JPH03503525A - 腫瘍疾患治療用の光学的に純粋なｒ‐（‐）‐ニグルジピン及びその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腫瘍疾患治療用の光学的に純粋なＲ，−（−１−ニグルジビン及びその誘導体 不発明はアンチネオプラスチック活性を有する光学的に純粋なジアリール化合物 、その治療用適用及び該化合物を含有する医薬品に関する。この化合物は医薬産 業において医薬品の製造のために使用される。

公知技術 哺乳動物における腫瘍の転移形成及び成長の減少のためにカルシウムチャンネル −遮断活性を有する１゜４−ジヒドロピリジンの使用がヨーロッパ特許出願第０ １２５８５０号明細書中に記載されている。そこで調べられた１、４−ジヒドロ ピリジン（例えばＮｉｍｏｄｉｐｉｎ又はＮ１ｆｅｄｉｐｉｎ　）の抗ネオプラ スチック作用は、心臓及び血管疾患の治療の丸めに人医学へのその使用を認めら れているカルシウムチャンネル−透析活性によるものであるとδ扛ている。−ヨ ーロッパ特計出願第０１７６９５６号明細書中ではジアリールピペリジルエステ ル基を有する１、４−ジヒドロピリジン及び心臓脈管疾患の治療へのその適用を 開示して−る。ヨーロッパ特ト第０２４０８２８号明細書においては、一定のエ ナンチオマー、ｔ＋１−１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（６−ニト ロフェニルノ−ピリジン−３，５−ジカルボンＨ−５−メチル−５−（３−（４ ，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−プロピルツーエステル及び心臓脈管疾 患ｔ−ｆｔ３僚する次めの該化合物の便用ｔ−請求している。−ヨーロツノく特 許用ｍ第０２４２８２９号明細書中には、ジアリールピペリジル蔦萬エステル基 を有する２−アミノ−１゜４−ジヒドロピリジン及び心臓脈管疾患治療へのその 適用を開示している。

発明の詳細な説明 本発明の課題は一般式Ｉ 〔式中、Ａｒは式 の塊を表わし、ここでＹは酸素（０〕、億黄（Ｓ）、ビｓ−ｖン（−ＣＨ−ＣＨ −）、アゾメチン（−ＣＨ−Ｎ−）又は式 の基を表わし、Ｒ４は水素、Ｃ１〜６−アルキル又はＣｒ５−ツーアルコキシア ルキルを表わし、Ｒ１１は水素、アミンＣＮＨ＠）　、Ｃ１〜６−アルキル又は Ｃ３〜フーアルコ午ジアルキルを表わし、Ｒ５は水素、Ｃ１−６−アルキル又は ０３〜〒−アルコキシアルＴＩＰｙを表わし、Ｒ４及びＲ５は同−又は異なって ２シ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、ｃ １＋４−アルキル％ｃｌ＋−４−アルコキシ、全部又は部分的に弗素により置換 さｎたｃｌ　＋４−アルコキシ、ｃｌ＋＋４−アルコキシカルボニル、ｅｌｌ〜 ６−アシル、アミノ、モノー又扛ジーｃ：ｔ　＋−４−アルキルアミノを表わす か、又鉱−緒になってメチレンジオキシを表わし、Ｒ６、Ｒフ、Ｒｓ及びＲ９は 同−又社異なっており、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ａｘ−ｔ−アルキル、ｃ ｌ＋４−アルコキシ又社全部又は部分的に弗素によりｌＬ換され友Ｃ１〜４−ア ルコキシを表わし、Ａｒ１Ｃ黛〜６−フルキレン又はＡｌ−０−Ａ。

ｔ−表わし、ここでＡ１は０２〜４−アルキレンヲ表わし、ＡＲはＣ，〜１−ア ルキレン又はＣＱ−フルキレンオキシ−Ｃ，−フルキレンを表わす〕の光学的に 純粋なジアリール化合物及びその塩の腫瘍疾患治療用医薬品への使用である。

１．４−ジヒドロピリジン塩の４位の置換分Ａｒ及びＨの配置はに、りｉデワ（ Ｔａｍａｚａｗａ　）等、Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　、第２９巻、第２５０４頁（１９８６年ンの開示により実施し友。

化合物■は選択的に、一般式１ａ〔式中、　Ａｒ、　　Ｆｔｌ、　　Ｒ１１，Ｒ ＋１．　　Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ？。

Ｒ８、Ｒ９及びＡは前記のものを表わす〕でろって、ジヒドロピリジンの４位で 前生成物として使用し７ｔｔＬ長５８９　ｎｍの直線偏光を〔α）ｆｉ”−−ｚ ｏｌ、５°（Ｃ−１、クロロホルムノで回転するジアステレオマーｆ−１−１− １−エトキシメチル−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジ メチ／Ｉ／−４−（３−ニトロフェニルツーピリジン−３−カルボン酸−シンコ ニン塩と同じ立体配＃ｔを有する光学的に純粋な、立体配置において単一な化合 物としても表わすことができる。

０１−６−アルキルは直鎮又は分枝鎖でわって、例えはへキシル−、ネオペンチ ル−、イソペンチル−１〕。

チル−１１−ブチル−１ｓｅｅ−ブチル−１ｔ−ブチル−、プロピル−、イソプ ロピル−又は特にエチル−又はメチル基である。

０３〜フーアルコ中ジアルキルは例えばメトキシエチル−、エトキシエチル−、 プロポキシエチル−、インプロポキシエチル−、ブトキシエチル−、メトキシエ チルー、２−メトキシ−１−メチルエチル−又は２−エトキシ−１−メチルエチ ル基’に表ｂｆ。

ハロゲンは本発明の意味において臭素及び特に弗素及び塩素を表わす。

ｃｌ＋４−アルキル扛直鎖又は分枝鎖であって、例えはブチル−１１−ブチル− １ＢｅＣ−ブチル−１ｔ−ブチル−、プロピル−、イングロビルー、エチル−又 は特にメチル基を表わす。

０１〜４−アルコキシは酸素原子の他に前記０１〜４−アルキルの１つを有して いる。メトキシ基が有利でわる。

全部又は１部弗素によりｍ換さｎ　７ｔ　Ｃｌ〜１−フルコキシ扛例えは１，１ ，２．２−テトラフルオルエトキシ、トリフルオルメト中シ、２，２．２〜トリ フルオルエトキシ又はジフルオルメトキシでおる。

０１〜４−アルコキシカルボニル４カルボニル基の他に前記０１〜４−アルコキ シ基の１つを含有する。有利にはメトキシカルボニル−及びエトキシカルボニル 基でおる。

０２〜＋！１−アシル仁カルボニル基の他に前記Ｃ１〜４−アルキル基の１つを 含有する。アセチル基が有利である。

七ノー又はジーＣ１−４−フルキルアミノは窒素原子の他に前記ＣＸ−ａＸ−ミ ーアルキルつ又は２つを含有する。ジーｃｌ＋４−アルキルアミノが有利であり 、かつここでは特にジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピルアミノが有利で おる。

Ｃ２〜５−フルキレンは例えばテトラメチレン、１．２−ジメチルエチレン、１ ，１−ジメチルエチレン、２．２−ジメチルエチレン、イングロビリテン、１− メチルエチレン、２−エチルプロピレン及び特ニエチレン又はプロピレン（トリ メチレン）でおる。

０２〜４−アルキレンはエチレン（−ＣＨ，−ＣＨ２−）、トリメチレン（−Ｃ Ｈ，−０Ｍ２−ＣＨ２−）及びテトラメチレン（−ｆ：’Ｈ，−０Ｈ２−ＣＨ， −ＣＩ（、−〕でわり、この際エチレンが有利である。Ｃ２−フルキレンオキシ −０２−アルキレンはエチレンオΦシ基によＶ置換されたエチレンを表わす（− ＣＨ２−ＣＨ，−０−ＣＨ，−ＣＨ２−）。

塩としては酸とのすべての塩を挙けることができる。

医薬品産業で通常使用される無機及び有機酸の薬学的に認容性の塩を特に挙ける ことができる０例えは、本発明による化合物ｔ−ｉ業Ｍ、楔で製造する際に工程 生成物としてまず生じる薬理学的に非認容性の塩を尋問ぎに公知の方法により薬 理学的に認容性の塩に変換する。

そのような塩として例えは好適であるのに水溶性及び非水浴性酸付部塩、例えは 塩醒塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢条塩、クエ ン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、ハイベンゼート（Ｅ、１ｂｅｎｚａ、ｔ　 ）　、フエンジゾエート（Ｆｅｎｄｉｚｏａｔ）、ブチレート、スルホサリチレ ート、マレエート、ラウレート、リンゴ酸塩、フマレート、サクシネート、蓚酸 塩、酒石酸塩、アムソネート（Ａｍ５ｏｎａｔ　）　、メチンボネート（Ｍｅｔ ｅｍｂｏｎａｔ　）、ステアレート、トシレート、２−ヒドロキシ−６−ナフド エート、３−ヒドロキシ−２−す７トエート又はメシレートでｂる。

式’Ｐ　ＯＡｒ　カフェニル、２−ニトロフェニル、６−二トロフエニル、２− シアノフェニル、６−シ７／フエニル、２−（１，１，２，２−テトラフルオル エトキシ）−フェニル、３−（１，１，２，２−ナト２フルオルエトキシノーフ エニル、２−ジフルオルメトキシフエニ／ｌ／、５−ジフルオルメトキシフェニ ル、２−クロルフェニル、３−１０ルフエニル、２，５−ジクロルフェニル、２ −フルオルフェニル、５−フルオルフェニＡ／、２．３−メチレンジオキシフェ ニル、２−トリフルオルメチルフェニル、３−）！Ｊアシオルメチルフェニル又 ｄ２．１．３−ベンデクスジアゾール−４−イルを表わし、Ｒ１がメチルを六わ し％　Ｒ２がアミノ又はメチルを表わし、Ｒ３がメチル、エチル又はメトキシエ チルを表わし、Ｒ６が水素を表わし、Ｊ（’Ｆが水素又にメトキシ全表わし、Ｒ ８が７Ｘ累を表わし、Ｒ９が水素又はメトキシを表わし、Ａがエチレン、プロピ レン、メチレン、１．１−ジメチルエチレン、２．２−ジメチルエチレン又はＡ ｌ−０−Ａｓを表わし、ここでＡｌはエチレン’ｃ　、Ａｘ　Ｌエチレン又はエ チレンオキシエチレン’！１−表わす、一般式ｌの化合物及びその塩の本発明に よる使用がきわだっている。

一方では、式中のＡｒが６−ニトロフェニル、２−クロルフェニル、２＊５−’ ）クロルフェニル、２−）リフルオルメチルフェニル、２−シフ）％−オルメト キシフェニ！−１２，５−メチレンジオキシフェニル又は２．１．５−ベンデク スジアゾール−４−イルを表わし、Ｒ１がメチル、Ｒ２がメチル、Ｒ３カメチル 、エチル又にメトキシエチルを表わシ、Ｒ６、Ｒ？　％　Ｒｇ　及ヒＲ９が水素 を表わし、Ａがエチレン又はプロピレンを表わす、一般式Ｉの化合物及びその塩 の本発明による使用は特にきわたっている。

他方でに、式中Ａｒが６−ニトロフェニル、２−クロルフェニル、２．５−’） クロルフェニル、２−トリフルオルメチルフェニル、２−ジフルオルメトキシフ ェニル、２．５−メチレンジオキシフェニル、ｌ：２゜１．６−ペンゾクスジア ・！−ルー４−イルを表わし、Ｒ１カメチル、Ｒ２がアミノ全表わしｘ　Ｒ５が ２１’！−ル、エチル又はメトキシエチルを表わし、Ｒ６、Ｒ”ｌ　、Ｒｇ及び Ｒ９が水素を表わし、Ａがエチレン又にプロピレンを表わす一般式ｌの化合物及 びその塩の本発明による使用が特にされたっている。

更に、式中のＡｒが３−ニトロフェニル、２−クロルフェニル、２＊５−ジクロ ルフェニル、２−トリフルオルメチルフェニル、２−ジフルオルメトキシ７工二 ル、２．３−メチレンジオキシフェニル又ｕ　２，１　。

６−ベンプクスジアデールー４−イル′４ｒ：表わし、Ｒ１がメチル、Ｒ２がメ チル、Ｒ３がメチル、エチル又はメトキシエチルを表わし、Ｒ６、Ｒ’Ｆ　Ｘ　 Ｒ８及びＲ９が水素を表わし、かつＡはＡ４−０−Ａ、を表わし、この際Ａ１は エチレン、Ａ、ｕエチレン又はエチレンオ中ジエチレンを表わす、一般式■の化 合物及びその塩の本発明による使用が特にきわたっている。

一方では、式中のＡｒが６−ニトロフェニル又ハ２．３−ジクロルフェニル、Ｒ １がメチル、Ｒ２がメチル、Ｒ３がメチル又はエチル、Ｒ６，８７％　Ｒ１１及 びＲ９が水ｘｔ−ｉわし、Ａはエチレン又はプロピレンを表わす一般式ｌの化合 物及びその塩の本発明による使用が有利である。

他方でに、式中のＡｒが５−ニドＣ：ｘフェニル又ハ２．６−シクロルフエニ／ Ｌ−を表わし、Ｒ１がメチル、Ｒ２がアミン、Ｒ８Ｉがメチル又はエチルを表わ し％　Ｒ６、Ｒ’７１　Ｒ８及びＲｇが水素を表わし、かつＡがエチレン又はプ ロピレンを表わす一般式Ｉの化合物及びその塩の本発明による使用が有利でらる 。

更に、式中のＡｒが３−ニトロフェニル又は２，３−ジクロルフェニルを表わし 、Ｒ１がメチル、Ｒ１がメチル、Ｒ３がメチル又はエチルを表わし、Ｒ６、Ｒ〒 、Ｒ８及びＲ９が水素を表わし、ＡがＡｌ−０−Ａ、を表わし、この際Ａｌがエ チレン及びＡ３がエチレンを表わす一般式ｌの化合物及びその塩の本発明による 使用が有利である。

例えは１次の化合物の本発明による使用がきわたっている： （Ｒ１−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（６−ニトロフエニルノー ビリジンー３　、５−ジカルボンＭ−５−メチル−５−［２−（４，４−ジフェ ニル−１−ピペリジニル）−エチルノーエステル。

（８）−４−（３−シアンフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルビ リジンー３．５−ジカルボン酸−５−メチル−５−（３−（４，４−ジフェニル −１−ヒベリジニルノーフロピル〕−エステル。

（Ｒ１−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）− ピリジン−５＊　５−　’）カルボン酸−６−メチル−５−［２−（４，４−ジ フェニル−１−ピペリジニル）−２−メチル−プロピルクーエステル。

（ＲＪ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニドロフエニルノー ピリジン−５＋　５−　’）カルボン酸−３−エチル−５−Ｃ３−（４，４−ジ フェニル−１−ピペリジニル〕−プロピル〕−エステル。

因−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−〔５−（１，１，２，２−テト ラフルオルエトキシ）−フェニルツーピリジン−６，５−ジカルボン酸−３−メ チル−５−［！１−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−ｆロビル〕− エステル。

ＩＲＩ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−〔３−（１，１，２，２− テトラフルオルエトキシ）−フェニルツーピリジン−３，５−ジカルボン＃−５ −メチル−５−（２−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル〕−エチル〕− エステル。

（８１−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　 ＋　ヒリシンーＳ、Ｓ−ジカルボン酸−３−（２−メトキシエチル）−５−（２ −（４゜４−ジフエニ／Ｉ／−１−ヒヘ１７　シニルノーエチル〕−エステル。

＋８１−１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニドロフエニルノー ビリジン−５，５−ジカルボン酸−６−（２−メトキシエチルノー５−（！１− （４゜４−ジフェニ／Ｉ／−１−ビペリジニルノーグロビル〕−エステル。

（Ｒ１−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニルツー ピリジン−３，５−１’カルボン酸−６−メチル−５−（Ｓ−［４，４−ジー（ ４−メトキシフェニル）−１−ピペリジニルノープロピル）−エステル。

ＩＲＩ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（６曳ニトロフェニルノー ピリジン−３ｖ　５−　’）カルボン酸−５−メチル−５−（４−（４，４−ジ フェニル−１−ピペリジニルノーブチルツーエステル。

（Ｒ１−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）− ビリジン−３１５−ジカルボンＭ−５−メチル−５−（１，１−ジメチル−２− （４゜４−ジフェニル−１−ピペリジニルフーエチル〕−エステ札 （Ｒ１−ｉ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ジフルオルメトキシ フエニル）−ピリジン−５，５−ジカルボン酸−６−エチル−５−（！１−（４ ，４−ジフェニル−１−ピペリジニル］−プロピル〕−エステル。

ｆＲｌ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−〔３−（１，１，２，２− テトラフルオ／Ｉ／ｘ−トキシ）　−７ｘニル）　−ヒリシンー！’　ｔ　５− 　ジカルボン酸−３−エチル−５−［３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジ ニルノーフロビルツーエステル。

ｆＲｌ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（６−ジフｙオルメトキシ フエニル〕−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチル−５−（５−（４， ４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−クロビルノーエステル。

（８）−４−（２，３−ジクロル７エ二ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメ チルビリジンー６．５−ジカルボン＃−３−メチル−５−［５−（４，４−ジ７ 工二ルー１−ピペリジニルノーグロビル〕−エステｆｉＪ。

（Ｒ１−４−（２，１，５−ペン１戸クスジアデールり４−イル）−１，４−ジ ヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジンー３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５ −〔６−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニルンーグロビル〕−エステル。

ｆＲｌｌ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−フルオルフェニル）− ピリジン−５，５−ジカルボン酸−６−メチル−５−（３−（４，４−ジフェニ ル−１−ピペリジニルノープロビルクーエステル。

（８）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−トリフルオルメチル フェニル）−ビリジン−５，５−ジカルボン酸−６−メチル−５−［３−（４， ４−ジフェニル−１−ビペリジニ／１／）−プロピルクーエステル。

（Ｒ１−４−（２−シアンフェニルノー１，４−ジヒドロ−２１６−シメチルビ リジンー５，５−ジカルボン酸−６−エチル−５−（３−（４，４−ジフェニ／ Ｉ／−１−ビペリジニルンーグロビル〕−エステル。

ｔＲｌ−４−（２−クロルフェニル、ｌ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチル ビリジンー６．５−ジカルボン酸−５−メチル−５−（３−（４，４−ジフェニ ル−１−ビペリジニルノーグロビル〕−エステル。

（８）−（−１−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４″″（６−ニトロフ ェニル）−ヒ＋）シン−ｓ　、　５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（３−（ ４，４−ジ７工二／ｌ、　−１−ピペリジニル）−プロピルツーエステル。

ｆＲｌ−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（６−ニトロフェニ ルノーピリジン−６，５−ジカルボン酸−６−エチル−５−（２−（４，４−ジ フエ二／Ｉ／　−１−ピペリジニルＪ−エチル〕−エステｆｉ−＝。

＋５）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ ルノーピリジン−５＊　５−　’）カルボン酸−５−（２−メトキシエチル）− ５−Ｃ５−（４，４−ジフェニル−１−ビベリジニルンープロビル〕−エステル 。

ｔＲｌ−２−アばノー１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ ルノーピリジン−３，５−ジカルボン酸−６−メチル−５−［４−（４，４−ジ ７工二／ｌ／−１−ピペリジニル〕−ブチル］−エステル。

ｔＲｌ−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−テトラフェニ ルノーピリジン−６，５−ジカルボン酸−５−メチル−５−［２−＜４．４−ジ ７工二ルー１−ピペリジニルノーエチル〕−エステル。

（刊−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−ニチルー４−（６−ニドロフエニル ノービリジンー３．５−ジカルボン散−６−メチル−５−（２−（４，４−ジフ エ二Ａ−−１−ピペリジニルノーエチル〕−エステ／Ｌ７゜（Ｒ１−２−アば） −１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（６−ニドロフエニルノービリジンー５ ．５−ジカルボン酸−３−（プロピル−２）−５−Ｃ２−＜４゜４−ジフェニル −１−ピペリ−）ニルノーエチルツーエステル。

ｔＲｌ−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−二トロフェニ ルノーピリジン−６，５−ジカルボン酸−６−へキシル−５−［２−（４，４− ジフェニル−１−ピペリジニル）−二チル〕−エステル。

＋８１−２−アミノ−１，４−ジヒドロー６−メチル−４−（５−ニトロフェニ ル）−ピリジン−６，５−ジカルボン酸−３−（２−ｎ−ブトキシエチル）−５ −１：２−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−エチルツーエステル。

（刊−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル ノーピリジン−６，５−ジカルボン酸−６−メチル−５１２−（４，４−ジ（４ −メトキシフエニ）％−）−１−ピペリジニルツーエチル）−エステル。

（Ｒｊ−２−アばノー１．４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−トリフルオル メチルフェニ／Ｉ／）−ピリジン−６，５−ジカルボン酸−５−エチル−５−Ｃ ２−（４゜４−ジフェニル−１−ビペリジニ／Ｉ／）−エチルノーエステ／ｌ／ 。

（Ｒ１−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−（１，１，２ ，２−テトラフルオルエトキシ）−フェニルツーピリジン−３，５−ジカルボン 酸−３−メチル−５−（２−（４，４−ジフェニル−１−ビヘリシニル〕−エチ ル〕−エステル。

（８）−２−アごノー１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−クロルオルメ トキシフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン散−３−エチル−５−［２− （４゜４−ジフェニル−１−ビベｇジニルノーエチル〕−エステル。

ｔＲｌ−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチ／Ｌ−−４−（２−クロルオ ルメトキシフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−６−エチル−５−［ ４−（４゜４−ジフェニル−１−ピペリジニル〕−ブチル〕−エステル。

ＩＲＩ−２−アミノ−１，４−ジヒドｏ−６−メチル−４−（６−ニトロフェニ ルノーピリジン−６，５−ジカルボン酸−６−メチル−５−Ｃ２１４，４−ジヒ ドロキシフェニル−１−ビペ１，１；／ニル〕−エチル〕−エステル。

（Ｒ１−２−アミノ−４−（２，３−ツク０ルフエニルノー１．４−ジヒドロ− ６−メチルビリジン−３，５＝ジカルボン酸−５−メチル−５−［２−ｃ　４． ４−ジフェニル−１−ビベリジニンノーエチル〕−エステル。

（５）−２−アミノ−４−（２，ｉ、５−ペンゾクスジアデールー４−イルＪ− １，４−ジヒドロ−６−メチな・ピリジン−５，５−ジカルボン酸−５−メチル −５−（２−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニルノーエチルツーエステル 。

［Ｒ１−２−アミノ−４−（３−シアンフェニル）−１゜４−ジヒドロ−６−メ チルビリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−［２−（４，４−ジフ ェニル−１−ビペリジニ／ｌ／）−エチルツーエステル。

ｔＲｌ−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−メトキシフェ ニルノーピリジン−３，５−ジカルボン酸−５−メチル−５−［２−（４，４− ジフェニル−１−ピペリジニルノーエチルツーエステル。

（３）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−ピリジルノー ピリジン−６，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−［２−（４，４−ジフェニ ル−１−ビペリジニ／Ｌ／）−エチルツーエステル。

（３）−２−アばノー１．４−ジヒドロ−６−メチル−４−（５−メチル−２− チェニルクービリジン−６，５−ジカルボン酸−６−メチル−５−［２−（４， ４−ジフェニル−１−ピペリジニルノーエチルツーエステル。

（８）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（５−ニトロフェニ ル）−ピリジン−５，５−ジカルボン酸−６−メチル−５−（２−１：４−（４ −クロルフェニル）−４−フェニル−１−ピペリジニルツーエチル）−エステル 。

田］−２−アばノー１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル ）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−６−メチル〜５−（３−（４，４−ジフ ェニル−１−ビペリジニルノーグロビル〕−エステル。

（５）−２−アミノ−１，４−ジヒドロー６−ニチルー４−（３−ニトロフェニ ル）−ピリジン−５，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（３−（４，４−ジ ７工二ルー１−ヒヘリシニルンーフロビル〕−エステル。

ｔＲｌ−２−アミノ−１，４−ジヒドｏ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ ルノーピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（プロピル−２ノー５−（３−（ ４゜ａ−ジ：ｙエニルー１−ピペリジニルノーグロビル〕−エステル。

（刊−２−アε）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（５−ニトロフェニル ノーピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−ヘキシル−５−［３−（４，４−ジ フェニル−１−ピペリジニル）−１０ビル〕−エステル。

（８１−２−７ミ／−１，４−ジヒド０−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ ルノーピリジン−３、５−ジカルボンｉ！ｌ！−３−（２−ｎ−ブトキシエチｋ ）−５−［り−（４，４−ジフェニル−１−ビペリジニルノーグロビル〕−エス テル。

（Ｒ１−２−ア１）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４（３−ｎ−ニトロフェ ニルノーピリジン−３，５−ジカルボン酸−６−メチル−５−（３−（４，４− ジ（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジニルクープロピル）−エステル。

ｆＲｌ−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチＡ−−４−（２−１リフルオ ロメチルフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチル−５−（！ １−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−プロピルツーエステル。

（刊−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−［５−（１，１゜２． ２−テトラフルオルエト中シフーフェニル〕−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 −３−メチル−５−（３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−プロピ ルツーエステル。

（８）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−ジフルオルメ トキシフェニル）−ピリジン−６，５−ジカルボン酸−３−エチル−５−（３− （４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル〕−プロピル〕−エステル。

（刊−２−アミノ−１，４−ジヒドク−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル ）−ピリジン−５，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（！１−（４，４−ジ ヒドロキシフェニ／ｌ／−１−ピペリジニル）−プロピルツーエステル。

（８）−２−アミノ−４−（２，３−ジクロルフエニＡ−）−１，４−ジヒドロ −６−メチルビリジン−３，５−ジカルボン＠−３−メチル−５−［３−（４， ４−ジフェニ／Ｉ／−１−ピペリジニル）−プロピルツーエステル。

（８）−２−アミノ−４−（２，１，３−ペン１戸クスジアゾールー４りイルノ ー１，４−ジヒドロ−６−メチルビリジン−６，５−ジカルボン酸−５−メチル −５−（３−（！、４−ジフェニルー１−ピペリジニル）−プロピルツーエステ ル。

ＩＲＩ−２−アミノ−４−（３−シアンフェニル）−１，４−ジヒドロー−メチ ルビリジン−６，５−ジカルボンｆｆ−３−メチル−５−（３−（４，４−ジフ ェニル−１−ピペリジニル〕−グロビル〕−エステル。

ＣＲＩ−２−アはノー１．４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−メトキシフェ ニルツーピリジン−３，５−ジカルボン酸−６−メチル−５−Ｃ５−＜４．４− ジフェニル−１−ピヘリシニルノークロビル〕−エステル。

（８）−２−アミノ−１，４−ジヒドロー６−メチル−４−（２−ピリジ／Ｌ− ンービリジン−３，５−ジカルボン酸−５−メチル−５−（５−（４，４−ジフ ェニル−１−ピペリシニ）ｈ　）　−フロビルツーエステル。

ＦＲＩ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフエニ／Ｉ／ ）−ピリジン−５，５−ジカルボン酸−３−エチル−５−１２−（２−（４，４ −ジフェニル−１−ピペリジニルノーエトキシツーエチルｊ−エステル。

ｔＳｌ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（５−二トロフェニル）　 −ピリジン−！１　、５−ジカルボン酸−３−（２−メトキシエチル）−５−１ ３−［３−（４，４−ジフェニル−１−ビペリジニルノーグロポキシ〕−プロピ ル）−エステル。

（８）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）− ピリジン−３）５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（２−（２−（４，４−ジ フェニル−１−ピペリジニルノーエトキシ〕−エチルトエステル。

（８）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジニチルー４−（３−ニトロフェニル）− ピリジン−５，５−’）カルボン酸−３−メチル−５−（２−［２−（４，４− ジフェ二／ｌ／　−１−ビペリジニＡＩ）−エトキシ〕−エチルＪ−エステル。

（Ｒ１−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニドロフエニルノー ビリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（プ誼ビル−２）−５−（２−（２−（ ４゜４−　’）フェニル−１−ビペリジニ、１１／）−エトキエチル二チル）− エステル。

（８）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）− ピリジン−５ｔ　５−ジカルボン１１！−３−ヘキシル−５−（２−（２−（４ ，４−ジフェニル−１−ピペリジニルノーエトキシツーエチル）−エステ／ｌ／ １ （８）−１，４−ジヒド１−−２．６−ジメチ／Ｉ／−４−（５−ニトロフェニ ル）　−ヒＩＪ　シン−５，５−ジカルボン酸−５−（２−ｎ−ブトキシエチル ノー５−１２−［２−（４，４−ジフェニル−１−ヒ４　リシニルノーエトキシ 〕−エチルｉ−エステル。

ｔＲｌ−１，４−ジヒドＩ’−２，６−ジメチ＃−４−（２−トリフ〜オルメチ ルフェニルフービリジン−６，５−ジカルボン酸−５−エチル−５−（２−（２ −（４゜４−ジフェニル−１−ピペリジニルノーエトキシツーエチル）−エステ ル。

（３）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−〔３−（ｊ　、１，２．２ −テトラフルオルエトキシノーフェニル〕−ピリジン−５，５−ジカルボン酸− ６−メチル−５−１２−４２−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル〕−エ トキシ〕−二チル）−エステル。

（Ｒ１−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ジチルオルメトキシ フェニル）−ピリジン−５，５−ジカルボン酸−６−エチル−５−（２−［２− （４゜４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−エトキジチル二チル）−エステル 。

ＩＲＩ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）− ピリジン−３ｅ　５−　’）カルボン酸−３−メチル−５−（２−［２−（４， ４−ジフェニル−１−ｔ＝　ヘ’）　シニル〕−エトキシ〕−エチル）−エステ ル。

ｆＲｌ−４−（２，５−ジクロルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメ チルビリジンー５，５−ジカルボン酸−３−メチル−５７（２−（２−（４、４ −ジフェニル−１−ピペリジニル）−エトキシノーエチル）−エステル。

クス （刊−４−（２，１，５−ベンゾ曳％ジアゾールー４−イルノー１，４−ジヒド ロ−２，６−シメチルビリジンー３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（２ −［２−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニルノーエトキシクーエチル）− エステル。

（８）−４−（１−シアンフェニルノー１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルビ リジンー３．５−ジカルボン酸−３−メチル−５−１２−（２−（４，４−ジフ ェニル−１−ピペリジチルノーエトキシツー二チル１−エステル。

（８）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−メトキシフェニルク ーピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（２−４２−（４，４− ジフェニル−１−ビペｊ、１ジニルノーエトキシ〕−エチル）−エステル。

ｔＲｌ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ピリジル）−ピリジ ン−５，５−ジカルボン酸−３＝メチル−５−（２−（２−（４，４−ジフェニ ル−１−ピペリジニルノーエトキシクーエチル）−エステルｔ （刊−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（５−メチル−２−チェニル ノーピリジン−６，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（２−（２−（４、４ −ジフェニル−１−ピペリジニルノーエトキシクーエチル）−エステル。

（８）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニトロフェニルンー ヒリジン−３＊　５−　シカルホン酸−６−メチル−５−（３−（！１−（４， ４−ジ７工二ルー１−ビペリジニ／ｌ／）−プロポキシ〕−プロピルｉ−エステ ＡＩ。

（Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジニチルー４−（３−ニトロフェニル）− ピリジン−３，ｓ−ジカルボン酸−６−メチル−５−４５−Ｃ５−Ｃ４，４−ジ フエ二Ａ／−１−ピペリジニル】−プロポキシツープロピル）−エステル。

（Ｒ１−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（６−ニトロ７二二ルノー ビリジンー３１５−ジカルボン酸−３−（プロピル−２）−５−（３−（３−（ ４゜４−ジフェニル−１−ピペリジニルノープロポキシツープロピル１−エステ ル。

（刊−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（５−ニトロフェニル〕−ヒ リシン−ｓ、ｓ−ジカルボン酸−５−へキシル−５ｉ３−［，３−（４，４−ジ フェニル−１−ピペリジニル）−グロボキシ〕−プロピル）−エステル。

（８１−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニ／Ｉ／ ）−ピリジン−６，５−ジカルボン酸−５−（２−ｎ−ブトキシエチル）−５− （５−（３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル〕−グロボキシ〕−プロ ピル）−エステル。

［Ｒ１−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−トリフルオロメチル フェニルノーピリジン−５，５−ジカルボン酸−６−エチル−５−（５−［３− （４゜４−ジフェニル−１−ビペリジニルノーグロボキシ〕−プロピル）−エス テル。

（８）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−〔３−（１，１，２，２− ナト２フルオルエトキシ）−フェニルツーピリジン−３，５−ジカルボン！！− ３−メチル−５−（５−（１−（４，４−ジフェニル−１−ビペリジニルノープ ロボキシ〕−プロピル１−エステル。

艶１−１．４−ジヒドロー２．６−シメチルー４−（２−ジチルオルメトキシフ ェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン＊−Ｓ−エチル−５−１５−（３−（ ４゜４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−プロポキシツープロピル）−エステ ル。

ｆＲｌ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）− ビリジン−３，５−ジカルボン酸−６−メチル−５−（５−（５１４，４−ジヒ ドロキシフェニル−１−ピペリジニルノーグロボキシ〕−プロピル）−エステル 。

ｔＲｌ−４−（２，３−ジクロルフェニルノー１．４−ジヒドロ−２，６−シメ チルビリジンー６．５−ジカルボン酸−６−メチル−５−（３−［３−（４，４ −ジフェニル−１−ビペリジニ／Ｌ／）−プロポキシツープロピル）−エステル 。

ｔＲｌ−４−（２，１，３−ペンデクスジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒ ドロ−２，６−シメチルビリジンー６．５−ジカルボン酸−６−メチル−５−［ −（３−（４，４−ジフエニ／Ｌ−１−ビペリジニルノ−グロボキシ〕−プロピ ルＩ−エステル。

ＩＲＩ−４−（３−シアンフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルピ リジンー５，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−１３−［３−（４，４−ジ７ 工二”　−１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−プロピルＩ−エステル。

＋Ｒ＋−ｉ、４−ジヒドロー２，６−シメチルー４−（２−メトキシフェニルノ ーピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−＋５−Ｃ５−＜４．４− ジフェニル−１−ピペリジニルノープロボキシ〕−プロピル）−エステル。

（８）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ピリジルノーピリジ ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−１５−Ｃ５−＜４．４−ジフェニ ル−１−ビペリジニＡ＝Ｊ−プロポキシ〕−プロピル）−エステル及び ｔＲｌ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（５−メチル−２−チェニ ルノーピリジン−６，５−ジカルボン酸−６−メチル−５−１３−［３−（４， ４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−１０ボキシ〕−プロピル）−エステル。

及びその塩。

化合″ｆＩＩＪｔＲ１−［−１−１、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（ ６−ニトロフエニルノーピリジンー６．５−ジカルボン酸−６−メチル−５−［ ３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−フロビルノーエステル及びそ の塩の本発明による使用が特に有利である。

本発明の特に有利な昧題は、特にその光学対掌体に比較して心臓脈管系に対して 非常に僅かな影響を有しているにすぎない、式ｌの光学的に純粋な１，４−ジヒ ドロピリジンの使用である。

式Ｉの化合物の製造は、例えはヨーロッパ特許出願第０２４２８２９号公報中に 記載されている。化合物Ｉは式■ ■ の光学的に純粋なジヒドロピリジン訝導体を式■〔式中、Ｒ６、Ｒ’Ｆ　％　Ｒ ８及びＲ９は前記のものを表わす〕のジアリールピペリジンとこのままの形で、 又はその塩の形で反応させ、かつ所望の場合は引き続き得られた塩を遊離塩基に 、又は得られ九塩基を塩に変換することによｐ製造することもできる。

反応を好適な、有利に不活性有機溶剤中水の存在下に又は水なしに実施する０例 えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、グリコールモノエ チルエーテル又ハゲリコールジメチルエーテルのようなエーテル、アセトン又は エチルメチルケトンのよ’５７ｆｆｉケトン、キシレン又はトルエンのような芳 香族炭化水素、又は塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロルエチレン又はジ クロルエタンのような塩素化炭化水素又はジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ ロリドン又はジメチルスルホキシドのような極性非プロトンｆｆ！ｉ液を挙ける ことができる。

反応温度はそれぞれ最終生成物の反応性によジ広い範囲で貧化させることかでき る。一般に、この反応を２０〜１５０℃、有利に２０〜１００℃の温度で、特に 使用した浴剤の沸点で実施する。

この方法を常圧で、又は高め次圧力で実施することができ、この際常圧での作業 か標準でおる。

それぞれ脱離基、例えはトシル−又にトリフレート基、有利にハロゲン原子、特 に臭素原子である脱離基の１知によジ、反応全所望の場合塩基（例えは無機炭酸 塩、例えば炭酸カリウム〕の存在下に、又は過剰のジアリールピペリジン■の使 用下に実施する。

化合物ｌの単離及び精製は自体公知法で、例えば溶剤を真空中で留去し、得られ 九残分を好適な溶剤から再結晶し、又は通常の精製法の１つ、例えば好適な担体 材料のカラムクロマトグラフィーにかける。

酸付加塩は所望の酸を含有して−る好適な溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えば 塩化メチレン又はクロロホルム、又は低分子脂肪族アルコール（エタノール、イ ングロバノールノ、又は＠状又は塊状エーテル、例えばジオキサン又はテトラヒ ドロ７ラン中に遊離塩基を浴かすことによシ、又はｂとから所望の酸を添加する ことにより得られる。

この塩を蓮過、転倒、この槓層塩にとって非溶剤での沈殿により、又は溶剤の蒸 発によジ獲得する。

得もｎ’ｒｃ塩を、例えはアンモニア水溶液でアルカリ性にすることによｐ遊離 塩基に変換し、これを沓たび酸付加塩に変換することができる。このようにして 、薬理学的に認容性でない酸付加塩を薬理学的に認容性の酸付加塩に変換するこ とかできる。

出発化合物■μ光学的に純粋なジヒドロピリジン−カルボン酸■ Ｇ から出発し、好適な二官能性アルキル勝導体■Ｚ−Ａ−Ｚ（Ｖ） と反応させ、引き研きＳＧを脱離させることにより得られ、この＠　Ａｒ、　Ｒ １、Ｒ＊　、”ｓ及びＡは前記のものを表わし、２は好適な脱離基でるり、ＳＧ は保護基でおる。

■と■との反応は有利に相関移動触媒の存在下に塩基性条件下に行なわれる。

触媒としては、オニウム塩、例えはテトラブチルアンモニウムプロミド又ハベン ジルトリエチルアンモニウムクロリドと共に、特にクラウンエーテル、例えばシ ヘンψ−〔１８〕−クラウン−６、ジシクロへキシル−〔１８〕−クラウン−６ 及び特に〔１８〕−クラウン−６を多けることができる。

少なくともモル比で、有利にＷ′ｉ、過ヤ」に使用される。

使用塩基として框、無機塩基、例えはアルカリ＊鵬水酸化＊（例えは水酸化すｌ −ＩＪウム又は水酸化カリウム入又は特にアルカリ金属間酸塩（例えは、炭酸ナ トリウム又は有利に灰酸カリウム）上挙けることかできるｌ無７に浴剤中で作業 する際には、使用する水酸化物もしくに炭酸塩を有利に倣１１ａｌｌ粉本形で通 用する。

この反応は（それぞれ相関移動触媒の？ｌ馨、脱離基Ｚ及び使用した塩基によジ 〕、水含有、又は無水有機溶剤中で、又は水と全く又はほとんど混和しない有機 浴剤と水とからなる混合物中で行なわれる。水／溶剤混合物としてＬｌ例えば水 とクロロホルム、ジクロルエタン又はベンゼンとの混合物を挙げることができる 。

水含有又は無水溶剤としては、例えばジクロルメタン、アセトニトリル又はアセ トンを挙げることができる。

脱離基２は有利にハロゲン原子、特に臭素原子でわム■と■との反応における反 応温度の選択はその他の反応条件に依存するが、その際一般に温度は２０℃と使 用溶剤の沸点との間が有利である。

保護基８Ｇとしては化合物■の基礎となって−る前生成物中に容易に、かつ高収 率で導入することができ、かつ■とＶとの反応の際に副反応を起こさず、かつ最 終的に容易に褥び脱離することのできる基を特に挙げることができる。有利な保 護基ＳＧとしては例えばアルコキシメチル基又はベンジルオキシメチル基、特に エトキシメチル基を挙けることかできる。保−基の脱＋１Ｍに酸性媒体中で、例 えは１Ｎ塩醗又は有利に無水蟻酸中で、反応条件下に、専門尿のろいだでよく行 なわ扛る方法で実施さｎる。保護基の脱離はジアリールピペリジン出との反応に よっても行なうことができる。

実施例に２いて挙け７’ｊ溶剤、塩基及び相関移動触媒は例として選択したもの でめる。溶剤、塩基及び相間移動触媒のその他の組合わせも好適でろるというこ とは、卑門家にとってその知識からよく知らｎていることである。

ジヒドロピリジンカルボン散■はＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、　％　第２８（９）巻、第２８０９〜２８１２頁、１９８０年から公 知であるか、もしくはそこに記載されて−ると同様に製造することができる。ジ アリールピペリジンｍは例えはａａ特許公開第１９３６４５２号公報から公知で おる。二官能性アルキル誘導体Ｉｆ。

公知でおるか、又は公知法により製造することができる。

次に！Ｍ造例につき本発明を評絢に説明するが、本発明はこ扛に限定されるもの ではない、融は融点’を表わし、ｈは時間を、ｋｐは一点を分は分解を表わす。

実施例 最終生成物 Ｌ（−）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル） −ピリジン−３，５−ジカルボンａ１１−３−メチル−５−（３−（４，４−ジ ７工二ルーｌ　−ヒヘＩＪジニル）−フロビル〕エステルー塩酸塩 （−）　−１、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル” ）　−ヒＩＪ　シン−３，５−Ｐカルボンｅ−ｓ−メ’ｔ−ルー５−（３１”ロ ムフェニル）−エステル８６．６ｇ、４．４−ジフェニルピペリジン−塩醗塩５ ０９及び微粉砕炭蒙カリウム６９１ｉをジメチルホルムアミド３００−中で一緒 に強力な攪拌下に、かつ窒素雰囲気下に１００℃に５時間加熱する。冷却後、酢 酸エチル５００―及び水１ｔを順次添加し、強力に攪拌する。相分離後、有機相 を水で更に４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残分を ジオキサン１を中に溶かし、この溶液に冷却下に濃塩酸溶液（１２，５Ｍ、　ｄ −１，１９）　１５．２Ｒｔを混合し；次いで真空中で溶剤混合物約２００１を 留去する。室温で放置する際に、生成物が自然に晶出するか又は接種又拡こする ことにより晶出する；１６時間後吸引濾過し、ジオキサン及びジイソプロピルエ ーテルで洗浄し、８０〜１００℃で真空中で乾燥させる。精製のために、組成生 物をジクロルメタン中に溶かす。ジオキサン８００ｇの添加後、ジクロルメタン を再度留去する。接種し、室温で１６時間放置した後晶出した生成物を吸引濾過 し、ジオキサン及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、１００℃で乾燥させる。

融点１５８〜１６０℃、〔α］−−３９°（ｃ−１、メタノール）もしくは〔α 〕ｙ−−１４．４°（ｃ−１、メタノール）の表題化合物９７ｇか得られる。

表題化合物は選択的に次のようにも製造される：（−一１．４−ジヒドロ−２， ６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル＞−ピリジン−３，５−ゾヵルざン酸 −３−メチル−５−Ｃ３−＜４．４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−プロピ ル〕−エステルー塩酸塩６４．６９をジクロルメタン３０ｏ１中に溶かす。

この溶液を濃アンモニア溶液１００ｍで、次いで水各１００１１７で２回洗浄す る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、蒸発乾固する。得られた残分Ｃ ６０，９１ｇ）及びＬ　−（−）　−０、Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸水和物（〔 α）”　−−１０８，１°：ｃ−１、メタノール）３７．６　Ｓ　＆をエタノー ル４００ｍ／中に沸騰下に溶かす。

攪拌溶液をゆっくりと冷却する際に、最初の結晶として表題化合物のｏ　、　ｏ ’−ジベンゾイル酒石酸！５５ｇが微細な帯黄色結晶として得られ、これを新た にクロロホルム／メタノール（４＋１）からなる混合物中に沸騰加熱下に溶かす 。結晶が溶けた直後に、この沸騰溶液に酢酸エチルエステル（クロロホルム／メ タ−ルー混合物の２０容量略）を混合し、攪拌下にゆっくりと冷却する。得られ た第２の微細結晶（５０ｇ）を同じように更に３回再結する。順次、第３（〔α ］’Ｊ　−−４７，５’、３６ｇ）、第４（〔α］、−−４９．４°、３３１） 及び＠５（［α）、−−５０，４°（ｃ−１、メタノール）、３１ｇ）の結晶が 得られる。第５番目の結晶をジクロルメタン５００１１ｔ中に溶かし、この溶液 を２回濃アンモニア溶液各１５０１Ｌｔで、かつ各１００ｄの水で３回洗浄する 。有機相を濃縮し、残った残分を前記のように処理する。収量：　１９．８　ｇ 、［α］　　　−１４，３１’（ｃ−１、メタノール）。

２、（＋）−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフ ェニル）−ピリジン−３゜５−ジカルざンＷ１−３−エチル−５−（３−（４， ４−ジフェニル−１−ｅ＜すｙニル＞−ｆロピル〕−エステル−フマレート （±）−２−アミノ−、’１．４−ジヒドロー６−メチルー４−（’３−ニトロ フェニル）−ピリジン−６，５−ジカルボン酸−３−エチル−５−［３−（４， ４−ジフェニル−１−ビペＩＪＰニル）−フロビル〕−エステル６０ｇ及びし− （−）　−ｏ　、　ｏ’−ジベンゾイル酒石酸一水和物３６．２　ｇ（この例に おいては比旋光度〔α〕。

−−１０８，４°（ｃ−１、メタノール）を有する）をメタノール／ジクロルメ タン（９＋１）中に一緒に溶かす。この溶液を濃縮した後、固体の泡状残分をメ チルエチルケトン／メタノール（２＋１　）　５００１１１中Ｔ／Ｃ沸騰加熱下 に取り込み、透明な溶液を十分な攪拌下にゆっくりと冷却する。第１の結晶（３ ３ｇ、融点１６５〜１６６℃、〔α〕っ−−１７，８°（ｃ−１、メタノール） ）が得られ、これを新たにメチルエチルケトン／メタノール（２＋１）中で再結 晶すると第２の結晶が得られる（２２ｇ、〔α）Ｄ　＝　　１０−８’（ｃ−１ 、メｌ／−ル））。粗、帯黄色針状晶をジクロルメタン４００Ｗｌｔ中に溶かし 、この溶液を濃アンモニア溶液３００１１ｔで、引き続き水各１００１Ｌｔで３ 回抽出する。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濃縮する。

得られた固体泡状残分（１４，３ｇ）を７マール酸２．６ｇと一緒にメタノール 中に溶かし、かっこの溶液を新たに濃縮する。Ｏの残分を沸騰酢酸エチルエステ ル／２−プロパツール（９＋１）中に溶かすつこの溶液をゆっくりと冷却した後 、表題化合物１２．４９が融点ｊ５１〜１５２℃、〔αＩＤ　−＋　４２−０’ 　（ｃ　−１、メタノール）の微細針状晶として得られる。

アンモニアで抽出した後得られた表題化合物の遊離塩基は石油エーテル中で無定 形で析出する、融点９６〜１０４℃（ゆっくりと潮解）、〔α〕。−＋　５７． ６゜（Ｃ−１、メタノール）の帯黄色微細粉末が得られる。

Ｓ、（＋）−１＋ａ−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフェニル ）−ピリジン−３，５−ジカルざン酸−５−メチル−５−（２・−［２−（４， ４−ジフェニル−１−ビペＩＪジニル）−エトキシ］−エチル）−エステル−壇 酸塩 （＋）　−１、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル） −ピリジン−６，５−ジヵルざン酸−３−メチルエステル９９７■を塩化オキサ リル３ＷＬｔと混合する。この混合物を室温で、がス発生がもはやみとめられな くなるまで攪拌する。無水トルエン各５１の添加下に配合物を３口蓋発乾固する 。得られた褐色固体残分を無水ジクロルメタン３ｄ中に懸濁し、この懸濁液をＮ 、　−ｆス通気下にＮ−［：２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル］−４， ４−ジフェニルピペリジン１．０９９及びトリエチルアミン０．６　＃ＩＪの０ ℃に冷却した溶液中に／ｉｉ加する。滴加後、この混合物を更に２時間室温で攪 拌し、次論で蒸発乾固する。

残った褐色残分をジクロルメタン１００ＷＬｔ中に取り込み、水各５０−で３回 抽出する。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥した後、褐色透明溶液を十分に濃縮 し、かつ２　Ｘ　３０ｃｓｔシリカｒル力ラムを介して油状残分を溶離剤として ジクロルメタン／エタノール（９Ｂ＋２）を用いてクロマトグラフィーにかける 。クロマトグラフィーにおいて単一の生成物フラクションを濃縮した後、残った 帯黄色残分をジクロルメタン５―中に取９込み、この溶液をエーテル性塩酸と混 合する。塩隙塩溶液を新た（蒸発乾固した後、固体泡状残分をジクロルメタン３ −中に溶かし、この溶液を石油エーテル／シ：Ｃ，ｆ　ｋ　ニーデル（２＋１） Ｉｔ中に滴加することにより生成物を無定形で沈殿させる。沈殿を吸引摩過し、 乾燥させることに−より、表題化合物が融点１１８〜．２２ １２８℃（牟ツ＜！１１と潮解）、（α：ｌＤ　−＋　０−９’　（ｅ−１、メ タノール）の微細灰色粉末、収量：４９０”１９として得られる。

出発化合物 （−）　−１、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル） −ピリジン−３，５−シカルピンｉ！！−３−メチル−５−（３−ブロムプロビ ル）−エステル （＋）−１−エトキシメチル−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２ ，６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）−ピリジン−３−カルざン駿−シ ７コニ７塩（〔α］Ｄ−＋１０１．５°（ｃ−１、りａｇホルム）１１６Ｂ、５ ．９をジクロルメタン１．５を中に溶かし、次いで冷却及び強力な攪拌下に０． ２Ｎ塩酸溶液１．２６と混合する。２Ｎ塩酸の添加により、水相中で安定な一値 ２を調節する。相分離後、有機相を更に４回−２の塩酸溶液で、次いで水で洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、＃縮する。油状残分をアセトン１．１を中に 溶かし、かつ微粉砕炭酸カリウム５７５ｇ、１．３−ジブロムプロパン３７５ｄ 及び〔１８〕−クラウン−６１，２，９と混合する。この混合物を室温で２４時 間強力に攪拌し、次いで吸引鑵遇し、フィルターケーキをアセトンで洗浄する。

濾液を回転蒸発装置で弱い真空下に濃縮し、次いで過剰の１，３−ジブロムプロ パンを０．０２　ｍｂａｒ　′ｃ留去する（４５℃壕での浴温）６油状残分を水 冷下に濃蟻酸６９０１１１で注ぎ移し１次いで室温で透明な溶液が生じるまで（ 約１５分間）、攪拌する。蟻酸を真空中で留去する。トルエン各２００紅を２回 添加し、留去しｔ後、残分をジクロルメタン９ＱＯ＋ｊ中に溶かす。この溶液を 炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ８，５’）で十分に攪拌し、水で洗浄し、硫酸ナ トリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。ジイソプロピルエーテルの添加後、自 然に結晶化する生成物を吸引濾過し、ジイソプロピルエーテル−１’洗浄Ｌ、２ 糞 真空中で乾燥させる。融点１１２〜・１１４℃で〔α〕０−−１３．８°（ｃ− １、メタノール）の表題化合物１０２ｇが得られる。

産業上の利用性 式Ｉの化合物及びその塩は、これを産業上利用可能とする重要な特性を育してい る。これらの化合物は第１に：抗ネオグラスティック作用を有する、興味深い細 胞静止活性を示すものである。これらは、例えば哺乳動物における転移形成及び 臓瘍皮長の低下又は阻止のために、１瘍疾患の治療にシｂて使用される。

選択的で、コノトロールされ念増殖抑制に、おいて現われるその優れた作用と、 これと組み合わさったわずかな毒性及び不所望な副作用か欠損において、式１の 化合物及びその塩はその使用が癌化学療法剤として文献中に提案されている１、 ４−ジヒドロピリジンとは意外にも有利に異なっている。従来、きわだつ几カル シウムチャンネル遮断性を萼する１、４−ジヒドロピリジンのみが癌化学療法に とって好適であるとして認められてきた。すなわちカルシウムチャンネル連断（ カルシウム拮抗）作用が細胞静止活性にとって基本的な前掃としてみなされてき たということを特に示さなければならない。ところが意外にも、非常に僅かなカ ルシウムチャンネル遮断作用のみを示す一般式Ｉの化合物及びその塩が試験管内 の朦瘍細胞の成長を抑制するというきわだつｔ能力を有することが見い出され、 このことから生体内での相当する作用を推量することができる。

式■の化合物の僅かなカルシウムチャンネル遮断活性は心臓脈管系、例えば血圧 及び心拍数に対して比較的僅かな影響ということで現われる。式Ｉの化合物及び その塩のわずかな心臓脈管系活性は腫瘍成長抑制及び転移形成の阻止の定めの有 能な薬剤として人医学へのその使用を許される。抗ネオプラスチック作用剤とし て従来公知であった１、心臓脈管系に著しく作用を育するカルシウムチャンネル 透析剤とは異なり、弐■の化合物及びその塩は心臓脈管系への不所望な副作用の 危険なしに治療有効用量で投与することができる。

式■の化合物及びその塩の優れた効果は腫瘍、例えば卵巣癌、精巣１ｌｌｌ！瘍 、前立腺癌、膀胱喧瘍、食道癌及びその他の悪性組織新生物、特に腸瘍、乳癌、 気管支癌及び肺癌の治療のための化学療法剤としての人医学へのその使用を許す 。

従って、本発明のもう１つの課題は前記病気にかネつた哺乳動物、特に人の治療 法である。この方法は式■の化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩１種又 はそれ以上を治療上有効で薬理学的に認容性の量で投与することを特徴とする。

更に、本発明の課題は前記疾患の治療において使用するための一般式Ｉの化合物 及びその薬理学的ｉＣ認容性の塩である。

同様に、本発明は前記疾患の治療のｔめに使用される薬剤の製造における式Ｉの 化合物及びその薬理学的に睦容性の塩の使用をも包含する。

本発明のもう１つの課題は１８１又はそれ以上の一般式Ｉの化合物及び、／又は その薬理学的に、駆容性の塩を含有する薬剤である。

この薬剤は自体公知の、専門家に知られた方法により製造される。薬剤としては 薬理学的に有効な式■の化合物及びその塩（作用物質）ｆその本のとして、まｅ ｈ有利に好適な医薬助剤と組合わせて、錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、硬膏（ 皮膚？！！過性医薬適用）、エマルション、懸ｆｆｉ剤、二一ロゾル、スプレー 、軟膏、クリーム、Ｃル又は！液の形で使用し、その際作用物質含量は有利に０ ．１〜９５憾である。

所望の剤形のためにどのような助剤が好適であるかは、専門家にとってその知識 からよく知られている。

溶剤、ｒル形成剤、生薬基剤、錠剤助剤及び他の作用物質担体の他に、例えば酸 化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味剤、保存剤、溶解助剤、色素又は特に 浸透性プロモーター及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することが できる。

作用物質を経［腸、経吸入、腸管外（舌経由、静脈内、経皮）又は経口投与する ことができる、一般に人医学においては、作用物質を経口投与において日用量的 ０．５〜３０ｍ９／ｍ体重で、所望の場合多くの、有利には１〜４０１回量の形 で所望の結果を達成するために投与することが有利であることが示されている。

腸管外処治の場合類似であるか、もしくは（特に作用物質の静脈内投与の場合） 一般に低い投与量を適用する０とができる。

作用物質のその都度必要とされる最適な投与量及び適用法の確定はそれぞれの専 門家がその知識をもって容易に行なうことができる。

本発明による化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩を前記疾患の治療に使 用する場合、この医薬調剤が他の薬剤群の１種又はそれ以上の他の薬理学的に活 性な成分を含有することもできる。

内科的＠瘍治療において通常行なわれるように、副作用による危険を低下させる ために本発明（よる薬剤での治療を異なる作用スペクトルを有する他の細胞静止 剤の投与と組合わせることもできる。細胞静止剤によるサイクル治療の原理によ り治療を実施することも有利であろう。この際各治療の後に回復期を入れる。

この際、多くの器官の錐康な組織が悪性の組織より迅速に再生するという蛙験を 利用している。

薬理 （−）　−１、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル） 　−ヒＩＪ　Ｐノー３．５−９ｔｙルざン酸−３−メチル−５−［：３−（４， ４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−プロピル］エステル（化合物１）の腫瘍 成長抑制活性を種々の試験管内テストシステムで実験し友。これらのテスト及び テスト結果を次に詳細に説明する： １　人肺樗瘍から誘導された細胞系ＮＣＩ　−Ｈ７２７に関しての、１の腫瘍成 長抑制効果の投与量−作用関係 方法及び結果： 細胞系ＮＣＩ−Ｆ！　７２７を５０ゴ培養瓶中に５Ｘ１０’細胞／酎の濃度で導 入し九〇この細胞をＲＰＭＩ　１６４０培地中でＬ−グルタミン（２ｍＭ　）　 、胎生牛血清（１０Ｖ／Ｖ）及びピンタマイシンスルフエー）（５０μｇ／ｄ） の添加下に７’６ＣＯ２／９５％空気で保持した。この細胞の導入１日後、試験 すべき化合物を添加した。

試験化合物を含有する培養培地をそれぞれ３８目に新しい培養培地で代える。試 験結果を第１表に示す。

第　　１　　表 人肺腫瘍から誘導された細胞系ＭＣｌ−Ｈ７２７に関しての、１の腫瘍成長抑制 効果の投与量−作用関係処　置　　　　　　生存可能な細胞数ｘｌＱ’／ｌｔ導 入　７２時間　１４４時間２１６時間対照　　　５　５．７　８．９　３８．３ ポリエチレングリコール　５　　　７．５　　２８．７　　　７２．８一対照 １　（１，０μＭ）５０　　　０　　　　０１　（０，５μＭ）　　　　５　　 １．２　　１．３　　　１．＋５１　（０，１μＭ）　　　　５　　１．７　　 １．９　　　２．８２　人腺癌−肺腫瘍から誘導された細胞系ＮＣｌ−Ｈ３２２ （Ｃ１ａｒａ細胞）の成長速度に対する１の影響方法及び結果： 細胞系ＮＣｌ−１（３２２を５０Ｈｔ培養瓶中Ｖｃ５×１０４細胞／ｄの濃度で 導入した。この細胞をＲＰＭＩ　１６４０培地中でＬ−グルタミン（２ｍＭ　） 　、胎生牛血清（１０Ｖ　／　Ｖ　）及びデンタマイシンスルフエー）（５０μ ９／１）の添加下に７僑ＣＯ２／　９３　％空気で保持した。

この細胞の導入１日後、試験すべき化合物を添加した。

トリバンプルーで染色後、第２表中に記載した時間間隔の後生存可能な細胞をか ぞえた。結果を第２表中に記載した。

第　　２　　表 人腺帰−肺腫瘍から誘導された細胞系Ｎｃｘ−Ｈ５２２（Ｃ１ａｒａ細胞）に関 しての、１の腫瘍成長抑制効果の投与量−作用関係 処　置　　　　　　生存可能な細胞数ＸＩＱ４／ｙ導入　７２時間　　１４４時 間　　２１６時間対照　　　５　５，５　１０，４　３３．６ポリエチレングリ コール　５　　　７．５　　　２２，７　　　５４．５一対照 １（１，０μＭ）５０　　　　００ １　（０，５μＭ）　　　　５　　０．７　　　０．９　　１．９１　（０，１ μＭ）　　　　５　　１．１　　　１．４　　２．０３　人腺癌−肺腫瘍から誘 導された細胞系ＮＣ’Ｉ−１’Ｉ３５８　（ａｌｖｅｏｌａｒ型■細胞）の成長 速度に関する１の影響 方法及び結果： 細胞系ＮＣｌ−Ｈ３５８を５０ゴ培養瓶中に５　Ｘ　１０’細胞／ｄの濃度で導 入した。この細胞をＲＰＭＩ　１６４０培地中でＬ−グルタミン（２ｍＭ　）　 、胎生牛血清（１０Ｖ／Ｖ）及びピンタマイシンスル７エート（５０μ９／ゴ） の添加下に７壬ＣＯ２／　９５　％空気で保持した。

この細胞の導入１日後、試験すべき化合物を添加した。

トリバンプルーで染色後、第６表中に記載した時間間隔の後生存可能な細胞をか ぞえた。結果を第３表中に記載し友、 ！３表 人腺癌−肺呻瘍から誘導された細胞系ｗｃｘ−Ｈ３５８（ａｌｖｅｏｌａｒ型量 細ｊｌｉりに関しての、１の腫瘍成長抑制効果の投与量−作用関係 処　置　　　　　　生存可能な細胞の数ｘｉＱ’／ｊ対照　　　５　５，８　１ ６，８　４０．６ポリエチレングリコール　５　　　７．６　　　２５．９　　 　８０．６一対照 １（１，０μＭ）５０　　　　０　　　　０１　（０，５μＭ）　　　　５　　 ０．９　　　１．Ｉ　　　　ＬＳＩ　（０，１μＭ）　　　　５　　０．９　　 　１．２　　　２．０国際調査報告 に□Ａ□ｋｈ　、ｃｒ７り８９１００１４゜Ｓ＾　　　２６８３５

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の環を表わし、ここでＹは酸素（Ｏ） 、硫黄（Ｓ）、ビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アゾメチン（−ＣＨ＝Ｎ−）又は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼の基 を表わし、Ｒ１は水素、Ｃ１〜６−アルキル又はＣ３〜７−アルコキシアルキル を表わし、Ｒ２は水素、アミノ（ＮＨ２）、Ｃ１〜６−アルキル又はＣ３〜７− アルコキシアルキルを表わし、Ｒ３は水素Ｃ１〜６−アルキル又はＣ３〜７−ア ルコキシアルキルを表わし、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なつており、水素、ヒド ロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、Ｃ１〜４−アルキル 、Ｃ１〜４−アルキシ、全部又は部分的に弗素により置換されたＣ１〜４−アル コキシＣ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜５−アシル、アミノ、モノ−又 はジ−Ｃ１〜−アルキルアミノを表わすか、又は一緒になつてメチレンジオキシ を表わし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なつており、水素、ヒドロキ シ、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ又は全部又は部分的 に弗素により置換されたＣ１〜４−アルコキシを表わし、ＡはＣ２〜５−アルキ レン又はＡ１−Ｏ−Ａ２を表わし、ここでＡ１はＣ２〜４−アルキレンを表わし 、Ａ２はＣ２〜４−アルキレン又はＣ２−アルキレンオキシ−Ｃ２−アルキレン を表わす〕の光学的に純粋なジアリール化合物及びそり塩の、腫瘍疾患治療用薬 剤を製造するための使用。
2. ２．式中のＡｒが３−ニトロフエニル、２−クロルフェニル、２，３−ジクロル フエにル、２−トリフルオルメチルフエニル、２−ジフルオルメトキシフエニル 、２，３−メチレンジオキシフエニル又は２，１，３−ペンゾクスジアゾール− ４−イルを表わし、Ｒ１がメチル、Ｒ２がメチル、Ｒ３がメチル、エチル又はメ トキシエチルを表わし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素を表わし、Ａはエチン 又はプロピレンを表わす、請求項１による式Ｉの化合物及びその塩の請求項１記 載の使用。
3. ３．式中Ａｒが３−ニトロフェニル、２−クロルフェニル、２，３−ジクロルフ ェニル、２−トリフルオルメチルフェニル、２−ジフルオルメトキシフエニル、 ２，３−メチレンジオキシフエニル又は２，１，３−ペンゾクスジアゾール−４ −イルを表わし、Ｒ１がメチル、Ｒ２がアミノを表わし、Ｒ３がメチル、エチル 又はメトキシエチルを表わし、Ｒ６　Ｒ７、Ｒ８、及及びＲ９が水素を表わし、 Ａがエチレン又はプロピレンを表わす、請求項１による式Ｉの化合物及びその塩 の請求項１記載り使用。
4. ４．式中のＡｒが３−ニトロフェニル、２−クロルフェニル、２，３−ジクロル フェニル、２−トリフルオルメチルフエニル、２−ジフルオルメトキシフエニル 、２，３−メチレンジオキシフエニル又は２，１，３−ペンゾクスジアゾール− ４−イルを表わし、Ｒ１がメチル、Ｒ２がメチル、Ｒ５がメチル、エチル又はメ トキシエチルを表わし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素を表わし、かつＡはＡ １−Ｏ−Ａ２を表わし、この際Ａ１はエチレン、Ａ２はエチレン又はエチレンオ キシエチレンを表わす、請求項１による式Ｉの化合物及びその塩の請求項１記載 の使用。
5. ５．式中のＡｒが３−ニトロフエニル又は２，３−ジクロルフェニル、Ｒ１がメ チル、Ｒ２がメチル、Ｒ３がメチル又はエチル、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水 素を表わし、Ａはエチレン又はプロピレンを表わす請求項１による式Ｉの化合物 及びそり塩の請求項１記載の使用。
6. ６．式中のＡｒが３−ニトロフエニル又は２、３−ジクロルフェニルを表わし、 Ｒ１がメチル、Ｒ２がアミノ、Ｒ３がメチル又はエチルを表わし、Ｒ６、Ｒ７、 Ｒ８及びＲ９が水素を表わし、かつＡがエチレン又はプロピレンを表わす請求項 １による式Ｉの化合物及びその塩の請求項１記載の使用。
7. ７．式中のＡｒが３−ニトロフエニル又は２，３−ジクロルフェニルを表わし、 Ｒ１がメチル、Ｒ２がメチル、Ｒ３がメチル又はエチルを表わし、Ｒ６、Ｒ７、 Ｒ８及びＲ９が水素を表わし、ＡがＡ１−Ｏ−Ａ２を表わし、この際Ａ１がエチ レン及びＡ２がエチレンを表わす請求項１による式Ｉの化合物及びその塩の請求 項１記載の使用。
8. ８．化合物（Ｒ）−（−）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３− ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−〔３− （４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−プロピル〕−エスデル及びその塩 の、腫瘍疾患治療用薬剤を製造するための使用。
9. ９．請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物及び／又は薬理学的に認 容性のその塩１種又はそれ以上を含有する腫瘍治療用剤。
10. １０．作用物質として請求項１による一般式Ｉの化合物と常用の担体とを含有す る医薬調剤を製造するために、公知法て製造した作用物質を常用の担体と混合し 、腫瘍疾患治療用薬剤にすることを特徴とする医薬調剤の製法。