JPS6239571A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

１，４−ジヒドロピリジン誘導体

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JPS6239571A
JPS6239571A JP61185418A JP18541886A JPS6239571A JP S6239571 A JPS6239571 A JP S6239571A JP 61185418 A JP61185418 A JP 61185418A JP 18541886 A JP18541886 A JP 18541886A JP S6239571 A JPS6239571 A JP S6239571A
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JP61185418A
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ホルスト・マイヤー
ゲルハルト・フランコビアク
ギユンター・トーマス
マテイアス・シユラム
ミヒヤエル・カイザー
マルテイン・ベツヘム
ライナー・グロース
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１，４−ジヒドロピリジン訪導体、その
製造方法及び薬剤、殊に循環器系に影響を及ぼす薬剤に
おけるその用途に関する。
ベンジリデンシクロヘキサノン及びモルホリノシクロへ
キセノの反応によりシクロ−付加物を生成し、このもの
を加水分解し、次にアンモニアで処理した際に、ジヒド
ロピリジンを生成せずに、その酸化生成物のみを生ずる
ことが公知である〔アイ・ダプリュ・ルイス（Ｉ、　Ｗ
、　Ｌｅｗｉ　ｓ　）、ビー＋＋ｚルーメイヤ−（Ｐ、
　Ｌ、　Ｍｅｙｅ　ｒ　ｓ　）、エム・アイ・リードヘ
ッド（Ｍ、　Ｉ、　Ｒｅ　ａｄｈｅ　ａｄ　）　、ジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、　Ｃｈ
ｅｍ。
Ｓｏｃ、）（Ｉ９７０）、７７１〕。
従って、環式第三エナミンとベンジリデンアセト酢酸エ
ステルまたはベンジリデンニトロアセトンとの反応によ
って、実験条件下で安定であり、且つ対応するピリジン
に酸化されない１，４−ジヒドロピリジン誘導体を生成
することは予想できなかった。
本発明は一般式（ｒ） 式中、 ＲｒＢアリール（Ｃ８〜Ｃ１りまたはチェニル、フリル
、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾ
チアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キ
ノキサリル、チオナフチニル、クロメニル、チオクロメ
ニル、ベンズオキサジアゾリル及びベンゾチアジアゾリ
ルよりなる群からの複素環式基を表わし、該アリール基
及び複素環式基は随時Ｃ，，Ｃ，−アルキル、Ｃ１〜Ｃ
，−アルコキシ、０１〜Ｃ８−アルキルチオ、ハロゲン
、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ４〜Ｃ６−
モノフルオロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−ポリフルオロア
ルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ２〜Ｃ０−アルキ
ルアミノ）ジ〜Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、　カルボ
キシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、フェニル
、ベンジル、ベンジルオキシまたはベンジルチオよシな
る群からの同一もしくは相異なる置換基１〜３個を含ん
でいてもよく、或いは随時チェニル、フリル、ピリジル
またはピリミジルで置換されていてもよい直鎖状、分枝
鎖状または環式のＣ２〜Ｃ６−アルキルを表わし、 Ｒ１は水素、ニトロ、シアノまたはＣ１〜Ｃ６−フルキ
ルスルホニルを表わすか、或いは基−Ｃ−Ｒ１１を表わ
し、ここに、 Ｒ８は直鎖状、分枝鎖状または環式のＣ１〜Ｃ６−アル
キルを表わすか、或いは式−〇−Ｒ６の基を表わし、こ
こに、 Ｒ６は直鎖状、分枝鎖状または環式のＣ１〜Ｃ１゜−ア
ルキルを表わし、核晶には鎖中に随時１個または２個の
酸素及び／または硫黄原子が介在していてもよく、そし
て随時１個またはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシル、
シアノ、ニトロ、フェニルまたはピリジルで、或いはア
ミノ基で置換されていてもよく、該アミノ基は随時０１
〜Ｃ８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ，。
−アリール及びＣ７〜Ｃｌ４−アラルキルよシなる群か
らの同一もしくは相異なる置換基で一置換または二置換
されていてもよく、 ＨａはＣ６〜Ｃ１，−アリールを表わすか、或いは随時
ヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ１−アシルオキ
シで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ２
〜Ｃ８−アルキルを表わし、 Ｒ４は水素を表わすか、宸いは直鎖状、分枝鎖状または
環式のＣ１〜Ｃ６−アルキルを表わし、 Ｘは基ンＣ＝、０を表わすか、または直接結合を表わし
、そして ｎは数１〜２０を表わす、 で示される、異性体、異性体混合物、ラセミ体、光学的
対掌体及びそれらの生理学的に許容し得る塩の形態のジ
ヒドロピリジン類に関する。
殊に興味ある一般式０）の化合物は、 Ｒ１がフェニルを表わすか、或いはチェニル、フリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、
ピリミジル、キノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、チオクロメニルまたは
ベンズオキサジアゾリルを表わし、該フェニル及び複素
環式基は随時Ｃ８〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アル
コキシ、Ｃ，〜Ｃ０−アルキルチオ、フッ素、塩素、臭
素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１
−モノフルオロアルコキシ、Ｃ８〜Ｃ６−ポリフルオロ
アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ，％Ｃ，−Ｃル
ールアミノ、ジ−Ｃ、、Ｃ３−アルキルアミノ、カルボ
キシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボ；ル、フェニル
、ベンジル、ベンジルオキシまたはベンジルチオよりな
る群からの同一もしくは相異なる置換基１個または２個
を含んでいてもよく、或いは随時ピリジルまたはピＩＪ
　ミジルで置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状また
は環式のＣ１〜Ｃ６−アルキルを表わし、 Ｒ１が水素、ニトロ、シアノまたはＣ８〜Ｃ６−アルキ
ルスルホニルを表わすか、或いハ＆−Ｃ−Ｒ５を表わし
、ここに、 Ｒ３は直鎖状、分枝鎖状または環式のＣ１〜Ｃ６−アル
キルを表わすか、或いは式−〇−Ｒ６の基を表わし、こ
こに１ Ｒ１１は直鎖状、分枝鎖状または環式のＣ１〜Ｃ８−ア
ルキルを表わし、核晶には鎖中に随時１個または２個の
酸素原子が介在していてもよく、そして随時１個または
それ以上のフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ
、ニトロ、フェニルまたはピリジル基で、或いはアミノ
基で置換されていてもよく、該アミン基は随時０１〜Ｃ
４−アルキル、フェニルまたはベンジルよシなる群から
の同一もしくは相異なる置換基で一置換または二置換さ
れていてもよく、 Ｒ３がフェニルを表わすか、或いは随時ヒドロキシルま
たは１個もしくはそれ以上のフッ素、塩素、臭素もしく
はＣ２〜Ｃ５−アシルオキシ基で置換されていてもよい
直鎖状または分枝鎖状のＣ８〜Ｃ６−アルキルを表わし
、Ｒ４が水素を表わすか、或いは直鎖状分枝鎖状または
環式の０１〜Ｃ０−アルキルを表わし、Ｘが基／′Ｃ＝
０を表わすか、または直接結合を表わし、そして ｎが数１〜１６を表わす、 異性体、異性体混合物、ラセミ体、光学的対掌体及び生
理学的に許容し得る塩の形態の化合物である。
一般式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、Ｒ′がフェニル
、チェニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ベンズオ
キサジアゾリルまたはチオクロメニルを表わし、該基は
随時Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ４〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素、塩素、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、
フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ及びベンジルチオ
よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基１個また
は２個を含んでいてもよく、 Ｒ２が水素、ニトロ、シアノまたはＣ１〜Ｃ４−アルキ
ルスルホニルを表わすか、或いは基−Ｃ−Ｒ５を表わし
、ここに Ｒ鴇は直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキルを
表わすか、或いは式−〇−Ｒ６の基を表わし、ここに、 Ｒ６は直鎖状、分枝鎖状または環式のＣ１〜Ｃ６−アル
キルを表わし、核晶には鎖中に随時１個の酸素原子が介
在していてもよく、そして随時１個またはそれ以上のフ
ッ素、ヒドロキシル、シアノ、フェニルまたはＮ−ベン
ジルーＮ−メチルアミン基で置換されていてもよく、 Ｒ３がフェニルを表わすか、或いは随時ヒドロキシル、
塩素、臭素またはアセチルオキシで置換されていてもよ
い直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わ
し、 Ｒ′が水素を表わすか、或いは直鎖状または分枝鎖状の
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わし、Ｘが基、Ｃ＝０を表わ
すか、または直接結合を表わし、そして、 ｎが数１〜１２を表わす、 異性体、異性体混合物、ラセミ体、光学的対掌体及び生
理学的に許容し得る塩の形態の化合物である。
本発明における物質の生理学的に許容し得る塩は無機酸
または有機酸による塩であることができる。挙げ得る例
は次のものである：ハライド、例えばブロマイド及びク
ロライド、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、
乳酸塩または安息香酸塩。
本発明における化合物は立体異性体型で存在し、これら
のものは鏡像としてふるまうか（エナンチオマー）、ま
たは鏡像としてふるまわない（ジアステレオマー）。本
発明は対掌体及びラセミ体型の双方並びにジアステレオ
マー混合物に関する。
ラセミ型並びにジアステレオマーを公知の方法において
立体化学的に均一な成分に分離することができる〔イー
・エル・エリエル（Ｅ、　Ｌ、Ｅｌｉｅｌ）、［炭素化
合物の立体化学Ｊ　（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ＭｃＧｒ
ａｗ　Ｈｉ　１１　。
１９６２参照〕。
本発明における式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）式
中、Ｒ＋、Ｒｓは上記の意味を有する、のベンジリデン
化合物を、適当ならば水及び／または不活性有機溶媒の
存在下において、一般式（Ｉ）式中、Ｘ及びｎは上記の
意味を有し、そしてＹは直接結合を表わすか、酸素、硫
黄、アミノまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノを表わす
か、或いは炭素原子１個または２個を有するメチレン鎖
を表わす、 のエナミンと反応させて一般式（ｆｆ）式中、Ｒ１−Ｒ
３、Ｘ、Ｙ及びｎは上記の意味を有する、 の中間生成物を生成させ、そして該中間生成物（ｆｆ）
を、適当ならば水及び／−またけ不活性有機溶媒の存在
下において、酸及び一般式（イ Ｒ４−ＮＨ，（Ｖ） 式中、Ｒ４は上記の意味を有する、 のアミン、またはそれらの付加物と反応させる方法によ
って製造することができる。
出発物質として、ベンジリデンアセト酢酸メチル、モル
ホリノシクロヘキセン及ヒアンモニアを用いる場合、そ
の反応過程は次の反応式によって表わすことができる： 出発物質として用いる一般式（■）のベンジリデン化合
物は公知のものであるか、或いは文献から公知の方法に
よって製造することができる〔ジ−・ジョーンズ（Ｇ、
Ｊｏｎｅｓ）、「有機反応Ｊ　（ＯｒｇａｎｉｃＲｅａ
ｃｔｉｏｎｓ）、第ＸＶ巻、２０４（Ｉ９６７）におけ
ル［ノーヘナーケル縮合Ｊ　（”Ｔｈｅ　Ｋｎｏｅ−ｖ
ｅｎａｇｅｌ　Ｋｏｎｄｅｎａａｔｉｏｎ”）、及びエ
イ・トルノウ（Ａ、　Ｄｏｒｎｏｗ）　、ダリュ・サラ
センベルブ（Ｗ、　Ｓａｓｓｅｎｂｅｒｇ）、リーヒツ
ヒス・アンナーレン・デル・ヘミ−（Ｌｉｅｂｉｇｓ　
Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、　）６０２．１４（Ｉ９５７）参照
〕。
出発物質として用いる一般式（Ｉ）のエチル／は公知の
ものであるか、或いは文献から公知の方法によって製造
することができる〔ジエイ・スツムスコピッチ（Ｊ、　
Ｓｚｍｕａｚｋｏｖｉｃｚ）、「エナミン類」（”Ｅｎ
ａｍｉｎｅｓ”）、アドハンセスーイン・オーガ＝ｙり
・ケミストリー（Ａｄｖ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）　
４．１（Ｉ９６３）、エイ・ジ−・クック（Ａ、Ｇ。
Ｃｏｏｋ）、「エナミン−合成、構造式及び反応」じＥ
ｎａｍｉｎｅｓ−８ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　５ｔｒｕｃｔ
ｕｒｅ　ａｎｄＲｅａｃｔｉｏｎｓ”）、Ｍ、Ｄｅｋｋ
ｅｒｌＮｅｗ　Ｙｏｒｋ１９６９、並びにエイチ・オー
・ハウス（Ｈ，０゜Ｍｏｕｓｅ）、「新式合成反応」じ
Ｍｏｄｅｒｎ　５ｙｎｔｈｅ−ｔｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ”）、第２版、５７０頁、Ｗ。
Ａ、　Ｂｅｎｊａｍｉｎ　Ｉｎｃ、Ｍｅｎｌｏ　Ｐａｒ
ｋ、　１９７２参照〕。
一般式（Ｖ）のアミンは公知のものである。適当な酸付
加物は無機酸または有機酸によるアミン（Ｖ）の塩、例
えばブロマイド、クロライド、硫酸水素塩、硫酸塩、リ
ン酸水素塩、酢酸塩、炭酸塩または重炭酸塩であること
ができる。
本発明による方法を行う際に生成する中間生成物（ＩＴ
）は新規なものである。しかしながら、このものを単離
する必要はない。
中間生成物の製造及び目的生成物の製造の双方に使用可
能な溶媒は水または全ての不活性有機溶媒である。これ
らの溶媒には、好ましくはアルコールａ、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパツールまたはインプロパツー
ル、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフラン及びグリコールモノメチルまた位
ジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、ピリジン、ハロゲノ炭化水素、例
えば塩化メチレン、クロロポルム１四塩化炭素、ジクロ
ロエタンまたはトリクロロエチレン、並びに芳香族炭化
水素、例えばベンゼン箋トルエンまたはキシレンが含ま
れる。しかしながら、また上記溶媒の混合物を使用する
こともできる。
酸として普通の無機または有機酸を用いることができる
。これらの酸には、好ましくはハロゲン化水素酸、例え
ば塩化水素または臭化水素、硫酸またはリン酸、或いは
有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸もしくは酒石酸、ま
たはスルホン酸、例えばメタン−、エタン−、ベンゼン
−４Ｌ＜ｌｄ）ルエンスルホン酸が含まれる。
反応温度は比較的広い範囲で変えることができる。一般
にこの反応はθ℃〜２ｏｏ℃、好ましくは１０℃〜１５
０℃の温度範囲で行われる〇本発明による方法は一般に
常圧下で行われる。
しかしながら、また本方法を減圧下または昇圧下で行う
こともできる。
一般にベンジリデン化合物（■）１モル当りエナミン（
Ｉ）　０．５〜５モル、好ましくは１〜２モルを用いる
。一般に中間化合物１モル当り酸０．１〜１０モル、好
ましくは０．５〜５モルを用いる。一般にアミン（Ｖ）
を中間化合物１モル当り０．１〜１０モル、好ましくは
０．５〜５皐ルの量で用いる。
本発明によるジヒドロピリジン類を生成させるために、
中間生成物の反応に対して種々な方法が可能である。変
法人においては、最初に酸、次にアミンを中間生成物に
加え、変法Ｂにおいては、最初にアミン、次に酸を加え
、そして変法Ｃにおいては、アミン及び酸を、アミン上
の酸の付加物の形態で加える。
本発明による式（Ｉ）の物質は有用な薬理学的作用スペ
クトルを示す。本化合物は循環器系、心臓の収縮力、血
管緊張力及び平滑筋の緊張力に影響を及ぼす。従って本
化合物は例えば循環器系疾患、冠状動脈性心臓病及び心
臓機能不全の処ｆｉＫ対する薬剤として用いることがで
きる。更に本化合物は血糖に影警を及ぼすことができ、
かくして代謝疾患に対する治療剤として用いることがで
きる。
心臓及び血管に対する作用をモルモットの単離して潅流
した心臓において見出した。このために、体重２５０〜
３５０２の白モルモットの心臓を屏いた。動物を頭に強
打して殺し、胸を開き、金属製カニユーレを露出した大
動脈中に挿入し、そして左心房を開いた。心臓を肺と共
に胸から取り出し、連続的に潅流しながら、大動脈カニ
ユーレを介して潅流装置に連結した。肺を肺の根本で除
去した。潅流媒質としてクレブス−ヘンセライト（Ｋｒ
ｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液（Ｉ）　（ＮａＣ１
１１８，５ｍＭ／ｌ、ＫＣｌ　４．７５ｍＭ／ｌ、ＫＨ
，Ｐｏ、１．１９ｍＭ／！、、Ｍｇ５Ｄ、１１９ｍＭ／
ｌ、ＮａＨＣｏ、２５ｍＭ／を及びＮａＥＤＴＡ　Ｏ，
０１３ｍＭ／　Ｌ　）を用い、そのＣａＣ１，含有量を
必要に応じて変えるが、しかし、一般に１．２ｍＭ／ｌ
であった。エネルギーを供給する物質として、グルコー
スｌ　ＱｍＭ／ｌ　を加えた。潅流前に、溶液を濾過し
て粒子を除去した。カルボゲン（ｃａｒｂｏｇｅｎ）　
（Ｏｘ　９５Ｘ％ｃｏ、５％、ｐＨＨＩ３４を保持する
ため）を溶液に通気した。ローラー加圧ポンプ（ｒｏｌ
ｌｅｒ　ｓｑｕ−ｅｅｚｉｎｇ　ｐｕｍｐ）によって、
３２℃にて一定流量（Ｉ０ゴ／分）で心臓を潅流した。
心臓機能を測定するために、液体を充填し且つ液体のカ
ラムを介して圧カドランスデューサーに連結したラテッ
クス・バルーン（ｌａｔｅｘ　ｂａｌｌ−ｏｏｎ）を左
心房を通して左心室に導入し、等容積測定（ｉｓｏｖｏ
ｌｕｍｅｔｒｉｃ）収縮を高速度記録で記録した〔オピ
ー（Ｏｐ　ｉ　ｅ％Ｌ、　）、ジャーナル・　オプ・フ
イジオロジ−（Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　）　１８０．
５２９〜５４１（Ｉ９６５））。潅流圧力を心臓の上流
の潅流系に連結した圧力トランスデユーサ−によって記
録した。これらの条件下で、潅流圧の減少は冠状脈拡張
を示し、左心室圧力幅の増加は心臓の収縮性の増加を示
す。本発明による化合物を、適当に希釈して、単離した
心臓の短い距離の上流の潅流系中にｌＩ！流させた。
収縮性における成る例の効果及び単離し潅流したモルモ
ットの心臓における冠状風抵抗を次の表に示す。
実施　冠状風抵抗におけ　　収縮性における例Ａ　　る
百分率変化　　　　百分率変化１０−’　　１０−’　
　１０−’　　１０−’　　１０−’　　１０−’　　
η賃９　−２３　−４３　−４８　　＋１３　−７４　
−９８新規な活性化合物は公知の方法において普通の１
ｉ！９１物、例えば不活性な無毒性の製薬学的に適当な
賦形剤または溶媒を月Ｊいて、錠剤、カプセル剤、糖衣
丸、丸剤、粒剤、エアロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤
及び溶液に転化することがでさる。各々の場合に、治療
的に活性な化合物が全混合物の約０．５〜９０重量％の
濃度、即ち、指示した投薬量範囲にするために十分な量
で存在すべきである。
ＩＲ製物は例えば活性化合物を、適当ならば乳化剤及び
／または分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸
展することによって製造され、そして例えば希釈剤とし
て水を用いる場合、適当ならば補助溶媒として有機溶媒
を用いることができる。
挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例えば
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール］、
固体賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、ア
ルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例えば
高分散性シリカ及びシリケート）、糖（例えばスクロー
ス、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂
肪族アルコールエーテル）、結合剤（例えばリグニン、
亜硫酸塩廃液１、メチルセルロース、殿粉及びポリビニ
ルとロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルり、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナト
リウム）。
投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
更に種々な物質、例えば殿粉、好ましくはポテト殿粉、
ゼラチン等と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム
、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませるこ
とができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びタルクを共に用いることができる。経口投与を目的
とする水性懸濁液及び／またはエリキシルの場合、上記
の補助剤に加えて、活性化合物を種々な風味−改善剤ま
たは染料と混合することができる。
非経口投与の場合、活性化合物の溶液は、適当な液体賦
形剤を用いて使用することができる。
一般に静脈内投与の場合、効果的な成果全達成するため
に、１０当り約０．　ＯＯ１−Ｉ　Ｉｏｇ／ｋｇ体重、
好ましくは約０．０１〜０，５ａ＋ｇ／ｋＨ体重の量を
投与することが有利であることがわがり、一方、経口投
与の場合、投薬量は１日当り約０．０１〜２０　ｔａｇ
／　ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重
である。
しかしながら、時には上記の量からはずれる必要があり
、殊にそのことは実験動物の体重または投与経路の特質
、しかしまた、動物の種類及び薬剤に対するその個々の
反応並びに投与する時期または間隔に依存する。かくし
て、ある場合には、上記の最少量より少なく用いて十分
であり、一方他の場合には、上記の上限を越えなければ
ならないことがある。多量を投与する場合、これを１日
に数回に分けて投与することが考えられる。人間の医薬
としての投与に対して、同一の投薬量範囲が考えられる
。その場合、上記の一般的な意味が適用される。
腎産犬１１ 実施例１ ８ａ−モルホリ／−４−（３−ニトロフェニル）−２−
７エエルー４ａ、５，６，７，８，８ａ−へキサヒドロ
−４Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル 工タ／−ル８０ｍｊ！中の３−二トロベンジリテンベン
ゾイルアセト酢酸エチル１０．９ｇ（０，０３３モル）
及びモルホリノシクロヘキセン５．６ｇ（０，０３３モ
ル）の溶液を還流ドで・１時間沸騰させた。この溶液を
濃縮し、残渣をエーテルと共に砕解し、吸引炉別し、エ
タノールから再結晶させた。
収ｆｉニア、　　３ｇ（理論量の４４．５％）。
融点１３４〜１３６℃。
実施例２ ２−フェニル−４−（３−ニトロフェニル）−１゜４．
５，６，７．８−へキサヒドロキ／リン−３−カルボン
酸エチル（変法Ａ） 三角フラスコ（磁気攪拌子）中の８ａ−モルホリ／−４
−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−４ａ、５．
６，７，８，８ａ−ヘキサヒトＣＩ　−４）（−クロメ
ン−３−カルボン酸エチル２５８（０，０５モル）に、
エタノール約１００ｍｇを加えた。５０％エタノール７
５０％濃ＭＣＩの混合物２００＋ｌ！を加え、完全な溶
液にしたく不溶性物質を炉別した）。
次に混合物を濃アンモニアでアルカリ性にし、放置して
室温に冷却しく必要に応じて少量の水を加える）、沈殿
物を吸引炉別し、エタノールから再結晶させた。
収量：１５ｇ（理論量の７４％）。
融点１５５℃。
実施例１と同様にして、次のものを製造した：実施例３ ２−メチル−８ａ−モルホリノ−４−（３−ニトロフェ
ニル）−４ａ、５，６，７．８＝８ａ−へキサヒドロ−
４トＩ−クロメン−３−カルボン酸エチル融点１３３℃
。
実施例４ ２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１゜４．５
．６．７．８−へキサヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチル（実施例３からの変法Ａ）融点１３１℃。
実施例５ ３−７セチルー２−メチル−８ａ−モルホリ／−４−（
３−二ｚｙフェニル）−４ｇ、５，６，７゜８．８ａ−
へキサヒドロ−４０−クロメン融点１６４°Ｃ６ 実施例６ ３−アセチル−２−メチル−４−（３−二トロフェニル
）−１，４，５，６，７，８−へキサヒドロキ７リン（
実施例５からの変法Ａ） 融点１６１℃。
実施例７ ２−メチル−８ａ−モルホリノ−３−二トロー４−（２
−トリフルオロメチルフェニル）−４ａ。
５．６．７．８．８　ａ−ヘキサヒトａ−４８−りａメ
ン ２−ニトロ−１−（２−）リフルオロメチル７エ二ル）
−ブドー１−工ン−３−オン１０．４ｇ（４（Ｉ９モル
）及び１−モルホリ／シクａヘキセン６．７ｇ（４０ミ
リモル）を室温でエタノール２０ｍ１に入れた。発熱反
応が起こり、短時間後、生成物が異性体混合物として淡
黄色結晶において結晶化した。
収量：１３．４ｇ（理論量の７７％）。
融点１３３℃。
実施例８ ２−メチル−３−二トロー４−（２−トリフルォロメチ
ルフェニル）−１，４，５，６，７，８−へキサヒドロ
キノリン（変法Ｂ） ２−メチル−８ａ−モルホリノ−３−二トロー（２−ト
リフルオロメチルフェニル）−４ａ、５．６，７゜８ａ
−ヘキサヒドロ−４Ｈ−クロメン２ｇ（４，７ミリモル
）をエタ／−ル１５ｍｊ！に懸濁させ、３０〜４５℃で
濃アンモニア水溶液的３１によって溶解させた。次に濃
塩酸でｐＨ値を３にし、この溶液を水５−２で希釈し、
クロロホルム各１０ｍｊｌで２回抽出した。クロロホル
ムを蒸発させた後、残渣は少量のエタノールから黄色結
晶として結晶化した。
収ｊｌ：５８０ｍｇ（埋ａｔの３６％）。
融点２２２℃（分解）。
実施例９ １．２−ジメチル−３−二トロー４−（２−）リフルオ
ロメチルフェニル）−１，４，５，６，７，８−へキサ
ヒドロキノリン（変法Ｃ） ２−メチル−８ａ−モルホリ／−３−二トロー４−（２
−）リフルオロメチルフェニル）−４ａ、５゜６．７，
８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−クロメン２ｇ（４，７
ミリモル）をエタ／−ル１５ｍｆｆ中にてメチルアンモ
ニウムクロライド２ｇと共に還流温度に６１時間加熱し
た。冷却後、塩を吸引炉別し、残渣をクロロホルムに探
り入れ、この混合物を水で洗浄した。有機相を乾燥し、
濃縮し、残渣をシリカゾル上で、メタノール１％を含む
クロロホルムを用いてクロマトグラフィーにかけた。エ
タ／−ルから強い黄色結晶が得られた。
収量：８８０＋ｆｆ（理論量の５２％）。
融点１４９℃。
上記同様の方法によって、次の第１表尺１第２表に示し
た実施例の化合物を製造した：ＣＦ、　　　　　　３　
　　　　　結合　　　　　　０　　　　　１１６ＣＨ（
ＣＨｓ）ｔ　　３　　　　　　結合　　　　　　０　　
　　　１５８Ｃｔ　Ｈ＊　　　　　・３　　　　　結合
　　　　　　０　　　　　１２４ＣＨ３９結合　　　　
　　０　　　　　１２２３　　　　　結合　　　　　　
０　　　　　１３゜３　　　　　結合　　　　　　０　
　　　　１５３３　　　　　結合　　　　　　ＣＨ，１
１６９結合　　　　　　。　　　　　　８１脂３　　　
　　結合　　　　　　。　　　　　　１２０３　　　　
　結合　　　　　　０　　　　　　１６１３　　　　　
結合　　　　　　０　　　　　０！脂３　　　　　結合
　　　　　　結合　　　　　　１８６３　　　　　結合
　　　　　　結合　　　　　　１９４ＣＦ３　　　　８
　　　　　３　　　　　　　結合　　　　　　１１６Ｃ
Ｈ（ＣＨｓ）ｘ　　Ｈ３結合　　　　　　１５８Ｃ，Ｈ
ｌ　　　　　、Ｈ３結合　　　　　　１２４ＣＨ３Ｈ９
結合　　　　　　１２２ Ｈ３結合　　　　　　１３０ Ｈ３結合　　　　　　樹脂 Ｆｔ７０− ４　　　　３　　　　　　結合　　　　　　樹脂１　　
　　３　　　　　　結合　　　　　　樹脂０発　明　者
　　ミヒヤエル・カイザー■発明者　　　マルチイン・
ベラヘム ＠発　明　者　　ライナー・グロース ドイツ連邦共和国デー−５８００ハーゲン・フライヤー
シュトラーセ２３１ ドイツ連邦共和国デー−５６００ブツペルタールトオー
ベレベルガーハイデ４ ドイツ連邦共和国デー−５６００ブツペルタール１・プ
ラツツホフシュトラーセ２３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１はアリール（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）またはチエニ
    ル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキ
    サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリ
    ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル
    、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリ
    ル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナ
    ゾリル、キノキサリル、チオナフテニル、クロメニル、
    チオクロメニル、ベンズオキサジアゾリル及びベンゾチ
    アジアゾリルよりなる群からの複素環式基を表わし、該
    アリール基及び複素環式基は随時Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アル
    キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−
    アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオ
    ロメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−モノフルオロアルコキシ、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿８−ポリフルオロアルコキシ、ヒドロキシ
    ル、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ＿１
    〜Ｃ＿６−アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル
    、ベンジルオキシまたはベンジルチオよりなる群からの
    同一もしくは相異なる置換基１〜３個を含んでいてもよ
    く、或いは随時チエニル、フリル、ピリジルまたはピリ
    ミジルで置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または
    環式のＣ＿１〜Ｃ＿８−アルキルを表わし、Ｒ＾２は水
    素、ニトロ、シアノまたはＣ＿１〜Ｃ＿８−アルキルス
    ルホニルを表わすか、或いは基 −Ｃ−Ｒ＾５を表わし、ここに、 Ｒ＾５は直鎖状、分枝鎖状または環式のＣ＿１〜Ｃ＿８
    −アルキルを表わすか、或いは式−Ｏ−Ｒ＾６の基を表
    わし、ここに、 Ｒ＾６は直鎖状、分枝鎖状または環式のＣ＿１〜Ｃ＿１
    ＿０−アルキルを表わし、該基には鎖中に随時１個また
    は２個の酸素及び／または硫黄原子が介在していてもよ
    く、そして随時１個またはそれ以上のハロゲン、ヒドロ
    キシル、シアノ、ニトロ、フェニルまたはピリジルで、
    或いはアミノ基で置換されていてもよく、該アミノ基は
    随時Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０−
    アリール及びＣ＿７〜Ｃ＿１＿４−アラルキルよりなる
    群からの同一もしくは相異なる置換基で一置換または二
    置換されていてもよく、 Ｒ＾３はＣ＿６〜Ｃ＿１＿２−アリールを表わすか、或
    いは随時ヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ＿２〜Ｃ＿７
    −アシルオキシで置換されていてもよい直鎖状または分
    枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿８−アルキルを表わし、 Ｒ＾４は水素を表わすか、或いは直鎖状、分枝鎖状また
    は環式のＣ＿１〜Ｃ＿８−アルキルを表わし、 Ｘは基＞Ｃ＝Ｏを表わすか、または直接結合を表わし、
    そして ｎは数１〜２０を表わす、 で示される異性体、異性体混合物、ラセミ体、光学的対
    掌体及びそれらの生理学的に許容し得る塩の形態のジヒ
    ドロピリジン類。 ２、Ｒ＾１がフェニルを表わすか、或いはチエニル、フ
    リル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリ
    ジル、ピリミジル、キノリル、ベンズイミダゾリル、ベ
    ンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チオクロメニル
    またはベンズオキサジアゾリルを表わし、該フェニル及
    び複素環式基は随時Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１
    〜Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルチオ
    、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
    メチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−モノフルオロアルコキシ、Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿４−ポリフルオロアルコキシ、ヒドロキシル
    、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ＿
    １〜Ｃ＿３−アルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿４−アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、
    ベンジルオキシまたはベンジルチオよりなる群からの同
    一もしくは相異なる置換基１個または２個を含んでいて
    もよく、或いは随時ピリジルまたはピリミジルで置換さ
    れていてもよい直鎖状分枝鎖状または環式のＣ＿１〜Ｃ
    ＿６−アルキルを表わし、 Ｒ＾２が水素、ニトロ、シアノまたはＣ＿１〜Ｃ＿６−
    アルキルスルホニルを表わすか、或いは基▲数式、化学
    式、表等があります▼を表わし、ここに、 Ｒ＾５は直鎖状、分枝鎖状または環式のＣ＿１〜Ｃ＿６
    −アルキルを表わすか、或いは式−Ｏ−Ｒ＾６の基を表
    わし、ここに、 Ｒ＾６は直鎖状、分枝鎖状または環式のＣ＿１〜Ｃ＿８
    −アルキルを表わし、該基には鎖中に随時１個または２
    個の酸素原子が介在していてもよく、そして随時１個ま
    たはそれ以上のフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シ
    アノ、ニトロ、フェニルまたはピリジル基で、或いはア
    ミノ基で置換されていてもよく、該アミノ基は随時Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４−アルキル、フェニルまたはベンジルよりな
    る群からの同一もしくは相異なる置換基で一置換または
    二置換されていてもよく、 Ｒ＾３がフェニルを表わすか、或いは随時ヒドロキシル
    または１個もしくはそれ以上のフッ素、塩素、臭素もし
    くはＣ＿２〜Ｃ＿５−アシルオキシ基で置換されていて
    もよい直鎖状または分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
    ルを表わし、Ｒ＾４が水素を表わすか、或いは直鎖状分
    枝鎖状または環式のＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わし
    、Ｘが基＞Ｃ＝Ｏを表わすか、または直接結合を表わし
    、そして ｎが数１〜１６を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の、異性体、異性体混合物、
    ラセミ体、光学的対掌体及びそれらの生理学的に許容し
    得る塩の形態の一般式（ I ）のジヒドロピリジン類。 ３、Ｒ＾１がフェニル、チエニル、フリル、ピリジル、
    ピリミジル、ベンズオキサジアゾリルまたはチオクロメ
    ニルを表わし、該基は随時Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
    ルチオ、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル
    、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフル
    オロメトキシ、フルオロメトキシ、フェニル、ベンジル
    、ベンジルオキシ及びベンジルチオよりなる群からの同
    一もしくは相異なる置換基１個または２個を含んでいて
    もよく、 Ｒ＾２が水素、ニトロ、シアノまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−
    アルキルスルホニルを表わすか、或いは基▲数式、化学
    式、表等があります▼を表わし、ここに Ｒ＾５は直鎖状または分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
    キルを表わすか、或いは式−Ｏ−Ｒ＾６の基を表わし、
    ここに、 Ｒ＾６は直鎖状、分枝鎖状または環式のＣ＿１〜Ｃ＿６
    −アルキルを表わし、該基には鎖中に随時１個の酸素原
    子が介在していてもよく、そして随時１個またはそれ以
    上のフッ素、ヒドロキシル、シアノ、フェニルまたはベ
    ンジルメチルアミノ基で置換されていてもよく、 Ｒ＾３がフェニルを表わすか、或いは随時ヒドロキシル
    、塩素、臭素またはアセチルオキシで置換されていても
    よい直鎖状または分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
    を表わし、 Ｒ＾４が水素を表わすか、或いは直鎖状または分枝鎖状
    のＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表わし、Ｘが基＞Ｃ＝Ｏ
    を表わすか、または直接結合を表わし、そして ｎが数１〜１２を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）のジヒドロ
    ピリジン類。 ４、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１はアリール（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）またはチエニ
    ル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキ
    サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリ
    ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル
    、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリ
    ル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナ
    ゾリル、キノキサリル、チオナフテニル、クロメニル、
    チオクロメニル、ベンズオキサジアゾリル及びベンゾチ
    アジアゾリルよりなる群からの複素環式基を表わし、該
    アリール基及び複素環式基は随時Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アル
    キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−
    アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオ
    ロメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−モノフルオロアルコキシ、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿８−ポリフルオロアルコキシ、ヒドロキシ
    ル、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ＿１
    〜Ｃ＿６−アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル
    、ベンジルオキシまたはベンジルチオよりなる群からの
    同一もしくは相異なる置換基１〜３個を含んでいてもよ
    く、或いは随時チエニル、フリル、ピリジルまたはピリ
    ミジルで置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または
    環式のＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わし、 Ｒ＾２は水素、ニトロ、シアノまたはＣ＿１〜Ｃ＿８−
    アルキルスルホニルを表わすか、或いは基▲数式、化学
    式、表等があります▼を表わし、ここに、 Ｒ＾５は直鎖状、分枝鎖状または環式のＣ＿１〜Ｃ＿８
    −アルキルを表わすか、或いは式−Ｏ−Ｒ＾６の基を表
    わし、ここに、 Ｒ＾６は直鎖状、分枝鎖状または環式のＣ＿１〜Ｃ＿１
    ＿０−アルキルを表わし、該基には鎖中に随時１個また
    は２個の酸素及び／または硫黄原子が介在していてもよ
    く、そして随時１個またはそれ以上のハロゲン、ヒドロ
    キシル、シアノ、ニトロ、フェニルまたはピリジルで、
    或いはアミノ基で置換されていてもよく、該アミノ基は
    随時Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０−
    アリール及びＣ＿７〜Ｃ＿１＿４−アラルキルよりなる
    群からの同一もしくは相異なる置換基で一置換または二
    置換されていてもよく、 Ｒ＾３はＣ＿６〜Ｃ＿１＿２−アリールを表わすか、或
    いは随時ヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ＿２〜Ｃ＿７
    −アシルオキシで置換されていてもよい直鎖状または分
    枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿８−アルキルを表わし、 Ｒ＾４は水素を表わすか、或いは直鎖状、分枝鎖状また
    は環式のＣ＿１〜Ｃ＿８−アルキルを表わし、 Ｘは基＞Ｃ＝Ｏを表わすか、または直接結合を表わし、
    そして ｎは数１〜２０を表わす、 で示される異性体、異性体混合物、ラセミ体、光学的対
    掌体及びそれらの生理学的に許容し得る塩の形態のジヒ
    ドロピリジン類を製造するにあたり、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は上記の意味を有する、のベンジ
    リデン化合物を、適当ならば水及び／または不活性有機
    溶媒の存在下において、一般式（III）▲数式、化学式
    、表等があります▼（III） 式中、 Ｘ及びｎは上記の意味を有し、そして Ｙは直接結合を表わすか、酸素、硫黄、アミノまたはＣ
    ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノを表わすか、或いは炭素
    原子１個または２個を有するメチレン鎖を表わす、 のエナミンと反応させて一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾３、Ｘ、Ｙ及びｎは上記の意味を有
    する、 の中間生成物を生成させ、そして該中間生成物（IV）を
    、適当ならば水及び／または不活性有機溶媒の存在下に
    おいて、酸及び一般式（Ｖ） Ｒ＾４−ＮＨ＿２（Ｖ） 式中、Ｒ＾４は上記の意味を有する、 のアミン、またはそれらの付加物と反応させることを特
    徴とする、異性体、異性体混合物、ラセミ体、光学的対
    掌体及び生理学的に許容し得る塩の形態の前記一般式（
    I ）のジヒドロピリジン類の製造方法。 ５、特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のジヒ
    ドロピリジンを含有する薬剤。 ６、特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のジヒ
    ドロピリジン類の薬剤としての使用。 ７、特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のジヒ
    ドロピリジン類の薬剤の製造における使用。
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