HU206181B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising optically pure r-(+)-niguldipin and its derivatives and suitable for treating tumoros diseases - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions comprising optically pure r-(+)-niguldipin and its derivatives and suitable for treating tumoros diseases Download PDFInfo
- Publication number
- HU206181B HU206181B HU891455A HU145589A HU206181B HU 206181 B HU206181 B HU 206181B HU 891455 A HU891455 A HU 891455A HU 145589 A HU145589 A HU 145589A HU 206181 B HU206181 B HU 206181B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- pharmaceutical compositions
- derivatives
- optically pure
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás optikailag tiszta R-(+)-niguldipint és származékait tartalmazó, tumoros megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A 0 123 850 sz. európai szabadalmi bejelentésből 5 ismert, hogy egyes 1,4-dibidro-piridin típusú kalciumcsatoma-blokkoló hatóanyagok (így az idézett szabadalmi bejelentésben név szerint megemlített nimodipin és nifedipin) emlősökön tumomövekedést gátló hatást is kifejtenek. A 0 123 850 sz. európai szabadalmi beje- 10 lentésből az is megállapítható, hogy a vegyületek tumomövekedést gátló hatása közvetlenül összefügg azok kalciumcsatoma-blokkoló aktivitásával; más szavakkal, a kalciumcsatorna-blokkoló aktivitás fennállása alapvető előfeltétele annak, hogy a vegyület gátolja 15 a tumorok növekedését.
A kalciumcsatorna-blokkoló hatású vegyületeket a humán gyógyászatban szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére alkalmazzák. A 0 123 850 sz. európai szabadalmi bejelentésben is megemlített nifedipin és 20 nimodipin szív- és érrendszeri hatásait a „Lehrbuch dér Pharmazeutischen Chemie” c. szakkönyv (12. kiadás; Auterhoff - Knabe - Höltje) 629. oldala ismerteti. A szakirodalomban egyéb kalciumcsatoma-blokkoló hatású, így szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésé- 25 re alkalmas 1,4-dihidro-piridin-származékokat is ismertettek. így a 0 176 956 sz. európai szabadalmi bejelentésben diaril-piperidin-észter maradékot tartalmazó
1.4- dihidro-piridinek, a 0 242 829 sz. európai szabadalmi bejelentésben pedig diaril-piperidin-észter 30 maradékot tartalmazó 2-amino-1,4-dihidro-piridinek kerültek ismertetésre. A 0 240 828 sz. európai szabadalmi bejelentésben egy meghatározott enantiomer - a (+)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin3.5- dikarbonsav-3-metil-5-[3-(4,4-difenil-l-piperidi- 35 nil)-propil]-észter - előállítását és szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére való felhasználását írták le.
Vizsgálataink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű optikailag tiszta 1,4dihidro-piridin-származékok - a képletben 40
Ar jelentése 3-nitro-fenilcsoport,
R3 jelentése metil- vagy etilcsoport és
A- jelentése etilén- vagy propiléncsoport és sóik csak igen csekély mértékű kalciumcsatoma- 45 blokkoló aktivitással rendelkeznek, ennek ellenére azonban jelentősen gátolják a tumorok növekedését.
Ezek a vegyületek a korábban ismert, kalciumcsatomablokkoló és tumorgátló aktivitást együttesen kifejtő 1,4-dihidro-piridin-származékoknál lényegesen elő- 50 nyösebben használhatók fel rákos megbetegedések kezelésére, mert alkalmazásukkor nem lépnek fel olyan szív- és érrendszeri mellékhatások, amelyek az ismert kalciumcsatoma-blokkoló hatású 1,4-dihidro-piridinszármazékok rákellenes alkalmazását megnehezítik, 55 sőt esetenként lehetetlenné teszik.
Rendkívül meglepő az a felismerésünk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik igen csekély mértékű, esetenként alig kimutatható kalciumcsatomablokkoló aktivitásuk ellenére jelentős tumomövekedést 60 gátló hatással rendelkeznek. A 0 123 850 sz. európai szabadalmi bejelentésben adott kitanítás alapján ugyanis arra kellett számítanunk, hogy ezek a vegyületek igen kis mértékű tumomövekedést gátló hatással rendelkeznek, vagy ilyen hatást egyáltalán nem mutatnak.
Az 1,4-dihidro-piridin-gyűrű 4-helyzetében lévő Ar elhelyezkedését K. Tamazawa és mtsai (J. Med. Chem. 29, 2504 [1986]) közleménye alapján adjuk meg. Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek optikailag tiszta, konfigurálván egységes (la) általános képletű vegyületekként is jelölhetők - a képletben Ar, R3 és A jelentése a fenti, és a dihidropiridin-gyűrű 4-helyzetének konfigurációja az előtermékként felhasznált (+)-1 -(etoxi-metil)-1,4-dihidro-5-(metoxi-karbonil)-2.6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3-karbonsav-cinkonin-sóéval azonos, amely a lineárisan polarizált, 589 nm hullámhosszú fény síkját [a]ő=+101,5° (c — 1, kloroform) értékkel fordítja el.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik közül kiemelkedően előnyösnek bizonyult az (R)-(+)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav3-metil-5-[3-(4,4-difenil-l-piperidinil)-propil]-észter és sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel - azaz a technika állásából megismerhető eljárásokkal - állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása például a 0242829 számú európai szabadalmi bejelentésben került ismertetésre.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely optikailag tiszta (II) általános képletű dihidropiridin-származékot valamely (III) általános képletű diaril-piperidin-származékkal vagy sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott sót szabad bázissá vagy egy kapott bázist sóvá alakítunk (mely képletekben Ar, R3 és A jelentése a fent megadott és Z jelentése kilépő csoport).
A reakciót megfelelő, előnyösen inért szerves oldószerben, víz jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként például étereket (mint például dioxánt, dietil-étert, tetrahidro-furánt, glikolmonoetilétert vagy glikol-dimetil-étert), ketonokat (például acetont vagy etil-metil-ketont), aromás szénhidrogéneket (például xilolt vagy toluolt), klórozott szénhidrogéneket (például metilén-kloridot, kloroformot, tetraklór-etilént vagy diklór-etánt) vagy poláros aprotikus oldószereket (például dimetil-formamidot, N-metil-pirrolidont vagy dimetil-szulfoxidot) alkalmazhatunk.
A reakcióhőmérséklet - a kiindulási anyag reakciókészségétől függően - tág határokon belül változtatható. A reakciót általában 20-150 °C hőmérsékleten, előnyösen 20-100 °C-on különösen előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján hajthatjuk végre.
Az eljárást normál nyomáson vagy magasabb nyomás alatt végezhetjük el; előnyösen normál nyonáson dolgozhatunk.
A reakciót a Z kilépő csoport jellegétől függően (Z
HU 206 181 Β például tozil- vagy triflát-maradék vagy előnyösen halogénatom, különösen előnyösen brómatom lehet) adott esetben bázis jelenlétében végezhetjük el. E célra például szervetlen karbonátokat (például kálium-karbonátot) alkalmazhatunk, vagy a (ΙΠ) általános képletű diarilpiperidint fölöslegben adagolhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek izolálását és tisztítását ismert módszerekkel végezhetjük el. Eljárhatunk például oly módon, hogy az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk vagy szokásos tisztítási módszereknek (például megfelelő hordozón végzett oszlopkromatografálás) vetjük alá.
A savaddíciós sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist a kívánt savat tartalmazó megfelelő oldószerben (például klórozott szénhidrogénben, mint például metilén-kloridban vagy kloroformban; vagy kis szénatomszámú alifás alkoholban, például etanolban vagy izopropanolban; vagy nyíltláncú vagy gyűrűs éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban) oldjuk vagy a kívánt savat utólag adjuk hozzá.
A kapott sókat szűréssel lecsapással a sót nem oldó oldószerből történő átcsapással vagy az oldószer eltávolításával izolálhatjuk.
A kapott sóból a bázist meglúgosítással (például vizes ammónium-hidroxid-oldattal) szabadíthatjuk fel, majd a szabad bázist ismét savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A fenti módszerrel a gyógyászatilag alkalmatlan savaddíciós sókat gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókká alakíthatjuk.
A (Π) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű optikailag tiszta dihidropiridin-karbonsavat egy (V) általános képletű bifunkciós alkíl-származékkal reagáltatunk, majd a VCS csoportot lehasítjuk (mely képletben Ar, R3 és Ajelentése a fent megadott; Z jelentése megfelelő kilépő csoport és VCS védŐcsoportot képvisel).
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen bázikus körülmények között, fázistranszfer-katalizátor jelenlétében végezhetjük el.
Katalizátorként ammóniumsók (például tetrabutilammónium-bromid vagy benzil-trietil-ammónium-klorid) mellett mindenekelőtt koronaétereket [például dibenzo(18)korona-6, diciklohexil-(18)-korona-6 és különösen előnyösen (18)-korona-6] alkalmazhatunk.
Bázisként - legalább moláris arányban vagy előnyösen fölöslegben - szervetlen bázisokat, például alkálifém-hidroxidokat (például nátrium- vagy kálium-hidroxidot) vagy különösen előnyösen alkálifém-karbonátokat (például nátrium- vagy kálium-karbonátot) alkalmazhatunk. Amennyiben vízmentes oldószerben dolgozunk, a hidroxidokat vagy karbonátokat előnyösen finoman porított formában adjuk hozzá.
A reakciót - a fázistranszfer-katalizátor, a kiindulási anyagban lévő Z védőcsoport és a felhasznált bázis jellegétől függően - víztartalmú vagy vízmentes szerves oldószerben vagy víz és vízzel nem, vagy alig elegyedő szerves oldószer elegyében hajthatjuk végre. Víz-oldószer elegyként például víznek kloroformmal, diklór-metánnal vagy benzollal képezett elegyeit alkalmazhatjuk. Víztartalmú vagy vízmentes oldószerként például diklór-metán, acetonitril vagy aceton jöhet tekintetbe. Z kilépő csoport jelentése előnyösen halogénatom, különösen előnyösen brómatom.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójának hőmérséklete általában 20 °C és az oldószer forráspontja közötti érték.
A VCS védőcsoportként előnyösen olyan csoportok jöhetnek tekintetbe, amelyek a (IV) általános képletű előtermékekbe könnyen és jó kitermeléssel bevihetők, a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciója során mellékreakciókba nem lépnek és a reakció elvégzése után könnyen lehasíthatók. VCS előnyösen alkoxi-metilcsoport vagy benziloxi-metilcsoport - különösen előnyösen etoxi-metilcsoport - lehet. A védőcsoportot például savas közegben (például 1 n sósavval vagy előnyösen vízmentes hangyasavval) a szakember számára nyilvánvaló reakciókörülmények között hasíthatjuk le. A védőcsoportot továbbá a (III) általános képletű diarilpiperidin-származékkal végzett reakció lejátszódása után is lehasíthatjuk.
A példákban szereplő oldószereket, bázisokat és fázistranszfer-katalizátorokat csupán példálódzó jelleggel választottuk ki. Az oldószerek, bázisok és fázistranszfer-katalizátorok más kombinációinak megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik.
A (IV) általános képletű dihidropiridin-származékok a Chem. Pharm. Bull. 28(9), 2809-2812 (1980) irodalmi helyről ismertek vagy az ott leírtakkal analóg módon állíthatók elő. A (III) általános képletű diaril-piperidinek például az 1936 452 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban kerültek ismertetésre. Az (V) általános képletű bifunkcionális alkilszármazékok ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Példák
Végtermékek előállítása (-)-1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[3-(4,4-difenil-l-piperidinil)-propil]-észter-hidroklorid
86,6 g (-)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-bróm-propil)-észter, 50 g 4,4-difenil-piperidin-hidroklorid és 69 g finomra őrölt kálium-karbonát 300 ml dimetilformamiddal képezett elegyét nitrogén-atmoszférában erős keverés közben 5 órán át 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 500 ml etil-acetátot és 1 liter vizet adunk hozzá és erősen keverjük, A fázisok szétválasztása után a szerves réteget vízzel négyszer mossuk, nátriun-szülfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 liter dioxánban oldjuk és az oldatot keverés közben 15,2 ml tömény sósav-oldattal (12,5 M, d= 1,19) elegyítjük,
HU 206 181 Β majd az oldószer-elegyből vákuumban körülbelül 200 ml-t desztillálunk. A termék szobahőmérsékleten való állás közben spontán módon vagy beoltás vagy dörzsölés hatására kikristályosodik. A terméket 16 óra múlva leszűrjük, dioxánnal és diizopropil-éter- 5 rel mossuk és vákuumban 80-100 °C hőmérsékleten szárítjuk. A nyersterméket tisztítás céljából diklórmetánban oldjuk, majd 800 ml dioxán hozzáadása után a diklór-metánt ledesztilláljuk. Beoltás és 16 órás állás után a kikristályosodó terméket szűrjük, 10 dioxánnal és diizopropil-éterrel mossuk, és 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. 97 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 158-160 °C. [a]^6=-39 (c=l, metanol), illetve [α]ρ = -14,4 0 (c= 1, metanol).
A cím szerinti vegyületet alternatív módon a követ- 15 kezőképpen állítjuk elő.
64,6 g (±)-l,4-dihidro-2,6-dimetiI-4-(3-nitro-fenil)piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[3-(4,4-difenil-l-piperidinil)-propil]-észter-hidrokloridot 300 ml diklórmetánban oldunk. Az oldatot 100 ml tömény ammóni- 20 um-hidroxid-oldattal és 2x100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot (60,91 g) és 37,63 g L-(-)Ο,Ο’-dibenzoil-borkősav-hidrátot [[α] θ=—108,1 ° (c = 1, metanol)] 400 ml etanolban forralás közben ol- 25 dunk. Az oldatot lassú keverés közben lassan lehűtjük.
Első kristályos frakcióként a cím szerinti vegyület 0,0’dibenzoil-tartarátja (55 g) finom sárga kristályok alakjában kiválik. A kristályos anyagot kloroform és metanol 4:1 arányú elegyében forralás közben oldjuk. A 30 kristályok feloldódása után azonnal forrásban lévő etilacetáttal (a kloroform-metanol elegy 20 térfogat%-a) elegyítjük, és keverés közben lassan lehűlni hagyjuk. A kapott második finom kristály-frakciót (50 g) a fenti módon még háromszor átkristályosítjuk. Harmadik 35 (36 g, [a]g=-47,5 °), negyedik (33 g, [ct]g=-49,4 °) és ötödik (31 g, [a]§ = -50,4 °, c= 1, metanol) generációt kapunk. Az ötödik kristály-generációt 500 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot kétszer 150 ml tömény ammónium-hidroxid-oldattal és háromszor 40 100 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist bepároljuk, és a maradékot a fentiekben leírt módon feldolgozzuk. 19,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, [a]^=-14,3 ° (c = 1, metanol).
Kiindulási anyag előállítása 45 (-)-l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-bróm-propil)-észter
168,5 g (+)-l-(etoxi-metil)-l,4-dihidro-5-(metoxikarbonil)-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3-karbonsav-cinkonin-sót ([a]p-=+101,5 °, c-1, kloro- 50 form) 1,5 liter diklór-metánban oldunk, majd hűtés és erőteljes keverés közben 1,2 liter 0,2 n sósavoldattal elegyítjük. Ezután 2 n sósavat adunk hozzá, és a vizes fázis pH-ját 2 értékre állítjuk be. A fázisok szétválasztása után a szerves fázist sósavoldattal (pH = 2) 55 négyszer, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot 1,1 liter acetonban oldjuk, és 375 g finomra őrölt kálium-karbonátot, 375 ml 1,3-dibróm-propánt és 1,2 g (18)korona-6 fázistranszfer-katalizátort adunk hozzá. A 60 reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át erőteljesen keverjük, majd leszűrjük, és a szűrőlepényt acetonnal mossuk. A szűrletet forgóbepárlón gyenge vákuumban bepároljuk, majd az 1,3-dibróm-propán fölöslegét 0,02 mbar nyomáson ledesztilláijuk (45 °Cos fürdőhőmérsékletig). Az olajos maradékra jéghű- =» tés közben 690 ml tömény hangyasavat öntünk, majd szobahőmérsékleten átlátszó oldat keletkezéséig keverjük (kb. 15 perc). A hangyasavat vákuumban ledesztilláljuk. Ezután 200 ml toluolt adunk hozzá, majd ledesztilláljuk; ezt a műveletet megismételjük.
A maradékot 900 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (pH = 8,5) keverjük, vízzel mossuk, nátrim-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A diizopropil-éter hozzáadásakor spontán kristályosodó terméket szűrjük, diizopropil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk.
102 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 112—
114 °C. [a]p =-13,8 (c= 1, metanol).
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik iparilag értékesíthető tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek elsősorban érdekes citosztatikus aktivitással rendelkező antineoplasztikus hatású anyagok. Az (I) általános képletű vegyületeket tumoros megbetegedések kezelésére alkalmazhatjuk például a metasztázisképződés és tumornövekedés csökkentésére vagy gátlására emlősökön.
Az (I) általános képletű vegyületek hatása szelektív és szabályozott burjánzásgátlásban jelentkezik, amely csekély toxicitással és a nemkívánatos mellékhatások hiányával párosul. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik fenti tulajdonságaikban meglepő módon különböznek az irodalomban a rák kezelésére ajánlott 1,4-dihidro-piridinektől és azoknál előnyösebbek. Hangsúlyozottan rámutatunk am, hogy mindezideig csupán kifejezett kalciumcsatoma-blokkoló tulajdonságokkal rendelkező 1,4-dihidro-piridineket tartottak alkalmasnak a rák-kemoterápiában történő felhasználásra, azaz a kalciumcsatoma-blokkoló (kalcium antagonista) hatás a citosztatikus aktivitás alapfeltétele volt. Meglepő módon azt találtuk, hogy a csupán gyenge kalciumcsatoma-blokkoló hatással rendelkező (I) általános képletű vegyületek és sóik tumorsejtek növekedését in vitro kifejezetten gátolják és ebből a megfelelő in vivő hatékonyságra lehet következtetni.
Az (I) általános képletű vegyületek csekély kalciumcsatorna-blokkoló hatása abban nyilvánul meg, hogy ezek a vegyületek a szív-érrendszert (például a vérnyomást és szívműködést) viszonylag gyengén befolyásolják. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik gyenge kardiovaszkuláris aktivitása következtében ezek a vegyületek a humán gyógyászatban a tumornövekedés gátlására és a metasztázisképződés megakadályozására potens szerként alkalmazhatók.
Az antineoplasztikus szerként mindeddig felhasznált, kifejezett kardiovaszkuláris hatást mutató kalciumcsatorna-blokkolókkal ellentétben az (I) általános képletű vegyületek és sóik gyógyászatilag hatékony dózisai biztonságosan beadhatók a szív-érrendszerre
HU 206 181 Β kifejtett nemkívánatos mellékhatások fellépése nélkül.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat fenti tulajdonságaik révén a humángyógyászatban tumorok (például petefészek karcinóma, heretumor, prosztatakarcinóma, hólyagtumorok, ösophagus-karcinómák és más rosszindulatú szövetújképződmények, különösen bélrák, mellrák, hörgúti karcinóma és tüdőkarcinóma) kezelésére alkalmazhatjuk.
Találmányunk tárgya eljárás egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A gyógyászati készítményeket önmagukban ismert, a szakember számára nyilvánvaló módszerekkel állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy sóját (hatóanyagot) önmagában vagy előnyösen megfelelő gyógyászati segédanyagokkal együtt tartalmaznak. A gyógyászati készítmények tabletták, drazsék, kapszulák, tapaszok (transzdermális alkalmazás céljaira), emulziók, szuszpenziók, aeroszolok, spray-k, kenőcsök, krémek, gélek vagy oldatok lehetnek. A készítmények hatóanyagtartalma 0,1-95%.
A segédanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A gyógyászati készítmények oldószereket, gélképzőket, kúpalapanyagokat, tablettázó segédanyagokat és hordozókat, továbbá antioxidánsokat, diszpergáló-, emulgeálószereket, habzásgátlókat, ízjavító adalékokat, konzerválószereket, oldásközvetítőket, színezőanyagokat vagy - előnyösen - a behatolást elősegítő és komplexképző anyagokat, például ciklodextrint tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények rektálisan, belélegeztetés útján, parenterálisan (perlinguálisan, intravénásán, perkutáns úton) vagy orálisan adagolhatók.
A hatóanyag dózisa a humán gyógyászatban orális adagolás esetében általában napi kb. 0,5-30 mg/kg testtömeg; ezt a dózist adott esetben több - előnyösen 1-4 — részletben adhatjuk be. Parenterális adagolás esetén hasonló, illetve - különösen intravénás adagoláskor - általában kisebb dózisokat alkalmazhatunk.
Az optimális dózis és adagolási mód megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóikat a fenti betegségek kezelésére alkalmazzuk, a gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több más nem szinergetikus hatású gyógyászatilag hatásos anyagot is tartalmazhatnak.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket az intemisztikus tumorterápiában szokásos módon, a mellékhatásokkal járó kockázatok csökkentése céljából, eltérő hatásspektrummal rendelkező más citosztatikumokkal kombinálva alkalmazhatjuk. A ciklikus citosztatikum-terápia elvei szerint történő kezelés célszerű lehet. Ez esetben minden kezelés után regenerálódási időszakot iktatunk be. Ennek során felhasználjuk azt a tapasztalatot, hogy a legtöbb szerv egészséges szövete gyorsabban.regenerálódik, mint a rosszindulatú szövet.
Farmakológia
A (+)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[3-(4,4-difenil-l-piperidinil)-propil]-észter (1. vegyűlet) tumomövekedésgátló aktivitását különböző in vitro teszt-rendszerekben meghatározzuk. A teszteket és a kapott eredményeket az alábbiakban ismertetjük.
Módszer és eredmények
Az NCI-H 727 sejtvonalat 5xl04 sejt/ml koncentrációban 50 ml-es tenyészüvegekbe visszük át. A sejteket RPMI 1640 táptalajban 2 mM L-glutamin, 10 térfogat/térfogat magzati szarvasmarha szérum és 50 pg/ml gentamicin-szulfát hozzáadása mellett 7% széndioxid és 93% levegő elegyében tartjuk. A sejtek átvitele után egy nappal a vizsgálandó anyagot hozzáadjuk. A teszt-vegyületet tartalmazó táptalajt a harmadik napon friss táptalajra cseréljük le. A kísérleti eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze:
1. táblázat
Az 1. vegyűlet tumomövekedésgátló aktivitásának dózis-hatás összefüggése, emberi tüdőtumorból leszármaztatott NCI-H 727 sejtvonalon
| Kezelés | Életképes sejtek számaxlO4/ml | |||
| Kezdeti | 72 óra | 144 óra | 216 óra | |
| Kontroll | 5 | 5,7 | 8,9 | 38,3 |
| Polietilénglikol- kontroll | 5 | 7,5 | 28,7 | 72,8 |
| 1 1,0 μΜ | 5 | 0 | 0 | 0 |
| 1 0,5 μΜ | 5 | 1.2 | 1,3 | 1,6 |
| 1 0,1 μΜ | 5 | 1,7 | 1,9 | 2,8 |
2. Az 1. vegyűlet tumomövekedés aktivitásának dózis-hatás összefüggése, emberi adenocarcinóma-tüdőtumorokból leszáimaztatott NCI-H 322 sejtvonalon (Clara sejt)
Módszer és eredmények
A NCI-H 322 sejtvonalat 5xl04 sejt/ml koncentrációban 50 ml-es tenyészüvegekbe visszük át. A sejteket RPMI 1640 táptalajban 2 mM L-glutamin, 10 térfogat/térfogat magzati szarvasmarha szérum és 50 pg/ml gentamicin-szulfát hozzáadása mellett 7% széndioxid és 93% levegő elegyében tartjuk. A sejtek átvitele után egy nappal a vizsgálandó vegyületet hozáadjuk. A 2. táblázatban megadott időszakokban tripánkékkel megfestjük, majd az életképes sejteket megszámláljuk. Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.
HU 206 181 Β
2. táblázat
Az 1. vegyület tumomövekedésgátló hatásának dózis-hatás összefüggései, emberi adenocarcinóma tüdőtumorokból leszármaztatott NCI-H 322 sejtvonalon (Clara sejt)
| Kezelés | Életképes sejtek számaxI04/ml | |||
| Kezdeti | 72 óra | 144 óra | 216 óra | |
| Kontroll | 5 | 5,5 | 10,4 | 33,6 |
| Polieti lénglikolkontroll | 5 | 7,5 | 22 7 | 34,3 |
| 1 1,0 μΜ | 5 | 0 | 0 | 0 |
| 1 0,5 μΜ | 5 | 0,7 | 0,9 | 1,9 |
| 1 0,1 μΜ | 5 | 1,1 | 1.4 | 2,0 |
3. táblázat
Az 1. vegyület tumomövekedésgátló aktivitásának dózis-hatás összefüggései, emberi adenocarcinóma-tüdőtumorokból leszármaztatott NCI-H 358 (alveoláris típusú II sejt) sejtvonalon
| Kezelés | Életképes sejtek szémaxlO’/ml | |||
| Kezdeti | 72 óra | 144 óra | 216 óra | |
| Kontroll | 5 | 5,8 | 16,8 | 40,6 |
| Polietiléngl ikolkontroll | 5 | 7,6 | 25,9 | 80,6 |
| 1 1,0 μΜ | 5 | 0 | 0 | 0 |
| 1 0,5 μΜ | 5 | 0,9 | 1,1 | 1,8 |
| 1 0.1 μΜ | 5 | 0.9 | 1,2 | 2,0 |
3. Az 1. vegyület hatása az emberi adenokarcinóma-tüdőtumorokból leszármaztatott NCI-H 358 (alveoláris típusú II sejt) sejtvonal növekedési sebességére
Módszer és eredmények
Az NCI-H 358 sejtvonalat 5xl04 sejt/ml koncentrációban 50 ml-es tenyészetlombikokba visszük át. A sejteket RPMI 1640 táptalajon L-glutamin (2 m.M), magzati szarvasmarha szérum (10 térfogat/térfogat) és gentamicin-szulfát (50 pg/mi) hozzáadása mellett 7% széndioxid és 93% levegő elegyében tenyésztjük. A sejtek átvitele után egy nappal a teszt-vegyiiletet hozzáadjuk. A 3. táblázatban megadott időtartam eltelte után triptánkék színezékkel megfestjük, majd az életképes sejteket megszámláljuk. Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.
Claims (2)
1. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben
Ar jelentése 3-nitro-fenilcsoport,
R·1 jelentése metil- vagy etilcsoporí, és
A jelentése etilén- vagy propiléncsoport vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és szokásos hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a szokásos hordozóanyagokkal összekeverjük, és tumoros megbetegedések kezelésére alkalmas készítménnyé alakítjuk.
2. Az l. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az ismert módon előállított (R)-(+)l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-feniI)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[3-(4,4-difenil-l-piperidiniI)-propil]észtert vagy gyógyászatilag alkalmas sóját használjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH63088 | 1988-02-19 | ||
| CH62988 | 1988-02-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU891455D0 HU891455D0 (en) | 1990-12-28 |
| HUT55990A HUT55990A (en) | 1991-07-29 |
| HU206181B true HU206181B (en) | 1992-09-28 |
Family
ID=25685170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891455A HU206181B (en) | 1988-02-19 | 1989-02-16 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising optically pure r-(+)-niguldipin and its derivatives and suitable for treating tumoros diseases |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0401256B1 (hu) |
| JP (1) | JPH03503525A (hu) |
| AU (1) | AU638205B2 (hu) |
| DK (1) | DK197490A (hu) |
| HU (1) | HU206181B (hu) |
| WO (1) | WO1989007443A1 (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7885991A (en) * | 1990-05-26 | 1991-12-31 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 1,4-dihydropyridines for application in combatting resistance to drugs |
| DE4220616C2 (de) * | 1992-06-24 | 1994-12-22 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dexniguldipin zur intravenösen Verabreichung |
| US5578611A (en) * | 1992-11-13 | 1996-11-26 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α-1C specific compounds to treat benign prostatic hyperplasia |
| US6015819A (en) * | 1992-11-13 | 2000-01-18 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of alpha-1C specific compounds to treat benign prostatic hyperplasia |
| WO1994014809A1 (de) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Anellierte uracilderivate |
| US6451816B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
| DE19624659A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide |
| DE19624704A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalkansäureamide |
| DE19756235A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide |
| DE19756212A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide |
| US6903118B1 (en) | 1997-12-17 | 2005-06-07 | Klinge Pharma Gmbh | Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides |
| DE19756261A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide |
| EP1031564A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-30 | Klinge Pharma GmbH | Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4690935A (en) * | 1983-03-31 | 1987-09-01 | Wayne State University | Inhibition of tumor growth and metastasis with calcium channel blocker compounds |
| JPS60212741A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-25 | Canon Inc | 光制御素子の駆動方法 |
| FI83957C (fi) * | 1984-09-28 | 1991-09-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar. |
| EP0176956B1 (de) * | 1984-09-28 | 1994-06-15 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue Diarylverbindungen |
| DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
| DE3709796C2 (de) * | 1986-03-27 | 1996-05-23 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von Diarylpiperidyl-1,4-dihydropyridin-dicarbon-säurederivaten |
| NZ220022A (en) * | 1986-04-22 | 1990-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1989
- 1989-02-16 AU AU30667/89A patent/AU638205B2/en not_active Ceased
- 1989-02-16 EP EP89902511A patent/EP0401256B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-16 WO PCT/EP1989/000140 patent/WO1989007443A1/de active IP Right Grant
- 1989-02-16 HU HU891455A patent/HU206181B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-16 JP JP1502330A patent/JPH03503525A/ja active Pending
-
1990
- 1990-08-17 DK DK197490A patent/DK197490A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU638205B2 (en) | 1993-06-24 |
| EP0401256A1 (de) | 1990-12-12 |
| JPH03503525A (ja) | 1991-08-08 |
| WO1989007443A1 (en) | 1989-08-24 |
| DK197490D0 (da) | 1990-08-17 |
| DK197490A (da) | 1990-08-17 |
| EP0401256B1 (de) | 1993-05-26 |
| HU891455D0 (en) | 1990-12-28 |
| HUT55990A (en) | 1991-07-29 |
| AU3066789A (en) | 1989-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0264231A1 (en) | Azetidinone derivatives | |
| HU206181B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising optically pure r-(+)-niguldipin and its derivatives and suitable for treating tumoros diseases | |
| AU685532B2 (en) | Short-acting dihydropyridines | |
| IL49786A (en) | Furo(orthieno)(3,2-c)pyridinium derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2003074525A1 (fr) | Compose heterocyclique azote | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| JP2651043B2 (ja) | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 | |
| JPH01230516A (ja) | ３−アミノプロポキシアリール誘導体を含有する薬剤 | |
| RU2086548C1 (ru) | Дигидропиридиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| RU2129546C1 (ru) | 6,9-бис(аминозамещенные)-бензо(g)изохинолин-5,10-дионы, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования опухолей у млекопитающих | |
| US5326772A (en) | Diaryl compounds for their use | |
| SK48094A3 (en) | Condensated chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of production and using of these compounds | |
| EP0139138B1 (en) | Spiro(benzofuran-azalkanes), a method for their preparation and their use as medicaments | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPS6124579A (ja) | 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール | |
| CS199609B2 (en) | Method of producing 6-methyl-8-isocyanmethyl ergoline | |
| KR100199299B1 (ko) | 벤조(c)페난트리디늄 유도체 제조방법 및 이 방법으로 제조된 신규화합물 | |
| EP0095450A2 (en) | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes | |
| JPH05504345A (ja) | 新規ジヒドロピリジン | |
| EP1430059B1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of 20(s)-camptothecins | |
| JPH0680041B2 (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| FI80440C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. | |
| CA1320908C (en) | Diaryl compounds and their use | |
| WO2000068231A1 (fr) | Dihydrate derive de purine, medicaments le contenant comme principe actif et intermediaire utilise dans sa preparation | |
| EP0216542B1 (en) | Dihydropyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |