CN105998018A - 吡非尼酮衍生物在制药中的应用 - Google Patents

吡非尼酮衍生物在制药中的应用 Download PDF

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Abstract

吡非尼酮衍生物在制药中的应用。本发明公开了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基。本发明提供了一种式Ⅰ所示的新化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用；与吡非尼酮相比，本发明新化合物具有不同的环结构，且本发明新化合物的抗纤维化活性显著优于吡非尼酮，具有良好的产业化前景。

Description

吡非尼酮衍生物在制药中的应用
技术领域
本发明涉及吡非尼酮衍生物在制药中的应用。
背景技术
纤维化是指由各种致病因素引起的患者器官实质细胞减少或坏死，组织内细胞外基质增多和弥漫性过度沉积的病理过程，持续进展可导致器官结构的破坏和功能减退，直至衰竭。纤维化可发生于多种器官，临床上最为常见的纤维化主要有：(1)肺纤维化；(2)肝纤维化；(3)心脏纤维化；(4)肾纤维化和(5)胰腺纤维化；此外，眼，血管，神经系统也可能发生纤维化。
抗纤维化药物是指治疗和/或预防纤维化疾病的药物，如：吡非尼酮(上市药物产品)，然而，该化合物对成纤维细胞增殖的抑制率仅能达到8.15％，抗纤维化活性差。
目前，未见有将本发明式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物用于制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式Ⅰ所示的新化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基。
进一步的，所述的抗纤维化药物为抑制成纤维细胞增殖的药物。
进一步的，所述的抗纤维化药物为抑制成纤维细胞分泌纤维连接蛋白的药物。
进一步的，所述的成纤维细胞为胚胎成纤维细胞、肺成纤维细胞、肝成纤维细胞、心脏成纤维细胞、肾成纤维细胞、胰腺成纤维细胞、眼部成纤维细胞、血管成纤维细胞中的任意一种或两种以上。
进一步的，所述的抗肿瘤药物为抗癌药物。
进一步的，所述的抗癌药物为治疗和/或预防乳腺癌、子宫颈癌、前列腺癌中的任意一种或两种以上癌症的药物。
进一步的，式Ⅰ中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H或C1～C8烷基；优选的，式Ⅰ中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H或C1～C4烷基。
进一步的，式Ⅰ中，R1选自H或C1～C4烷基；R2、R3、R4、R5同时为H。
进一步的，式Ⅰ所示的化合物为
本发明提供了一种式Ⅰ所示的新化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用；与吡非尼酮相比，本发明新化合物具有不同的环结构，且本发明新化合物的抗纤维化活性显著优于吡非尼酮，特别是，本发明新化合物对成纤维细胞增殖的抑制率达到了95％以上，相对于吡非尼酮的8.15％，提高幅度达到10多倍，同时，本发明新化合物对成纤维细胞分泌纤维连接蛋白的抑制效果也显著优于吡非尼酮，具有良好的产业化前景。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基；取代的C1～C4烷基是指烷基中包含1～4个碳原子，不将取代基的碳原子数计算在内。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然属于本发明保护的范围。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
缩写：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；TLC：薄层色谱；3T3L1：小鼠胚肺成纤维细胞；FBS(fetal bovine serum)：胎牛血清；DMSO：二甲基亚砜；DMEM(dulbecco's modified eaglemedium)：DMEM培养基；ElISA：酶联免疫吸附测定法；MTT(3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide)：噻唑蓝比色法；IC50(half maximal inhibitory concentration)：半数抑制浓度。
实施例1、本发明化合物5e的合成
合成路线：
1、化合物3(5-甲基-2-(1H)-吡啶酮)的合成
在25mL反应瓶中先加入3.40mL 50％硫酸(v/v)，然后加入1.00g(10mmol)2-氨基-5-甲基吡啶(化合物1)，冰盐浴冷却至10℃以下，搅拌几分钟后，反应液变为乳白色；然后缓慢滴加1.72g(25mmol)NaNO2与3mL H2O组成的混合溶液，滴加过程中有棕黄色有刺激性气味气体产生，加毕，反应液变为淡黄色，用10％的稀硫酸调pH至7-8，回流搅拌反应20min左右，旋掉大部分水，向其中加入适量300目硅胶，旋干，倒入玻璃砂芯漏斗，乙酸乙酯冲洗抽滤，将滤液旋干即得粗产品(化合物3)，未经纯化，直接用于下一步反应。
2、化合物4(5-甲基-1-(4-甲酰苯基)-2-(1H)吡啶酮)的合成
在25mL圆底烧瓶中加入0.10g(1mmol，1quiv.)化合物3，0.17g(1mmol，1quiv.)对溴苯甲醛，1.4g(10mmol,10equiv.)K2CO3，0.05g(0.26mmol，0.26equiv.)CuI，5mLDMF作溶剂，回流搅拌反应1h，TLC跟踪，反应毕，冷却，加入30mL水，3×20mL乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，旋干，300目硅胶柱层析分离，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝1:3(v/v)，得浅黄色固体：化合物4。
3、化合物5e的合成
在盛有10mL叔丁醇的25mL圆底烧瓶中加入0.22g(1mmol，1equiv.)化合物4，0.086g(1.2mmol，1.2equiv.)1,2-环己二胺，0.32g(2.5mmol,2.5equiv.)单质碘，0.43g(3mmol,3.0equiv.)碳酸钾，70℃下反应3h，反应毕，调pH至7-8，旋干上柱，先用石油醚：乙酸乙酯＝1:2(v/v)洗脱剂冲洗掉未完全反应完的化合物4及1,2-环己二胺，然后直接用乙醇(溶有3-5滴三乙胺)直接将产物洗脱出，合并洗脱液，旋干，即得化合物5e，该步骤的单步收率为62％。
化合物5e：1-(4-(3a,4,5,6,7,7a-六氢化-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮，黄色固体，m.p.251-253℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.39(m,2H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),2.07(s,3H),1.89(s,1H),1.78–1.66(m,4H),1.45(d,J＝5.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,2H)；
13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.67,160.17,143.64,135.19,129.17,127.71,120.32,114.72,56.02,45.76,41.41,25.34,18.52,16.38,11.07,8.82；
HRMS(ESI)calcd for C19H21N3O[M+H]+308.1764，found 308.1755。
实施例2、本发明化合物7a的合成
合成路线：
以化合物1'(2-氨基吡啶)为原料，按照实施例1类似的方法，制备得到化合物7a，第3步的单步收率为64％。
化合物7a：1-(4-(3a,4,5,6,7,7a-六氢化-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮，黄色固体，m.p.254-256℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.07(d,J＝8.6Hz,2H),7.83–7.69(m,3H),7.59–7.52(m,1H),6.51(d,J＝9.3Hz,1H),6.38(td,J＝6.7,1.1Hz,1H),3.50–3.37(m,1H),3.08(dd,J＝14.5,7.2Hz,1H),2.57(dd,J＝11.1,6.1Hz,4H),1.75(s,1H),1.44(dd,J＝16.8,11.7Hz,4H)；
13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.61,160.91,145.35,141.14,138.39,129.26,127.76,122.32,120.64,106.21,56.01,53.84,31.94,25.33,23.97,18.45；
HRMS(ESI)calcd for C18H19N3O[M+H]+294.1607，found 294.1604。
对比例、吡非尼酮的合成
在25mL圆底烧瓶中加入0.10g(1mmol，1quiv.)化合物3，0.17g(1mmol，1quiv.)溴苯，1.4g(10mmol,10equiv.)K2CO3，0.05g(0.26mmol，0.25equiv.)CuI，5mL DMF作溶剂，回流搅拌反应1h，TLC跟踪，反应毕，冷却，加入30mL水，3×20mL乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，旋干，300目硅胶柱层析分离，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝1:3(v/v)，得到吡非尼酮，收率为76％。
吡非尼酮：黄色晶体，m.p.121-123℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(t,J＝7.4Hz,2H),7.44–7.32(m,5H),6.43(d,J＝9.3Hz,1H),2.03(s,3H)；
13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.41,142.98,141.01,136.04,128.96,127.92,126.71,120.21,114.01,16.30。
实施例3、本发明化合物的抗纤维化活性
1、细胞培养
将3T3L1细胞接种于含有10％FBS的细胞培养基中，加入100IU/mL青霉素和链霉素，置于37℃含有5％二氧化碳的培养箱中培养，待细胞生长汇合后，以0.25％的胰酶消化传代，取3-10代的细胞用于实验。用DMSO溶解吡非尼酮、本发明化合物，0.22μm滤膜过滤除菌，-20℃保存，临用前解冻。
2、细胞增殖率/抑制率评价
用含10％FBS的DMEM培养液将3T3L1细胞接种于96孔板，浓度调整为8×104/孔，于37℃含有5％的二氧化碳的环境中培养24h，分别加入100、200、400μg/mL三个浓度的本发明化合物，以吡非尼酮(pirfenidone，PFD)作为阳性对照，等量的DMEM培养液作为空白对照，每组设5个平行孔，放在37℃含有5％的二氧化碳的环境中继续培养，24、48h后加入20μL MTT(5mg/mL)，继续防治在培养箱中孵化4h，弃去上清液，每孔加入150μL DMSO，混匀10min，酶标仪570nm处读取各孔吸光度值，根据吸光度O.D.值计算出细胞的增殖率/抑制率，抑制率用实验组跟对照组O.D.值得差值与对照组的O.D.值得比值表示。
24、48h后，MTT法检测100、200、400μg/mL三个浓度的本发明化合物对3T3L1细胞增殖抑制率的评价结果，见表1。
表1、本发明化合物对成纤维细胞增殖的抑制率结果
说明：抑制率越高，表明其抗纤维化活性越好；空白对照的抑制活性为0，吡非尼酮(PFD)作阳性对照。
上述结果表明，与吡非尼酮相比，本发明化合物对3T3L1细胞增殖的抑制率从8.15％提高到了95％以上，提高幅度达到10倍之多。
3、对3T3L1细胞分泌Fn(fibronectin，纤维连接蛋白)抑制活性的评价
ElISA试剂盒测定Fn的表达。含10％FBS的DMEM培养液调整调整细胞浓度为8×104/孔并接种于96孔板上，于37℃含有5％的二氧化碳的环境中培养24h，分别加入100、200、400μg/mL三个浓度的本发明化合物，以吡非尼酮作为阳性对照，等量的DMEM培养液作为空白对照，于37℃含有5％的二氧化碳的环境中继续培养48h后取细胞上清液加入测试孔中，酶标仪450nm处测定吸光度O.D.值，与标准曲线对照，得出Fn的数值。
48h后ELISA试剂盒分别检测100、200、400μg/mL三个浓度的本发明化合物对3T3L1细胞分泌Fn的结果，结果见表2。
表2、本发明化合物对3T3L1细胞分泌Fn抑制活性的评价结果
说明：Fn值越小，表明抑制Fn表达的活性越强，其抗纤维化活性也越强；空白对照中Fn的数值为1389.10ng/mL，吡非尼酮作阳性对照。
上述结果表明，本发明化合物对3T3L1细胞分泌Fn的抑制效果显著优于吡非尼酮，特别是在≥200μg/mL的浓度下，本发明化合物的效果优势十分明显。
实施例4、本发明化合物的抗肿瘤活性
1、细胞培养
MDA-MB-231细胞、HeLa细胞、MCF7细胞用无酚红的培养基按常规培养，培养基中加入5％的胎牛血清(FBS)、4mM谷氨酸盐、1mM丙酮酸钠、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.25μg/mL两性霉素；LnCAP前列腺癌细胞在RPIM-1640培养液中按常规培养，另加入10％FBS、4mM谷氨酸盐、1mM丙酮酸钠、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.25μg/mL两性霉素；细胞培养在37℃含有5％的二氧化碳的环境中。
2、细胞存活率、增殖率评价
MDA-MB-231细胞按每孔50000个细胞的浓度接种于含有5％FBS培养基的六孔板中，再向其中加入10-5M、10-6M的本发明化合物，等体积的DMSO作为空白对照，将细胞在37℃含有5％的二氧化碳的环境中培养5天；流式细胞仪(Beckman-Coulter)统计细胞数，存活率由化合物处理过的细胞数/空白对照组细胞数表示。
HeLa、LnCAP及MCF7细胞按每孔20000个细胞的浓度接种于含有10％FBS培养基的24-孔板中，孔中按6个不同浓度(0.01μM至10μM)加入对照品吡非尼酮、本发明化合物，等体积的DMSO作为空白对照，流式细胞仪检测细胞数，细胞存活率用药物处理过的细胞数/空白对照细胞数表示，从剂量反应曲线上得到IC50值。
3、抗肿瘤活性测试结果
本发明化合物对MDA-MB-231细胞的增殖抑制活性初筛结果，结果见表3。
表3、本发明化合物对MDA-MB-231细胞的抑制活性效果
基于吡非尼酮、本发明化合物对MDA-MB-231细胞的初筛结果，设置0.01μM至10μM 6个不同浓度，进行化合物对HeLa、LnCAP及MCF7细胞的剂量依赖反应筛选，从剂量反应曲线上得出IC50值，结果见表4。
表4、本发明化合物对HeLa、LnCAP及MCF7细胞的抑制活性效果
IC50[μM] HeLa LnCAP MCF7
阳性对照(PFD) >25 >25 >25
本发明化合物5e >25 >25 >25
本发明化合物7a >25 >25 >25
上述结果表明，本发明化合物与吡非尼酮的抗肿瘤活性效果基本相当。
综上所述，本发明提供了一种式Ⅰ所示的新化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用；与吡非尼酮相比，本发明新化合物具有不同的环结构，且本发明新化合物的抗纤维化活性显著优于吡非尼酮，特别是，本发明新化合物对成纤维细胞增殖的抑制率达到了95％以上，相对于吡非尼酮的8.15％，提高幅度达到10多倍，同时，本发明新化合物对成纤维细胞分泌纤维连接蛋白的抑制效果也显著优于吡非尼酮，具有良好的产业化前景。

Claims (9)

1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的抗纤维化药物为抑制成纤维细胞增殖的药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的抗纤维化药物为抑制成纤维细胞分泌纤维连接蛋白的药物。
4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于：所述的成纤维细胞为胚胎成纤维细胞、肺成纤维细胞、肝成纤维细胞、心脏成纤维细胞、肾成纤维细胞、胰腺成纤维细胞、眼部成纤维细胞、血管成纤维细胞中的任意一种或两种以上。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为抗癌药物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的抗癌药物为治疗和/或预防乳腺癌、子宫颈癌、前列腺癌中的任意一种或两种以上癌症的药物。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：式Ⅰ中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H或C1～C8烷基；优选的，式Ⅰ中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H或C1～C4烷基。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：式Ⅰ中，R1选自H或C1～C4烷基；R2、R3、R4、R5同时为H。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：式Ⅰ所示的化合物为
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