JPS62155232A - アフイデイコリン誘導体及びその合成法並びに制癌剤 - Google Patents
アフイデイコリン誘導体及びその合成法並びに制癌剤Info
- Publication number
- JPS62155232A JPS62155232A JP29482885A JP29482885A JPS62155232A JP S62155232 A JPS62155232 A JP S62155232A JP 29482885 A JP29482885 A JP 29482885A JP 29482885 A JP29482885 A JP 29482885A JP S62155232 A JPS62155232 A JP S62155232A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- aphidicolin
- agent
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（技術分野）
本発明は、新規なアフィディコリン誘導体及びその合成
法並びに該誘導体を有効成分とする制癌剤に関する。
法並びに該誘導体を有効成分とする制癌剤に関する。
（発明の背景）
今日、臨床に用いられる制癌剤の多くは、癌細胞のＤＮ
Ａの合成を阻止し、その細胞増殖を抑制することに作用
機作を求められるものが多い。
Ａの合成を阻止し、その細胞増殖を抑制することに作用
機作を求められるものが多い。
アフィディコリン（Ａｐｈ ｉｄ ｉｃｏ ｌ ｉ ｎ
）は、セファロスポリウム・アフィディコーラ・ペッチ
（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ ａｐｈｉｄｉｃｏ
ｌａ Ｐｅｔｃｈ）の産生ずる抗生物質として単離・精
製及び構造決定が行われた物質であり、真核細胞のＤＮ
Ａポリメラーゼαに対し、特異的に阻害作用を示し、又
大腸癌その他に制癌効果が有することが見出され、近年
、極めて注目されている生理活性物質の一つである［：
に、 Ｍ、ブルンドレット等、ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサエティ、ケミカル・コミユニケイジョン１９
７２．１０２７ （Ｋ、Ｍ、Ｂｒｕｎｄｒｅｔ ｅｔ
ａｌ。
）は、セファロスポリウム・アフィディコーラ・ペッチ
（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ ａｐｈｉｄｉｃｏ
ｌａ Ｐｅｔｃｈ）の産生ずる抗生物質として単離・精
製及び構造決定が行われた物質であり、真核細胞のＤＮ
Ａポリメラーゼαに対し、特異的に阻害作用を示し、又
大腸癌その他に制癌効果が有することが見出され、近年
、極めて注目されている生理活性物質の一つである［：
に、 Ｍ、ブルンドレット等、ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサエティ、ケミカル・コミユニケイジョン１９
７２．１０２７ （Ｋ、Ｍ、Ｂｒｕｎｄｒｅｔ ｅｔ
ａｌ。
Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓａｃ、、 Ｃｈｅｍ、Ｃｏ
ｍｍｕｎｏ、 １９７２． １０２７） ；Ｂ、ヘ
スプ等、同パーキン・トランスＩ、１９７３．２８４１
（Ｂ、 Ｈｅ５ｐ ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、、 ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ １．１９７３
．２８４１） ； Ｍ、オオバク等、バイオケミカル・
アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミユニケイジ
ョンズ、８２．１０８４ （１９’７８）（Ｍ、 ０ｈ
ａｓｈｉ ｅｔ ａｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ、Ｒｅｓ。
ｍｍｕｎｏ、 １９７２． １０２７） ；Ｂ、ヘ
スプ等、同パーキン・トランスＩ、１９７３．２８４１
（Ｂ、 Ｈｅ５ｐ ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、、 ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ １．１９７３
．２８４１） ； Ｍ、オオバク等、バイオケミカル・
アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミユニケイジ
ョンズ、８２．１０８４ （１９’７８）（Ｍ、 ０ｈ
ａｓｈｉ ｅｔ ａｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ、Ｒｅｓ。
Ｃｏｍｍｕｎ、、 ８２．１０８４（１９７Ｂ） ）
； Ｓ 、イケガミ等、ネイチャー、２７５．４５８
（１９７ｇ）（Ｓ、Ｉｋｅｇａｍｉ ｅｔ ａｌ、、
Ｎａｔｕｒｅ、 ２７５．４５８（１９７８））；に
、オノ等、バイオメディシン＆ファーマコスビイ 、
３７、２ ７ （１９８３） （Ｋ、Ｏｎｏ
ｅｔ ａｌ、。
； Ｓ 、イケガミ等、ネイチャー、２７５．４５８
（１９７ｇ）（Ｓ、Ｉｋｅｇａｍｉ ｅｔ ａｌ、、
Ｎａｔｕｒｅ、 ２７５．４５８（１９７８））；に
、オノ等、バイオメディシン＆ファーマコスビイ 、
３７、２ ７ （１９８３） （Ｋ、Ｏｎｏ
ｅｔ ａｌ、。
Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅ
ｒａｐｙ、 ３７．２７（１９８３）等参照。〕。
ｒａｐｙ、 ３７．２７（１９８３）等参照。〕。
アフィディコリンは、４環性ジテルペンテトラオールと
して構造上は特徴づけられるが、その骨格及び水酸基の
ＤＮＡポリメラーゼαの阻害能との相関は未だ明らかで
なく、これ迄に市原等の単離した１７−アセテート体及
び３−デオキシ体がｉｎ ｖｉｖｏ系で活性を有するこ
とが、原註らにより報告されているのみである〔Ｔ、ハ
ラグチ等、ヌクレイツク・アシッド・リサーチ、１１．
１１９７（１９８３） （Ｔ、Ｈａｒａｇｕｃｈｉ ｅ
ｔ ａｌ、、 Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃ１ｄＲｅｓｅａｒ
ｃｈ、 １１．１１９７（１９８３）参照。）。
して構造上は特徴づけられるが、その骨格及び水酸基の
ＤＮＡポリメラーゼαの阻害能との相関は未だ明らかで
なく、これ迄に市原等の単離した１７−アセテート体及
び３−デオキシ体がｉｎ ｖｉｖｏ系で活性を有するこ
とが、原註らにより報告されているのみである〔Ｔ、ハ
ラグチ等、ヌクレイツク・アシッド・リサーチ、１１．
１１９７（１９８３） （Ｔ、Ｈａｒａｇｕｃｈｉ ｅ
ｔ ａｌ、、 Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃ１ｄＲｅｓｅａｒ
ｃｈ、 １１．１１９７（１９８３）参照。）。
又、そのポリメラーゼα阻害活性と制癌活性との関連も
明らかではない。
明らかではない。
そこで、本発明者らは、その構造と活性の相関関係の解
明及び制癌活性との関連の解明を目的として、アフィデ
ィコリンの各種誘導体を合成し、逐一活性試験を行った
結果、本発明の新規なアフィディコリン誘導体が精製し
た酵素系で高度のＤＮＡポリメラーゼα阻害能を示し、
且つ優れた制癌活性を示すことの知見を得て、本発明を
完成した。
明及び制癌活性との関連の解明を目的として、アフィデ
ィコリンの各種誘導体を合成し、逐一活性試験を行った
結果、本発明の新規なアフィディコリン誘導体が精製し
た酵素系で高度のＤＮＡポリメラーゼα阻害能を示し、
且つ優れた制癌活性を示すことの知見を得て、本発明を
完成した。
（発明の目的）
本発明の目的は、新規なアフィディコリン誘導体とその
合成法を提供することにある。
合成法を提供することにある。
又、本発明の目的は、新規なアフィディコリジ誘導体を
有効成分とする制癌剤を提供することにある。
有効成分とする制癌剤を提供することにある。
（発明の詳細な説明）
本発明は、構造式：
で示されるアフィディコリン誘導体及びその合成法並び
に該化合物を有効成分とする制癌剤を提供するものであ
る。
に該化合物を有効成分とする制癌剤を提供するものであ
る。
以下に、本発明の新規なアフィディコリン誘導体（３）
の合成法について説明する。
の合成法について説明する。
出発物質のアフ、イディコリンをアセチル化して、トリ
アセチル体（１〕を得る。この反応は、無水酢酸−ピリ
ジン／４−ジメチルアミノピリジンなどのアセチル化剤
を用いて行う。この反応は、不活性ガス雰囲気中で行う
のが好ましく、又、反応温度は、室温で充分であり、反
応時間は、２〜２４時間が適当である。得られた反応液
は、常法により抽出、洗浄、乾燥後、溶媒留去し、薄層
クロマトグラフィーで精製してトリアセチル体（１）を
得る。
アセチル体（１〕を得る。この反応は、無水酢酸−ピリ
ジン／４−ジメチルアミノピリジンなどのアセチル化剤
を用いて行う。この反応は、不活性ガス雰囲気中で行う
のが好ましく、又、反応温度は、室温で充分であり、反
応時間は、２〜２４時間が適当である。得られた反応液
は、常法により抽出、洗浄、乾燥後、溶媒留去し、薄層
クロマトグラフィーで精製してトリアセチル体（１）を
得る。
次に、得られた化合物（１）を、脱水して、トリアセチ
ル−１５，１６−オレフィン体（２）を得る。脱水剤と
しては、メタンスルホニルクロライド、Ｐ−トルエンス
ルホニルクロライド等が好適である。
ル−１５，１６−オレフィン体（２）を得る。脱水剤と
しては、メタンスルホニルクロライド、Ｐ−トルエンス
ルホニルクロライド等が好適である。
溶媒は、ピリジンが好適である。この反応は、不活性ガ
ス雰囲気中で行うのが好ましく、又、反応温度は、室温
で充分であり、反応時間は、３〜６時間が適当である。
ス雰囲気中で行うのが好ましく、又、反応温度は、室温
で充分であり、反応時間は、３〜６時間が適当である。
得られた反応液は、常法により抽出、洗浄、乾燥後、溶
媒留去し、薄層クロマトグラフィーで精製する。
媒留去し、薄層クロマトグラフィーで精製する。
得られた化合物（２）を脱アセチル化して、目的物（３
）を得る。脱アセチル化は、ＫＯＨ−メタノール、Ｎａ
ＯＨ−メタノール等により容易に進行する。
）を得る。脱アセチル化は、ＫＯＨ−メタノール、Ｎａ
ＯＨ−メタノール等により容易に進行する。
反応温度は、室温で充分であり、反応時間は、６〜２０
時間が適当である。
時間が適当である。
得られた反応液は、常法により、溶媒留去、抽出、洗浄
、乾燥後、溶媒留去し、薄層クロマトグラフィーにより
精製する。
、乾燥後、溶媒留去し、薄層クロマトグラフィーにより
精製する。
本発明化合物の合成工程の一例を次に示す。
本発明の制癌剤は、経口及び非経口投与のいずれも使用
可能であり、経口投与する場合は、軟・硬カプセル剤又
は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤として投与され、非経口
投与する場合は、水溶性懸濁液、油性製剤などの皮下或
いは静脈注射剤、点滴剤及び固体状又は懸濁粘稠液状と
して持続的な粘膜吸収が維持できるように生薬のような
剤型で投与され得る。
可能であり、経口投与する場合は、軟・硬カプセル剤又
は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤として投与され、非経口
投与する場合は、水溶性懸濁液、油性製剤などの皮下或
いは静脈注射剤、点滴剤及び固体状又は懸濁粘稠液状と
して持続的な粘膜吸収が維持できるように生薬のような
剤型で投与され得る。
本発明の有効成分の製剤化は、界面活性剤、賦形剤、滑
沢剤、佐剤、及び必要に応じて腸溶性製剤とするために
医薬的に許容し得る被膜形成物質、コーティング助剤等
を用いて適宜行うことができ、その具体例を挙げれば、
次のとおりである。
沢剤、佐剤、及び必要に応じて腸溶性製剤とするために
医薬的に許容し得る被膜形成物質、コーティング助剤等
を用いて適宜行うことができ、その具体例を挙げれば、
次のとおりである。
本発明の組成物の崩壊、溶出を良好ならしめるために、
界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポリエチ
レングリコール誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル類
、硫酸化脂肪アルコール類等の１種又は２種以上を添加
することができる。
界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポリエチ
レングリコール誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル類
、硫酸化脂肪アルコール類等の１種又は２種以上を添加
することができる。
また、賦形剤として、例えば蔗糖、乳糖、デンプン、結
晶セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、アルミン酸
マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、合成
珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム等の１種又は２種以上を組合せて添加する
ことができる。
晶セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、アルミン酸
マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、合成
珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム等の１種又は２種以上を組合せて添加する
ことができる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、硬化油等を１種又は２種以上添加することができ
、また矯味剤及び矯臭剤として、食塩、サッカリン、糖
、マンニット、オレンジ油カンゾウエキス、クエン酸、
ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等の甘味
剤、香料、着色料、保存料等を含有させてもよい。
ルク、硬化油等を１種又は２種以上添加することができ
、また矯味剤及び矯臭剤として、食塩、サッカリン、糖
、マンニット、オレンジ油カンゾウエキス、クエン酸、
ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等の甘味
剤、香料、着色料、保存料等を含有させてもよい。
懸濁剤、潤滑剤の如き佐剤としては、例えばココナツト
油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、
ベニバナ油、大豆リン脂質等を含有させることができる
。
油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、
ベニバナ油、大豆リン脂質等を含有させることができる
。
また被膜形成物質としては、セルロース、糖類等の炭水
化物誘導体として酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、
またアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル類等
のポリビニル誘導体としてアクリル酸メチル・メタアク
リル酸共重合体、メタアクリル酸メチル・メタアクリル
酸共重合体が挙げられる。
化物誘導体として酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、
またアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル類等
のポリビニル誘導体としてアクリル酸メチル・メタアク
リル酸共重合体、メタアクリル酸メチル・メタアクリル
酸共重合体が挙げられる。
また、上記皮膜形成物質をコーティングするに際し、通
常使用されるコーティング助剤、例えば可塑剤の他、コ
ーティング操作時の薬剤相互の付着防止のための各種添
加剤を添加することによって皮膜形成剤の性質を改良し
たり、コーティング操作をより容易ならしめることがで
きる。なお、有効成分を皮膜形成物質を用いてマイクロ
カプセル化してから賦形剤等と混合した剤型としても良
い。
常使用されるコーティング助剤、例えば可塑剤の他、コ
ーティング操作時の薬剤相互の付着防止のための各種添
加剤を添加することによって皮膜形成剤の性質を改良し
たり、コーティング操作をより容易ならしめることがで
きる。なお、有効成分を皮膜形成物質を用いてマイクロ
カプセル化してから賦形剤等と混合した剤型としても良
い。
特に代表的な剤型における配合比は下記の通りである。
特に好ましい範囲
有効成分 ０．１〜９０ 重量％ ０．３〜１５
重責％賦形剤 １０〜９９．８” ８５
〜９９．４ 〃滑沢剤 ０〜５０ 〃
０〜２０〃界面活性剤 ０〜５０ 〃 ０〜２
０〃皮膜形成物質０．１〜５０ ” ０．３〜
２０〃特に好ましい賦形剤は、乳糖、結晶セルローズ、
カルボキシメチルセルロースカルシウムである。
重責％賦形剤 １０〜９９．８” ８５
〜９９．４ 〃滑沢剤 ０〜５０ 〃
０〜２０〃界面活性剤 ０〜５０ 〃 ０〜２
０〃皮膜形成物質０．１〜５０ ” ０．３〜
２０〃特に好ましい賦形剤は、乳糖、結晶セルローズ、
カルボキシメチルセルロースカルシウムである。
また、投与量は、対象腫瘍を有効に治療するに十分な世
であり、腫瘍の症状、投与経路、剤型などによって左右
されるが、一般に、経口投与の場合、大人では１日当り
、約１〜２４ｍｇ／ｋｇ体重（小人では０．５〜１２ｍ
ｇ／ｋｇ体重）範囲で、その上限は好ましくは約１２ｍ
ｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約６ ｍｇ ／ ｋｇ体
重程度であり、非経口投与の場合、その上限は約１２ｍ
ｇ／ｋｇ体重程度であり、好ましくは６ ｍｇ ／ ｋ
ｇ体重、更に好ましくは３ ｍｇ ／ ｋｇ体重が適当
である。
であり、腫瘍の症状、投与経路、剤型などによって左右
されるが、一般に、経口投与の場合、大人では１日当り
、約１〜２４ｍｇ／ｋｇ体重（小人では０．５〜１２ｍ
ｇ／ｋｇ体重）範囲で、その上限は好ましくは約１２ｍ
ｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約６ ｍｇ ／ ｋｇ体
重程度であり、非経口投与の場合、その上限は約１２ｍ
ｇ／ｋｇ体重程度であり、好ましくは６ ｍｇ ／ ｋ
ｇ体重、更に好ましくは３ ｍｇ ／ ｋｇ体重が適当
である。
次に、本発明化合物の制癌活性を確認した制癌性試験法
について述べる。
について述べる。
く色素法による細胞増殖阻害活性の測定〉用いる癌細胞
は、ヒト子宮頚癌腫由来のＨｅ１ａＳ＋細胞である。
は、ヒト子宮頚癌腫由来のＨｅ１ａＳ＋細胞である。
付着性の細胞を、平底の９６穴プレートの各穴に１．５
ｘ １０３ｃｅｌｌｓ ／ ０．２．ｍ １、播き、
約２４時間３７℃５％ＣＯ２インキュベーター内で培養
したのち薬剤を１０μｌ添加し、再び３７℃、５％ＣＯ
□インキュベーター内で７２時間培養する。
ｘ １０３ｃｅｌｌｓ ／ ０．２．ｍ １、播き、
約２４時間３７℃５％ＣＯ２インキュベーター内で培養
したのち薬剤を１０μｌ添加し、再び３７℃、５％ＣＯ
□インキュベーター内で７２時間培養する。
薬剤添加時のプレート（イニシャル）１枚を薬剤添加後
すぐに、薬剤とともにインキュベートしたプレートをイ
ンキュベート後すぐに染色する。
すぐに、薬剤とともにインキュベートしたプレートをイ
ンキュベート後すぐに染色する。
染色及び測定法は次のとおりである。
プレートの穴からアスピレータ−を用い培養液を抜き去
り、０．５％メチレンブルー／Ｈ２０・エタノール等量
混合液を０．１ ｍ ｌ ／穴に加え、３０分間、室温
にて固定、及び染色をする。その後、染色液をアスピレ
ータ−を用いて抜き去り、純水で３回程度各穴を洗浄す
る。
り、０．５％メチレンブルー／Ｈ２０・エタノール等量
混合液を０．１ ｍ ｌ ／穴に加え、３０分間、室温
にて固定、及び染色をする。その後、染色液をアスピレ
ータ−を用いて抜き去り、純水で３回程度各穴を洗浄す
る。
３％Ｈ（ｌを０．１ ｍ １２ ／穴に添加し、染色さ
れた細胞から色素を抽出する。液を均一にし、タイター
チックマルチスキャンを用いて６６５ｎｍで各穴の吸光
度を測定する。測定値から各濃度の増殖阻害率（％）を
算出し、対数確率紙にプロットし、５％増殖阻害の濃度
をＩＣ，。（μｇ／ｍｌ！’）として求める。
れた細胞から色素を抽出する。液を均一にし、タイター
チックマルチスキャンを用いて６６５ｎｍで各穴の吸光
度を測定する。測定値から各濃度の増殖阻害率（％）を
算出し、対数確率紙にプロットし、５％増殖阻害の濃度
をＩＣ，。（μｇ／ｍｌ！’）として求める。
以下に、本発明を実施例、製剤例及び試験例により具体
的に説明する。
的に説明する。
実施例１
アフィディコリン（３０ｍｇ、 ０．０８９ミリモル）
をピリジン３ｍｌに溶解し、無水酢酸（４２μｍ）と４
−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、窒素気流
中、室温で６時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希
釈し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去する。残渣を、酢酸エチルとへキサンの混合溶媒（
３：１）を展開溶媒として薄層クロマトグラフィーで精
製し、３．１７゜１８−トリアセチルアフィディコリン
（１） （２９ｍｇ。
をピリジン３ｍｌに溶解し、無水酢酸（４２μｍ）と４
−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、窒素気流
中、室温で６時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希
釈し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去する。残渣を、酢酸エチルとへキサンの混合溶媒（
３：１）を展開溶媒として薄層クロマトグラフィーで精
製し、３．１７゜１８−トリアセチルアフィディコリン
（１） （２９ｍｇ。
７０．４％）を得た。
〔化合物（１）の物理的性質〕
’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）： １．００ ３）１
５（ＣＤＣβ３） １．０１ ３）１ ｓ２、０
０．２．０１．２．１０ ３Ｈｘ３ ｓ３．９９ １
Ｈｄ Ｊ： １１．２ｔｌｚ４．０２ １Ｈｄ
Ｊ： １０．３Ｈｚ４．８４ １）１ ｂ、ｔ ｍ、ｐ、 ： １４８−１５０℃（無色プリズム晶）実
施例２ 化合物（１） （２９ｍｇ、 ０．０６ミリモル）をピ
リジン１ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド（
５０μｌ）を加える。窒素気流中、室温で５時間攪拌後
、反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗後、硫酸す） Ｉ
Ｊウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を、酢酸エチル
とへキサンの混合溶媒（３：１）を用いて薄層クロマト
グラフィーで精製し、１５−オレフィン体（２） （１
９ｍｇ、 ６８．２％）を得る。
５（ＣＤＣβ３） １．０１ ３）１ ｓ２、０
０．２．０１．２．１０ ３Ｈｘ３ ｓ３．９９ １
Ｈｄ Ｊ： １１．２ｔｌｚ４．０２ １Ｈｄ
Ｊ： １０．３Ｈｚ４．８４ １）１ ｂ、ｔ ｍ、ｐ、 ： １４８−１５０℃（無色プリズム晶）実
施例２ 化合物（１） （２９ｍｇ、 ０．０６ミリモル）をピ
リジン１ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド（
５０μｌ）を加える。窒素気流中、室温で５時間攪拌後
、反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗後、硫酸す） Ｉ
Ｊウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を、酢酸エチル
とへキサンの混合溶媒（３：１）を用いて薄層クロマト
グラフィーで精製し、１５−オレフィン体（２） （１
９ｍｇ、 ６８．２％）を得る。
〔化合物（２）の物理的性質］
’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）： １．０２．１．０７
３ｔｌＸ２ ５（ＣＤＣｊｉ！ 、） ２．
０１．２．０４．２．０７ ３Ｈｘ３ ｓ３．７８
１ｔｌ ｄ Ｊ： １０．３）１ｚ４．０３ １Ｈ
ｄ Ｊ： １０ＪＨｚ４．４５ １Ｈｄ Ｊ：
１２．７Ｈｚ４．４９ １Ｈｄ Ｊ： １２．７
ｆｌｚ４．８７ １Ｈｂ、ｔ ５．４１ １Ｈｂ 実施例３ 化合物（２） （１９ｍｇ、 ０．０４ミリモル）をメ
タノール（１ｍｊりに溶解し、１．ＫＯＨ（１ｍｊ’）
を加え、室温で１５時間攪拌する。溶媒を減圧下留去後
、酢酸エチルと水を加え、有機層を水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を薄層クロマトグ
ラフィーで精製（溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝５ ：
１）Ｌ、目的化合物（３）（１２ｍｇ、８８％）を得
る。
３ｔｌＸ２ ５（ＣＤＣｊｉ！ 、） ２．
０１．２．０４．２．０７ ３Ｈｘ３ ｓ３．７８
１ｔｌ ｄ Ｊ： １０．３）１ｚ４．０３ １Ｈ
ｄ Ｊ： １０ＪＨｚ４．４５ １Ｈｄ Ｊ：
１２．７Ｈｚ４．４９ １Ｈｄ Ｊ： １２．７
ｆｌｚ４．８７ １Ｈｂ、ｔ ５．４１ １Ｈｂ 実施例３ 化合物（２） （１９ｍｇ、 ０．０４ミリモル）をメ
タノール（１ｍｊりに溶解し、１．ＫＯＨ（１ｍｊ’）
を加え、室温で１５時間攪拌する。溶媒を減圧下留去後
、酢酸エチルと水を加え、有機層を水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を薄層クロマトグ
ラフィーで精製（溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝５ ：
１）Ｌ、目的化合物（３）（１２ｍｇ、８８％）を得
る。
〔化合物（３）の物理的性質〕
’）ｌ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）： ０．７２ ３Ｈ５
（ＣＤＣＩ ＝） １．０６ ３）１ ｓ３．３
９ １Ｈｄ Ｊ： １１．２）１ｚ３．５０ １Ｈｄ
Ｊ： １１．２Ｈｚ３．７２ １Ｈｂ、ｔ ４．０１ １ｔ（ｄ Ｊ： １４．７Ｈｚ４．０５
１Ｈｄ Ｊ： １４．７Ｈｚ５．３２ ｉｌｌ
ｂ ｍ、ｐ、 ： １９９−２００℃（無色プリズム晶）製
剤例１（注射・点滴剤） 化合物（３ＨＯｍｇを含有するように粉末ぶどう糖５ｇ
を加えてバイアルに無菌的に分配し、密封した上、窒素
、ヘリウム等の不活性ガスを封入して冷暗所に保存する
。使用前にエタノールに溶解し、０．８５％生理的食塩
水１００ｍｊ２を添加して静脈内注射剤とし、１日、１
０〜１００ｒｒ＋ｆを症状に応じて静脈内注射又は点滴
で投与する。
（ＣＤＣＩ ＝） １．０６ ３）１ ｓ３．３
９ １Ｈｄ Ｊ： １１．２）１ｚ３．５０ １Ｈｄ
Ｊ： １１．２Ｈｚ３．７２ １Ｈｂ、ｔ ４．０１ １ｔ（ｄ Ｊ： １４．７Ｈｚ４．０５
１Ｈｄ Ｊ： １４．７Ｈｚ５．３２ ｉｌｌ
ｂ ｍ、ｐ、 ： １９９−２００℃（無色プリズム晶）製
剤例１（注射・点滴剤） 化合物（３ＨＯｍｇを含有するように粉末ぶどう糖５ｇ
を加えてバイアルに無菌的に分配し、密封した上、窒素
、ヘリウム等の不活性ガスを封入して冷暗所に保存する
。使用前にエタノールに溶解し、０．８５％生理的食塩
水１００ｍｊ２を添加して静脈内注射剤とし、１日、１
０〜１００ｒｒ＋ｆを症状に応じて静脈内注射又は点滴
で投与する。
製剤例２（注射・点滴剤）
化合物（３）２ｍｇを用いて、製剤例１と同様の方法に
より軽症用静脈内注射剤とし、１日、１０〜１００ｍ１
を症状に応じて静脈内注射又は点滴で投与する。
より軽症用静脈内注射剤とし、１日、１０〜１００ｍ１
を症状に応じて静脈内注射又は点滴で投与する。
製剤例３（腸溶性カプセル剤）
化合物（３） ５ ｇ 、乳糖２．４６ ｇ及びヒドロ
キシプロピルセルロース０．０４ ｇを各々とり、よく
混合した後、常法に従って粒状に成形し、これをよく乾
燥して篩別してビン、ヒートシール包装などに適した顆
粒剤を製造する。次に、酢酸フタル酸セＪＩｚＯ−ス０
．５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロースフタレート０
．５ ｇを溶解して被覆基材となし、前記順粒を浮遊流
動させつつこの基材を被覆して腸ｃ性の顆粒剤とする。
キシプロピルセルロース０．０４ ｇを各々とり、よく
混合した後、常法に従って粒状に成形し、これをよく乾
燥して篩別してビン、ヒートシール包装などに適した顆
粒剤を製造する。次に、酢酸フタル酸セＪＩｚＯ−ス０
．５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロースフタレート０
．５ ｇを溶解して被覆基材となし、前記順粒を浮遊流
動させつつこの基材を被覆して腸ｃ性の顆粒剤とする。
この組成物をカプセルに充填して腸溶性カプセル製剤１
００個を製造する。
００個を製造する。
試験例（制癌活性試験）
化合物（３）を用い、前記試験法より得られた結果から
、供試細胞の増殖阻害率を求め、更にＩＣ５゜値を求め
た。この結果を以下の表に示す。
、供試細胞の増殖阻害率を求め、更にＩＣ５゜値を求め
た。この結果を以下の表に示す。
Claims (3)
- （１）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物。
- （２）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物をアセチル化して、構造式：▲数式、
化学式、表等があります▼ （式中、Ａｃは、アセチル基を示す。） で示される化合物を得、該化合物を脱水して、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｃは、前記に同じ。） で示される化合物を得、該化合物を脱アセチル化して、
構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とするアフィディコ
リン誘導体の合成法。 - （３）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を有効成分とする制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29482885A JPS62155232A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | アフイデイコリン誘導体及びその合成法並びに制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29482885A JPS62155232A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | アフイデイコリン誘導体及びその合成法並びに制癌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62155232A true JPS62155232A (ja) | 1987-07-10 |
Family
ID=17812778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29482885A Pending JPS62155232A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | アフイデイコリン誘導体及びその合成法並びに制癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62155232A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5039710A (en) * | 1982-11-10 | 1991-08-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Homocyclic derivatives |
| CN108947790A (zh) * | 2017-12-01 | 2018-12-07 | 厦门恩成制药有限公司 | 二萜类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
-
1985
- 1985-12-27 JP JP29482885A patent/JPS62155232A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5039710A (en) * | 1982-11-10 | 1991-08-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Homocyclic derivatives |
| CN108947790A (zh) * | 2017-12-01 | 2018-12-07 | 厦门恩成制药有限公司 | 二萜类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN108947790B (zh) * | 2017-12-01 | 2021-07-06 | 厦门恩成制药有限公司 | 二萜类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5159069A (en) | Sulfated tannins and their salts | |
| CN104844617B (zh) | 鸦胆苦醇衍生物及其在炎症和免疫功能紊乱疾病中的用途 | |
| JPS62155232A (ja) | アフイデイコリン誘導体及びその合成法並びに制癌剤 | |
| JPS6352012B2 (ja) | ||
| CN111662261B (zh) | 一类a环具有葡萄糖的醌式二氢查尔酮双碳苷化合物，制法与神经保护活性 | |
| US4560703A (en) | Clavulone derivatives, process for preparing the same, and use of said compounds | |
| JPS62155239A (ja) | アフイデイコリン誘導体及びその合成法並びに制癌剤 | |
| JPS6157594A (ja) | ガラクトスフインゴ脂質及びその製造法 | |
| JPS59155314A (ja) | 抗アレルギ−薬剤 | |
| JPS6334123B2 (ja) | ||
| JPH0372490A (ja) | 硫酸化タンニン及びその塩 | |
| JPS6334124B2 (ja) | ||
| JPS6261568B2 (ja) | ||
| JPH0368577A (ja) | 新規ジオキソピペラジン系化合物類および該ジオキソピペラジン系化合物類を有効成分とする抗アレルギー剤 | |
| JPS62207234A (ja) | ジイン化合物を含む制癌剤 | |
| JPS61145177A (ja) | カテキン誘導体 | |
| JPH013124A (ja) | 制癌剤 | |
| JPS63203694A (ja) | フアルネソ−ル配糖体 | |
| JPS63264409A (ja) | 制癌剤 | |
| JPS638923B2 (ja) | ||
| FR2520365A1 (fr) | Analogues de daunorubicine et de doxorubicine, procede pour les preparer et leur emploi comme medicaments | |
| JPS58210020A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPH0477427A (ja) | アリソールａ関連化合物を有効成分とする肝臓疾患治療薬 | |
| JPH01290627A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| CN107793406A (zh) | 一种吲哚化合物、其制备方法及应用 |