CN110256405B - 5-烃基-n-取代芳基吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型。本发明还提供了上述化合物的制备方法和用途。本发明提供的式I所示的结构新颖的的5‑甲基‑2(1H)吡啶酮衍生物，对成纤维细胞增殖以及成纤维细胞分泌纤维结合蛋白(Fn)均具有明显的抑制作用，其抑制作用比阳性药物吡非尼酮(PF)的更加显著。本发明化合物在制备治疗或预防纤维化疾病、肿瘤等疾病的药物上具有非常好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种5-烃基-N-取代芳基吡啶酮衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
5-甲基-2(1H)吡啶酮，别名：5-甲基吡啶-2-醇、2-羟基-5-甲基吡啶，CAS号：1003-68-5，其化学结构如式A所示，主要用于合成具有抗炎和镇痛作用的吡啶酮类化合物。
美国专利US3839346A公开了式B所示的吡啶酮类化合物，该化合物具有抗炎、解热、降低血清尿酸水平、止痛等作用；其中，取代基R数目为0或1，R代表硝基、氯原子、烷基、甲氧基；当R为0时，式B所示化合物为1-苯基-5-甲基-2-(1H)吡啶酮(即吡非尼酮)。此外，美国专利US4052509A也公开了吡非尼酮，其具有良好的抗炎和镇痛作用。
中国专利CN 102786467 A公开了一种式C所示的N-取代芳基吡啶酮化合物，它是以吡非尼酮为先导化合物，保留吡啶酮母核，在N-取代芳基的4位上引入不同的胺亚甲基醚结构，得到N-(4-胺亚甲基醚)芳基吡啶酮；其中，X3为Y(CH2)nR4，Y为O或S，n为1-10；所述的R4是开链或环状的叔胺结构NR5R6，R5、R6独立地选自含1-3个碳原子的直链或支链烷烃，或R5、R6与R4中的N构成五元、六元或七元环，所述的五元、六元或七元环为恶唑、吡咯、咪唑、吡唑、哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吗啉或高哌啶。
中国专利CN 101842355 A公开了式D所示取代的N-芳基吡啶酮；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立选自由氢和氘组成的组；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个是氘；且如果R7、R8、R9、R10和R11是氘，则R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个是氘。
中国专利CN 105175326 A公开了式E所示的取代芳香吡啶酮类化合物，其中，R选自氢、卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、芳香基或取代的芳香基、杂环基或取代的杂环基。
但是，现有的吡啶酮衍生物大都还不能满足临床上的需要，比如上述吡非尼酮(PF)对成纤维细胞增殖以及成纤维细胞分泌纤维结合蛋白(Fn)的抑制作用都还达到有效治疗纤维化疾病的效果，因此，还需要寻找更多结构新颖的、能够有效治疗和/或预防纤维化疾病或肿瘤疾病的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的5-烃基-N-取代芳基吡啶酮衍生物。
本发明提供了式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型、或其同位素标记化合物：
其中，m个R1各自独立地选自H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基；R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；
m选自1～3的整数；
Ra选自-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NHR3、-CONHR3、H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基；R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；
Rb、Rc各自独立地选自-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NHR3、-CONHR3、H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基，R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；
或，Rb、Rc与其各自取代的碳原子一起构成环，所述环为被0～5个R2取代的、饱和或不饱和的、含或不含杂原子的环。
进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
其中，Ra选自-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NHR3、-CONHR3、H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基；R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；
R3、m个R1、n个R2各自独立地选自H、卤素、氨基、羟基、羧基、被0～5个R4取代的C1-5烷基、被0～5个R4取代的C1-5烷氧基、被0～5个R4取代的C2-6烯基、被0～5个R4取代的C2-6炔基；R4选自卤素、氨基、羟基、羧基；
n选自1～4的整数；
m选自1～3的整数。
进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素、被0～3个卤素取代的C1-2烷基。进一步地，所述化合物的结构如式IV所示：
其中，R1选自甲基、-CF3、Cl；
R2选自H、甲基、-CH2Cl、-CH2F、乙基；
R3选自H、甲基、-CH2Cl、Cl、F、-CF3。
进一步地，所述化合物选自以下结构之一：
本发明还提供了上述化合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)化合物a1与化合物a2反应，得到化合物a3；
(2)化合物a3与化合物a4反应，即得；
其中，化合物a1的结构为
化合物a2的结构为
化合物a3的结构为
化合物a4的结构为
x为卤素，R1、R2、R3如上所述。
进一步地，步骤(1)中，化合物a1与化合物a2的摩尔比为0.94：1.11，所述反应是在催化剂中存在下进行的，所述催化剂为冰乙酸，所述反应溶剂为无水乙醇，所述反应温度为加热回流，反应时间为15min；
和/或，步骤(2)中，化合物a1与化合物a4的摩尔比为0.94：(0.15～0.80)；所述反应时间为12～22min；
所述反应还包括提纯步骤，提纯方法为：将步骤(2)反应后的体系中的有机相浓缩，然后过柱，过柱时的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯的体积比＝1:1的混合溶剂。
进一步地，化合物a1的制备方法为：化合物b1与
在有机溶剂中回流反应，即得；其中，化合物b1的结构为
X为卤素。
进一步地，所述反应是在无机碱和催化剂的存在下进行的；化合物b1、
无机碱、催化剂的重量比为0.1：(0.17～0.20)：(0.14～0.20)：(0.02～0.05)；化合物b1与有机溶剂的重量体积比为1：(0.02～0.05)g/ml；
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或两种以上；所述催化剂选自碘化亚铜、铜中的任意一种或两种；所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶中的任意一种或两种以上；
所述方法还包括提纯步骤，提纯方法为：对反应后所得体系进行过滤，得到滤液；滤液用乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩过柱，过柱时的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯的体积比＝3:1的混合溶剂。
进一步地，化合物b1的制备方法为：
(a)向化合物c1中加入硫酸水溶液与NaNO2的水溶液，反应，制得化合物c2；
(b)步骤(a)反应后的体系中加入水，回流反应，制得化合物b1；
其中，化合物c1的结构为
化合物c2的结构为
进一步地，步骤(a)中，化合物c1、硫酸水溶液、NaNO2的水溶液的质量体积比为1g：(3.2～3.6)ml：(3.0～3.5)ml，所述硫酸水溶液为等体积的水和浓硫酸混合而成，NaNO2的水溶液的浓度为0.55～0.65g/ml；所述反应的温度为10℃以下，反应时间为40～60分钟；
步骤(b)中，所述化合物c1与水的体积质量比为1：(7.5～8.0)g/ml；回流反应时间为15min～30min分钟；
所述方法还包括提纯操作，提纯的方法为：向步骤(b)反应后的体系中加入无机碱，调节pH约为7，过滤，得到滤液，除去滤液中的溶剂，得到粗品，重结晶，得到5-甲基-2(1H)吡啶酮；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或两种以上。
本发明还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型、或其同位素标记化合物在制备纤维结合蛋白抑制剂上的用途。
本发明还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型、或其同位素标记化合物在制备治疗和/或预防纤维化疾病或肿瘤的药物中的用途；
优选地，所述纤维化疾病选自特发性肺纤维化、肺纤维化、间质性肺病、非特异性间质性肺炎、普通型间质性肺炎、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性块状纤维化、肾性全身纤维化症、克罗恩氏病、陈旧性心肌梗塞、系统性硬化、神经纤维瘤、Hermansky-Pudlak综合征、糖尿病性肾病、肾纤维化、肥厚型心肌病、高血压相关肾病、局灶性节段性肾小球硬化、放射诱导的纤维化、子宫平滑肌瘤、酒精性肝病、肝性脂肪变性、肝纤维变性、肝硬化、丙型肝炎病毒感染、慢性器官移植排异反应、皮肤纤维化病症、瘢痕疙瘩、掌筋膜挛缩病、Ehlers-Danlos综合征、营养不良性大疱性表皮松解、口腔黏膜下纤维化或纤维增殖性病症。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是由上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药、或其水合物或溶剂合物、或其晶型、或其同位素标记化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
实验结果表明，本发明提供的化合物对成纤维细胞增殖以及成纤维细胞分泌纤维结合蛋白(Fn)均具有明显的抑制作用，其抑制作用比阳性药物吡非尼酮(PF)的更加显著。本发明化合物在制备治疗或预防纤维化疾病、肿瘤等疾病的药物上具有非常好的应用前景。而制备本发明化合物的方法，具有工序少、步骤简便、反应条件温和、能耗低、效率高、成本低、绿色环保等优点，非常适合产业上的应用。
本发明“m个R1各自独立地选自”表示m个R1的选择各自独立，互不影响，比如其中一个为H，另一个为卤素。“n个R2各自独立地选自”具有前述相同的意思。
本发明中，“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，Ca-b是指所有具有a-b个碳原子的基团或分子；例如，C1-5烷基是指具有1-5个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基等。
“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
“药学上可接受的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。
这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
“同位素标记化合物”是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。比如，可以引入式(I)化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式(I)的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法且所述方法的实例包括过滤、萃取、干燥、旋干和各种类型的色谱。可选择地，可以使中间体不经纯化即进行下一步反应。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述“药学上可接受的辅料”，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明化合物a的制备
合成步骤如下：
步骤1：5-甲基-2(1H)吡啶酮(化合物1)的合成
在25ml反应瓶中，先加入3.4ml由17ml H2O和17ml浓硫酸组成的溶液(50％，体积分数)，然后加入1g(0.01mol)2-氨基-5-甲基吡啶，用冰盐浴冷却至10℃以下，搅拌几分钟后，反应液变为乳白色。然后缓慢滴加由1.72g NaNO2与3mLH 2O混合组成的溶液，滴加时，产生刺激性气体，滴加完毕，反应液变为淡黄色溶液，TCL(薄层色谱)监控至反应完毕(约40min)。然后加入8mL H2O，回流(reflux)搅拌反应15min，冷却，搅拌下加入无水Na2CO3，使反应液呈中性(产生黄棕色固体)，过滤，将所得滤液旋干，再用无水乙醇溶解过滤，再次将所得滤液旋干，即得到黄棕色固体5-甲基-2(1H)吡啶酮(即化合物1)0.87g。
步骤2：化合物2的合成
单口瓶中加入0.1g(1mmol)5-甲基-2(1H)吡啶酮，0.14g K2CO3，0.17g对溴苯甲醛，0.05g CuI，5ml DMF作为溶剂，进行回流搅拌反应，TCL监控至反应完毕，停止反应，过滤，滤液用EA(乙酸乙酯)萃取，将有机层浓缩过柱(PE：EA＝3:1，体积比，PE为石油醚)，得到类黄色或白色片状固体0.08g，即为化合物2。
步骤3：本发明化合物a的合成
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)化合物2和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)3-甲基-1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成(反应了15min)。反应结束后，搅拌下加入乙酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即本发明化合物a，收率75％。
化合物a：黄色产品，熔点(mp)为180℃-190℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(d,J＝8.6Hz,3H),6.76(d,J＝8.4Hz,3H),7.90–7.69(m,4H),6.56(d,J＝9.4Hz,3H),0.13(dd,J＝14.0,7.0Hz,3H),1.78–1.66(m,2H),1.45(d,J＝5.5Hz,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,6H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)
13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.67,160.17,143.64,135.19,129.17,127.71,120.32,114.72,56.02,45.76,41.41,25.34,20.71,18.52,16.38,11.07,8.82,10.14,7.65,6.22,21.52,19.55.HRMS(ESI)calcd for C22H28N2O[M+H]+321.1814,found 320.4254.
实施例2、本发明化合物b的制备
合成步骤如下：
步骤1：5-甲基-2(1H)吡啶酮(化合物1)的合成
采用与实施例1中步骤1相同的方法，制得5-甲基-2(1H)吡啶酮。
步骤2：化合物2的合成
采用与实施例1中步骤2相同的方法，制得化合物2。
步骤3：本发明化合物b的合成
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)化合物a`和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)3-甲基-1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入甲酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即本发明化合物b，收率70％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(d,J＝8.6Hz,3H),7.15(d,J＝8.4Hz,3H),7.55–7.39(m,3H),1.74(m,4H),1.44(d,J＝5.5Hz,1H),0.97(s,2H).1.21(t,J＝7.1Hz,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.67,159.17,144.64,140.22,138.74,136.29,131.24,129.17,127.71,120.32,114.72,56.02,45.76,41.41,25.34,20.71,19.12,18.52,16.38,11.07,10.29,8.82,6.15.HRMS(ESI)calcd for C23H18N3O2[M+H]+3 85.2304,found384.2304.
实施例3、本发明化合物c的制备
合成步骤如下：
步骤1：5-氯-2(1H)吡啶酮(化合物1’)的合成
在25ml反应瓶中，先加入3.4ml由17ml H2O和17ml浓硫酸组成的溶液(50％，体积分数)，然后加入1g(0.01mol)2-氨基-5-氯吡啶，用冰盐浴冷却至10℃以下，搅拌几分钟后，反应液变为白色。然后缓慢滴加由(1.72g NaNO2与3mLH 2O)混合组成的溶液，滴加时，产生刺激性气体，滴加完毕，反应液变为淡黄色溶液，TCL(薄层色谱)监控至反应完毕(约40min)。然后加入8mL H2O，回流搅拌反应15min，冷却，搅拌下加入无水Na2CO3，使反应液呈中性(产生黄棕色固体)，过滤，将所得滤液旋干，再用无水乙醇溶解过滤，再次将所得滤液旋干，即得到黄棕色固体5-氯-2(1H)吡啶酮0.70g。
步骤2：化合物2’的合成
单口瓶中加入0.1g(1mmol)5-氯-2(1H)吡啶酮，0.14g K2CO3，0.17g对溴苯甲醛，0.05g CuI，5ml DMF作为溶剂，进行回流搅拌反应，TCL监控至反应完毕，停止反应，过滤，滤液用EA(乙酸乙酯)萃取，将有机层浓缩过柱(PE：EA＝3:1，体积比，PE为石油醚)，得到类黄色或白色片状固体0.06g，即为化合物2’。
步骤3：本发明化合物c的合成
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)化合物a`和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)3-氯甲基-1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入甲酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即本发明化合物c，收率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.52–7.39(m,2H),6.31(d,J＝9.4Hz,1H),3.52(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.88(q,J＝7.3Hz,1H),2.16(s,3H),1.98(s,1H),1.80–1.66(m,4H),1.51(d,J＝5.5Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,2H),0.96(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.13,156.27,150.11,149.21,144.54,136.20,134.11,130.20,128.79,119.32,115.20,66.02,47.16,40.58,25.30,19.51,18.44,16.31,11.07,8.82,6.05.HRMS(ESI)calcd for C22H24N3O2Cl[M+H]+398.4514,found 397.4514.
采用上述实施例1-3相同的方法，制备本发明的化合物d～p，具体如下：
实施例4、本发明化合物d的制备
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)5-三氟甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)3-氯甲基-1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入甲酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即化合物d，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.39(m,2H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),2.07(s,3H),1.89(s,1H),1.78–1.66(m,4H),1.45(d,J＝5.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.27,157.17,140.94,135.29,129.07,127.11,120.42,114.72,56.62,45.26,37.43,25.34,20.71,18.52,16.38.HRMS(ESI)calcd forC20H20N3O2F3[M+H]+390.1814,found 389.4211.
实施例5、本发明化合物e的制备
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)5-氯-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮`和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入甲酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即化合物e，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.44–7.19(m,2H),6.06(d,J＝9.4Hz,1H),3.13(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.95(q,J＝7.3Hz,1H),2.07(s,3H),1.89(s,1H),1.68–1.66(m,4H),1.44(d,J＝5.5Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.57,166.12,153.64,144.19,136.27,126.31,120.32,114.72,55.02,46.16,42.51,35.74,29.71,25.89,20.23,19.22,16.38,11.07,8.82.HRMS(ESI)calcd for C19H18N3O2ClF[M+H]+395.1814,found 394.4287.
实施例6、本发明化合物f的制备
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)5-氯-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)3-氟-1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入甲酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即化合物f，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.46–7.31(m,2H),6.55(d,J＝9.4Hz,1H),3.53(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.98(q,J＝7.3Hz,1H),2.67(s,3H),1.90(s,1H),1.74–1.68(m,4H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.41,160.32,156.85,150.39,136.27,125.45,123.23,119.52,67.11,54.27,42.51,35.74,29.71,26.49,20.23,19.22,16.38,11.07,8.82.HRMS(ESI)calcd for C19H17N3O2Cl2F[M+H]+409.4214,found 408.4254.
实施例7、本发明化合物g的制备
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)3-甲基-1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入甲酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.24g，即化合物g，收率70％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.39(m,2H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),2.07(s,3H),1.89(s,1H),1.78–1.66(m,4H),1.45(d,J＝5.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,1H),0.96(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.27,157.17,140.94,135.29,129.07,127.11,120.42,114.72,56.62,45.26,37.43,25.34,20.71,18.52,16.38,12.22.HRMS(ESI)calcd forC21H23N3O2Cl2[M+H]+420.4254,found 419.4254.
实施例8、本发明化合物h的制备
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)3-氯甲基-1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入甲酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即化合物h，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.39(m,2H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),2.07(s,3H),1.89(s,1H),1.78–1.66(m,4H),1.45(d,J＝5.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,1H),.
13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.27,157.17,140.94,135.29,129.07,127.11,120.42,114.72,56.62,45.26,37.43,25.34,20.71,18.52,12.38.HRMS(ESI)calcd forC20H20N3O2Cl[M+H]+370.4254,found 369.4254.
实施例9、本发明化合物i的制备
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)化合物5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)3-三氟甲基-1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入甲酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即化合物i，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.39(m,2H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),2.07(s,3H),1.89(s,1H),1.78–1.66(m,4H),1.45(d,J＝5.5Hz,2H),0.96(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.13,156.27,150.11,149.21,144.54,136.20,134.11,130.20,128.79,119.32,115.20,66.02,47.16,40.58,25.30,19.51,18.44,16.31,11.07,8.82,7.33.HRMS(ESI)calcd for C21H22N3O2F3[M+H]+406.4228,found 405.4228.
实施例10、本发明化合物j的制备
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)3-氯甲基-1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入甲酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即化合物j，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.39(m,2H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),2.45(q,J＝7.3Hz,2H),2.07(s,3H),1.89(s,1H),1.78–1.66(m,4H),1.45(d,J＝5.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,2H),0.96(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.13,156.27,150.11,149.21,144.54,136.20,134.11,130.20,128.79,119.32,115.20,66.02,47.16,40.58,25.30,19.51,18.44,16.31,11.07,8.82,7.45.HRMS(ESI)calcd for C21H25N3O2Cl[M+H]+387.1824,found 386.1824.
实施例11、本发明化合物k的制备
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)化合物5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入甲酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即化合物k，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.39(m,2H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),2.07(s,3H),1.89(s,1H),1.78–1.66(m,4H),1.45(d,J＝5.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,2H),0.96(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.67,160.17,143.64,135.19,129.17,127.71,120.32,114.72,56.02,45.76,41.41,25.34,20.71,18.52,17.48,13.55,9.42.HRMS(ESI)calcdfor C19H23N3O2[M+H]+326.1814,found 325.1814.
实施例12、本发明化合物L的制备
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)化合物5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)3-甲基-1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入甲酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即化合物L，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.39(m,2H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),2.07(s,3H),1.89(s,1H),1.78–1.66(m,4H),1.45(d,J＝5.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,2H),0.96(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.67,160.17,143.64,135.19,129.17,127.71,120.32,114.72,56.02,45.76,41.41,25.34,20.71,18.52,17.48,13.55,9.42,8.26.HRMS(ESI)calcd for C20H24N3O2[M+H]+339.3024,found 338.3024.
实施例13、本发明化合物m的制备
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)化合物5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)3-甲基-1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入乙酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即化合物m，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.39(m,2H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),2.07(s,3H),1.89(s,1H),1.78–1.66(m,4H),1.45(d,J＝5.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,2H),0.96(s,3H),0.96(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.67,160.17,143.64,135.19,129.17,127.71,120.32,114.72,56.02,45.76,41.41,36.59,25.34,20.71,18.52,17.48,13.55,9.42,8.26.HRMS(ESI)calcd for C21H27N3O2[M+H]+354.2034,found 353.2034.
实施例14、本发明化合物n的制备
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)化合物5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)3-氯甲基-1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入氯甲基乙酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即化合物n，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.39(m,2H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),2.07(s,3H),1.89(s,1H),1.78–1.66(m,4H),1.45(d,J＝5.5Hz,2H),1.37(d,J＝5.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,2H),0.96(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.67,160.17,143.64,135.19,129.17,127.71,120.32,114.72,56.02,50.26,45.76,41.41,36.59,25.34,20.71,18.52,17.48,13.55,,8.26.HRMS(ESI)calcd for C21H26N3O2Cl[M+H]+389.4902,found 388.4902.
实施例15、本发明化合物o的制备
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)化合物5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)3-甲基-1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入丙酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即化合物o，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.39(m,2H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),2.65(s,5H),2.07(s,3H),1.89(s,1H),1.78–1.66(m,4H),1.45(d,J＝5.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,2H),0.96(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.67,160.17,143.64,135.19,129.17,127.71,120.32,114.72,56.02,50.26,45.76,41.41,36.59,25.34,20.71,18.52,17.48,13.55,9.45,8.26.HRMS(ESI)calcd for C22H29N3O2[M+H]+368.4252,found 367.4252.
实施例16、本发明化合物p的制备
在25mL反应瓶中加入0.20g(0.94mmol)化合物5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和10.00mL无水乙醇，搅拌，使其溶解。再加入2滴冰乙酸作催化剂，搅拌下缓慢滴入溶有0.12g(1.11mmol)3-甲基-1,2-环己二胺的5.00mL无水乙醇溶液，滴加完毕，加热回流反应，TLC跟踪至反应完成。反应结束后，搅拌下加入氟甲基乙酰氯0.8mol，反应时间为12min，减压蒸出溶剂后，残液加入硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝1：1)，收集洗脱液，旋干，得淡黄色固体0.21g，即化合物p，收率70％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.39(m,2H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),2.07(s,3H),1.89(s,1H),1.78–1.66(m,4H),1.45(d,J＝5.5Hz,2H),1.37(d,J＝5.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,2H),0.96(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.67,160.17,143.64,135.19,129.17,127.71,120.32,114.72,56.02,50.26,45.76,41.41,36.59,25.34,20.71,18.52,17.48,13.55,,8.26.HRMS(ESI)calcd for C21H26N3O2F[M+H]+392.2019,found 391.2019.
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
1、实验材料和仪器:
(1)主要实验仪器:生化培养箱(SANYO)；酶标仪(biorad)；
(2)主要实验材料与试剂:MRC-5细胞株(人胚肺成纤维细胞)；MTT(sigma，Cat.No.M5655)；DMSO，(sigma，Cat.No.67685)；Fn ELISA Kit：博士德(Cat.No.EK0349).
2、样品处理：
分别用DMSO溶解吡非尼酮以及本发明式Ⅰ所示化合物，0.22μm滤膜过滤除菌，制
| 100μg/mL |
成不同浓度的溶液，-20℃保存，临用前解冻。
3、细胞培养：
将MRC-5细胞(人胚肺成纤维细胞)接种于含10％胎牛血清的DMEM培养液(100U/ml青霉素、100U/ml链霉素)的培养皿中，置于5％CO2、37℃培养箱中培养。待细胞生长汇合后，以0.25％胰酶消化传代，取3-10代的MRC-5细胞用于试验。
4、测试方法：参考文献以下文献：(1)陶立坚,张军,胡高云,陈卓,龚娟.1-(3-氟苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮对鼠肾成纤维细胞的影响.中南大学学报(医学版)，2004，29(2)：139～141.(2)Xianchai Lin,Minbin Yu,Kaili Wu,Hongzhi Yuan,and HuaZhong.Effects of Pirfenidone on Proliferation,Migration,and CollagenContraction of HumanTenon’s Fibroblasts In Vitro.Investigative Ophthalmology&Visual Science,August 2009，Vol.50,No.8：3763～3770，进行下述两种测试：(a)检测24小时持续作用和48小时持续作用下，化合物对人肺成纤维细胞增殖的影响(MTT法)；(b)检测化合物对人肺成纤维细胞分泌Fn的影响(ELISA法)。
实验例1、MTT法检测本发明化合物对人肺成纤维细胞增殖的影响
1、实验方法
MTT法，又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。
用含10％胎牛血清的DMEM培养液调整MRC-5细胞浓度为8×103/孔，接种于96孔板，于5％CO2、37℃培养箱中培养24h，分别加入不同浓度的本发明式Ⅰ所示化合物的DMSO溶液(100μg/ml，500μg/ml，1000μg/ml)，以不同浓度的吡非尼酮(PF)的DMSO溶液(100μg/ml，500μg/ml，1000μg/ml)为阳性对照(PF组)，空白对照组(control group组)只加等量的DMEM培养液，每组设5个平行孔，将培养板置于5％CO2、37℃培养箱中，继续培养24h，48h后加入20μl MTT(5mg/ml)，再置于培养箱中孵育4h，弃上清后每孔加入150μl DMSO，混匀10min，于酶标仪570nm处读取各孔吸光度A值。
根据吸光度A值计算出细胞增生抑制率，公式如下：
抑制率(％)＝(空白对照组A值-试验组A值)/空白对照组A值×100％
采用统计软件SPSS 17.0进行统计分析，所有定量数据均以均数±标准差(mean±s)表示，组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为存在差异性显著。
2、实验结果
MTT法检测结果见表1、2。
表1.本发明化合物(100ug/mL)对MRC-5细胞增殖的影响
表2.本发明化合物(500ug/mL)对MRC-5细胞增殖的影响
表1、表2中，与空白对照组比较，*表示P<0.05，**表示P<0.01；与吡非尼酮500μg/mL比较，△表示P<0.05，△△表示P<0.01。根据表1、2可知，本发明化合物对成
纤维细胞增殖具有明显的抑制作用，其抑制作用比阳性药物吡非尼酮(PF)的更加显著。并且随着用量的增加，其抑制率也随之增大。
实验例2、本发明化合物对人肺成纤维细胞分泌Fn的影响
1、实验方法
采用ELISA试剂盒测定Fn的表达。
用含10％胎牛血清的DMEM培养液调整MRC-5细胞浓度为8×103/孔，接种于96孔板，于5％CO2、37℃培养箱中培养24h，分别加入不同浓度的本发明式Ⅰ所示化合物的DMSO溶液(100μg/ml，500μg/ml，1000μg/ml)，以不同浓度的吡非尼酮(PF)的DMSO溶液(100μg/ml，500μg/ml，1000μg/ml)为阳性对照(PF组)，空白对照组(control group组)只加等量的DMEM
培养液，将培养板置于5％CO2、37℃培养箱中，继续培养48h后取细胞上清液加入测试孔中，按照Fn试剂盒提供的方法进行操作。酶标仪测定吸光度A值后，与标准曲线对照，得出Fn含量。
采用统计软件SPSS 17.0进行统计分析，所有定量数据均以均数±标准差(mean±s)表示，组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为存在差异性显著。
2、实验结果
Fn表达的试验结果见表3。与空白对照组比较，*表示P<0.05，**表示P<0.01。实验结果表明，本发明化合物能够抑制成纤维细胞分泌纤维结合蛋白(Fn)，其抑制作用比阳性药物吡非尼酮(PF)的更加显著，并且随着用量的增加，其抑制作用也随之提高。
表3本发明化合物对Fn表达的影响
综上，本发明提供的式I所示的结构新颖的的5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物，对成纤维细胞增殖以及成纤维细胞分泌纤维结合蛋白(Fn)均具有明显的抑制作用，其抑制作用比阳性药物吡非尼酮(PF)的更加显著。本发明化合物在制备治疗或预防纤维化疾病、肿瘤等疾病的药物上具有非常好的应用前景。而制备本发明化合物的方法，具有工序少、步骤简便、反应条件温和、能耗低、效率高、成本低、绿色环保等优点，非常适合产业上的应用。
Claims (14)
1.式III所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素、被0～3个卤素取代的C1-2烷基；
式III所示化合物不为：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式IV所示：
其中，R1选自甲基、-CF3、Cl；
R2选自H、甲基、-CH2Cl、-CH2F、乙基；
R3选自H、甲基、-CH2Cl、Cl、F、-CF3。
3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自以下结构之一：
4.权利要求1-3任一项所述化合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)化合物a1与化合物a2反应，得到化合物a3；
(2)化合物a3与化合物a4反应，即得；
其中，化合物a1的结构为
化合物a2的结构为
化合物a3的结构为
化合物a4的结构为
x为卤素，R1、R2、R3如权利要求1-3任一项所述。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物a1与化合物a2的摩尔比为0.94：1.11，所述反应是在催化剂中存在下进行的，所述催化剂为冰乙酸，所述反应溶剂为无水乙醇，所述反应温度为加热回流，反应时间为15min；
和/或，步骤(2)中，化合物a1与化合物a4的摩尔比为0.94：(0.15～0.80)；所述反应时间为12～22min；
所述反应还包括提纯步骤，提纯方法为：将步骤(2)反应后的体系中的有机相浓缩，然后过柱，过柱时的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯的体积比＝1:1的混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：化合物a1的制备方法为：化合物b1与
在有机溶剂中回流反应，即得；其中，化合物b1的结构为
X为卤素。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述反应是在无机碱和催化剂的存在下进行的；化合物b1、
无机碱、催化剂的重量比为0.1：(0.17～0.20)：(0.14～0.20)：(0.02～0.05)；化合物b1与有机溶剂的重量体积比为1：(0.02～0.05)g/ml；
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或两种以上；所述催化剂选自碘化亚铜、铜中的任意一种或两种；所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶中的任意一种或两种以上；
所述方法还包括提纯步骤，提纯方法为：对反应后所得体系进行过滤，得到滤液；滤液用乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩过柱，过柱时的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯的体积比＝3:1的混合溶剂。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：化合物b1的制备方法为：
(a)向化合物c1中加入硫酸水溶液与NaNO2的水溶液，反应，制得化合物c2；
(b)步骤(a)反应后的体系中加入水，回流反应，制得化合物b1；
其中，化合物c1的结构为
化合物c2的结构为
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(a)中，化合物c1、硫酸水溶液、NaNO2的水溶液的质量体积比为1g：(3.2～3.6)ml：(3.0～3.5)ml，所述硫酸水溶液为等体积的水和浓硫酸混合而成，NaNO2的水溶液的浓度为0.55～0.65g/ml；所述反应的温度为10℃以下，反应时间为40～60分钟；
步骤(b)中，所述化合物c1与水的体积质量比为1：(7.5～8.0)g/ml；回流反应时间为15min～30min分钟；
所述方法还包括提纯操作，提纯的方法为：向步骤(b)反应后的体系中加入无机碱，调节pH约为7，过滤，得到滤液，除去滤液中的溶剂，得到粗品，重结晶，得到5-甲基-2(1H)吡啶酮；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或两种以上。
10.权利要求1-3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备纤维结合蛋白抑制剂上的用途。
11.权利要求1-3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防纤维化疾病或肿瘤的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述纤维化疾病选自特发性肺纤维化、肺纤维化、间质性肺病、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性块状纤维化、肾性全身纤维化症、克罗恩氏病、陈旧性心肌梗塞、系统性硬化、神经纤维瘤、Hermansky-Pudlak综合征、糖尿病性肾病、肾纤维化、肥厚型心肌病、高血压相关肾病、局灶性节段性肾小球硬化、放射诱导的纤维化、子宫平滑肌瘤、酒精性肝病、肝性脂肪变性、肝纤维变性、肝硬化、丙型肝炎病毒感染、慢性器官移植排异反应、皮肤纤维化病症、瘢痕疙瘩、掌筋膜挛缩病、Ehlers-Danlos综合征、营养不良性大疱性表皮松解、口腔黏膜下纤维化或纤维增殖性病症。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述纤维化疾病选自非特异性间质性肺炎或普通型间质性肺炎。
14.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是由权利要求1-3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
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| GR01 | Patent grant | ||
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