基，且R1和R2，或者R2和R3至少有一组与直接相连的苯环上的C原子一起形成4-8元饱和或不饱和脂肪环；
R4－R8各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、硝基、氨基、炔基、烯基、羟基、羧基、氰基，或者任意相邻的R4－R8与直接相连的苯环上的C原子一起形成4-8元饱和或不饱和脂肪环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R中，所述的苯基、呋喃环或噻唑环上的氢原子独立地被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、四唑基、咪唑、磺酸或羧酸的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1－R8中，所述的脂肪环上的氢原子独立地被一个或多个选自羟基、卤素、氨基、烷基、烷氧基或羧基的取代基取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式I(A)所示的化合物，
其中，R、R1及R4－R8如权利要求1中所述，n为0、1、2、3或4。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式I(B)所示的化合物:
其中，R及R3－R8如权利要求1中所述，n为0、1、2、3或4。
6.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的卤素或卤代为氟、氯、溴或碘。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述卤素或卤代为氟。
8.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自如下的化合物：
(Z)-4-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)苯甲酸，
(Z)-4-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)苯甲酸，
(Z)-3-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)苯甲酸，
(Z)-3-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)苯甲酸，
(Z)-5-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)-2-氟苯甲酸，
(Z)-5-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)-2-氟苯甲酸，
(Z)-5-(4-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2-氟苯甲酸，
(Z)-5-(3-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-氟苯甲酸，
(Z)-3-(4-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯甲酸，
(Z)-3-(3-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)苯甲酸，
(Z)-3-(7-(2-(1-(3-乙炔基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)苯甲酸，
(Z)-3-(6-(2-(1-(3-乙炔基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)苯甲酸，
(Z)-3-(7-(2-(1-(2,3-二氢-1-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1-茚满-5-基)苯甲酸，
(Z)-3-(4-(2-(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯甲酸，
(Z)-5-(7-(2-(1-(2,3-二氢-1-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1-茚满-5-基)-2-氟苯甲酸，
(Z)-5-(6-(2-(1-(2,3-二氢-1-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1-茚满-4-基)-2-氟苯甲酸，
(Z)-5-(4-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-呋喃-2-甲酸，
(Z)-5-(3-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-呋喃-2-甲酸，
(Z)-5-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)-呋喃-2-甲酸，
(Z)-5-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)-呋喃-2-甲酸，
(Z)-4-(2-(6-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)肼叉)-1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-5(4氢)-酮，
(Z)-4-(2-(7-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)肼叉)-1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-5(4氢)-酮，
(Z)-2-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)-噻唑-5-甲酸，
(Z)-2-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)–噻唑-5-甲酸，和
(Z)-5-(4-(2-(1-(2,3-二氢-1-氢茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2-氟苯甲酸；
或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1至8中任一项所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
a)由相应的卤代物与相应的硼酸或硼酸酯化合物进行Suzuki偶联反应，再经还原剂还原得到相应的胺(中间体I)：
或者
或者
b)取代苯胺与亚硝酸钠在酸性溶液中进行重氮化反应，再加入氯化亚锡还原得到肼，然后与乙酰乙酸酯类化合物加热缩合得到中间体II：
c)由中间体I与亚硝酸钠在酸性溶液中进行重氮化反应，再与中间体II在碱性溶液中反应制得相应的目标化合物；
其中，R及R1－R8如权利要求1至8任一项中所述；X为卤素。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中,X选自Br和I。
11.根据权利要求9或10所述的制备方法，其中，
所述还原剂选自Pd-C/甲酸铵、氯化铵/还原铁粉、Pd-C/氢气、SnCl2/浓盐酸中的一种或多种；
所述乙酰乙酸酯类化合物选自乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸叔丁酯、乙酰乙酸-3-戊酯中的一种或多种；
所述酸性溶液选自乙酸、硫酸、盐酸中的一种或多种配制的溶液；
所述碱性溶液选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种配制的溶液。
12.根据权利要求9或10所述的方法，其中，
所述乙酰乙酸酯类化合物为乙酰乙酸甲酯和/或乙酰乙酸乙酯；
所述酸性溶液为盐酸配制的溶液；
所述碱性溶液为碳酸氢钠溶液和/或碳酸氢钾溶液。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含有效量的一种或多种选自如下的药物：
集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白介素、以及细胞因子受体激动剂。
15.权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备TPO受体激动剂中的用途。
16.权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防和/或辅助治疗哺乳动物的与血小板减少相关的疾病或病症的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述哺乳动物为人。
18.根据权利要求16所述的用途，其中，所述与血小板减少相关的疾病或病症是如下疾病，或者由如下疾病导致或引起：
特发性血小板减少性紫癜(ITP)、化疗或放疗后的骨髓抑制、器官移植、骨髓移植、肝或干细胞移植、骨髓异常增生综合征、再生障碍性贫血或白血病。
19.权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备促进血小板和/或巨核细胞生成的药物或试剂中的用途。
20.权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备止血和/或凝血或者辅助止血和/或凝血的药物或试剂中的用途。
21.权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备体内或体外调节血小板水平的药物中的用途。
22.权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备体内或体外调节巨核细胞水平的药物中的用途。
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