FI80440C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI80440C
FI80440C FI832622A FI832622A FI80440C FI 80440 C FI80440 C FI 80440C FI 832622 A FI832622 A FI 832622A FI 832622 A FI832622 A FI 832622A FI 80440 C FI80440 C FI 80440C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
compound
stands
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI832622A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI80440B (fi
FI832622A (fi
FI832622A0 (fi
Inventor
Arnold Harry Ratcliffe
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10534162&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI80440(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of FI832622A0 publication Critical patent/FI832622A0/fi
Publication of FI832622A publication Critical patent/FI832622A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80440B publication Critical patent/FI80440B/fi
Publication of FI80440C publication Critical patent/FI80440C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1 80440
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten afidi-kolaanijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on analogiamenetelmä 5 terapeuttisesti käyttökelpoisten afidikolaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (II) V '-r5 ch3 I ]“H (II> 15 K · »o ch3 rj jossa R2 merkitsee hydroksiryhmää; R3 merkitsee hydroksimetyyliryhmää tai ryhmää, jolla on 20 kaava -CH2O-CO-OR6, jossa R6 merkitsee fenyylialkyyliryh-mää, jossa on korkeintaan 9 hiiliatomia; tai R2 ja R3 ovat liittyneet yhteen muodostaen ryhmän, jolla on kaava -O-CO-OCH-, -; R4 merkitsee hydroksiryhmää; 25 R5 merkitsee formyyliryhmää, ryhmää, jolla on kaava -CHR7 OH, jossa R7 merkitsee alkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 3 hiiliatomia, tai R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaava -CH2O-CO-OR8, jossa R8 merkitsee fenyyliryhmää tai fenyylialkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 9 hiiliatomia, 30 tai R8 merkitsee piperidinyyliryhmää tai N-substituoitua piperidinyyliryhmää, jolla on kaava (III) ON-CO-COR6 (III) 2 80440 jossa R6 merkitsee samaa kuin edellä, tai R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaava (IV) R9 5 -CH20-C0-(CH2 ).-N^ (IV) \r10 jossa m on kokonaisluku 1-4, R9 merkitsee vetyä ja R10 merkitsee vetyä tai R9 ja R10 merkitsevät yhdessä vierei-10 sen typpiatomin kanssa morfolinoryhmää, tai R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaava -CH2 0-S02-R13, jossa R13 merkitsee karboksifenyyliryhmää tai naftyyliryhmää, jossa voi valinnaisesti olla substituenttina dialkyyliaminoryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia; 15 tai R4 ja R5 ovat liittyneet yhteen muodostaen ryhmän -0-CH2- tai -0-C0-0CH2-; tai tarkoituksenmukaisessa tapauksessa niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Näillä uusilla kaavan (II) mukaisilla afidikoliini-20 johdannaisilla on inhibioiva vaikutus DNA-pitoisia viruksia vastaan ja ne ehkäisevät tiettyjen kasvaimien kasvua.
Afidikoliini on tunnettu yhdiste, jonka rakennekaava on seuraava
OH
25 1 ,CH-0H
—£ (i) CH3 ch2oh
Sitä on valmistettu fermentoimalla kantoja Cephalosporium 35 aphidicola, Nigrospora sphaerica ja Harziella entomophilla li 3 80440 ja sen tiedetään GB-pa tentti julkaisun nro 1 331 520 perusteella olevan mitoottinen ehkäisijä ja omaavan inhiboivaa vaikutusta DNA-pitoisia viruksia, esimerkiksi Herpes simplex' iä ja Vaccinia-viruksia vastaan. Afidikoliinia on 5 testattu myös tiettyjä kasvaimia vastaan koe-eläimissä, ja on saatu rohkaisevia tuloksia.
Alan asiantuntijoille on selvää, että koska kaavan (II) mukaisten yhdisteiden perusytimissä on useita asym-metriakeskuksia, eräät kaavan (II) mukaisista yhdisteistä 10 esiintyvät diastereoisomeerimuodoissa. Näin on asianlaita, esimerkiksi, kun R5:ssä on ainakin yksi asymmetrinen keskus, esimerkiksi kun R5 merkitsee 1-hydroksietyyliryhmää. Sellaiset diastereoisomeerimuodot voidaan erottaa toisistaan tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi fraktiokiteyt-15 tämällä tai kromatografisesti.
Edullisen ryhmän kaavan (II) mukaisia yhdisteitä muodostavat yhdisteet, joissa R2 ja R4 merkitsevät hydrok-siryhmiä, R3 merkitsee hydroksimetyyliryhmää ja R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaava IV, jossa m:llä, R9:llä ja 20 R10;llä on edellä mainitut merkitykset ja erityisemmin ryhmää, jolla on kaava IV, jossa m merkitsee lukua 1 tai 2.
Siinä tapauksessa, että kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat riittävän emäksisiä, sopiva suola on happoaddi-25 tiosuola, joka on muodostettu epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, joka tuottaa farmaseuttisesti hyväksyttävän anionin, esimerkiksi kloorivetyhapon tai sitruunahapon kanssa. Siinä tapauksessa, että kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat riittävän happamia, sopiva suola on emäs-ad-30 ditiosuola, joka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyt tävän epäorgaanisen emäksen kanssa, esimerkiksi alkalime-talli- tai maa-alkalimetallisuola tai aluminiumsuola tai suola, joka on muodostettu farmseuttisesti hyväksyttävän orgaanisen emäksen, esim. trimetyyliamiinin, trietyyli-35 amiinin, etanoliamiinin, etyleenidiamiinin, morfoliinin 4 8G440 tai guaniliinin kanssa.
Afidikoliinin ja monien sen johdannaisten varjopuolena on se, että niiden liukoisuus veteen on äärimmäisen vähäinen. Esimerkiksi afidikoliinin ollessa kysymyksessä 5 vesiliukoisuus on 112 ± 9 pg/ml. Sellainen alhainen liukoisuus aiheuttaa ongelmia vesipitoisten farmaseuttisten seosmuotojen valmistuksen osalta, esimerkiksi vesipitoisten seosmuotojen, osalta, jotka soveltuvat annettaviksi ruiskeena ja sen vuoksi tarvitaan afidikoliinin vesiliu-10 koisia johdannaisia.
Tällaisia afidikoliinin vesiliukoisia johdannaisia ovat kaavan (II) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jossa kaavassa R2 ja R4 merkitsevät hydroksiryhmiä, R2 merkitsee hydroksimetyyliryhmää 15 ja R5 merkitsee glysyylioksimetyyli-, piperidin-4-yyliok-sikarbonyylioksimetyyli-, γ-(N-morfolino)-n-butyryyliok-simetyyli-, m-karboksibentseenisulfonyylioksimetyyli- tai 5-dimetyyliaminonaftaleenisulfonyylioksimetyyliryhmää. Ensisijainen vesiliukoinen yhdiste on farmaseuttisesti 20 hyväksyttävä suola, esimerkiksi kaavan (II) mukaisen yhdisteen, hydrokloridi, jossa R2:11a, R3:11a ja R4:llä on juuri edellä mainitut merkitykset ja R5 merkitsee glysyy-lioksimetyyliryhmää.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan 25 (II) mukaisten afidikolaanijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) siinä tapauksessa, että Rs merkitsee formyyli-ryhmää, hapetetaan vastaava yhdiste, jossa Rs merkitsee hydroksimetyyliryhmää; 30 b) siinä tapauksessa, että R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaava -CHR70H, jossa R7 merkitsee alkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 3 hiiliatomia, vastaava yhdiste, jossa R5 merkitsee formyyliryhmää, saatetaan reagoimaan kaavan R7Li mukaisen litiumjohdannaisen kanssa, jossa R7:llä 35 on edellä mainittu merkitys, ja litiumpitoinen välituote 11 . 80440 5 saatetaan reagoimaan veden kanssa; c) siinä tapauksessa, että R5 merkitsee kaavan -CH20-S02-R13 mukaista ryhmää, jossa R13 merkitsee samaa kuin kaavassa (II), vastaava yhdiste, jossa R5 merkitsee 5 hydroksimetyyliryhmää, saatetaan reagoimaan kaavan R13-S02-Z mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R13 merkitsee samaa kuin edellä ja Z merkitsee halogeeniatomia; d) siinä tapauksessa, että R4 ja R5 ovat liittyneet yhteen muodostaen ryhmän -0-CH2-, vastaava yhdiste, jossa 10 R5 merkitsee alkaanisulfonyylioksimetyyliryhmää, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, tai bentseenisulfonyylioksime-tyyli- tai tolueenisulfonyylioksimetyyliryhmää, saatetaan reagoimaan alkalisen aineen kanssa; e) siinä tapauksessa, että ainakin toinen R3:sta 15 ja R5:stä merkitsee ryhmää, jolla on kaava -CH2O-CO-OR6, jossa R6 merkitsee fenyylialkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 9 hiiliatomia, vastaava yhdiste, jossa ainakin toinen R3:sta ja R5:stä merkitsee hydroksimetyyliryhmää, saatetaan reagoimaan kaavan R60-C0-Z mukaisen yhdisteen kanssa, 20 jossa R6:lla on juuri edellä mainittu merkitys ja Z merkitsee halogeeniatomia; f) siinä tapauksessa, että R5 merkitsee fenoksikar-bonyylioksimetyyliryhmää tai R4 ja R5 ovat liittyneet yhteen muodostaen ryhmän, jolla on kaava -0-C0-0CH2-, vas- 25 taava yhdiste, jossa R4 merkitsee hydroksiryhmää ja R5 merkitsee hydroksimetyyliryhmää, saatetaan reagoimaan kaavan C6H50-C0-Z mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z:llä on edellä mainittu merkitys; g) siinä tapauksessa, että R5 merkitsee ryhmää, 30 jolla on kaava (VIII) -CH2 0-C0-0>sr^VNN (VIII)
\ J
N
35 Ao-OR6 6 80440 jossa R6 merkitsee fenyylialkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 9 hiiliatomia, vastaava yhdiste, jossa R5 merkitsee hydroksimetyyliryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IX) 5
z-co-o-U
(IX) CO-OR6 10 jossa R6:11a on juuri edellä mainittu merkitys ja Z merkitsee halogeeniatomia; h) siinä tapauksessa, että R5 merkitsee piperidin-yylioksikarbonyylioksimetyyliryhmää, hydrogenolysoidaan 15 vastaava yhdiste, jossa R5 merkitsee kaavan (VIII) mukaista ryhmää, jossa R6:lla on edellä mainittu merkitys; i) siinä tapauksessa, että R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaava (IV) .R9 20 -CH20-C0-(CH2 )m-N^ (IV) "^R1 0 vastaava yhdiste, jossa R5 merkitsee hydroksimetyyliryh-mää, saatetaan reagoimaan kaavan R9 R10 N(CH2 )B-C02 H mukai-25 sen hapon tai sen happohalogenidin tai -anhydridin kanssa, jossa kaavassa m, R9 ja R10 merkitsevät samaa kuin kaavassa (IV); j) siinä tapauksessa, että R2 ja R3 ja R4 ja R5 ovat liittyneinä yhteen muodostaen ryhmän, jolla on kaava 30 —0—CO-OCH2-, afidikoliini saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa; tai k) siinä tapauksessa, että R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaava -CH2 0-C0-(CH2 )B-NH2 , hydrogenolysoidaan vastaava yhdiste, jossa R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaa- 35 va -CH20-C0-(CH2)b-NH-C02R15 , jossa m merkitsee samaa kuin il 7 80440 kaavassa (IV) ja R15 merkitsee a-fenyylialkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 9 hiiliatomia; ja saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
5 Menetelmässä (a) hapettava aine voi olla esimerkik si Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidi ja hapettaminen voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi di-metyylisulfoksidin ja bentseenin seoksessa ja pyridiinin ja trifluorietikkahapon läsnäollessa.
10 Menetelmän (b) ensimmäinen vaihe suoritetaan muka vasti orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofu-raanissa.
Menetelmissä (c), (e), (f) ja (g) Z voi merkitä esimerkiksi kloori- tai bromiatomia ja jokainen näistä 15 menetelmistä on mukava suorittaa pyridiinissä.
Menetelmässä (d) alkalinen aine voi olla esimerkiksi ioninvaihtohartsi alkalisessa muodossa, esimerkiksi vahvasti emäksinen ioninvaihtohartsi tai alkalimetallihyd-ridi, esimerkiksi natriumhydridi tai alkalimetalli-Cj.6-20 alkoholaatti, esimerkiksi kalium-t-butylaatti. Menetelmä, johon liittyy ioninvaihtohartsin käyttö, suoritetaan mukavasti sopivassa liuottimessa, esimerkiksi . 3-alkanolin vesiliuoksessa, esimerkiksi metanolin vesiliuoksessa. Menetelmä, johon liittyy hydridin tai alkoholaatin käyttö, 25 on mukava suorittaa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, esimerkiksi dietyylieetterissä tai tetrahydro-furaanissa.
Menetelmät (h) ja (k) suoritetaan saattamalla lähtöaine reagoimaan vetykaasun kanssa hydrauskatalyytin, 30 esimerkiksi puuhiilellä olevan palladiumkatalyytin läsnäollessa. Menetelmät suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alkanolissa, jossa ei ole useampaa kuin 3 hiiliatomia, esimerkiksi etanolissa tai alkyylialkanoaatissa, jossa ei ole useampaa kuin 8 hiiliatomia, esimerkiksi 35 etyyliasetaatissa, ympäristön lämpötilassa ja ilmakehän e 80440 paineessa tai hieman korkeammassa paineessa.
Menetelmässä (i) happohalogenidi voi olla esimerkiksi happokloridi tai -bromidi ja happoanhydridi voi olla joko kokonaan lähtöhapon johdannainen (so. tyyppiä 5 R-CO-O-CO-R) tai se voi olla seka-anhydridi, jota on saatu tavalliseen tapaan. Menetelmä voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä.
Menetelmä (j) suoritetaan mukavasti orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä.
10 Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuo- loja saadaan tavallisin menetelmin. Afidikoliinia, jota käytetään lähtöaineena eräissä keksinnön mukaisissa mene-telmävaihtoehdoissa, saadaan GB-patenttijulkaisussa nro 1 331 520 selostetulla tavalla. Muita lähtöaineita saadaan 15 alla selostetulla tavalla.
Afidikoliini omaa hyvät kasvainten kasvua ehkäisevät ominaisuudet, mutta sen erittäin huono liukoisuus merkitsee erittäin suuria vaikeuksia, kun sitä annostellaan ihmiselle, mikä puolestaan vähentää potentiaalisesti hyvin 20 käyttökelpoisen yhdisteen arvoa. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet omaavat vähintään yhtä hyvät kasvainten kasvua estävät ominaisuudet ja/tai aktiivisuuden herpesvirusta vastaan kuin afidikoliini, mutta sen lisäksi nämä uudet kaavan (II) mukaiset yhdis-25 teet omaavat hyvän liukoisuuden. Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan siis uusia kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joilla on oleellisesti parempi liukoisuus kuin afi-dikoliinilla, mutta joilla on vähintään yhtä hyvät terapeuttiset ominaisuudet kuin afidikoliinilla. Tietyillä 30 uusilla kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä on erittäin hyvä liukoisuus veteen, kun taas ne uudet kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jotka eivät omaa niin hyvää vesiliukoisuutta, liukenevat helposti orgaanisiin liuottimiin ja omaavat oleellisesti paremman lipofiilisyyden kuin afidi-35 koliini.
9 80440
On huomattava, että vaikka voi olla mahdollista valita tiettyjä ryhmiä, jotka johonkin "emäyhdisteeseen" liitettyinä ilmeisesti parantavat ko. yhdisteen liukoisuutta tai lipofiilisyyttä, ei etukäteen kuitenkaan voida 5 tietää säilyvätkö tällaisen emäyhdisteen edulliset fysiologiset ominaisuudet mainituilla liukoisuutta tai lipofiilisyyttä mahdollisesti lisäävillä ryhmillä modifioiduissa yhdisteissä. Suorittamissaan kokeissa hakija totesi, että modifioimalla yhdisteitä niin, että ne sisälsivät ryhmiä, 10 joiden arveltiin mahdollisesti lisäävän yhdisteiden liukoisuutta, yhdisteiden liukoisuus useimmiten todella parani, mutta samalla modifioidut yhdisteet yleensä olivat oleellisesti menettäneet emäyhdisteen edulliset fysiologiset ominaisuudet.
15 Afidikoliinin oleellinen liukenemattomuus vesipi toisiin annosteluvalmisteisiin johtaa siihen, että laimeaa liuosta on annosteltava ihmiselle tilavuudeltaan suuria määriä. Lääkärit kuitenkin pyrkivät välttämään suun kautta tapahtuvaa annostelua hoidettaessa syöpäpotilaita, koska 20 tarvittavan, tilavuudeltaan suuren lääkevalmistemäärän annosteleminen suun kautta aiheuttaa usein oksentelua jo muutenkin heikkokuntoisissa potilaissa. Lisäksi tällaisen potilaan suolan toiminta on yleensä vahingoittunut tai heikentynyt niin, että vain osa lääkeaineesta kulkeutuu 25 verenkiertoon. Tästä syystä on mahdotonta tietää tarkasti potilaan veressä olevan aktiivisen lääkeaineen määrää. Ihonalaista tai vatsaontelonsisäistä annostelua voidaan käyttää eläinkokeissa, mutta tällaiset annostelutavat eivät välttämättä sovi ihmiselle, erityisesti tapauksissa, 30 jolloin on annosteltava syöpälääkettä, koska tämä saattaa aiheuttaa myrkytysreaktion injektiokohdassa. Lisäksi edellä mainitut annostelutavat saattavat johtaa siihen, että ei saada stabiilia ja kontrolloitavaa veren lääkeainepitoisuutta, erityisesti silloin kun on annosteltava liuke-35 nemattomia yhdisteitä. Tästä syystä laskimonsisäinen an- 10 80440 nostelu on tässä tapauksessa erittäin suositeltava annostelutapa. Afidikoliinin huono vesiliukoisuus aiheuttaa kuitenkin laskimonsisäisessä annostelussa merkittäviä vaikeuksia. Ihmisellä hyvin laimeiden liuosten annostelu suo-5 nensisäisenä infuusiona olisi muuten mahdollista, mutta tällöinkin annosteltava, tilavuudeltaan suuri määrä afidikoliinin annosteluun tarvittavaa hyvin laimeaa liuosta aiheuttaisi merkittäviä vaikeuksia, joten tarvittavan tai halutun, suuren aktiiviaineannoksen antaminen tällä taval-10 la on käytännöllisesti katsoen mahdotonta. Uudet kaavan (II) mukaiset liukoiset yhdisteet tarjoavat hyvin tyydyttävän ratkaisun afidikoliinin liukenemattomuuden aiheuttamiin vaikeuksiin, koska uusia kaavan (II) mukaisia yhdisteitä annosteltaessa voidaan niiden hyvästä liukoisuu-15 desta johtuen käyttää fysiologisesti hyväksyttäviä, pieniä tilavuusmääriä lääkeainevalmistetta erityisesti laskimonsisäisessä annostelussa.
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden virusten vastainen vaikutus on osoitettu in vitro Herpes simplex’iä vas-20 taan. Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden kasvainten vastainen vaikutus on osoitettu hiiren C2 6 paksusuolikasvainta vastaan. Kunkin tietyn yhdisteen tehokkuus riippuu sen kemiallisesta rakenteesta, mutta yleisesti sanoen kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä ilmenee virusten vastainen 25 vaikutus in vitro konsentraation ollessa rajoissa 0,01-59 pg/ml ja niillä ilmenee in vivo-vaikutusta hiiren C26 paksusuolikasvainta vastaan annoksen ollessa rajoissa 25-200 mg/kg. Kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä ei ole havaittu mitään toksisia vaikutuksia annoksin, joina niillä 30 on ilmennyt vaikutusta edellä mainituissa kokeissa. Näin on asian laita esimerkiksi esimerkin 18 yhdisteen osalta hiiren C26 paksusuolikasvaimen vastaisena tehoavana annoksena (75 mg/kg vatsaontelon sisäisesti annettuna).
Taulukossa 1 esitetyt koetulokset kuvaavat eräiden 35 esillä olevan patenttihakemuksen mukaisella menetelmällä
II
11 80440 valmistettujen yhdisteiden sekä afldlkolilnin minimiesto-pltolsuutta (MIC) sekä hepatokarslnoomasoluviljelmässä että Herpes slmplex-vlrusta vastaan.
Hepatokarslnoomasoluvlljelmätulokset saatiin käyt-5 tämällä rotan hepatokarsinoomasoluvlljelmää. Kuoppalevyn kuopat täytettiin viljelyväliaineella ja tutkittavalla yhdisteellä ja väliaineeseen istutettiin pieni määrä (300 solua/ml) rotan hepatokarsinoomasoluja. Viikon kuluttua solut värjättiin metyleenisinlsellä ja solujen määrän li-10 sääntyminen arvioitiin. Saadut minimiestopitoisuudet (pg/ml) on esitetty oheisessa taulukossa.
Eräiden esillä olevan patenttihakemuksen mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden sekä a£idikolaanin vaikutus Herpes simplex-virusta vastaan in vitro määritet-15 tiin tarkkailemalla ko. viruksen aiheuttaman sytopaattisen vaikutuksen vähenemistä ko. koeyhdisteiden vaikutuksesta. Tätä koetta pidetään luotettavimpana antiviraalikokeena ja se suoritettiin seuraavasti: tavanomaista lhmissikiön keuhkon solukudosemosoluviljelmää viljeltiin 3x1 1/2-20 putkissa. Koeyhdisteitä lisättiin eri pitoisuuksina vil-jelyputkiin, minkä jälkeen viljelmät infektoitiin Herpes simplex-viruksella ja inkuboitiin 48 - 72 tuntia. Putket tutkittiin mikroskoopilla (100-kertainen suurennus) ja ilmeiset sytopaattiset vaikutukset merkittiin muistiin. 25 Operaattori kykeni erottamaan viruksen kasvun aiheuttaman sytopaattisen vaikutuksen ja koeyhdisteen myrkkyvaikutuksen, koska kokeen tarkoituksena oli löytää putket, joissa oli terveeltä näyttäviä soluja, joihin ei ollut kohdistunut myrkkyvaikutusta eikä myöskään viruksen kasvua. Ko-30 keissa käytettiin kontrolliaineina jododeoksiuridiiniä ja sytosiini/adeniiniarabanosiidiä, joiden antiviraaliset ja sytotoksiset vaikutukset tunnetaan hyvin. Saadut minimiestopitoisuudet (pg/ml) on esitetty taulukossa 1.
35 12 80 4 40
Taulukko 1
Miminiestopitoisuus (MIC) (ug/ml) 5 Esimerkin no. Hepatokarslnooma- Herpes-virus soluviljelmä 1 3,3 2 1 0,04 3 0,5 0,014 10 5 5 4 0,25 1,1 5 0,25 0,24 6 0,5 7 1 0,2 15 8 1 0,04 9 0,33 0,04 10 1 0,2 11 3,3 5 12 0,33 0,04 20 13 1 0,2 16 0,25 0,014 17 0,25 0,2 18 1 0,2
Afidikoliini 0,1 0,24 25
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan annostella farmaseuttisina yhdisteinä, jotka sisältävät kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa R2:11a, R3:lla, R4:llä ja R5:llä on edellä mainitut merkitykset tai milloin se on 30 tarkoituksenmukaista, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää laimenninta tai kantajaa.
Tällaiset yhdistelmät voivat olla esimerkiksi suun il 35 13 80 4 40 kautta, parenteraalisestl tai peräaukkoon annettavaksi soveltuvassa muodossa. Täten esimerkiksi ne voivat olla suun kautta annettavassa annosyksikkömuodossa, esimerkiksi tablettina tai kapselina, joka voi olla sovitettu jatkuvasti 5 tai kontrolloidusti vaikuttavaa ainetta luovuttavaksi tai ne voivat olla ruiskemuodossa, esimerkiksi steriilinä ruiskeliuoksena tai -suspensiona tai peräpuikon muodossa.
Näitä farmaseuttisia yhdistelmiä saadaan tavallisin menetelmin käyttämällä tavanomaisia laimentimia ja kanta-10 jia.
Keksintöä kuvataan seuraavin esimerkein, joissa lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina ja nimistö perustuu lähtö-hiilivetyyn (afidikolaani), jonka rakenne ja numerointi on esitetyn kaltainen (ks. J.C.S. Chem. Comm., 15 1972, 1927): 17 H Λ yi5i6Sw 20 rr.
20 ·>, 11 12]
10 9 8jV X
19 25 ^3 1
Ellei toisin ole mainittu, ilmaisu "vakuumissa" tarkoittaa, että käytetty paine oli suunnilleen 12 ppm (vesipumpun paine).
30 Esimerkit 1 ja 2
Afidikoliinia (3,4016 g, 0,101 mol) liuotettiin dimetyylisulfoksidiin ja perätysten lisättiin bentseeniä (25 ml), pyridiiniä (1,24 ml, 1,20 g, 0,152 mol) ja tri-fluorietikkahappoa (0,385 ml, 0,570 g, 0,00499 mol). Seos-35 ta suojattiin ilmakehän kosteudelta (kuivausputki) ja se- 14 80440 koitettiin ympäristön lämpötilassa. Lisättiin N,N-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä (6,2818 g, 0,305 mol) ja seosta sekoitettiin yön ajan ympäristön lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännöstä sekoitettiin etyy-5 liasetaatin (100 ml) kanssa. Seos suodatettiin ja suodok-sen liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös kroma-tografoitiin silikageelillä (Merck Art. 9385, 250 g), elu-oimalla etyyliasetaatilla ja kokoamalla 25 ml:n fraktioita. Fraktiot 18-24 yhdistettiin ja kromatografoitiin uu-10 delleen silikageelillä (Merck Art. 9385, 100 g), eluoimal-la etyyliasetaatti/tolueeni-seoksella (tilavuussuhde 2:3) ja kokoamalla 10 ml:n fraktioita. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot (todettu tie:n avulla) yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 3α,16β-15 dihydroksiafidlkolan-17,18-dialia (esimerkki 1) värittömänä hartsina, NMR (CDC13-liuos, 90 MHz): 0,46 τ (1H, s), 0,51 τ (1H, s), 6,3 x (1H, leveä s), 9,03 τ (3H, s) ja 9,08 x (3H, s).
Ensimmäisestä kolonnista saadut fraktiot 28-32 yh-20 distettiin ja kromatografoitiin uudelleen silikageelillä (Merck Art. 9385, 100 g), eluoimalla etyyliasetaatti/to-lueeni-seoksella, tilavuussuhde 4:1 ja kokoamalla 10 ml:n fraktioita. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot (todettu tie:n avulla) yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuu-25 missä, jolloin saatiin väritöntä hartsia (A). Ensimmäisen kolonnin fraktiot 33-40 yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin väritöntä hartsia (B). Hartsit A ja B yhdistettiin ja näin saatiin 3α,16β,-18-trihydroksiafldikolan-17-alia (esimerkki 2) värittömänä 30 hartsina; NMR (CDC13-liuos plus D20, 90 MHz): 0,32 x (1H, s), 6,33 x (1H, leveä s), 6,4 - 6,8 x (2H, AB-kvartetti, J = 13,5 Hz).
il 35 is 80440
Esimerkki 3
Liuosta, jossa oli 3α,16β,18-trihydroksiafidikolan-17-alia (0,1344 g, 0,0004 mol) kuivassa tetrahydrofuraa-nissa (5 ml), sekoitettiin ja jäähdytettiin 0°:seen typ-5 piatmosfäärin suojaamana. Lisättiin 1,4-mol. metyylili- tiumin liuosta (2,2 ml, 0,0031 mol) dietyylieetterissä ja seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sitten sekoitettiin yön ajan. Seos jäähdytettiin 0°:seen, lisättiin vettä (1 ml) ja seos kaadettiin veteen (25 ml) ja 10 saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04 ) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös oli väritöntä hartsia, joka antoi kaksi selvästi erottuvaa täplää (Rf 0,16 ja 0,22) silika-geeli-tlclevyllä (Merck Art. 5715) eluoitaessa etyyliase-15 taatilla. Nuo kaksi diastereoisomeeria erotettiin kroma-tografisesti silikageelillä (Merck Art. 9385, 50 g) eluoi-malla etyyliasetaatilla ja keräämällä 5 ml:n fraktioita. Sopivat fraktiot varmistettiin tie:n avulla, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Näin saatiin 3α,16β, : 20 17,18-tetrahydroksi-17-metyyliafidikolaanin kahta diaste- reoisomeerimuotoa: diastereoisomeeri (a) (polaarittomampi yhdiste, Rf 0,22), pehmeni lämmitettäessä 210-218°:ssa ja sen sp. oli 218-221°. Pieni näyte kiteytettiin etyyliasetaatista ja lämmitettäessä tämä pehmeni 210-217°:ssa ja 25 sen sp. oli 217-220°. Diastereoisomeerin (b) (polaarisempi komponentti, Rf 0,16) sp. oli 180-3°. Pieni näyte kiteytettiin etyyliasetaatista ja sen sp. oli 183-6°.
Esimerkki 4
Afidikoliinia (6,78 g, 0,20 mol) liuotettiin pyri-30 diiniin (250 ml) ja liuos jäähdytettiin jäissä. Neljän tunnin aikana lisättiin annoksittain p-tolueenisulfonyyli-kloridia (5,77 g, 0,0302 mol) ja reaktioseosta suojattiin ilmakehän kosteudelta kuivausputken avulla. Seosta pidettiin 4°:ssa yön ajan. Lisättiin vettä (10 ml) ja seos 35 haihdutettiin kuiviin vakuumissa (noin 0,1 mm, kuiva ie 80440 jää, kylmä sormi). Jäännöstä ravisteltiin etyyliasetaatin (250 ml) kanssa ja seos erotettiin säilyttämällä molemmat faasit. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 250 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 1-norm. kloori-5 vetyhapolla neutraaliksi, sitten pestiin vedellä (4 x 100 ml) ja sitten ne kuivattiin (Na2S04). Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäljelle jäänyt valkea vaahto kro-matografoltiin silikageelillä (Merck Art. 9385, 100 g) eluoimalla etyyliasetaatti/tolueeni-seoksella tilavuussuh-10 de 1:1 ja keräämällä 10 ml:n fraktioita. Haluttua tuotetta (todettu tie:n avulla) sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 3α, 16β, 18-trihydroksi-17p-tolueenlsulfonyyliokslaf idiko-laania, sp. 142-4®.
15 Esimerkki 5 3α, 16β,18-trihydroksi-17-p-tolueenisulfonyylioksi-afidikolaania (8,5 g) liuotettiin metanoli/vesi-seokseen (tilavuussuhde 9:1, 1 litra). Lisättiin "Amberlite" (kauppanimi )-ioninvaihtohart siä (IRA 400, 75 g) emäksisessä 20 muodossaan ja seosta lämmitettiin kiehuttaen, kunnes näyte osoitti, että reaktiota ei enää tapahtunut (30 min). Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin vakuumissa noin 200 ml:n tilavuiseksi ja lisättiin vettä (300 ml). Liuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml), yhdistetyt uutteet 25 pestiin vedellä ja kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (Merck Art. 9385, 125 g) eluoimalla etyyliase-taatti/tolueeniseoksella tilavuussuhde 1:1 ja keräämällä 10 ml:n fraktioita. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot 30 (todettu tie:n avulla) yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Kiinteä jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 16β,17-epoksl-3a,18-dlhydroksiafl-dikolaania, sp. 141-3°.
35 tl 17 80440
Esimerkit 6 ja 7
Afidikoliinia (6,76 g, 0,02 mol) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (100 ml) ja liuos suojattiin ilmakehän kosteudelta (kuivausputki) ja sekoitettiin ja jäähdytet-5 tiin jäissä. 30 minuutin aikana lisättiin kolmena eränä bentsyyliklooriformiaattia (7,15 ml, 8,58 g, 0,05 mol). Sitten liuosta pidettiin jäissä 1,5 tuntia. Lisättiin per-jodihappoa (5 ml) ja pyridiini haihdutettiin pois vakuu-missa (0,1 mm:n paine; kiinteää C02 , kylmäsormi-konden-10 saattori). Jäännöstä ravisteltiin yhdessä veden (100 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) kanssa ja seos erotettiin, säilyttämällä molemmat faasit. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 1-norm. kloorivetyhapolla (4 x 25 ml), sitten vedel-15 lä (25 ml:n erillä), kunnes pH oli 7 ja sitten kuivattiin (Na2S04 ). Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja lisättiin jälleen kloroformia (50 ml) ja liuotinta haihdutettiin vakuumissa, kunnes tilavuus oli noin 20 ml, minkä jälkeen erottui kiinteää ainetta. Seokseen lisättiin klo-20 roformi/petrolieetteri (kp. 60-80°)-seosta, tilavuussuhde 1:1 (50 ml), saatu seos suodatettiin ja kiinteä jäännös pestiin, samalla liuotinseoksella (3 x 10 ml). Näin saatiin 17-bentsyylioksikarbonyylioksi-3a,16β,18-trihydrok-siafidikolaania (esimerkki 6), NMR (CDC13-liuos plus D20, 25 90 MHz): 2,54 τ (5H, s), 4,85 x (2H, s), 5,97 τ (2H, s), 6,35 τ (1H, leveä s), 6,44 - 6,84 τ (2H, AB-kvartetti, J * 10,8 Hz), 9,04 τ (3H, s) ja 9,32 x (3H, s).
Edellä mainitussa kiteytyksessä saadut emäliuokset haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatografoi-30 tiin silikageelillä (Merck Art. 9385), eluoimalla etyyli-asetaatti/tolueeni-seoksella tilavuussuhde 1:1 ja kerää-mällä 25 ml:n fraktioita. Fraktiot 9-11 yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin ; 17,18-bis(bentsyylioksikarbonyylioksi)-3a,16P-dihydroksi-
35 afldikolaanla (esimerkki 7) värittömänä hartsina, NMR
18 80440 (CDClj plus D20, 90 MHz): 2,62 τ (10Η, s), 4,84 t (4H, s), 5,7 - 6,1 x (2H, AB-kvartetti, J = 9,9 Hz), 5,97 τ (2H, s), 6,38 x (1H, leveä s), 9,05 x (3H, s) ja 9,09 x (3H, s).
5 Edellä mainitusta kolonnista saadut fraktiot 21-35 yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja äaatiin lisäerä mainittua monobentsyylioksikarbonyylioksi-johdannaista.
Esimerkit 8 ja 9 10 Afidikoliinia (0,3432 g, 0,00102 mol) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (5 ml) ja liuos suojattiin ilmakehän kosteudelta (kuivausputki) ja sekoitettiin ja jäähdytettiin jäissä. 15 minuutin kuluessa lisättiin fenyylikloori-formiaattia (0,157 g, 0,127 ml, 0,001 mol). Sitten lisät-15 tiin vettä (1 ml) ja liuottimet haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (Merck Art 9385, 25 g) eluoimalla etyyliasetaatilla ja keräämällä 5 ml:n fraktioita. Fraktiot 14-21 yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös kiteytettiin etyy-20 liasetaatista, jolloin saatiin 3α,16β,18-trihydroksi-17-fenyy1ioksikarbonyylioksiafidikolaania (esimerkki 8), NMR (CDClj plus D20, 90 MHz): 2,4 - 2,9 x (5H, m), 5,83 x (2H, s), 6,30 x (1H, leveä s), 6,42 - 6,80 x (2H, AB- kvartetti, J = 11,7 Hz), 9,01 x (3H, s) ja 9,30 x (3H, s). 25 Edellä mainitun kiteytyksen emäliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin tolueeniin (5 ml) ja liuosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin afidikoliini-16P,17-monokarbo-30 naattia (esimerkki 9), sp. 221-5°. Pieni näyte kiteytettiin etyyliasetaatista ja sen sp. oli 225-6,5°.
Esimerkki 10
Afidikoliinia (3,4 g, 0,01 mol) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (50 ml) ja liuos suojattiin ilmakehän kosteu-35 delta (kuivausputki) ja sekoitettiin ja jäähdytettiin
II
19 80 440 jäissä. Sekoitettuun liuokseen lisättiin 1 ml:n erissä tunnin kuluessa l-bentsyylioksikarbonyyli-4-kloorikarbo-nyylioksipiperidiiniä (4 ml). Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa (1 mm:n paine, kiinteä C02 kylmäsormi-konden-5 saattori). Jäännöstä ravisteltiin yhdessä etyyliasetaatin (100 ml) ja veden (100 ml) kanssa ja seos erotettiin säilyttämällä molemmat faasit. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. 10 Jäännös kromatografoltiin slllkageelillä (Merck Art. 9385, 250 g) eluoimalla etyyliasetaatti/tolueeni-seoksella tilavuussuhde 3:2 ja keräämällä 20 ml:n fraktioita. Fraktiot 45-97 yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 17-[1-(bentsyylioksikarbonyyli)piper1-15 din-4-yylloksikarbonyylioksi-3g,16β,18-trihydroksi-afidi-kolaania vahamaisena kiinteänä aineena. NMR (CDC13-liuos, 90 MHz): 2,64 τ (5H, s), 4,88 x (2H, s), 5,24 τ (1H, 7 viivan multipletti), 5,99 x (2H, s), 6,07 - 6,30 t (2H, m), 6,35 x (1H, leveä s), plus D20: 6,5 - 7,1 τ (4H, m), 20 9,04 τ (3H, s) ja 9,32 x (3H, s).
Lähtöaineena käytettyä bentsyylioksikarbonyyli-joh-: dannaista saatiin seuraavasti: 4-hydroksipiperidiiniä (10 g, 0,099 mol) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (87 ml, 0,495 mol) liuotettiin 25 metyleenidikloridiin (200 ml). Liuos jäähdytettiin (jää-haude) ja suojattiin ilmakehän kosteudelta (kuivausputki) ja kahden tunnin kuluessa lisättiin bentsyyliklooriformi-aattia (14,1 ml, 16,9 g, 0,099 mol). Lisättiin vettä (20 ml) ja liuottimet haihdutettiin pois vakuumissa (noin 1 30 mm:n paine, kiinteä C02 kylmätankokondensaattori). Jään nöstä ravisteltiin yhdessä veden (200 ml) ja etyyliasetaatin (200 ml) kanssa ja seos erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (4 x 50 ml), kuivattiin (Na2S04 ) ja liuo-.· tin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 1-bentsyylioksi- ... 35 karbonyyli-4-hydroksipiperidiiniä värittömänä öljynä, I.R.
Amaks. 3800 cm-1 ja 1685 cm-1.
20 80 440 l-bentsyylioksikarbonyyli-4-hydroksipiperidiiniä (15 g, 0,0638 mol) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (12,3 ml, 9,13 g, 0,0707 mol) liuotettiin tolueeniin (150 ml) ja liuos lisättiin 30 minuutin kuluessa liuokseen, 5 jossa oli fosgeenia (12,63 g, 0,128 mol) tolueenissa (150 ml). Reaktioseos suojattiin ilmakehän kosteudelta (kui-vausputki), sekoitettiin magneettisekoittajaa käyttäen ja pidettiin lisäyksen ajan ympäristön lämpötilassa vesihauteessa. Lisäyksen päätyttyä seos suodatettiin ja kiinteä 10 jäännös pestiin tolueenilla (noin 50 ml:11a). Yhdistettyjen suodoksen ja pesunesteiden liuotin haihdutettiin pois vakuumissa (1 mm:n paine, kiinteä C02 kylmäsormi-konden-saattori), jolloin saatiin l-bentsyylioksikarbonyyli-4-kloorikarbonyylioksipiperidiiniä, I.R. maks. 1775 cm-1 15 ja 1700 cm-1.
Esimerkki 11 17-[1-(bentsyylioksikarbonyyli)piperidin-4-yyliok-sikarbonyylioksi-3a,16β,18-trihydroksiafidikolaania (3,0028 g, 0,00501 mol) liuotettiin etanoliin (25 ml) ja 20 liuos lisättiin suspensioon, jossa oli 30-paino-%:ista palladium-puuhiili-katalyyttiä (0,2997 g) etanolissa (100 ml), joka sisälsi 1-norm. kloorivetyhappoa (10 ml). Seosta hydrattiin ympäristön lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kaksi tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla (Celi-25 te, kauppanimi), suodoksen liuotin haihdutettiin pois vakuumissa (1 mm:n paine, kiinteä C02 kylmäsormi-kondensaattori), jäännökseen lisättiin etanolia (20 ml) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Sitten jäännös kylmäkuivat-tiin vedestä (200 ml), jolloin saatiin 3α, 16β,18-trihyd-30 roksi-17 piperidin-4-yylioksikarbonyylioksiafidikolaani- hydrokloridia, NMR (d5-pyridiiniliuos, 90 MHz): 2,2 - 3,8 τ (noin 8H, hyvin leveä s, vaihtui D20:n kanssa), 4,94 x (1H, leveä s), 5,63 τ (2H, s), 6,1 (1H, leveä s), 6,Ι ό, 5 τ (2H, AB-kvar tetti), 6,4 - 6,9 τ (4H, leveä m), 9,0 35 τ (3H, s) ja 9,23 x (3H, s).
Il ol 80440
Λ» X
Esimerkki 12 Y-(l-morfolino)voihappo-hydrokloridia (2,2895 g, 0,109 mol) liuotettiin pyridiiniin (50 ml), lisättiin N-metyylimorfoliinia (4,46 ml, 4,04 g, 0,04 mol) ja liuos 5 jäähdytettiin jää-suola-seoksessa (sisälämpötila -10°).
Seosta sekoitettiin nopeasti ja 15 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla bentseenisulfonyylikloridia (1,28 ml, 1,77 g, 0,01 mol). Seos lisättiin liuokseen, jossa oli afidikoliinia (1,689 g, 0,005 mol) pyridiinissä (50 ml), 10 jota itseään jäähdytettiin jää-suola-seoksessa. Seosta sekoitettiin jäähdyttäen kaksi tuntia ja sitten sen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Lisättiin vettä (5 ml) ja liuottimet haihdutettiin pois vakuumissa (1 mm:n paine, kiinteä C02 kylmäsormi-kondensaattori). Jäännöstä 15 ravisteltiin yhdessä etyyliasetaatin (100 ml) ja veden (100 ml) kanssa ja seos erotettiin säilyttämällä molemmat faasit. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin 0,4-norm. kloo-rivetyhapolla (3 x 50 ml). Yhdistetyt vesiuutteet pestiin 20 etyyliasetaatilla (2 x 50 ml), neutraloitiin ensin kiinteällä natriumvetykarbonaatilla ja säädettiin lopuksi pH-arvoon 9 kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml), yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin 25 pois vakuumissa, jolloin saatiin 3α,16β,18-trihydroksi-17-(V-morfolino-n-butyyrloksi)afidikolaania hartsina, joka kiteytyy lisättäessä eetteriä ja silloin sen sp. oli 157-8°. Pieni näyte kiteytettiin etyyliasetaatista ja sen sp. oli 159°.
30 Hydrokloridia valmistettiin liuottamalla vapaa emäs metanoli/vesi-seokseen (1 g emästä 25 ml:aan metanolia ja 50 ml:aan vettä) ja liuos titrattiin pH-arvoon 6 0,1-norm. kloorivetyhapolla. Saadun liuoksen liuotinta haihdutettiin pois vakuumissa (0,1 mm:n paine, kiinteä C02 kylmätanko-35 kondensaattori), kunnes tilavuus oli noin 50 ml ja jäännös 22 80440 kylmäkuivattiin. Hydrokloridia saatiin suuritilavuisena valkeana kiinteänä aineena, NMR (ds-pyridiiniliuos, 90 MHz): 2,86 τ (noin 6H, leveä s, muuttui D20:n kanssa), 5,67 τ (2H, s), 5,77 - 6,02 x (4H, m), 6,06 τ (1H, leveä 5 s), 6,08 - 6,50 x (2H, AB-kvartetti, J = 10,8 Hz), 6,80- 7,10 x (4H, m), 9,0 x (3H, s) ja 9,21 x (3H, s).
Esimerkki 13
Afidikoliinia (0,056 g, 0,000166 mol) liuotettiin pyridiiniin (5 ml) ja liuoksen läpi johdettiin kuplina 10 fosgeeni-kaasua, kunnes tlc-määritys (Merck Art. 5715) osoitti, että lähtöainetta ei enää ollut jäljellä. Seos kaadettiin jäihin (50 g), seos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 25 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04 ). Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 15 afidikoliini-3a,18;16β,17-biskarbonaattia, sp. 290-300°.
Esimerkki 14 N-bentsyylioksikarbonyyliglysiiniä (3,135 g, 0,015 mol) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (30 ml) ja liuos suojattiin ilmakehän kosteudelta (kuivausputki) ja sekoitet-20 tiin -20°:ssa (asetoni-kiinteä C02-haude). Viiden minuutin kuluessa lisättiin bentseenisulfonyylikloridia (1,94 g, 1,41 ml, 0,011 mol). Sekoittamista -20°:ssa jatkettiin 10 minuuttia. -20°:ssa lisättiin liuos, jossa oli afidikoliinia (3,38 g, 0,01 mol) pyridiinissä (30 ml). Seosta sekoi-25 tettiin 70 minuuttia ja sitten se kaadettiin veteen (500 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin peräkkäin 1-norm. kloorivetynapolla (4 x 100 ml), kyllästetyllä natriumvety-karbonaatin liuoksella (100 ml) ja vedellä (2 x 100 ml). 30 Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäljelle jäänyttä keltaista öljyä trituroitiin etyyliasetaatin (25 ml) kanssa ja kiteytynyt kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Kiinteä aine kiteytettiin kahdesti etyyliasetaatista, jolloin saatiin 17-(N-35 bentsyylioksikarbonyyliglysyylioksi)-3α,16β,18-trihydrok-siafidikoliinia, sp. 179-181°.
Il 23 80440
Esimerkki 15 N-t-butoksikarbonyyliglysiiniä (0,75 g, 0,00429 mol) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (5 ml) ja liuos suojattiin ilmakehän kosteudelta (kuivausputki) ja sekoitet-5 tiin -10°:ssa (jää-suolahaude). Viiden minuutin kuluessa lisättiin bentseenisulfonyylikloridia (0,554 g, 0,4 ml, 0,00314 mol). Sekoittamista jatkettiin -10°:ssa 10 minuuttia ja sitten lisättiin -20e:ssa liuos, jossa oli afidiko-liinia (1,0 g, 0,00301 mol) kuivassa pyridiinissä (6 ml). 10 Sekoittamista jatkettiin -10e:ssa tunnin ajan ja sitten seos kaadettiin veteen (150 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin 1,5-norm. kloorivetyhapolla (3 x 50 ml), kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella (3 x 25 ml) ja vedellä 15 (25 ml). Orgaaninen liuos kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 17-(N-t-butoksikarbonyyli-glysyylioksi)-3a, 16β, 18-trihydroksiafidikoliinia, sp. 193-4°. Pieni näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/ 20 metanoliseoksesta tilavuussuhde 9:1; kiteet pehmenivät 193-4°:ssa ja sulivat 194-6°:ssa.
Esimerkki 16 17-(N-bentsyylioksikarbonyyliglysyylioksi)-3α, 16β, 18-trihydroksiafidikoliinia (2,5 g, 0,00479 mol) liuotet-25 tiin kuivaan etanoliin (150 ml) ja liuos lisättiin esihyd-rattuun suspensioon, jossa oli 30-paino-%:ista palladium-puuhiili katalyyttiä (0,25 g) kuivassa etanolissa (150 ml). Seosta hydrattiin ympäristön lämpötilassa ja ilmakehän paineessa, kunnes vetyä ei kulunut enempää (noin 100 30 ml kaikkiaan; noin 2,5 tuntia). Katalyytti poistettiin suodattamalla (Celite; kauppanimi) ja liuotin haihdutettiin suodoksesta vakuumissa. Jäännös liuotettiin etanoliin (50 ml), lisättiin vettä (100 ml) ja liuoksen pH säädettiin arvoon 6 0,1-norm. kloorivetyhapolla. Etanoli haih- 35 dutettiin pois vakuumissa (paine 1 mm; kiinteä C02 kylmä- 24 80440 sormi-kondensaattori) ja saatu vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla (4 x 50 ml). Vesifaasi haihdutettiin vakuumis-sa (paine 1 mm; kiinteä C02 kylmäsormi-kondensaattori) noin 50 ml:n tilavuiseksi ja sitten kylmäkuivattiin. Näin 5 saatiin 17-glysyylioksi-3a, 16β, 18-trlhydroksiafidlkolaani-hydrokloridia valkeana kiinteänä aineena, NMR (d5-pyridii-niliuos, 90 MHz): 2,71 τ (noin 10H, leveä s, muuttui D20:n kanssa), 5,43 τ (2H, s), 6,05 τ (1H, leveä s), 6,11 - 6,50 τ (2H, AB-kvartetti, J = 11,7 Hz), 9,01 τ (3H, s) ja 9,21 10 τ (3H, s).
Esimerkki 17
Afidikoliinia (6,76 g, 0,02 mol) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (100 ml) ja liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa ja suojattiin ilmakehän kosteudelta (kui-15 vausputki). Sekoitettiin liuokseen lisättiin tunnin kuluessa m-kloorisulfonyylibentsoehappoa (8,82 g, 0,04 mol). Seosta sekoitettiin edelleen kolme tuntia ja sitten liuotin haihdutettiin pois vakuumissa (paine 1 mm; kiinteä C02 kylmäsormi-kondensaattori). Jäännöstä ravisteltiin yhdessä 20 etyyliasetaatin (300 ml) ja veden (300 ml) kanssa ja seos erotettiin säilyttämällä molemmat faasit. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 300 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä 25 (Merck Art. 9385, 200 g) eluoimalla etyyliasetaatti/meta-noli-seoksella tilavuussuhde 9:1 ja keräämällä 29 ml:n fraktioita, vähäisten polaaristen epäpuhtauksien poistamiseksi ja sitten etyyliasetaatti/metanoli/etikkahappo-seok-sella tilavuussuhde 90:10:1. Haluttua tuotetta sisältävät 30 fraktiot (todettu tie:n avulla) yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös liuotettiin kaksi kertaa pieneen tilavuusmäärään tolueenia ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa.
Edellä selostetulla tavalla suoritettujen reaktioi-35 den jäännökset yhdistettiin ja kromatografoitiin silika- 11 25 80440 geelillä (Merck Art. 9385, 100 g) eluoimalla etyyliase-taatti/metanoli/etikkahappo-seoksella tilavuussuhde 90:10:1 ja keräämällä 20 ml:n fraktioita. Fraktiot 11-16 yndistettiin, liuottimet haihdutettiin pois vakuumissa ja 5 jäännös liuotettiin kolme kertaa pieneen tilavuusmäärään tolueenia ja liuotin haihdutettiin pois, vakuumissa. Näin saatiin 17-m-karboksibentseenisulfonyylioksi-3g,16β,18-trihydroksiafldikolaania valkeana kiinteänä aineena, NMR (CDC13-dimetyylisulfoksidiliuos, 90 MHz): 1,54 τ (1H, le-10 veä s), 1,76 τ (1H, d, J - 7,2 Hz), 2,00 x (1H, d, J = 7,2 Hz), 2,40 x (1H, t, J » 7,2 Hz), 6,18 x (1H, s), 6,47 τ (1H, leveä s), 6,50 - 6,87 x (2H, AB-kvartetti, J = 11,7 Hz), 9,10 τ (3H, s) ja 9,37 x (3H, s).
Natriumsuolaa valmistettiin liuottamalla vapaa hap-15 po (0,20 g) metanolin (25 ml) ja veden (35 ml) seokseen ja säätämällä liuos 0°:ssa pH-arvoon 7,5 0,1-norm. nat-riumhydroksidilla. Saatu liuos haihdutettiin vakuumissa (0,1 mm; kiinteä C02 kylmäsormi-kondensaattori) noin 25 ml:n tilavuiseksi ja sitten kylmäkuivattiin, jolloin saa-20 tiin natriumsuolaa valkeana suuritilavuisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 18
Afidikoliinia (3,38 g, 0,01 mol) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (50 ml) ja liuosta sekoitettiin ympäris-25 tön lämpötilassa ja suojattiin ilmakehän kosteudelta (kui-vausputki). Sekoitettuun liuokseen lisättiin kahden tunnin kuluessa l-dimetyyliaminonaftaleeni-5-sulfonyylikloridia (4,04 g, 0,015 mol). Sekoittamista jatkettiin edelleen tunnin ajan ja sitten liuotin haihdutettiin pois vakuumis-30 sa (paine 1 mm; kiinteä C02 kylmäsormi-kondensaattori). Jäännöstä ravisteltiin yhdessä etyyliasetaatin (60 ml) ja veden (70 ml) kanssa ja seos erotettiin, säilyttämällä . . molemmat faasit. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (20 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (Na2S04 ) ja 35 liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäljelle jäänyt 26 80 440 vaaleankeltainen kiinteä aine kromatografoitiin silikagee-lillä (Merck Art. 9385, 350 g) eluoimalla etyyliasetaatilla ja keräämällä 32 ml:n fraktioita. Fraktiot 10-24 yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin 5 saatiin 17-(l-dimetyyliaminonaftaleeni-5-sulfonyylioksi)-3α,16β,18trihydroksiafidlkolaanla vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, jolla ei ollut selvää sulamispistettä ja joka hajaantui lämpötilan ollessa yli 255°. Tuotteen NMR (d6-dimetyylisulfoksidi-liuos plus d4-etikkahappo, 90 10 MHz): 1,38 x (1H, d, J = 7,5 Hz), 1,77 x (2H, m), 2,33 x (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,72 x (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,28 x (2H, s), 6,55 x (1H, leveä s), 6,57 - 7,0 x (2H, AB-kvar-tetti, J * 12 Hz), 7,1 x (6H, s), 9,13 x (3H, s) ja 9,37 x (3H, s).
15

Claims (3)

27 80 440
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten afidikolaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 kaava (11) n‘r5
10 CH3\| ]*H <“> R «# *' 3
15 CH3 R jossa R2 merkitsee hydroksiryhmää; R3 merkitsee hydroksimetyyliryhmää tai ryhmää, jolla on kaava -CH2O-CO-OR6, jossa R6 merkitsee fenyylialkyyliryh-20 mää, jossa on korkeintaan 9 hiiliatomia; tai R2 ja R3 ovat liittyneet yhteen muodostaen ryhmän, jolla on kaava -0-C0-0CH2-; R4 merkitsee hydroksiryhmää; R5 merkitsee formyyliryhmää, ryhmää, jolla on kaava 25 -CHR7 OH, jossa R7 merkitsee alkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 3 hiiliatomia, tai R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaava -CH2O-CO-OR®, jossa R® merkitsee fenyyliryhmää tai fenyylialkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 9 hiiliatomia, tai R® merkitsee piperidinyyliryhmää tai N-substituoitua 30 piperidinyyliryhmää, jolla on kaava (III) -C0-C0R6 (III) 35 28 80440 jossa R6 merkitsee samaa kuin edellä, tai R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaava (IV)
5 -CH20-C0-(CH2 ).-N (IV) Ί*10 jossa m on kokonaisluku 1 - 4, R9 merkitsee vetyä ja R10 merkitsee vetyä tai R9 ja R10 merkitsevät yhdessä vierei-10 sen typpiatomin kanssa morfolinoryhmää, tai R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaava -CH20-S02-R13, jossa R13 merkitsee karboksifenyyliryhmää tai na f tyyli ryhmää, jossa voi valinnaisesti olla substituenttina dialkyyliaminoryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia; 15 tai R4 ja R5 ovat liittyneet yhteen muodostaen ryhmän -0-CH2- tai -0-C0-0CH2 tai tarkoituksenmukaisessa tapauksessa niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 a) siinä tapauksessa, että R5 merkitsee formyyli- ryhmää, hapetetaan vastaava yhdiste, jossa R5 merkitsee hydroksimetyyliryhmää; b) siinä tapauksessa, että R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaava -CHR70H, jossa R7 merkitsee alkyyliryhmää, 25 jossa on korkeintaan 3 hiiliatomia, vastaava yhdiste, jossa R5 merkitsee formyyliryhmää, saatetaan reagoimaan kaavan R7Li mukaisen litiumjohdannaisen kanssa, jossa R7:llä on edellä mainittu merkitys, ja litiumpitoinen välituote saatetaan reagoimaan veden kanssa; 30 c) siinä tapauksessa, että R5 merkitsee kaavan -CH20-S02-R13 mukaista ryhmää, jossa R13 merkitsee samaa kuin kaavassa (II), vastaava yhdiste, jossa R5 merkitsee hydroksimetyyliryhmää, saatetaan reagoimaan kaavan R13-S02-Z mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R13 merkitsee 35 samaa kuin edellä ja Z merkitsee halogeeniatomia; II 29 80440 d) siinä tapauksessa, että R4 ja R5 ovat liittyneet yhteen muodostaen ryhmän -0-CH2-, vastaava yhdiste, jossa R5 merkitsee alkaanisulfonyylioksimetyyliryhmää, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, tai bentseenisulfonyylioksime- 5 tyyli- tai tolueenisulfonyylioksimetyyliryhmää, saatetaan reagoimaan alkalisen aineen kanssa; e) siinä tapauksessa, että ainakin toinen R3:sta ja R5:stä merkitsee ryhmää, jolla on kaava -CH2O-CO-OR6, jossa R6 merkitsee fenyylialkyyliryhmää, jossa on korkein- 10 taan 9 hiiliatomia, vastaava yhdiste, jossa ainakin toinen R3:sta ja R5:stä merkitsee hydroksimetyyliryhmää, saatetaan reagoimaan kaavan R60-C0-Z mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R6:lla on juuri edellä mainittu merkitys ja Z merkitsee halogeeniatomia; 15 f) siinä tapauksessa, että Rs merkitsee fenoksikar- bonyylioksimetyyliryhmää tai R4 ja R5 ovat liittyneet yhteen muodostaen ryhmän, jolla on kaava -0-C0-0CH2-, vastaava yhdiste, jossa R4 merkitsee hydroksiryhmää ja R5 merkitsee hydroksimetyyliryhmää, saatetaan reagoimaan kaa- 20 van C6H50-C0-Z mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z:llä on edellä mainittu merkitys; g) siinä tapauksessa, että R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaava (VIII) ' 25 -ch2 O-CO-O -|- J (VIII) Ϊ CO-OR6 30 jossa R6 merkitsee fenyylialkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 9 hiiliatomia, vastaava yhdiste, jossa R5 merkitsee hydroksimetyyliryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IX) 35. ii (IX) z-co-°~U 1 6 CO-OR 30 80440 jossa R6:lla on juuri edellä mainittu merkitys ja Z merkitsee halogeeniatomia; h) siinä tapauksessa, että Rs merkitsee piperidin-yylioksikarbonyylioksimetyyliryhmää, hydrogenolysoidaan 5 vastaava yhdiste, jossa R5 merkitsee kaavan (VIII) mukaista ryhmää, jossa R6:11a on edellä mainittu merkitys; i) siinä tapauksessa, että R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaava (IV) .R9
10 -CH2 0-C0- (CH2 )b -N ^ (IV) \ RIO vastaava yhdiste, jossa R5 merkitsee hydroksimetyyliryh-mää, saatetaan reagoimaan kaavan R9 R10 N(CH2 )B-C02 H mukai- 15 sen hapon tai sen happohalogenidin tai -anhydridin kanssa, jossa kaavassa m, R9 ja R10 merkitsevät samaa kuin kaavassa (IV); j) siinä tapauksessa, että R2 ja R3 ja R4 ja R5 ovat liittyneinä yhteen muodostaen ryhmän, jolla on kaava 20 -0-C0-0CH2-, afidikoliini saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa; tai k) siinä tapauksessa, että R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaava -CH2O-CO-(CH2)m-NH2, hydrogenolysoidaan vastaava yhdiste, jossa R5 merkitsee ryhmää, jolla on kaa- 25 va -CH2O-CO-(CH2 )m-NH-C02R1 5 , jossa m merkitsee samaa kuin kaavassa (IV) ja R15 merkitsee a-fenyylialkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 9 hiiliatomia; ja saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa yhdisteessä R2 ja R4 merkitsevät molemmat hydroksiryh-mää, R3 merkitsee hydroksimetyyliryhmää ja R5 merkitsee 35 glysyylioksimetyyli-, piperidin-4-yylioksikarbonyylioksi- II 31 80440 metyyli-, Y-(N-morfolino)-n-butyryylioksimetyyli-, m-kar-boksibentseenisulfonyylioksimetyyli- tai 5-dimetyyliamino-naftaleenisulfonyylioksimetyyliryhmää.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa yhdisteessä R2 ja R4 merkitsevät molemmat hydroksiryh-mää, R3 merkitsee hydroksimetyyliryhmää ja R5 merkitsee glysyylioksimetyyliryhmää. 10 32 80 440
FI832622A 1982-11-10 1983-07-19 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. FI80440C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8232084 1982-11-10
GB8232084 1982-11-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832622A0 FI832622A0 (fi) 1983-07-19
FI832622A FI832622A (fi) 1984-05-11
FI80440B FI80440B (fi) 1990-02-28
FI80440C true FI80440C (fi) 1990-06-11

Family

ID=10534162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832622A FI80440C (fi) 1982-11-10 1983-07-19 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat.

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4803201A (fi)
EP (1) EP0112603B2 (fi)
JP (1) JPS5988438A (fi)
AT (1) ATE25661T1 (fi)
AU (1) AU572787B2 (fi)
CA (1) CA1243025A (fi)
DE (1) DE3369965D1 (fi)
DK (1) DK332283A (fi)
ES (2) ES8604105A1 (fi)
FI (1) FI80440C (fi)
GR (1) GR78865B (fi)
HU (1) HU196159B (fi)
IE (1) IE55772B1 (fi)
IL (1) IL69319A (fi)
NO (1) NO157136C (fi)
NZ (1) NZ204933A (fi)
PT (1) PT77086B (fi)
ZA (1) ZA835252B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387520A (en) * 1992-08-27 1995-02-07 Worcester Foundation For Experimental Biology Treatment of tumor cells in vitro with neurotrophic factors and cell proliferation inhibitors
US7396534B2 (en) * 2004-05-11 2008-07-08 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Cosmetic compositions containing Nigrospora sphaerica extracts
CN108165496B (zh) * 2017-12-01 2020-09-08 国家海洋局第三海洋研究所 富克尔核盘菌3a00494及其发酵化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1331520A (en) * 1971-01-27 1973-09-26 Ici Ltd Aphidicolin and derivatives thereof
US3761512A (en) * 1972-02-28 1973-09-25 Ici Ltd Anti-viral compounds
FR2500440A1 (fr) * 1981-02-23 1982-08-27 Roussel Uclaf Nouveaux medicaments derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one disubstituee en position 6, produits derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one disubstituee en position 6, et leur procede de preparation ainsi que des produits intermediaires
JPS62155232A (ja) * 1985-12-27 1987-07-10 Rikagaku Kenkyusho アフイデイコリン誘導体及びその合成法並びに制癌剤

Also Published As

Publication number Publication date
NO157136C (no) 1988-01-27
IL69319A (en) 1987-01-30
US4803201A (en) 1989-02-07
AU1720183A (en) 1984-05-17
IE55772B1 (en) 1991-01-16
AU572787B2 (en) 1988-05-19
DK332283A (da) 1984-05-11
NO832574L (no) 1984-05-11
CA1243025A (en) 1988-10-11
HU196159B (en) 1988-10-28
DK332283D0 (da) 1983-07-19
PT77086A (en) 1983-08-01
ES525299A0 (es) 1986-01-16
US5039710A (en) 1991-08-13
ZA835252B (en) 1984-06-27
ES8604105A1 (es) 1986-01-16
FI80440B (fi) 1990-02-28
ES8506756A1 (es) 1985-08-01
EP0112603B2 (en) 1992-03-18
FI832622A (fi) 1984-05-11
ES531941A0 (es) 1985-08-01
EP0112603A1 (en) 1984-07-04
EP0112603B1 (en) 1987-03-04
JPH0480890B2 (fi) 1992-12-21
PT77086B (en) 1986-01-24
NZ204933A (en) 1986-12-05
GR78865B (fi) 1984-10-02
DE3369965D1 (en) 1987-04-09
NO157136B (no) 1987-10-19
FI832622A0 (fi) 1983-07-19
ATE25661T1 (de) 1987-03-15
IE831676L (en) 1984-05-10
JPS5988438A (ja) 1984-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5017599A (en) Site specific alkylating agents
US4224342A (en) Guanidinobenzoic acid compounds and process for preparing the same
NL8204126A (nl) Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met locaal-anesthetische werking dat een dialylamino-2&#39;,6&#39;acetoxylidide en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, alsmede de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde farmaceutische preparaten en werkwijze voor het bereiden van dialkylamino-2&#39;,6&#39;acetoxylididen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
AU2005327442B2 (en) Novel betulinic acid derivatives a-ring-condensed to a heterocyclic group
EP0787126A1 (en) Bis-(2-haloethyl)aminophenyl substituted distamycin derivatives as antitumor and antiviral agents
MXPA97001949A (en) Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira
FI80440C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat.
US5434155A (en) Quinoline derivative fumarates
US5049579A (en) Site specific alkylating agents
US4585589A (en) Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials
US5310752A (en) Site specific alkylating agents
US4001271A (en) 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones
HUT67899A (en) Thioxanthenone antitumor agents
JPH02131483A (ja) ベンゾヘテロ環化合物
GB2050364A (en) Bis (4-demethoxydaunorubicin) dihydrazone derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof
CA2429539A1 (en) Dibenzosberanyl piperazine derivatives and drug-resistance overcoming agents containing the derivatives
US4464379A (en) Indol acetic acid derivatives and anti-inflamatory and related uses thereof
EP0047358B1 (en) Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
US4521606A (en) 5-Indolyl substituted aminoethanols
FI85140B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1h-indol-4-yl)-bensamidderivat.
US4661297A (en) Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production
JPH05262760A (ja) チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤
GB2100261A (en) Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP0461343B1 (en) Cyclopropachromen derivatives
US3873616A (en) (Aminoalkoxy) phenylacetamides and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ZENECA LIMITED

MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ZENECA LIMITED