WO1994014809A1 - Anellierte uracilderivate - Google Patents

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WO1994014809A1
WO1994014809A1 PCT/EP1993/003605 EP9303605W WO9414809A1 WO 1994014809 A1 WO1994014809 A1 WO 1994014809A1 EP 9303605 W EP9303605 W EP 9303605W WO 9414809 A1 WO9414809 A1 WO 9414809A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkyl
halogen
arl
hydrogen
substituted
Prior art date
Application number
PCT/EP1993/003605
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English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Bär
Wolf-Rüdiger Ulrich
Peter Zimmermann
Hildegard Boss
Rainer Boer
Wolfgang Ise
Volker Gekeler
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority to AU58133/94A priority Critical patent/AU5813394A/en
Publication of WO1994014809A1 publication Critical patent/WO1994014809A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to uracil derivatives which are used in the pharmaceutical industry for the production of medicaments.
  • the invention relates to compounds of the formula I (see attached formula sheet), in which Rl is 1-7C-alkyl, R2 is 1-7C-alkyl,
  • R3 is phenyl substituted by R31, R32 and R33 or naphthyl, phenanthrenyl, pyridyl, thienyl, furyl, benzothienyl or benzofuryl substituted by R34, R35 and R36, where
  • R31 is hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, carboxyl, trifluoroethyl, 1-4C-alkyl, halogen-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-1-4C-alkoxy, Arl -0-, Arl-CH 2 -0-, Arl-CO-, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyl, halogen-1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, 1-4C-alkylcarbo - nyloxy-1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamino, mono- or di- (hydroxy-1-4C-alkyl) amino, mono- or di - (Halogen-1-4C-alkyl) amino, 1-4C-alkylcarbonylamino, halogen-1-4C-al
  • A is 1-20C-alkylene or the grouping A1-X-A2, in which AI is 1-17C-alkylene, X is 0 (oxygen), S (sulfur), SO (sulfinyl) or SO 2 (sulfonyl) and A2 2-18C-alkylene, where the sum of the alkylene carbon atoms of Al and A2 is not greater than 19, R5 Arl and
  • R6 means methyl [-CH (Arl) Ar2] or hydroxymethyl [-C (0H) (Arl) Ar2] substituted by Arl and Ar2, where
  • Arl phenyl or phenyl and Ar2 phenyl which are substituted by one or two identical or different substituents from the group hydroxyl, halogen, nitro, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl and 1-4C-alkoxy or by one or two identical or different sub- is substituted by phenyl from the group of hydroxy, halogen, 1-4C-alkyl and 1-4C-alkoxy, and their salts.
  • 1-7C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 7 carbon atoms. Examples include heptyl, isoheptyl (2-methylhexyl), hexyl, isohexyl (2-methylpentyl), neohexyl (2,2-diethylbutyl), pentyl, isopentyl (3-methylbutyl) -), neopentyl- (2,2-di- methylpropyl), butyl, iso-butyl, sec.-butyl, tert.-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and the methyl radical.
  • Halogen in the sense of the present invention is bromine, chlorine and fluorine.
  • 1-4C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and methyl radicals.
  • Halogen-1-4C-alkyl stands for one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above which is substituted by one or more halogen atoms.
  • the chloromethyl radical or the 4-chlorobutyl radical may be mentioned as an example.
  • 1-4C-Alkoxy represents a radical which, in addition to the oxygen atom, contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methoxy and ethoxy radicals may be mentioned, for example.
  • 1,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, perfluoroethoxy and in particular 1,1,2 are examples of 1,2-trifluoroethoxy which are wholly or partly substituted by fluorine , 2-Tetraffuorethoxy-, the trifluoromethoxy, the 2,2,2-trifluoroethoxy and the difluoromethoxy called.
  • Arl-0- means phenoxy or phenoxy which is substituted by one or two identical or different substituents from the group consisting of hydroxyl, halogen, nitro, triffuormethyl, 1-4C-alkyl and 1-4C-alkoxy.
  • Arl-CH -0- means benzyloxy or benzyloxy which is substituted in the phenyl ring by one or two identical or different substituents from the group hydroxyl, halogen, nitro, triffuormethyl, 1-4C-alkyl and 1-4C-alkoxy.
  • Arl-CO- means benzoyl or benzoyl which is substituted by one or two identical or different substituents from the group consisting of hydroxyl, halogen, nitro, trifluoromethyl, 1-4C-al yl and 1-4C-alkoxy.
  • 1-4C-Alkoxycarbonyl stands for a carbonyl group to which one of the above-mentioned 1-4C-alkoxy radicals is attached.
  • the methoxycarbonyl (CH i O-CO-) and the ethoxycarbonyl (CH 3 CH 2 0-C0-) are mentioned.
  • 1-4C-A1kylcarbonyl represents a carbonyl group to which one of the 1-4C-A1kyl radicals mentioned above is bound.
  • the acetyl radical (CH 3 C0-) may be mentioned.
  • Halogen-1-4C-alkylcarbonyl stands for one of the above-mentioned 1-4C-alkylcarbonyl radicals which is substituted by one or more halogen atoms.
  • 1-4C-A1kylcarbonyloxy radicals contain one of the aforementioned 1-4C-A1kylcarbonyl radicals in addition to the oxygen atom.
  • the acetoxy residue (CH 3 C0-0-) may be mentioned.
  • 1-4C-A1kylcarbonyloxy-1-4C-alkyl represents one of the above-mentioned 1-4C-A1kylcarbonyloxy radicals which is bonded to one of the above-mentioned 1-4C-A1-alkyl radicals.
  • the acetoxymethyl radical may be mentioned.
  • Hydroxy-1-4C-alkyl represents one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above which is substituted by one or more hydroxyl radicals.
  • the hydroxymethyl radical or the 2-hydroxyethyl radical may be mentioned.
  • Examples of mono- or di-1-4C-alkylamino residues are methylamino, dimethylamino and diethylamino.
  • Mono- or di- (hydroxy-1-4C-alkyl) amino stands for an amino radical to which one or two of the above-mentioned hydroxy-1-4C-alkyl radicals are bound. Examples include the 2-hydroxyethylamino residue and the di- (2-hydroxyethyl) amino residue.
  • Mono- or di- (halogen-1-4C-alkyl) amino stands for an amino radical to which one or two of the above-mentioned Haiogen-1-4C-alkyl radicals are bound. For example, the triffuormethylamino residue and the di (2-chloroethyl) amino residue.
  • the 1-4C-A1kylcarbonylamino radical may be mentioned, for example, the acetylamido radical (-NH-CO-CH 3 ).
  • Halogen-1-4C-alkylcarbonylamino stands for an amino radical to which one of the above-mentioned halogen-1-4C-alkylcarbonyl radicals is bound.
  • the 5-chloropentanoylamino residue or the trifluoroacetylamino residue may be mentioned.
  • 1-4C-Alkylsulfonamido stands for a sulfonamido radical to which one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above is bound.
  • the methylsulfonamido radical may be mentioned.
  • the p-toluenesulfonamido radical may be mentioned as an example of a phenylsulfonamido radical substituted by R34, R35 and R36.
  • 1-4C-Alkylaminosulfonamido stands for a sulfamoyl radical to which one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above is bound.
  • the methyl sulfamido radical may be mentioned.
  • Exemplary phenyl radicals substituted by R31, R32 and R33 are the radicals phenyl, 4-acetamidophenyl, 3-acetamidophenyl, 4-acetoxyphenyl, 2-aminophenyl, 3-aminophenyl, 2-bromophenyl, 4-bromophenyl, 4-carboxyphenyl, 2- Chlorophenyl, 3-chlorophenyl.
  • Exemplary naphthyl, phenanttrenyl, pyridyl, thienyl, furyl, benzothienyl and benzofuryl radicals substituted by R34, R35 and R36 are the radicals 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-dimethylamino-1-naphthyl, 2-hydroxy-1-naphthyl, 4-hydroxy-1-naphthyl, 2-ethoxy-1-naphthyl, 4-methoxy-1-naphthyl, 9-phenanthrenyl, 1, 3-dichloro-6-trifluoromethyl-9- phenanthrenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 4-bromo-2-thienyl, 5-bromo-2-thienyl, 5-nitro-2-thienyl, 5-chloro-2-thieny
  • 1-20C-alkylene stands for straight-chain or branched alkylene radicals with 1 to 20 carbon atoms. Examples are ethylene (-CH 2 CH 2 -), trimethylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), tetramethylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), pentamethylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), hexamethylene (-CH 2 - (CH 2 ) 4 -CH 2 -), octamethylene (-CH 2 - (CH 2 ) 6 -CH 2 -), decamethylene (-CH 2 - (CH 2 ) 8 -CH 2 -), dodecamethylene (-CH 2 - (CH 2 ) 10 -CH 2 -), hexadecamethylene (-CH 2 - (CH 2 ) 14 -CH 2 -), octadecamethylene (-CH 2 - (CH 2 ) 16 -CH 2 ), 1,2-dimethylethylene [-CH (CH 3 )
  • Suitable salts for compounds of the formula I are preferably all acid addition salts. Particular mention should be made of the pharmacologically tolerable salts of the inorganic and organic acids usually used in galenics. Pharmacologically incompatible salts, which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • Suitable as such are water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, Maleic acid, lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, the acids used in salt production - depending on whether it is a mono- or polyacid acts and, depending on which salt is desired - be used in an equimolar or in a different proportion.
  • acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid
  • R3 is phenyl substituted by R31, R32 and R33 or naphthyl, phenanthrenyl, pyridyl, thienyl, furyl, benzothienyl or benzofuryl substituted by R34, R35 and R36, where R31 is hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, triffuormethyl,
  • R34 is hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, carboxyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy-1-4C-alkyl, hydroxy -l-4C-alkyl, amino, mono- or di-1-4C-alkylamino, 1-4C-A1kylcarbonylamino, Haiogen-1-4C-alkylcarbonylamino, l-4C-alkylsulfonamido or Arl, R35 hydrogen, hydroxy, halogen , 1-4C-A1kyl or 1-4C-alkoxy and R36 denotes hydrogen, halogen, 1-4C-A1kyl or 1-4C-alkoxy, R4 means 1-4C-alkyl,
  • A is 1-20C-alkylene or the grouping A1-X-A2, in which AI is 1-17C-alkylene, X is 0 (oxygen), S (sulfur), SO (sulfinyl) or SO 2 (sulfonyl) and A2 2-18C-alkylene, where the sum of the alkylene carbon atoms of Al and A2 is not greater than 19, R5 Arl and
  • R6 means methyl [-CH (Arl) Ar2] or hydroxymethyl [-C (0H) (Arl) Ar2] substituted by Arl and Ar2, where
  • Arl phenyl or phenyl and Ar2 phenyl substituted by one or two identical or different substituents from the group hydroxyl, halogen, nitro, triffuormethyl, 1-4C-alkyl and 1-4C-alkoxy or by one or two identical or different sub ⁇ is substituted by phenyl from the group of hydroxy, halogen, 1-4C-alkyl and 1-4C-alkoxy, and their salts.
  • Rl is 1-4C-alkyl
  • R2 is 1-4C-alkyl
  • R3 is phenyl substituted by R31, R32 and R33 or naphthyl
  • thienyl furyl
  • R31 hydrogen, halogen, nitro, cyano, trifformethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, phenyoxy, benzyloxy, benzoyl, amino, mono- or di-1-4C-alkylamino, mono- or di- (hydroxy- 1-4C-alkyl) amino, 1-4C-A1-alkylcarbonylamino, halogen-1-4C-alkylcarbonylamino, 1-4C-alkylsulfonamido, phenylsulfonamido substituted by R34, 1-4C-alkylaminosulfonamido, morpholino, pyrrolidino or piperidino
  • R32 is hydrogen, halogen or nitro
  • R33 is hydrogen, and where R34 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy,
  • R35 is hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy and R36 is hydrogen or halogen
  • R4 is 1-4C-alkyl
  • A is 3-12C-alkylene means R5 Arl and
  • R6 means methyl [-CH (Arl) Ar2] or hydroxyethyl [-C (0H) (Arl) Ar2] substituted by Arl and Ar2, where
  • Arl is phenyl or phenyl substituted by one or two identical or different substituents from the group hydroxyl and halogen and Ar2 is phenyl or phenyl or substituted by one or two identical or different substituents from the group hydroxyl and halogen, and their salts.
  • Preferred compounds are those of the formula I in which Rl is 1-4C-alkyl, R2 is 1-4C-alkyl,
  • R3 is phenyl substituted by R31, R32 and R33 or naphthyl or thienyl substituted by R34, R35 and R36, where R31 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, triffuormethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, phenoxy, amino, Mono- or di-1-4C-alkylamino, mono- or di- (hydroxy-1-4C-alkyl) amino, 1-4C-alkylcarbonylamino, 1-4C-alkylsulfonamido, phenylsulfone ido substituted by R34, 1-4C-alkylaminosulfonamido or morpholino, R32 is hydrogen, halogen or nitro and R33 is hydrogen, and where R34 is hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl, amino or mono- or
  • R35 is hydrogen and R36 is hydrogen
  • R4 is 1-4C-alkyl
  • A is 3-10C-alkylene
  • R5 is Arl
  • R6 means hydroxymethyl [-C (0H) (Arl) Ar2] substituted by Arl and Ar2, where
  • Arl means phenyl or phenyl substituted by hydroxyl or halogen and Ar2 phenyl or phenyl or substituted by hydroxyl or halogen, and their salts.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I and their salts.
  • the method is characterized in that
  • oxidation dehydrogenation
  • inorganic and organic oxidation agents such as, for example, manganese dioxide, nitric acid, chromium (VI) oxide, sulfur, cerium (IV) ammonium nitrate, alkali dichromate, nitrogen oxides, chloranil, tetracyanobenzoquinone or anodic oxidation in the presence of a suitable electrolyte system.
  • the compounds III and IV are reacted in a manner known for the preparation of tertiary amines.
  • the reaction can, if desired, be carried out in the presence of a base (for example an inorganic carbonate, such as potassium carbonate) and / or using an excess of amine IV become.
  • a base for example an inorganic carbonate, such as potassium carbonate
  • the reaction can be promoted by adding alkali iodide.
  • the reaction of the compounds III and IV is otherwise carried out in a manner which is known per se to the person skilled in the art and as described, for example, in European patent applications EP-A-242829 or EP-A-314038.
  • the compounds of the formula II are obtained in a manner known per se by reacting the compounds of the formula V (see attached formula sheet) with amines of the formula IV. This reaction takes place, for example, as described above in general or as described in the examples.
  • the compounds of the formula III are likewise obtained in a manner known per se by oxidation of the compounds of the formula V.
  • the oxidation is likewise carried out, for example, as described above in general or as described in the examples.
  • the compounds of the formula V are obtained in a manner known per se by reacting the compounds of the formula VI (see attached formula sheet) with compounds of the formula VII (see attached formula sheet).
  • the U set The compounds VI and VII are formed in a manner known per se to the person skilled in the art, for example as described in the examples.
  • the compounds of the formulas IV, VI and VII are known or they can be prepared in a manner known per se from corresponding starting compounds in an analogous manner.
  • the compounds VII are obtained, for example, by reacting diketones R4-CO-CH 2 -CO-AX with corresponding aldehydes R3-CH0.
  • Example 1 6- (5-chloropentanoyl) -2,4-dioxo-5- (3-triffuormethyl-phenyl) -1,3,7-trimethyl-pyrido [2,3-d] pyrimidine are reacted analogously to Example 1.
  • the crystalline line product has a melting point of 96-100 ⁇ C.
  • the title compound of mp 130-136 ⁇ C is obtained by reacting 6- (8-bromooctanoyl) -2,4-dioxo-5- (3-nitrophenyl) -1,3,7-trimethyl-pyrido [2,3- d] pyrimidine obtained analogously to Example 1 and hydrochloride formation. To do this, the base is dissolved in isopropyl acetate and precipitated as a salt by adding ethereal HC1.
  • the title compound is obtained analogously to Example 20 when the starting substance is 6- (11-bromundecanoyl) -5- (2-chloro-5-nitro-phenyl) -2,4-dioxo-1,3,7-tri-methyl -pyrido [2,3-d] pyrimidine is used.
  • the purification is carried out chromatographically on silica gel [petroleum ether / ethyl acetate / triethylamine (60: 40: 1)].
  • the product is dissolved in 100 ml of cyclohexane and precipitated with ethereal HC1 as the hydrochloride.
  • the salt melts at 100-124 ⁇ C.
  • the title compound is obtained analogously to Example 20 if 6- (II-bromundecanoyl) -5- (2-chloro-5-nitro-phenyl) -1, 3-dibutyl-2,4-di-oxo-7 is used as the starting substance -methyl-pyrido [2,3-d] pyrimidine is used.
  • the crude product is purified chromatographically on silica gel [petroleum ether / ethyl acetate / triethylamine (95: 5: 2)].
  • the fu arate melts at 146 ⁇ C (from ethanol).
  • the title compound is obtained analogously to Example 20 when the starting substance is 5- (2-bromo-5-thienyl) -6- (11-bromundecanoyl) -2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl-pyrido [2 , 3-d] pyrimidine is used.
  • the crude product is purified chromatographically on silica gel [petroleum ether / ethyl acetate (60:40)].
  • the hydrochloride precipitated from ether with ethereal HC1 melts at 196 ⁇ C.
  • the title compound is obtained analogously to Example 20 if 6- (II-bromundecanoyl) -2,4-dioxo-5- (2-thienyl) -1,3,7-trimethyl-pyrido [2,3 -d] pyrimidine is used.
  • the crude product is purified chromatographically on silica gel [petroleum ether / ethyl acetate / triethylamine (90: 10: 3)].
  • the crystallized from aqueous HC1 base melts at 65-68 p C.
  • the resinous residue is boiled up with 20 ml of 0.1 N HC1 and triturated. The mixture is filtered, the residue is dried and the product is precipitated from acetone / ether. 401 mg (56%) of the title compound are obtained.
  • the hydrochloride sinters from 177 ⁇ C.
  • Example 296- (II-bromunde-canoyl) -5- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl-pyrido [2, 3-d] - pyrimidine is used as the starting compound.
  • the hydrochloride sinters from 145 ⁇ C.
  • Example 26 The title compound is obtained when 5- (3-anilinyl) -2,4-dioxo-6- [5- (4-diphenylpiperidin-l-yl) pentanoyl] -1,3,7-trimethyl-pyrido [2, 3-d] pyrimidine (Example 26) is reacted analogously to Example 34 with tosyl chloride. The product is boiled with 0.5 N HC1, triturated and stirred in ether. The hydrochloride melts at 119 ⁇ C (foaming).
  • Example 26 The title compound is obtained when 5- (3-anilinyl) -2,4-dioxo-6- [5- (4-diphenylpiperidin-l-yl) pentanoyl] -1,3,7-trimethyl-pyrido [2, 3-d] pyrimidine (Example 26) is reacted analogously to Example 34 with 5-chloropentanoyl chloride.
  • the base absorbs 0.75 equivalents of HCl when boiled with 0.2 N HCl.
  • Mp of the hydrochloride 113 ⁇ C (sintering); 205 ⁇ C (foaming).
  • Example 26 5- (3-anilinyl) -2,4-dioxo-6- [5- (4-diphenylpiperidin-1-yl) pentanoyl] -1,3,7-trimethyl-pyrido [2,3-d] pyrimidine ( Example 26) is reacted with trifluoroacetyl chloride as in Example 34. Colorless foam.
  • Example B 1-chloro-6- (3-chlorobenzylidene) octane-5,7-dione is reacted.
  • the product melts at 118-120'C.
  • Example B 1-chloro-6- (3-phenoxy-benzylidene) octane-5,7-dione is reacted.
  • the title compound melts at 126 ⁇ C.
  • Example B Analogously to Example B, l-bromo-12- (2-chloro-5-nitro-benzylidene) tetradecane-11,13-dione is reacted with 6-amino-1,3-dibutyluracil. Amorphous foam.
  • AD 6- (5-Chloropentanoy1) -5- (4-N-diethanolamino-3-nitro-phenyl) -2,4-dioxole, 3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidine
  • the compounds of the formula I and their salts have valuable properties which make them commercially usable. They improve the effect of antibiotics and / or cytostatics in a synergistic manner and, moreover, they are able to overcome existing resistances to antibiotics and / or cytostatics that arise during the course of therapy. They can not only be used in combination with other cytostatics or antibiotics to overcome the so-called "drug resistance” or "multidrug resistance”. Rather, because of their antineoplastic properties, they are suitable per se for the treatment of tumor diseases, for example for reducing or preventing the formation of metastases and tumor growth in mammals, and because of their antiproliferative properties, for example for the treatment of dermatoses.
  • the excellent effectiveness of compounds of the formula I and their salts permits their use in human medicine as sole or accompanying chemotherapeutic agents for the treatment of tumors, for example leukemia, ovarian cancer, testicular tumors, prostate cancer, bladder tumors, kidney tumors, esophageal cancer and others malignant new tissue fertilizers, in particular colon cancer, breast cancer, bronchial carcinoma and lung cancer.
  • tumors for example leukemia, ovarian cancer, testicular tumors, prostate cancer, bladder tumors, kidney tumors, esophageal cancer and others malignant new tissue fertilizers, in particular colon cancer, breast cancer, bronchial carcinoma and lung cancer.
  • the compounds according to the invention can overcome the "drug resistance" of tumor cells, the resistance to certain malaria agents, such as chloroquine, can also be eliminated by the compounds according to the invention.
  • the compounds according to the invention are furthermore not only suitable for overcoming resistance to antibiotics. Rather, due to their antiparasitic properties, they can be used to treat parasitic, in particular tropical, parasitic diseases such as malaria, sleeping sickness, filariasis or onchocerciasis.
  • the dose of the cytostatics administered can be reduced, which leads to a significant reduction in the toxic side effects, and that the number of cytostatics that can be used increases , so that the cytostatic optimally suitable for the specific tumor and the specific patient can be specifically selected.
  • the compounds of the formula I and / or their pharmacologically tolerable salts are administered as resistance modulators in antibiotic and cytostatic therapy
  • the compounds of the formula I can be administered together with the antibiotics or cytostatic agents in a fixed dose in the form of combination preparations , or the compounds of formula I can be used separately in any dosage and in a suitable dosage form as accompanying and supporting active substances in antibiotic or cytostatic therapy.
  • the ratio of compound I to antibiotic or cytostatic depends on the disease to be treated, the patient's condition and the antibiotic or cytostatic used. It has generally proven to be advantageous here if the compounds of the formula I are administered orally in a daily dose of about 0.5 to 30 mg / kg of body weight, with an to be administered in a daily dose of approximately 0.1 to 10 mg / kg of body weight, if desired in the form of several single doses or as a continuous infusion to achieve the desired result.
  • the antibiotics or cytostatics are in the usual, but preferably ii; administered lower doses.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts for use in the treatment of tumor diseases.
  • the invention also encompasses the use of compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts in the manufacture of medicaments which are used to combat tumor diseases.
  • Another object of the invention is the use of compounds of formula I in combination with antibiotics or cytostatics in antibiotic and / or cytostatic therapy.
  • the invention also relates to the use of compounds of the formula I for the production of medicaments which are to be used in combination with antibiotics or cytostatics in antibiotic and / or cytostatic therapy.
  • the invention further relates to medicaments which contain one or more compounds of the general formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • the person skilled in the art is familiar with the auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • gel formers In addition to solvents, gel formers, suppository bases, tablet auxiliaries and other active substance carriers, for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctors, preservatives, solubilizers, dyes or, in particular, permeation promoters and complexing agents (eg cyclodextrins) can be used.
  • active substance carriers for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctors, preservatives, solubilizers, dyes or, in particular, permeation promoters and complexing agents (eg cyclodextrins) can be used.
  • the active substances can be administered rectally, by inhalation, parenterally (perlingually, intravenously, percutaneously) or orally.
  • the activity of cells can be reduced via the mitochondrial succinate dehydrogenase by reducing the tetrazolium Determine salt to formazan blue (Mosmann, Br. J. Cancer, 52: 205-214, 1983). The metabolic activity can then be used to infer the respective number of cells.
  • Cells were plated out in 80 ⁇ l medium using an automatic pipette (Elektrapette, Tecnomara).
  • the modulators to be examined were dissolved in 100% DMSO and then further diluted with medium. The final DMSO concentration was 0.1% in all batches. 10 ⁇ l cytostatics solution and 10 ⁇ l modulator solution were added to the cell culture. In the control, 20 ⁇ l of medium were pipetted accordingly.
  • the formazan formed was quantified using an automatic microtiter plate reader (EL 311, Bio-Tea Instruments) at 540 nm.
  • the reference wavelength was 690 nm.
  • the absorption data were given as mean values of a 3-fold determination + -SEM. Dose-response curves were obtained by plotting the formazan formation as a percentage of the control against the respective cytostatic concentration.
  • VCR 1000 was used as the cell line and VCR as the cytostatic agent.
  • concentration of the corresponding compounds was 0.5 ⁇ m in each case.
  • the numbers of the compounds examined correspond to the numbers in the examples.
  • the RMF value resistance modulation factor
  • the RMF value is the quotient of the IC50 value (ng / ml) cytostatic agent alone and the IC50 value cytostatic agent + investigated compound.
  • RMF value IC50 (ng / ml) cytostatic / IC50 (ng / ml) cytostatic + compound.
  • Multidrug resistant and sensitive cells of the t-lymphoblastoid leukemia cell lines CCRF VCR1000 and CCRF-CEM are removed from the cell culture and harvested by centrifugation.
  • Rhodamine 123 is then added (final concentration 0. 8 mg / 1) and incubated for a further h at 37 ° C.
  • the cellular rhodamine 123 fluorescence is measured with the aid of a fluorescence-activated line sorter.
  • the excitation wavelength is 488 nm.
  • the rhodamine 123 fluorescence is measured at 520 nm. Dose is obtained from the data obtained -Efficiency curves are created, the EC50 value of which is used as a measure of the potency of a modulator for abolishing the P-glycoprotein-mediated rhodamine 123 reduced accumulation.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten und Symbole die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben sind interessante Resistenzmodulatoren.

Description

Anellierte Uracilderivate
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Uracilderivate, die in der pharmazeutischen Indu¬ strie für die Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formel- blatt), worin Rl 1-7C-Alkyl bedeutet, R2 1-7C-Alkyl bedeutet,
R3 durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl oder durch R34, R35 und R36 substituiertes Naphthyl , Phenanthrenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuryl bedeutet, wobei
R31 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxyl , Trifluor- ethyl, 1-4C-Alkyl, Halogen-l-4C-alkyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Arl-0-, Arl-CH2-0-, Arl-CO-, l-4C-Alkoxycarbonyl , l-4C-Alkylcarbonyl, Ha¬ logen-l-4C-alkylcarbonyl, l-4C-Alkylcarbonyloxy, l-4C-Alkylcarbo- nyloxy-l-4C-alkyl, Hydroxy-l-4C-alkyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C- alkylamino, Mono- oder Di-(hydroxy-l-4C-alkyl)amino, Mono- oder Di-(halogen-l-4C-alkyl)amino, l-4C-Alkylcarbonylamino, Halogen-1- 4C-alkylcarbonylamino, l-4C-Alkylsulfonamido, durch R34, R35 und R36 substituiertes Phenylsulfonamido, l-4C-Alkylaminosulfonamido, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidino, Piperidino oder 4,4-Di- phenylpiperidino, R32 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl , 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy und R33 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeu¬ tet, und wobei R34 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxyl , Triffuor- methyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 1-4C-A1- kylcarbonyl, l-4C-Alkylcarbonyloxy, l-4C-Alkylcarbonyloxy-l-4C- alkyl, Hydroxy-l-4C-alkyl , Amino, Mono- oder Di-l-4C-alkylaιnino, Mono- oder Di-(hydroxy-l-4C-alkyl)amino, Mono- oder Di-(halogen- l-4C-alkyl)amino, l-4C-Alkylcarbonylamino, Halogen-l-4C-alkyl- carbonylamino, l-4C-Alkylsulfonamido oder Arl, R35 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy und R36 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, R4 1-4C-Al yl bedeutet,
A 1-20C-Alkylen oder die Gruppierung A1-X-A2 bedeutet, in der AI l-17C-Alkylen darstellt, X 0 (Sauerstoff), S (Schwefel), SO (Sulfinyl) oder S02 (Sulfonyl) bedeutet und A2 2-18C-Alkylen darstellt, wobei die Summe der Alkylenkohlenstoff- atome von AI und A2 nicht größer als 19 ist, R5 Arl und
R6 Ar2 bedeutet, oder worin R5 und R6 gemeinsam durch Arl und Ar2 substituiertes Methylen [=C(Arl)Ar2] bedeuten, oder worin R5 Wasserstoff und
R6 durch Arl und Ar2 substituiertes Methyl [-CH(Arl)Ar2] oder Hydroxyme- thyl [-C(0H)(Arl)Ar2] bedeutet, wobei
Arl Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Sub- stituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl , 1-4C-Alkyl und l-4C-Alkoxy substituiertes Phenyl und Ar2 Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Sub- stituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl und 1-4C- Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, und ihre Salze.
1-7C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Heptyl-, Isoheptyl- (2-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (2-Methylpentyl-), Neohexyl- (2,2-Di- ethylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Di- methylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung i„t Brom, Chlor und Fluor.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
Halogen-l-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkyl- reste, der durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist. Beispiels¬ weise sei der Chlormethylrest oder der 4-Chlorbutylrest genannt.
l-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-A1kylreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.
Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy seien bei¬ spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetraffuorethoxy-, der Tri- fluormethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Difluormethoxyrest ge¬ nannt.
Arl-0- bedeutet Phenoxy oder Phenoxy, das durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Triffuormethyl, 1-4C-A1kyl und l-4C-Alkoxy substituiert ist.
Arl-CH -0- bedeutet Benzyloxy oder Benzyloxy, das im Phenylring durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Triffuormethyl , 1-4C-A1kyl und l-4C-Alkoxy substituiert ist.
Arl-CO- bedeutet Benzoyl oder Benzoyl , das durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl , 1-4C-Al yl und l-4C-Alkoxy substituiert ist. l-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vor¬ stehend genannten l-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- (CHjO-CO-) und der Ethoxycarbonylrest (CH3CH20-C0-) ge¬ nannt.
1-4C-A1kylcarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vor¬ stehend genannten 1-4C-A1kylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetylrest (CH3C0-) genannt.
Halogen-l-4C-alkylcarbonyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C- Alkylcarbonylreste, der durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist. Beispielsweise seien der 4-Chlorbutylcarbonylrest (= 5-Chlorpenta- noylrest) oder der Triffuormethylcarbonylrest (= Triffuoracetylrest) ge¬ nannt.
1-4C-A1kylcarbonyloxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-A1kylcarbonylreste. Beispielsweise sei der Acet- oxyrest (CH3C0-0-) genannt.
1-4C-A1kylcarbonyloxy-l-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-A1kylcarbonyloxyreste, der an einen der vorstehend genannten 1-4C-A1- kylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetoxymethylrest genannt.
Hydroxy-l-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkyl- reste, der durch einen oder mehrere Hydroxyreste substituiert ist. Bei¬ spielsweise sei der Hydroxymethylrest oder der 2-Hydroxyethylrest genannt.
Als Mono- oder Di-l-4C-alkylaminoreste seien beispielsweise der Methyl- amino-, der Dimethylamino- und der Diethylaminorest genannt.
Mono- oder Di-(hydroxy-l-4C-alkyl)amino steht für einen Aminorest, an den ein oder zwei der vorstehend genannten Hydroxy-l-4C-alkylreste gebunden sind. Beispielsweise seien der 2-Hydroxyethylaminorest und der Di-(2-hy- droxyethyl)aminorest genannt. Mono- oder Di-(halogen-l-4C-alkyl)amino steht für einen Aminorest, an den ein oder zwei der vorstehend genannten Haiogen-l-4C-alkylreste gebunden sind. Beispielsweise sei der Triffuormethylaminorest und der Di-(2-chlor- ethyl)aminorest genannt.
Als 1-4C-A1kylcarbonylaminorest sei beispielsweise der Acetylamidorest (-NH-C0-CH3) genannt.
Halogen-l-4C-alkylcarbonylamino steht für einen Aminorest, an den einer der vorstehend genannten Halogen-l-4C-alkylcarbonylreste gebunden ist. Bei¬ spielsweise sei der 5-Chlorpentanoylaminorest oder der Trifluoracetylamino¬ rest genannt.
l-4C-Alkylsulfonamido steht für einen Sulfonamidorest, an den einer der vorstehend genannten 1-4C-A1kylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Methylsulfonamidorest genannt.
Als beispielhafter, durch R34, R35 und R36 substituierter Phenylsulfonami¬ dorest sei der p-Toluolsulfonamidorest genannt.
l-4C-Alkylaminosulfonamido steht für einen Sulfamoylrest, an den einer der vorstehend genannten 1-4C-A1kylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Methylsulfamidorest genannt.
Als beispielhafte, durch R31, R32 und R33 substituierte Phenylreste seien die Reste Phenyl, 4-Acetamidophenyl , 3-Acetamidophenyl, 4-Acetoxyphenyl, 2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl , 2-Bromphenyl , 4-Bromphenyl , 4-Carboxyphenyl , 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl . 3-Bromphenyl , 2,3-Dichlorphenyl , 2,4-Dichlor- phenyl , 2-Chlor-5-nitrophenyl , 4-Chlor-3-nitrophenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3-Cyanphenyl , 4-Cyanphenyl , 4-Diethylaminophenyl , 3-Fluorphenyl , 2,4-Di- fluorphenyl, 2-Fluor-5-nitrophenyl , 3-Hydroxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxy- phenyl , 2,4-Dihydroxyphenyl , 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl , 4-Dimethylaminophenyl , 2-Methylphenyl , 3-Methylphenyl , 4-Methylphenyl, 4-Methyl-3-nitrophenyl, 2,4-Dimethylphenyl , 3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl , 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl , 4-Nitrophenyl , 2,4-Dinitrophenyl , 3,4-Dini- trophenyl, 3,5-Dinitrophenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 4-(4-Diphenylpiperidino)- 3-nitrophenyl , 4-Morpholino-3-nitrophenyl , 4-N-Diethanolamino-3-nitrophe- nyl , 4-N-Ethanolamino-3-nitrophenyl, 3-Methansulfonamidophenyl , 3-(4-Tolu- olsulfonamido)phenyl , 3-Methylsulfamidophenyl, 3-(5-Chlorpentanoylamino)- phenyl, 3-Trifluoracetamidophenyl, 3-Benzyloxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl , 4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl , 3-(4-tert.-Butyl- phenoxy)phenyl , 3-(4-Chlorphenoxy)phenyl , 3-(3,4-Dichlorphenoxy)phenyl , 3-(3,5-Dichlorphenoxy)phenyl , 3-Phenoxyphenyl , 4-Phenoxyphenyl , 3-Benzoyl- phenyl , 4-Ethoxyphenyl , 3,5-Bis-(triffuormethyl)-phenyl , 3-Triffuormethyl- phenyl, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.butylphenyl , 3-Phenoxyphenyl und 4-Trifluor- methylphenyl genannt.
Als beispielhafte, durch R34, R35 und R36 substituierte Naphthyl-, Phenan- trenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Benzothienyl- und Benzofurylreste seien die Reste 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 4-Dimethylamino-l-naphthyl , 2-Hy- droxy-1-naphthyl, 4-Hydroxy-l-naphthyl , 2-Ethoxy-l-naphthyl , 4-Methoxy-l- naphthyl , 9-Phenanthrenyl , l,3-Dichlor-6-trifluormethyl-9-phenanthrenyl , 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl , 2-Thienyl, 3-Thienyl, 4-Brom-2- thienyl, 5-Brom-2-thienyl , 5-Nitro-2-thienyl , 5-Chlor-2-thienyl , 3-Methyl- 2-thienyl, 5-Methyl-2-thienyl , 2-Furyl, 3-Furyl, 5-Carboxy-2-furyl , 4-Eth- oxycarbonyl-5-methyl-2-furyl, 5-Ethyl-2-furyl, 5-Nitro-2-furyl, 5-Methyl-2- furyl, 5-Acetoxymethyl-2-furyl, 5-Hydroxymethyl-2-furyl, 5-(2-Nitro-4-tri- fluormethylphenyl)-2-furyl, 5-(3-Nitrophenyl)-2-furyl, 5-(2,4-Difluorphe- nyl)-2-furyl , 3-Benzothienyl , 3-Methyl-2-benzothienyl , 2-Benzothienyl , 2-Benzofuryl und 3-Benzofuryl genannt.
1-20C-Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die Reste Ethylen (-CH2CH2-), Trimethylen (-CH2CH2CH2-), Tetramethylen (-CH2CH2CH2CH2-), Pentamethylen (-CH2CH2CH2CH2CH2-), Hexamethylen (-CH2-(CH2)4-CH2-), Octamethylen (-CH2-(CH2)6-CH2-), Decamethylen (-CH2-(CH2)8-CH2-), Dodecamethylen (-CH2-(CH2)10-CH2-), Hexadecamethylen (-CH2-(CH2)14-CH2-), Octadecamethylen (-CH2-(CH2)16-CH2), 1,2-Dimethylethylen [-CH(CH3)-CH(CH3)-]t 1,1-Dimethyl- ethylen [-C(CH3)2-CH2-], Isopropyliden [-C(CH3)2-], 2,2-Dimethylpropylen [-CH2-C(CH3)2-CH2-], 2-Methylpropylen [-CH2-CH(CH3)-CH2-] und 2-Methylethy- len [-CH2-CH(CH3)-] genannt. Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I bevorzugt alle Säureaddi¬ tionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch ver¬ träglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die bei¬ spielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im indu¬ striellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasser¬ stoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitro¬ nensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fu- marsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphtoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder in einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel I, worin Rl 1-4C-A!kyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl oder durch R34, R35 und R36 substituiertes Naphthyl, Phenanthrenyl , Pyridyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuryl bedeutet, wobei R31 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Triffuormethyl,
1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substitu¬ iertes l-4C-Alkoxy, Arl-0-, Arl-CH2-0-, Arl-CO-, l-4C-Alkylcarbo- nyloxy, Amino, Mono- oder Di-l-4C-alkylamino, Mono- oder Di-(hy- droxy-l-4C-alkyl)amino, 1-4C-A1kylcarbonylamino, Halogen-l-4C-al- kylcarbonylamino, l-4C-Alkylsulfonamido, durch R34, R35 und R36 substituiertes Phenylsulfonamido, l-4C-Alkylaminosulfonamido, Mor- pholino, Thiomorpholino, Pyrrolidino oder Piperidino, R32 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl , 1-4C-A1 yl oder l-4C-Alkoxy und R33 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeu¬ tet, und wobei
R34 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxyl, Trifluor- methyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 1-4C-Alkyl- carbonyloxy-l-4C-alkyl , Hydroxy-l-4C-alkyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-A1kylcarbonylamino, Haiogen-1-4C-alkyl- carbonylamino, l-4C-Alkylsulfonamido oder Arl, R35 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy und R36 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, R4 1-4C-Alkyl bedeutet,
A 1-20C-Alkylen oder die Gruppierung A1-X-A2 bedeutet, in der AI l-17C-Alkylen darstellt, X 0 (Sauerstoff), S (Schwefel), SO (Sulfinyl) oder S02 (Sulfonyl) bedeutet und A2 2-18C-Alkylen darstellt, wobei die Summe der Alkylenkohlenstoff- atome von AI und A2 nicht größer als 19 ist, R5 Arl und
R6 Ar2 bedeutet, oder worin R5 und R6 gemeinsam durch Arl und Ar2 substituiertes Methylen [=C(Arl)Ar2] bedeuten, oder worin R5 Wasserstoff und
R6 durch Arl und Ar2 substituiertes Methyl [-CH(Arl)Ar2] oder Hydroxyme- thyl [-C(0H)(Arl)Ar2] bedeutet, wobei
Arl Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Sub¬ stituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Triffuormethyl , 1-4C-A1kyl und l-4C-Alkoxy substituiertes Phenyl und Ar2 Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Sub¬ stituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl und 1-4C- Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, und ihre Salze.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel I, worin Rl 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl oder durch R34, R35 und R36 substituiertes Naphthyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzo- furyl bedeutet, wobei
R31 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Triffjormethyl , 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Phenyoxy, Benzyloxy, Benzoyl, Amino, Mono- oder Di-1- 4C-alkylamino, Mono- oder Di-(hydroxy-l-4C-alkyl)amino, 1-4C-A1- kylcarbonylamino, Halogen-l-4C-alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsul- fonamido, durch R34 substituiertes Phenylsulfonamido, 1-4C-Alkyl- aminosulfonamido, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperidino R32 Wasserstoff, Halogen oder Nitro, und R33 Wasserstoff bedeutet, und wobei R34 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy,
Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino, R35 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy und R36 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R4 1-4C-Alkyl bedeutet, A 3-12C-Alkylen bedeutet, R5 Arl und
R6 Ar2 bedeutet, oder worin R5 und R6 gemeinsam durch Arl und Ar2 substituiertes Methylen [=C(Arl)Ar2] bedeuten, oder worin R5 Wasserstoff und
R6 durch Arl und Ar2 substituiertes Methyl [-CH(Arl)Ar2] oder Hydroxy e- thyl [-C(0H)(Arl)Ar2] bedeutet, wobei
Arl Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Sub¬ stituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiertes Phenyl und Ar2 Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Sub¬ stituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, und ihre Salze.
Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I, worin Rl 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl oder durch R34, R35 und R36 substituiertes Naphthyl oder Thienyl bedeutet, wobei R31 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Triffuormethyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Phenoxy, Amino, Mono- oder Di-l-4C-alkylamino, Mono- oder Di-(hydroxy-l-4C-alkyl)amino, 1-4C-A1kylcarbonylamino, l-4C-Alkylsulfonamido, durch R34 substituiertes Phenylsulfona ido, 1-4C-Alkylaminosulfonamido oder Morpholino, R32 Wasserstoff, Halogen oder Nitro und R33 Wasserstoff bedeutet, und wobei R34 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-A1kyl , Amino oder Mono- oder
Di-l-4C-alkylamino, R35 Wasserstoff und R36 Wasserstoff bedeutet, R4 1-4C-Alkyl bedeutet, A 3-10C-Alkylen bedeutet, R5 Arl und
R6 Ar2 bedeutet, oder worin R5 und R6 gemeinsam durch Arl und Ar2 substituiertes Methylen [=C(Arl)Ar2] bedeuten, oder worin R5 Wasserstoff und
R6 durch Arl und Ar2 substituiertes Hydroxymethyl [-C(0H)(Arl)Ar2] bedeutet, wobei
Arl Phenyl oder durch Hydroxy oder Halogen substituiertes Phenyl und Ar2 Phenyl oder durch Hydroxy oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, und ihre Salze.
Als erfindungsgemäße Verbindungen seien beispielsweise die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formel- blatt) und ihre Salze genannt. Me steht in der Tabelle 1 für Methyl, Et für Ethyl , Bu für Butyl , Bz für Benzyl und Ph für Phenyl .
Figure imgf000013_0001
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch ge¬ kennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), worin Rl, R2, R3, R4, A, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oxi- diert, oder daß man
b) Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin Rl, R2, R3, R4 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine ge¬ eignete Abgangsgruppe darstellt, mit A inen der Formel IV (siehe beige¬ fügtes Formelblatt), worin R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
und daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt. Die Oxidation wird in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise in iner¬ ten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dichlormethan bei Temperaturen zwi¬ schen 0° und 200βC, vorzugsweise zwischen 0" und 50βC vorgenommen.
Für die Oxidation (Dehydrierung) kommen anorganische und organische Oxida- tions ittel, wie beispielsweise Mangandioxyd, Salpetersäure, Chrom-(VI)- oxid, Schwefel, Cer(IV)ammoniumnitrat, Alkalidichromat, Stickoxide, Chlora- nil, Tetracyanobenzochinon oder die anodische Oxidation in Gegenwart eines geeigneten Elektrolytsystems in Frage.
Die Umsetzung der Verbindungen III und IV erfolgt in einer Weise, wie sie für die Herstellung von tertiären Aminen bekannt ist. Je nach Art der Ab¬ gangsgruppe X, die vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor¬ oder Bromatom ist, kann die Reaktion gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base (z.B. eines anorganischen Carbonates, wie Kaliumcarbonat) und/oder unter Einsetzung eines Überschusses an Amin IV durchgeführt werden. Durch Zusatz von Alkalijodid kann die Reaktionsführung begünstigt werden. Die Um¬ setzung der Verbindungen III und IV erfolgt im übrigen in einer Weise, wie sie dem Fachmann an sich bekannt ist und wie sie beispielsweise in den eu¬ ropäischen Patentanmeldungen EP-A-242829 oder EP-A-314038 beschrieben ist.
Die Verbindungen der Formel II erhält man in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V (siehe beigefügtes Formelblatt) mit Aminen der Formel IV. Diese Umsetzung erfolgt beispielsweise wie vorstehend allgemein oder wie in den Beispielen beschrieben.
Die Verbindungen der Formel III erhält man ebenfalls in an sich bekannter Weise durch Oxidation der Verbindungen der Formel V. Die Oxidation erfolgt ebenfalls beispielsweise wie vorstehend allgemein oder wie in den Beispie¬ len beschrieben.
Die Verbindungen der Formel V erhält man in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel VI (siehe beigefügtes Formelblatt) mit Verbindungen der Formel VII (siehe beigefügtes Formelblatt). Die U set- zung der Verbindungen VI und VII erfolgt auf eine dem Fachmann an sich be¬ kannte Weise, z.B. so wie in den Beispielen beschrieben. Die Verbindungen der Formeln IV, VI und VII sind bekannt oder sie können in an sich bekann¬ ter Weise aus entsprechenden Ausgangsverbindungen in analoger Weise herge¬ stellt werden. So werden die Verbindungen VII beispielsweise durch Umset¬ zung von Diketonen R4-C0-CH2-C0-A-X mit entsprechenden Aldehyden R3-CH0 erhalten.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Insbesondere dienen die Beispiele auch dazu, die weitere Umsetzung (Deriva- tisierung) der nach den Verfahrenvarianten a und b erhaltenen Verbindungen zu anderen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I exemplarisch zu be¬ schreiben. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstel¬ lung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken her¬ gestellt werden. In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, h für Stunde(n), RT für Raumtemperatur. Die in den Beispielen genannten Verbin¬ dungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
Beispiele
1. 2, 4-Di oxo-6- T5-(4-di phenyl piperidin-1- vDpentanoyl 1-5- (3-nitrophenyl) - l,3,7-trimethv1-pyridor2,3-dlpyrimidin
1,22 g (2,7 mmol) 6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-nitrophenyl)-l,3,7- trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin, 0,85 g (3 mmol) 4-Diphenylpiperidin-hy- drochlorid, 0,74 g (7,0 mmol) Natriumcarbonat, 0,15 g (1 mmol) Natriumjodid und 0,1 ml Triethylamin werden in 10 ml Isobutylmethylketon 6 h unter Rück¬ fluß erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wird mit 10 ml Wasser ausgeschüt¬ telt, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über Kieselgel chromatographiert [Ethyl acetat/Tri ethyl ami n (50:1)]. Das Produkt wird aus 25 ml Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1,30 g (73 %) der Titelverbindung vom Schmp. 146-148βC.
2. 2, 4-Di oxo-6- T5-(4-di phenyl ethylenpiperi din-l-yl )pentanoyl1 -5- f 3-ni tro- phenyl)-l,3,7-trimethv1-pyridor2,3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 erhalten, wenn als Ausgangssub¬ stanz 4-Diphenylmethylenpiperidin-hydrochlorid anstelle von 4-Diphenylpipe- ridin-hydrochlorid eingesetzt wird. Schmp. 187-189°C.
3. 2, 4-Di oxo-6- T5-(4-di henyl piperi din-l-yl )pentanov11-5- (3-ffuorphenyl) - l,3,7-trimethv1-pyridor2<3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung vom Schmp. 97-99°C wird analog Beispiel 1 erhalten, wenn als Ausgangsverbindung 6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-ffuorphe- nyl)-l,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin eingesetzt wird.
4. 5- (3-Chlorphenyl) -2, 4-di oxo-6- T5-(4-di phenyl piperidin-1 -vDpentanoyll - l,3,7-trimethv1-pyridor2,3-d1pyrimidin
Die Titelverbindung vom Schmp. 90-92βC wird erhalten, wenn man analog Bei¬ spiel 1 6-(5-Chlorpentanoyl)-5-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-l,3,7-trimethyl- pyrido[2,3-d]pyrimidin einsetzt. 5. 5-(2,3-Dichlorphenyl)-2,4-dioxo-6-T5-f4-diphenylpiperidin-1-yl)pen- tanoyll-1,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung vom Schmp. 99-102βC wird analog Beispiel 1 erhalten, wenn als Ausgangsverbindung 6-(5-Chlorpentanoyl)-5-(2,3-dichlorphenyl)- 2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin eingesetzt wird.
6. 5-(3-Bromphenyl)-2,4-dioxo-6-T5-(4-diphenylpjperidin-1-ylloentanoyll- l,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
5-(3-Bromphenyl)-6-(5-chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-l,3,7-trimethyl-pyrido[2,3- djpyrimidin wird analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält die Titelver¬ bindung als cremefarbene Kristalle, Schmp. 92-94βC.
7. 2,4-Dioxo-6-T5-(4-diphenylpiperidin-1-vDpentanoyl1-5-(3-triffuorme¬ thyl-phenyl)-1,3,7-trimethyl-pyridor2.3-d1pyrimidin
6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-triffuormethyl-phenyl)-1,3,7-trimethyl- pyrido[2,3-d]pyrimidin werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Das kristal¬ line Produkt hat einen Schmp. vom 96-100βC.
8. 5-(2-Chlor-5-nitro-phenyl)-2,4-dioxo-6-T5-(4-diphenylpiperidin-1-yl )- pentanoyl1-1.3,7-trimethyl-pyridor2.3-d1pyrimidin
5-(2-Chlor-5-nitro-phenyl)-6-(5-chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl- pyrido[2,3-d]pyrimidin werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Das als gel¬ ber Schaum anfallende Produkt wird zur Reinigung in das Fu arsäuresalz überführt; Schmp. 205βC.
9. 5-(3-Cyanophenyl)-2,4-dioxo-6-T5-(4-diphenylpiperidin-1-yl)-pentano- yll-l,3,7-trimethy1-pyridor2,3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung vom Schmp. 107-109βC wird analog Beispiel 1 erhalten, wenn als Ausgangsverbindung 6-(5-Chlorpentanoyl)-5-(3-cyanophenyl)-2,4-di- oxo-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin verwendet wird. 10. 2,4-Dioxo-6-T5-(4-diphenylpjperidin-1-yl)pentanoyll-5-(3-pyridyl)- 1.3.7-trimethyl-pyridor2.3-dlpyrimidin
6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-pyridyl)-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]- pyrimidin werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Das Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 98°C.
11. 2.4-Dioxo-6-T4-(4-diphenylpiperidin-1-yllbutanoyl1-5-(3-nitrophenyl)- 1.3.7-trimethv1-pyridor2,3-dlpyrimidin
6-(4-Chlorbutanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-nitrophenyl)-1,3,7-trimethyl-pyrido- [2,3-d]pyrimidin wird analog Beispiel 1 umgesetzt. Die Titelverbindung hat einen Schmp. vom 212-214βC.
12. 2,4-Dioxo-6-T6-(4-diphenylpiperidin-1-vDhexanoyl1-5-(3-nitrophenyl)- 1.3.7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung vom Schmp. 51-52°C wird analog Beispiel 1 erhalten, wenn als Ausgangssubstanz 6-(6-Bromhexanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-nitrophenyl)- 1,3,7-trimethyl-pyrido-[2,3-d]pyrimidin eingesetzt wird.
13. 2,4-Dioxo-6-T8-(4-diphenylpiperidin-1-yDoctanoyl1-5-(3-nitrophenyl)- 1.3.7-trimethyl-pyridor2,3-d1pyrimidin Hvdrochlorid
Die TitelVerbindung vom Schmp. 130-136βC wird durch Umsetzung von 6-(8- Bromoctanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-nitrophenyl)-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]py- rimidin analog Beispiel 1 und Hydrochloridbildung erhalten. Dazu wird die Base in Isopropylacetat gelöst und durch Zusatz ätherischer HC1 als Salz gefällt.
14. 1,3-Diethyl-2,4-dioxo-6-T5-(4-diphenylpiperidin-1-yl )pentanoyll-7-me- thyl-5-(3-nitrophenyl)-pyridor2,3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung vom Schmp. 101-103βC wird analog Beispiel 1 aus 6-(5- Chlorpentanoyl)-l,3-diethyl-2,4-dioxo-7-methyl-5-(3-nitrophenyl)-pyrido- [2,3-d]pyrimidin erhalten. 15. 2.4-Dioxo-6-T5-(4-diphenylpiperidin-1-yl )pentanoyl1-5-(4-nitrophenyl)- 1.3.7-trimethv1-pyridor2,3-dlpyrimidin
Die TitelVerbindung vom Schmp. 182-184°C wird analog Beispiel 1 aus 6-(5- Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(4-nitrophenyl)-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]- pyrimidin erhalten.
16. 2.4-Dioxo-6-r5-(4-diphenylpjperidin-1-yl)pentanoyl1-5-(2-nitrophenyl)- 1,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin Fumarat
Die Titelverbindung vom Schmp. 151βC (Zers.) wird analog Beispiel 1 aus 6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(2-nitrophenyl)-1,3,7-trimethyl-pyrido- [2,3-d]pyrimidin und anschließende Umsetzung mit Fumarsäure erhalten.
17. 2,4-Dioxo-6-T5-(4-diphenyl iperidin-1-yl)pentanoyl1-5-(1-naphthyl)- 1.3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung vom Schmp. 101-103βC wird analog Beispiel 1 aus 6-(5- Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(1-naphthyl)-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyri• midin erhalten.
18. 2.4-Dioxo-6-r5-(4-diphenylpiperidin-l-yl)pentanovn-5-(2-naphthyl)- 1,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung vom Schmp. 184-186βC wird analog Beispiel 1 aus 6-(5- Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(2-naphthyl)-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyri- midin erhalten.
19. 5-(2-Ch1or-5-nitro-pheny1)-2,4-dioxo-6-r5-(4-diphenylmethv1enpiperidin- l-yDnentanovIl-1.3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin Hvdrochlorid
Die TitelVerbindung vom Schmp. 236°C (Zers.) wird analog Beispiel 1 aus 5-(2-Chlor-5-nitro-phenyl)-6-(5-chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl- pyrido[2,3-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 4-Diphenylmethylenpiperidin-hy- drochlorid erhalten. 20. 2,4-Dioxo-6-T5-(4-diphenylpiperidin-1-yl)-pentanoyl1-5-(4-methyl-3- nitrophenyl)-l,3,7-trimethyl-pyridor2,3-d1pyrimidin
2 g (4,36 mmol) 6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(4-methyl-3-nitro-phenyl)- l,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin, 1,31 g (4,79 mmol) Diphenylpiperi- din-Hydrochlorid, 1,02 g (9,59 mmol) Natriumcarbonat, 0,13 g (870 μmol) Na¬ triumjodid und 0,1 ml Triethylamin werden in 60 ml Isobutylmethylketon 14 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wird 3 x mit 10 ml Wasser bei pH = 10 ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat ge¬ trocknet, abfiltriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Kristalli¬ sation aus Ethanol . Man erhält 2,3 g (79 %) der Titelverbindung vom Schmp. 173-174°C.
21. 5-(2-Chlor-5-nitro-phenyl)-2.4-dioxo-6-r11-(4-diphenylpjperidin-1-yl)- undecanoyll-l,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 20 erhalten, wenn als Ausgangssub¬ stanz 6-(11-Bromundecanoyl)-5-(2-chlor-5-nitro-phenyl)-2,4-dioxo-1,3,7-tri¬ methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin eingesetzt wird. Die Reinigung erfolgt chrom¬ atographisch an Kieselgel [Petrolether/Ethylacetat/Triethylamin (60:40:1)]. Das Produkt wird in 100 ml Cyclohexan gelöst und mit ätherischer HC1 als Hydrochlorid gefällt. Das Salz schmilzt bei 100-124βC.
22. 2,4-Dioxo-6-T5-(4-diphenylpiperidin-1-yl )-pentanoyl1-5-(3-phenoxy- phenyl)-l,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung vom Schmp. 164βC wird analog Beispiel 20 erhalten, wenn als Ausgangsverbindung 6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-phenoxy-phenyl)- l,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin eingesetzt wird. Die Reinigung erfolgt chromatographisch an Kieselgel [Petrolether/Ethylacetat/Triethyl- amin (80:20:1)]. 23. 5- (2-Chlor-5-nitro-phenyl ) -l ,3-dibutyl -2,4-dioxo-6- ril - (4-diphenylpipe- ridin-1 -yl ) -undecanoyl l -7-methyl -pyridor2,3-d1pyrimidin
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 20 erhalten, wenn als Ausgangssub¬ stanz 6-(ll-Bromundecanoyl)-5-(2-chlor-5-nitro-phenyl)-l,3-dibutyl-2,4-di- oxo-7-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin eingesetzt wird. Die Reinigung des Roh¬ produkts erfolgt chromatographisch an Kieselgel [Petrolether/Ethylacetat/- Triethylamin (95:5:2)]. Das Fu arat schmilzt bei 146βC (aus Ethanol).
24. 5-(2-Brom-5-thienv1)-2,4-dioxo-6-Hl-(4-diphenylpiperidin-1-yl)-unde- canoyl1-1,3,7-trimethyl-pyridor2,3-d1pyrimidin
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 20 erhalten, wenn als Ausgangssub¬ stanz 5-(2-Brom-5-thienyl)-6-(11-bromundecanoyl)-2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl- pyrido[2,3-d]pyrimidin eingesetzt wird. Die Reinigung des Rohprodukts er¬ folgt chromatographisch an Kieselgel [Petrolether/Ethylacetat (60:40)]. Das aus Ether mit ätherischer HC1 gefällte Hydrochlorid schmilzt bei 196βC.
25. 2,4-Dioxo-6-πi-(4-diphenylpiperidin-l-y1)-undecanoyn-5-(2-thienyl)- 1,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
Die TitelVerbindung wird analog Beispiel 20 erhalten, wenn als Ausgangssub¬ stanz 6-(ll-Bromundecanoyl)-2,4-dioxo-5-(2-thienyl)-1,3,7-trimethyl-pyri- do[2,3-d]pyrimidin eingesetzt wird. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt chromatographisch an Kieselgel [Petrolether/Ethylacetat/Triethylamin (90:10:3)]. Die aus wäßriger HC1 kristallisierte Base schmilzt bei 65-68pC.
26. 5-(3-Anilinyl)-2,4-dioxo-6-T5-(4-diphenylpiperidin-1-yl )-pentanoyll- 1,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
2,3 g (3,0 mmol) 2,4-Dioxo-6-[5-(4-diphenylpiperidin-l-yl)-pentanoyl]-5- 3-nitrophenyl)-l,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin (Beispiel 1) werden in 100 ml siedendem Ethanol gelöst, auf 60°C gekühlt und 0,5 ml (10,0 mmol) Hydrazinhydrat zugegeben. Man versetzt portionsweise mit Raney-Nickel und erwärmt langsam bis zum Siedepunkt. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird abgekühlt, über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Durch Kri- stallisation aus 40 ml Ethanol erhält man 1,53 g (82 %) der TitelVerbin¬ dung. Schmp. 151-154βC.
27. 5-(3-Acetamido-phenyl)-2,4-dioxo-6-T5-(4-diphenylpiperidin-1-yl)-pen- tanoyl1-l,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
616 mg (1,0 mmol) 5-(3-Anilinyl)-2,4-dioxo-6-[5-(4-diphenylpiperidin-l-yl)- pentanoyl]-l,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin (Beispiel 26), 0,5 ml Triethylamin und 12 mg Dimethylaminopyridin werden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei RT werden 205 mg (2,0 mmol) Acetanhydrid in 5 ml Dichlorme¬ than zugetropft und das Reaktionsgemisch 16 h gerührt. Man versetzt mit 10 ml I N NaOH, trennt die organische Phase ab und engt zur Trockne ein. Der harzige Rückstand wird mit 20 ml 0,1 N HC1 aufgekocht und verrieben. Man filtriert, trocknet den Rückstand und fällt aus Aceton/Ether um. Es werden 401 mg (56 %) der Titelverbindung erhalten. Das Hydrochlorid sintert ab 177βC.
28. 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-2,4-dioxo-6-πi-(4-diphenyl-piperidin-1-yl)- undecanoyll-l,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
300 mg (390 μmol) 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-5,8-dihydro-2,4-dioxo-6-[ll- (4-diphenyl-piperidin-1-yl)-undecanoyl]-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyri- midin werden mit 1,0 g n02 in 30 ml Dichlormethan 5 h bei RT umgesetzt. Man filtriert über Celite, engt ein und erhält nach chromatographischer Reinigung [Petrolether/Ethylacetat/Triethylamin (70:30:3)] 170 mg (57 %) der Titelverbindung. Das Hydrochlorid aus Ether schmilzt bei 116βC.
29. 2.4-Dioxo-5-f4-(4-diphenylpiperidin-1-yl)-3-nitro-phenyll-6-T5-(4-di- phenylpiperidin-l-yl)-pentanoyl1-1,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
2,0 g (4,2 mmol) 5-(4-Ch1or-3-nitro-phenyl)-6-(5-chlorpentanoyl)-2,4-di- oxo-l,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin, 2,3 g (8,4 mmol) Diphenylpipe- ridin-Hydrochlorid, 890 mg (8,4 mmol) Natriumcarbonat, 240 mg (1,6 mmol) Natriumjodid und 0,1 ml Triethylamin werden in 50 ml Isobutylmethylketon 16 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wird 3 x mit 10 ml Wasser bei pH = 10 ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt chromatogra¬ phisch an Kieselgel [Petrolether/Ethylacetat/Triethylamin (60:40:2)]. An¬ schließende Kristallisation aus Ethanol liefert 2,9 g (79 %) der Titelver¬ bindung vom Schmp. 128-130βC.
30. 2,4-Dioxo-5-r5-(4-diphenylpiperidin-l-yl)-3-nitro-phenvn-6-ril-(4- diphenylpiperidin-1-yl)-undecanoyl1-1,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyri- idin
Die Titelverbindung wird erhalten, wenn analog Beispiel 296-(ll-Bromunde- canoyl)-5-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]- pyrimidin als Ausgangsverbindung eingesetzt wird. Das Hydrochlorid sintert ab 145βC.
31. 2,4-Dioxo-6-T5-(4-diphenylpiperidin-1-vD-pentanoyll-5-(4-N-morpholino- 3-nitrophenyl)-1,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
640 mg (1,2 mmol) 6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(4-N-morpholino-3-ni- tro-phenyl)-l,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin, 315 mg (1,33 mmol) Di- phenylpiperidin, 127 mg (1,20 mmol) Natriumcarbonat, 40 mg (0,27 mmol) Na¬ triumjodid und 0,1 ml Triethylamin werden in 20 ml Isobutylmethylketon 16 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wird 3 x mit 10 ml Wasser bei pH = 10 ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt chromatographisch an Kie¬ selgel [Toiuol/Aceton/Triethylamin (90:10:2)]. Anschließende Kristallisa¬ tion aus Methanol liefert 460 mg (53 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 145°C.
32. 5-(4-N-Diethanolamino-3-nitro-phenyl)-2,4-dioxo-6-T5-(4-diphenylpiperi- din-l-yl)-pentanoyl1-1,3,7-trimethyl-pyridof ,3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung wird erhalten, wenn analog Beispiel 31 6-(5-Chlorpenta- noyl)-5-(4-N-diethanolamino-3-nitro-phenyl)-2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl-py- rido[2,3-d]pyrimidin als Ausgangsverbindung eingesetzt wird. Schmp. 198"C (aus Ethylacetat). 33. 2,4-Dioxo-6-f5-(4-diphenylpiperidin-1-yl )pentanovn-5-(4-N-ethanolami- no-3-nitro-phenyl)-1,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung wird erhalten, wenn analog Beispiel 31 6-(5-Chlorpenta- noyl)-2, -dioxo-5-(4-N-ethanolamino-3-nitro-phenyl)-1,3,7-trimethyl-pyri- do[2,3-d]pyrimidin als Ausgangsverbindung eingesetzt wird. Schmp. 200"C (Zers.).
34. 2,4-Dioxo-6-r5-(4-diphenylpiperidin-1-yl)pentanoyl1-5-(3-methansulfona- mido-phenyl )-l,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
510 mg (0,83 mmol) 5-(3-Anilinyl)-2,4-dioxo-6-[5-(4-diphenylpiperidin-l- yl)-pentanoyl]-l,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin (Beispiel 26), 200 mg (2,0 mmol) Triethylamin und 12 mg (0,1 mmol) Dimethylaminopyridin werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Bei 0°C werden 172 mg (2,0 mmol) Mesylchlo- rid in 3 ml Tetrahydrofuran zugetropft und das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt. Man verdünnt mit 25 ml Ethylacetat und wäscht mit 10 ml 0,5 N NaOH. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfil¬ triert und zur Trockne eingeengt. Die Reinigung erfolgt chromatographisch an Kieselgel (Ethylacetat) . Anschließendes Verreiben mit 5 ml Isopropanol liefert 160 mg (26 %) der TitelVerbindung. Schmp. 94"C (Sintern); 106βC (Aufschäumen).
35. 2,4-Dioxo-6-f5-(4-diphenyl iperidin-1-yl)-pentanoyll-5-r3-(4-toluol- su1fonamido-phenyl)1-l,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung wird erhalten, wenn 5-(3-Anilinyl)-2,4-dioxo-6-[5-(4- diphenylpiperidin-l-yl)-pentanoyl]-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin (Beispiel 26) analog Beispiel 34 mit Tosylchlorid umgesetzt wird. Das Pro¬ dukt wird mit 0,5 N HC1 aufgekocht, verrieben und in Ether ausgerührt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 119βC (Aufschäumen).
36. 2,4-Dioxo-6-T5-(4-diphenylpjperidin-1-yl)-pentanoy11-5-(3-methylsulf- amido-phenyl-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung wird erhalten, wenn 5-(3-Anilinyl)-2,4-dioxo-6-[5-(4- diphenylpiperidin-l-yl)-pentanoyl]-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin (Beispiel 26) analog Beispiel 34 mit N-Methylsulfamylchlorid umgesetzt wird. Das Hydrochlorid sintert bei 170"C und schäumt bei 215βC auf.
37. 5-T3-(5-Chlorpentanoylamino)-phenyll-2,4-dioxo-6-T5-(4-diphenylpiperi- din-l-vD-pentanoyll-1,3,7-trimethyl-pyridor2.3-dlpyrimidin
Die TitelVerbindung wird erhalten, wenn 5-(3-Anilinyl)-2,4-dioxo-6-[5-(4- diphenylpiperidin-l-yl)-pentanoyl]-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin (Beispiel 26) analog Beispiel 34 mit 5-Chlorpentanoylchlorid umgesetzt wird. Die Base nimmt beim Aufkochen mit 0,2 N HCl 0,75 Äquivalente HCl auf. Schmp. des Hydrochlorids: 113βC (Sintern); 205βC (Aufschäumen).
38. 2,4-Dioxo-6-T5-(4-diohenylpjperidin-1-yl )-pentanoyl1-5-(9-phenantre- nyl)-1.3,7-trimethyl-pyridor2.3-d1pyrimidin
1,9 g (3,79 mmol) 6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(9-phenantrenyl-l,3,7- trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin, 1,56 g (5,69 mmol) Diphenylpiperidin-Hy- drochlorid, 400 mg (3,79 mmol) Natriumcarbonat, 114 mg (0,76 mmol) Natrium¬ jodid und 0,1 ml Triethylamin werden in 50 ml Isobutylmethylketon 5 Tage am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wird 3 x mit 10 ml Wasser bei pH = 10 ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt chromatographisch an Kie¬ selgel (Toluol). Anschließende Kristallisation aus Ethanol liefert 1,57 g (61 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 180-182βC.
39. 2,4-Dioxo-5-(4-dimethylamino-1-naphthyl)-6-fll-(4-diphenylpiperidin-1- yll-undecanoyll-1,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
6-(11-Bromundecanoyl)-5-(4-dimethylamino-1-naphthyl)-2,4-dioxo-1,3,7-trime¬ thyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin wird analog Beispiel 38 umgesetzt. Das Hydro¬ chlorid ist hygroskopisch, sintert ab 130βC und zersetzt sich bei 155°C.
40. 6-f5-(4-rBis-(4-fluorphenyl)-methylen1-piperidin-l-yl)-pentanoyl"y-2,4- dioxo-5-(3-nitro-phenyl)-1,3,7-trimethyl-pyridor2,3-d1pyrimidin
6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-nitro-phenyl)-1,3,7-trimethyl-pyrido- [2,3-d]pyrimidin wird analog Beispiel 38 mit 4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methy- len]-piperidin umgesetzt. Das aus Diethylether gefällte Hydrochlorid schmilzt bei 160-162°C (Zers.).
41. 6-(5-(4-rBis-(4-chlorphenyl)-methy1enl-piperidin-l-yl)pentanoy1)-2,4- dioxo-5-(3-nitro-phenvD-1,3,7-trimethyl-pyridof2,3-d1pyrimidin
6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-nitro-phenyl-1,3,7-trimethyl-pyrido- [2,3-d]pyrimidin wird analog Beispiel 38 mit 4-[Bis-(4-chlorphenyl )-methy- len]-piperidin umgesetzt. Das aus Diethylether gefällte Hydrochlorid schmilzt bei 154-155βC (Zers.).
42. 2,4-Dioxo-6-(5-(4-r(4-hydroχyphenyl)-phenyl-methy1enl-piperidin-l-yl>- pentanoyl)-5-(3-nitro-phenvD-1,3,7-trimethyl-pyridoT2,3-dlpyri idin
6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-nitro-phenyl)-l,3,7-trimethyl-pyrido- [2,3-d]pyrimidin wird analog Beispiel 38 mit 4-[(4-Hydroxyphenyl)-phenyl- methylen]-piperidin umgesetzt. Das Produkt wird in das Hydrochlorid überge¬ führt. Schmp. 180-182°C.
43. 2,4-Dioxo-6-T5-(4-diphenylpiperidin-1-yll-pentanoyll-5-(3-triffuorace- tamido-phenyl)-1,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
5-(3-Anilinyl)-2,4-dioxo-6-[5-(4-diphenylpiperidin-1-yl)-pentanoyl]-1,3,7- trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin (Beispiel 26) wird analog Beispiel 34 mit Trifluoracetylchlorid umgesetzt. Farbloser Schaum.
44. 6-(5-(4-rBis-(4-ffuorphenyl)-hydroχymethvn-piperidin-l-yl)-pentanoy1)- 2,4-dioxo-5-(3-nitro-phenyl)-l,3,7-trimethyl-pyridor2,3-d1pyrimidin
6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-nitro-phenyl)-l,3,7-trimethyl-pyrido- [2,3-d]pyrimidin wird analog zu Beispiel 38 mit 4-[Bis-(4-fluorphenyl)-hy- droxymethyl]-piperidin umgesetzt. Das aus Diethylether gefällte Hydrochlo¬ rid schmilzt bei 170-172βC (Zers.). 45. 6-f5-(4-rBis-(4-ch1orphenyl)-hydroxymethyll-piperidin-l-yl)-pentanoyl>- 2,4-dioxo-5-(3-nitro-phenyl )-1,3,7-trimethyl-pyridoT2,3-dlpyrimidin
6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-.π'tro-phenyl)-1,3,7-trimethyl-pyrido- [2,3-d]pyrimidin wird analog zu Beispiel 38 mit 4-[Bis-(4-chlorphenyl)-hy- droxymethyl]-piperidin umgesetzt. Das aus Diethylether gefällte Hydrochlo¬ rid schmilzt bei 184-186βC (Zers.).
AusgangsVerbindungen
A. 6-(5-Chl rpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-nitrophenyl 1-1.3.7-trimethyl-pyri- dor2,3-dlpyrimidin
2,5 g (16,0 mmol) 6-Amino-l,3-dimethyluracil und 4,8 g (15,5 mmol) 1-Chlor- 6-(3-nitrobenzyliden)-octa-5,7-dion werden in 50 ml Isopropanol 16 h bei 75°C gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und das Rohprodukt chroma¬ tographisch gereinigt [Toiuol/Ethylacetat (1:1)]. Man erhält 2,0 g (29 %) einer angereicherten Fraktion des Zwischenprodukts 6-(5-Chlorpentanoyl)- 5,8-dihydro-2,4-dioxo-5-(3-nitrophenyl)-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyri- midin als gelben Schaum; DC (Ethylacetat): Rf = 0,6.
Eine Lösung von 2,0 g (4,47 mmol) 6-(5-Chlorpentanoyl)-5,8-dihydro-2,4-di- oxo-5-(3-nitrophenyl)-l,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin in 20 ml Di¬ chlormethan wird mit 1,5 g (20,7 mmol) Mn02 versetzt und 12 h bei RT ge¬ rührt. Man filtriert über Kieselgur und chromatographiert über Kieselgel [Toiuol/Ethylacetat (2:1)]. Die Produktfraktionen werden eingeengt und in Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1,22 g (62 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 125-128βC.
B. 6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-fluorphenyl )-1,3,7-trimethyl-pyri- dor2,3-dlpyrimidin
13,9 g (49 mmol) l-Chlor-6-(3-fluorbenzyliden)-octa-5,7-dion und 9,3 g (60 mmol) 6-Amino-l,3-dimethyluracil werden in 100 ml Ethanol gelöst und 20 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionswasser wird dem Gemisch durch Verwendung von Molekularsieb (3Ä, 35 g in einer Extraktionshülse) entzogen. Die Reaktionslösung wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit 3 x 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und einge¬ engt. Zur Reinigung wird chromatographiert (Ethylacetat). Man erhält 6,5 g (31 %) einer angereicherten Fraktion des Zwischenprodukts 6-(5-Chlorpenta- noyl)-5,8-dihydro-2,4-dioxo-5-(3-fluorphenyl)-1,3,7-trimethyl-pyrido- [2,3-d]pyrimidin; Schmp. 184-187βC. Eine Lösung von 6,5 g (15,5 mmol) 6-(5-Chlorpentanoyl)-5,8-dihydro-2,4-di- oxo-5-(3-fluorphenyl)-l,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin in 40 ml Di¬ chlormethan werden mit 3,0 g (41,4 mmol) Mn02 versetzt und 12 n gerührt. Man filtriert über Kieselgur und kristallisiert aus 30 ml Ethanol. Es wer¬ den 6,4 g (98 %) der Titelverbindung vom Schmp. 129-13TC erhalten.
C. 6-(5-Chlorpentanoyl)-5-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl-pyri- dor2,3-dlpyrimidin
Analog Beispiel B wird l-Chlor-6-(3-chlorbenzyliden)-octan-5,7-dion umge¬ setzt. Das Produkt schmilzt bei 118-120'C.
D. 6-(5-Chlorpentanoyl)-5-(2,3-dichlorphenyl)-2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl- pyrido[2,3-dlpyrimidin
l-Chlor-6-(2,3-dichlorbenzyliden)-octan-5,7-dion wird analog Beispiel B um¬ gesetzt. Man erhält die TitelVerbindung vom Schmp. 168-171'C.
E. 5-(3-Bromphenyl)-6-(5-chlorpentanoyl)-2.4-dioxo-1,3,7-trimethyl-pyri- dor2,3-dlpyrimidin
6-(3-Brombenzyliden)-l-chlor-octan-5,7-dion wird analog Beispiel B umge¬ setzt. Man erhält die Titelverbindung vom Schmp. 121-123βC.
F. 6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,3,7-tri- methyl-pyridor2,3-d1pyrimidin
l-Chlor-6-(3-trifluormethyl-phenyl)-octan-5,7-dion wird analog Beispiel B umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung vom Schmp. 148-150βC.
G. 5-(2-Chlor-5-nitro-phenyl)-6-(5-chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-1,3,7-trime¬ thyl-pyridor2.3-d1pyrimidin
Die Titelverbindung vom Schmp. 185-188βC wird durch Umsetzung von 1-Chlor- 6-(2-chlor-5-nitro-benzyliden)-octan-5,7-dion analog Beispiel B erhalten. H. 6-(5-Chlorpentanoyl )-5-(3-cvanophenyl)-2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl-pyri- dor2.3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung vom Schmp. 122-125°C wird durch Umsetzung von 1-Chlor- 6-(3-cyanobenzyliden)-octan-5,7-dion analog Beispiel B erhalten.
I. 6-(5-Chlorpentanoyl )-2,4-dioxo-5-(3-pyridvD-1,3,7-trimethyl-pyrido- r2,3-d1pyrimidin
l-Chlor-6-(3-pyridyl-methylen)-octan-5,7-dion wird analog Beispiel B umge¬ setzt. Nach chromatographischer Aufarbeitung (Ethylacetat) und Kristallisa¬ tion aus Methanol erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 149-151βC.
K. 6-(4-Chlorbutanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-nitrophenyP-1,3,7-trimethyl-pyri¬ do^.3-dlpyrimidin
l-Chlor-5-(3-nitrobenzyliden)-heptan-4,6-dion wird analog Beispiel A umge¬ setzt.
L. 6-(6-Bromhexanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-nitrophenyl)-l,3,7-trimethy1-pyri- dor2,3-dlpyrimidin
l-Brom-7-(3-nitrobenzyliden)-nonan-6,8-dion wird analog Beispiel A umge¬ setzt.
M. 6-(8-Bromoctanoyl)-2.4-dioxo-5-(3-nitrophenyl)-l,3,7-trimethyl-Pyrido- r2,3-dlpyrimidin
l-Brom-9-(3-nitrobenzyliden)-undecan-8,10-dion werden analog Beispiel A um¬ gesetzt.
N. 6-(5-Chlorpentanoyl)-l,3-diethyl-2.4-dioxo-7-methy1-5-(3-nitrophenyl)- pyridor2,3-dlpyrimidin
Die Titelverbindung wird analog Beispiel A unter Verwendung von 6-Amino- 1,3-diethyluracil anstelle von 6-Amino-l,3-dimethyluracil erhalten. 0. 6- (5-Chlorpentanoyl) -2, 4-di oxo-5- (4-nitrophenyl)- 1,3, 7-trimethyl -pyri- dor2.3-d1pyrimidin
l-Chlor-6-(4-nitrobenzylidin)-octan-5,7-dion wird analog Beispiel B umge¬ setzt.
P. 6- (5-Chlorpentanoyl) -2, 4-di oxo-5- (2-nitrophenvD- 1,3, 7-trimethyl - pyrido- r2,3-dlpyrimidin
l-Chlor-6-(2-nitrobenzylidin)-octan-5,7-dion wird analog Beispiel B umge¬ setzt.
Q. 6- (5-Chlorpentanoyl) -2, 4-di oxo-5- (1 -naphthyl )-l,3,7-trimethyl-pyrido- r2.3-d1pyrimidin
l-Chlor-6-(l-naphthyl-methylen)-octan-5,7-dion wird analog Beispiel A um¬ gesetzt.
R. 6- (5-Chlorpentanoyl ) -2, 4-di oxo-5- (2-naphthvD- 1.3.7-trimethyl -pyrido- r2,3-dlpyrimidin
l-Chlor-6-(2-naphthyl-methylen)-octan-5,7-dion wird analog Beispiel A umge¬ setzt.
S. 6- (5-Chlorpentanoyl) -2, 4-di oxo-5- (4-methyl-3-nitro-phenyl )- 1,3, 7-trime¬ thyl -pyridor2.3-dlpyrimidin
l-Chlor-6-(4-methyl-3-nitro-benzyliden)-octan-5,7-dion wird analog Beispiel B umgesetzt. Das Produkt schmilzt bei 170βC.
T. 6- (11-Bromundecanoyl) -5- (2-chlor-5-nitro-phenyl) -2, 4-di oxo- 1,3, 7-trime¬ thyl -pyrido r2.3-dlpyrimidin
l-Brom-12-(2-chlor-5-nitro-benzyliden)-tetradecan-ll,13-dion wird analog Beispiel B umgesetzt. Amorpher Schaum. U. 6-(5-Chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-5-(3-phenoxy-phenyl1-1,3,7-trimethyl-py¬ rido^,3-dlpyrimidin
Analog Beispiel B wird l-Chlor-6-(3-phenoxy-benzyliden)-octan-5,7-dion um¬ gesetzt. Die Titelverbindung schmilzt bei 126βC.
V. 6-(ll-Bromundecanoyl)-5-(2-chlor-5-nitro-phenyl )-1,3-dibutyl-2.4-dioxo- 7-methyl-pyridor2,3-d1pyri idin
Analog Beispiel B wird l-Brom-12-(2-chlor-5-nitro-benzyliden)-tetradecan- 11,13-dion mit 6-Amino-l,3-dibutyluracil umgesetzt. Amorpher Schaum.
W. 5-(2-Brom-5-thienyl )-6-(ll-bromundecanoyl )-2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl- pyridor2.3-dlpyrimidin
Analog Beispiel B wird l-Brom-12-(2-brom-5-thenyliden)-tetradecan-ll,13- dion umgesetzt. Schmp. 102βC (aus Ethanol).
X. 6-(ll-Bromundecanoyl)-2,4-dioxo-5-(2-thienyl)-1.3.7-trimethyl-pyrido- r2,3-d1pyrimidin
Analog Beispiel B wird l-Brom-12-(2-thenyliden)-tetradecan-ll,13-dion umge¬ setzt. Schmp. 112βC (aus i-Propanol).
Y. 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-5,8-dihvdro-2,4-dioxo-6-TU-(4-diphenylpi- peridin-l-yll-undecanoyll-1.3.7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
2,0 g (3,28 mmol) 6-(ll-Bromundecanoyl)-5-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-5,8-di- hydro-2,4-dioxo-l,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin, 780 mg (3,62 mmol) Diphenylpiperidin, 350 mg (3,3 mmol) Natriumcarbonat und 0,1 ml Triethyl¬ amin werden unter N2-Atmosphäre in 50 ml Isobutylmethylketon 40 h am Rück¬ fluß gekocht. Nach Abkühlen der Lösung wird 3 x mit 10 ml Wasser bei pH = 10 ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, ab¬ filtriert und einrotiert. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt chromato¬ graphisch an Kieselgel [Petrolether/Ethylacetat/Triethylamin (90:10:3)]. Es werden 1,90 g (76 %) der Titelverbindung isoliert. Z. 6-(ll-Bromundecanoy1)-5-(4-ch1or-3-nitro-phenyl)-5,8-dihydro-2,4-dioxo- 1.3,7-trimethyl-pyrido[2,3-dlpyrimidin
8,4 g (13,8 mmol) l-Brom-12-(4-chlor-3-nitro-benzyliden)-tetradecan-ll,13- dion und 3,2 g (20,7 mmol) 6-Amino-l,3-dimethyluracil werden in 150 ml Ethanol 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionswasser wird dem Gemisch durch Verwendung von Molekularsieb (3 A, 20 g in einer Extraktionshülse) entzogen. Die Reaktionslösung wird eingeengt und nach chromatographischer Reinigung [Petrolether/Ethylacetat/Triethylamin (80:20:2)] erhält man 7,8 g (92 %) der TitelVerbindung.
AA. 5-(4-Ch1or-3-nitro-phenyl)-6-(5-chlorpentanoyl )-2, -dioxo-1.3.7-trime¬ thyl-pyridor2,3-d1pyrimidin
10,1 g (29,3 mmol) l-Chlor-6-(4-chlor-3-nitro-benzyliden)-octan-5,7-dion und 5,0 g (32,2 mmol) 6-Amino-l,3-dimethyluracil werden in 100 ml Ethanol 24 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionswasser wird dem Gemisch durch Verwendung von Molekularsieb (3 A, 10 g in einer Extraktionshülse) entzo¬ gen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit Wasser gewa¬ schen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und engt zur Trockne ein. Die Reinigung erfolgt chromatographisch an Kieselgel [Toiuol/Ethylacetat (1:1)] und man erhält 10,8 g (76 %) 5-(4-Chlor-3-nitro- phenyl)-6-(5-chlorpentanoyl)-5,8-dihydro-2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl-pyri¬ do^,3-d]pyrimidin.
Eine Lösung von 10,8 g (22,5 mmol) 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-6-(5-chlor- pentanoyl)-5,8-dihydro-2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin in 200 ml Dichlormethan wird mit 6,0 g (82,8 mmol) Mangandioxid versetzt und 48 h gerührt. Man filtriert über Kieselgur und kristallisiert aus Isopro- panol . Es werden 4,38 g (41 %) der Titelverbindung isoliert. Schmp. 166-167βC. AB. 6-(ll-Bromundecanov1)-5-(4-chlor-3-nitro-phenyl )-2,4-dioxo-1,3,7-tri¬ methyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
l-Brom-12-(4-chlor-3-nitro-benzyliden)-tetradecan-ll,13-dion wird analog Beispiel AA umgesetzt. Schmp. 87βC.
AC . 6- (5-Chl orpentanoyl ) -2,4-dioxo-5- (4-N-morphol ino-3-nitro-phenyl ) -l ,3,7- trimethyl -pyrido r2,3-dlpyrimidin
1,0 g (2,09 mmol) 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-6-(5-chlorpentanoyl)-2,4-di- oxo-l,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin, 400 mg (4,58 mmol) Morpholin, 220 mg (2,08 mmol) Natriumcarbonat und 0,1 ml Triethylamin werden in Isobu¬ tylmethylketon 24 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wird 3 x mit 10 ml Wasser bei pH = 10 ausgeschüttelt, die organische Phase über Na¬ triumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt chromatographisch an Kieselgel [Petrolether/Ethylacetat/Triethylamin (5:95:2)]. Man erhält 640 mg (58 %) der Titelverbindung.
AD. 6-(5-Chlorpentanoy1)-5-(4-N-diethanolamino-3-nitro-phenyl)-2,4-dioxo- l,3,7-trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-6-(5-chlorpentanoyl)-2,4-dioxo-1,3,7-trimethyl- pyrido[2,3-d]pyrimidin wird analog Beispiel AC mit Diethanolamin umgesetzt.
AE. 6-(5-Chlorpentanov1)-2,4-dioxo-5-(4-N-ethanolamino-3-nitro-phenyl)- 1,3,7-trimethyl-pyridor2,3-d1pyrimidin
1,0 g (2,09 mmol) 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-6-(5-chlorpentanoyl)-2,4-di- oxo-l,3,7-trimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin, 192 mg (3,13 mmol) Ethanolamin und 263 mg (3,13 mmol) Natriumhydrogencarbonat werden in 50 ml Pyridin 28 h bei 45°C gerührt. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und extra¬ hiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat ge¬ trocknet und nach Filtration eingeengt. Die Reinigung erfolgt chromatogra¬ phisch an Kieselgel [Petrolether/Ethylacetat/Triethylamin (40:60:2)]. Man erhält 35 mg (17 %) der TitelVerbindung. AF. 6-(5-Chlorpentanoyl )-2,4-dioxo-5-(9-phenanthrenvD-1,3,7-trimethyl-py- ridor2,3-dlpyrimidin
l-Chlor-6-(9-phenanthrenylmethylen)-octan-5,7-dion wird analog Beispiel AA umgesetzt. Schmp. 163βC (aus Ethanol).
AG. 6-(5-Chlorpentanoyl)-5-(4-dimethylamino-l-naphthyl)-2,4-dioxo-l,3,7- trimethyl-pyridor2,3-dlpyrimidin
l-Chlor-6-(4-dimethylamino-1-naphthylmethylen)-octan-5,7-dion wird analog Beispiel AA umgesetzt.
BA. Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung der in den Beispielen A bis AG eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel VII
70 mmol des ω-Halogendiketons R4-C0-CH2-C0-A-X und 70 mmol des entsprechen¬ den Aldehyds R3-CH0 werden in 70 ml Isopropanol gelöst und mit 7 mmol Pipe- ridin und 3 mmol Essigsäure versetzt. Man läßt bis zu 7 Tage bei RT rühren (DC-Kontrolle). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohpro¬ dukt chromatographisch gereinigt (Toiuol/Ethylacetat). Die Ausbeuten be¬ tragen 78-95 %.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze basitzen wertvolle Eigenschaf¬ ten, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie verbessern die Wirkung von Antibiotika und/oder Zytostatika in synergistischer Weise, und sie sind da- rüberhinaus in der Lage, bereits vorhandene oder im Verlauf der Therapie auftretende Resistenzen gegen Antibiotika und/oder Zytostatika zu überwin¬ den. Dabei können sie nicht nur in Kombination mit anderen Zytostatika oder Antibiotika zur Überwindung des sogenannten "drug resistance" oder "multi- drug resistance" eingesetzt werden. Vielmehr eignen sie sich aufgrund ihrer antineoplastischen Eigenschaften per se zur Behandlung von Tumorerkrankun¬ gen, beispielsweise zur Verringerung oder Verhinderung der Metastasenbil¬ dung und des Tumorwachstums bei Säugern, und aufgrund ihrer antiprolifera- tiven Eigenschaften beispielsweise zur Behandlung von Dermatosen.
In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die sich in einer ausgeprägten Resi¬ stenzüberwindung zeigt und die gepaart ist mit geringer Toxizität, einer guten Bioverfügbarkeit und dem Fehlen unerwünschter Nebenwirkungen, unter¬ scheiden sich Verbindungen der Formel I und ihre Salze in überraschender und vorteilhafter Weise von bekannten Resistenzmodulatoren und Krebschemo- therapeutika.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und ihren Sal¬ zen gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin als alleinige oder beglei¬ tende Chemotherapeutika für die Behandlung von Tumoren, z.B. Leukämie, Ovarialkarzinomen, Hodentumoren, Prostatakarzinomen, Blasentumoren, Nieren¬ tumoren, Ösophaguskarzinomen und anderen bösartigen Gewebsneubildüngen, insbesondere von Darmkrebs, Brustkrebs, Bronchialkarzinomen und Lungenkar¬ zinomen. In gleicher Weise, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen die "drug resistance" von Tu orzellen überwinden können, kann auch die Resi¬ stenz gegen bestimmte Malariamittel, wie z.B. Chloroquin, durch die erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen aufgehoben werden. Bei der Überwindung der Resi¬ stenz gegen Antibiotika ist die Überwindung der Resistenz gegen Chloroquin deshalb von besonderer Bedeutung, da die in einigen Teilen der Erde zunehm¬ ende Resistenzentwicklung von Plasmodium falciparum (dem Erreger der Mala- ria tropica) gegen dieses bewährte Malariamittel zunehmende Schwierigkeiten bei der Malariabekämpfung bereitet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin nicht nur zur Überwindung der Resistenz gegen Anti¬ biotika. Vielmehr könren sie aufgrund ihrer antiparasitären Eigenschaften zur Behandlung parasitärer, insbesondere tropischer parasitärer Erkrankun¬ gen wie beispielsweise Malaria, Schlafkrankheit, Filariose oder Onchozer- kose, eingesetzt werden.
Bei der Verbesserung der Wirkung von bzw. der Überwindung der Resistenz¬ entwicklung gegenüber Zytostatika ist von besonderer Bedeutung, daß die Dosis der verabreichten Zytostatika verringert werden kann, was zu einer deutlichen Verringerung der toxischen Nebenwirkungen führt, und daß sich die Zahl der einsetzbaren Zytostatika erhöht, so daß gezielt das für den bestimmten Tumor und den bestimmten Patienten optimal geeignete Zytosta¬ tikum ausgewählt werden kann.
Es soll in diesem Zusammenhang auch darauf hingewiesen werden, daß aufgrund des geringen Einflusses der Verbindungen I auf das cardiovaskuläre System, z.B. auf den Blutdruck und die Herzfrequenz, diese Verbindungen in thera¬ peutisch wirksamen Dosen ohne Gefahr unerwünschter Nebenwirkungen auf das cardiovaskuläre System verabfolgt werden können.
Werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträg¬ lichen Salze als Resistenzmodulatoren bei der Antibiotika- und Zytostatika- therapie verabreicht, so können die Verbindungen der Formel I gemeinsam mit den Antibiotika bzw. Zytostatika in einer festgelegten Dosis in Form von Kombinationspräparaten verabfolgt werden, oder die Verbindungen der Formel I können separat in einer beliebigen Dosierung und einer geeigneten Darrei¬ chungsform als begleitende und unterstützende Wirkstoffe in der Antibioti¬ ka- bzw. Zytostatikatherapie eingesetzt werden.
Das Verhältnis von Verbindung I zu Antibiotikum bzw. Zytostatikum hängt von der zu behandelnden Krankheit, dem Krankheitszustand des Patienten und dem verwendeten Antibiotikum bzw. Zytostatikum ab. Hierbei hat es sich im all¬ gemeinen als vorteilhaft erwiesen, die Verbindungen der Formel I bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht, bei in- travenöser Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körperge¬ wicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer Einzelgaben oder als Dauerinfusion zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Die Antibiotika bzw. Zytostatika werden in den für sie üblichen, vorzugsweise jedoch ii; niedrigeren Dosen verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung von Tumorerkrankungen.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salze bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I in Kombination mit Antibiotika oder Zytostatika in der Antibio¬ tika- und/oder Zytostatikatherapie.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln, die in Kombination mit Anti¬ biotika oder Zytostatika in der Antibiotika- und/oder Zytostatikatherapie eingesetzt werden sollen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze erhalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksa¬ men Verbindungen der Formel I und ihre Salze (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pfla¬ stern (zur transdermalen Arzneiapplikation), Emulsionen, Suspensionen, Aerosolen, Sprays, Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt. Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Löse¬ mitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Λntioxidantien, Dispergier¬ mittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungs¬ mittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromo- toren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können rektal, per inhalationem, parenteral (perlingual, intravenös, percutan) oder oral appliziert werden.
Pharmakologie
Die Fähigkeit von Verbirdungen der Formel I, die Resistenz von Tumorzellen gegenüber Zytostatika zu überwinden, wurde in verschiedenen Tests nachge¬ wiesen.
1. Messung der Resistenzüberwindung gegenüber Che otherapeutika Die Messung der Resistenzüberwindung erfolgte an der menschlichen T-lymphoblastoiden Zeilinie CCRF-CEM und davon abgeleiteten resistenten Linien (Niethammer et al., Advances in enzy e regulation, Weber G. (ed.) 29, 231-245, Pergamon Press: Oxford, New York, 1989) im 3-Tage MTT-Test.
Mit Hilfe des Tetrazolium-Salzes MTT (3-(4,5)-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5- Diphenyltetrazoliu bromid) läßt sich die Aktivität von Zellen über die mitochondriale Succinat-Dehydrogenase durch die Reduktion des Tetra¬ zolium-Salzes zum blauen Formazan bestimmen (Mosmann, Br. J. Cancer, 52: 205-214, 1983). Über die Stoffwechselaktivität kann dann auf die jewei¬ lige Zellzahl geschlossen werden.
Zum "Screening" wurden exponentiell wachsende Kulturen nach Trypanblau- Zählung in 96-well Microtiterplatten (Flachboden) ausgesät. Die optimale Einsaatdichte wurde für jede Zeilinie in vorgeschalteten Wachstumsexpe¬ rimenten bestimmt, um ein exponentielles Wachstum während der 3-Tage Inkubation zu gewährleisten.
Zellen wurden in 80 μl Medium mit Hilfe einer automatischen Pipette (Elektrapette, Tecnomara) ausplattiert. Die zu untersuchenden Modulato¬ ren wurden in 100% DMSO gelöst und anschließend mit Medium weiter ver¬ dünnt. Die DMSO-Endkonzentration betrug in allen Ansätzen 0,1%. 10 μl Zytostatika-Lösung und 10 μl Modulator-Lösung wurden der Zellkultur zu¬ gefügt. Bei der Kontrolle wurden entsprechend 20 μl Medium pipettiert.
Nach einer 3-Tage Inkubation im Brutschrank bei 37°C und 5% C02-Atmos- phäre wurden 10 μl MTT (Endkonzentration 0,5 mg/ml) pipettiert. An¬ schließend wurden die Platten weitere 4 h inkubiert. Nach 5 min Zentri- fugation bei 200 x g (Labofuge 6000, Heraeus) wurden 60 μl des Über- Standes entfernt und 150 μl DMSO zugegeben. Die Platten wurden zur Solu- bilisierung des gebildeten Formazans 1 h auf einem Mikrotiterplatten- schüttler (Vibrax-VXR, Ika) geschüttelt.
Die Quantifizierung des gebildeten Formazans erfolgte mit Hilfe eines automatischen Mikrotiterplatten-Reader (EL 311, Bio-Tee Instruments) bei 540 nm. Die Referenz-Wellenlänge betrug 690 nm. Die Absorptionsdaten wurden als Mittelwerte einer 3fach-Bestimmung +-SEM angegeben. Dosis- Wirkungskurven wurden durch Plotten der Formazanbildung in Prozent der Kontrolle gegen die jeweilige Zytostatikumkonzentration erhalten.
In der folgenden Tabelle 2 sind die ermittelten Untersuchungsergebnisse wiedergegeben. Als Zellinie wurde jeweils VCR 1000, als Zytostatikum VCR eingesetzt. Die Konzentration der entsprechenden Verbindungen betrug je¬ weils 0,5 μm. Die Nummern der untersuchten Verbindungen entsprechen den Nummern in den Beispielen. Als Untersuchungsergebnis ist der RMF-Wert (Resistenzmodulationsfaktor) angegeben. Der RMF-Wert ist der Quotient aus IC50-Wert (ng/ml) Zytostatikum allein und IC50-Wert Zytostatikum + unter¬ suchte Verbindung.
Tabelle 2
Ermittlung des Resistenzmodulationsfaktors
Figure imgf000041_0001
RMF-Wert = IC50 (ng/ml) Zytostatikum / IC50 (ng/ml) Zytostatikum + jewei lige Verbindung. 2. Messung der P-Glykoprotein-Hemmung
"Multidrug" resistente und sensible Zellen der t-lymphoblastoiden Leu- kaemiezellinien CCRF VCR1000 und CCRF-CEM werden aus der Zellkultur ent¬ nommen und durch Zentrifugation geerntet. Die Zellen werden in RPMI-Me¬ dium (pH=7,3 bzw. 7,8) ohne fötales Kälberserum aufgenommen und für 30 min mit den steigenden Konzentrationen von Resistenzmodulatoren bei 37"C inkubiert. Anschließend wird Rhodamin 123 zugegeben (Endkonzentration 0,8 mg/1) und eine weitere h bei 37βC inkubiert. Die zelluläre Rhodamin 123 Fluoreszenz wird mit Hilfe eines fluoreszenzaktivierten Zeilsorters gemessen. Die Anregungswellenlänge beträgt 488 nm. Die Rhodamin 123 Fluoreszenz wird bei 520 nm gemessen. Aus den erhaltenen Daten werden Dosis-Wirkungskurven erstellt, deren EC50-Wert als Maß für die Potenz eines Modulators zur Aufhebung der P-Glykoprotein vermittelten Rhodamin 123 Minderakkumulation herangezogen wird.
In der folgenden Tabelle 3 sind die ermittelten EC50-Werte für einige un¬ tersuchte Verbindungen wiedergegeben. Die Nummern der untersuchten Verbin¬ dungen entsprechen den Nummern in den Beispielen.
Tabelle 3
Messung der P-Glykoprotein-Hemmung
Verbdg.-Nr. p EC50
1 7,46 (pH 7,8) 2 7,57 (pH 7,8) 3 7,23 (pH 7,8) 4 7,19 (pH 7,8) 5 7,55 (pH 7,8) 6 7,55 (pH 7,8) 7 7,52 (pH 7,8) 8 7,97 (pH 7,8) 9 7,29 (pH 7,8) 10 6,58 (pH 7,8) tsetzun Tabelle 3
Figure imgf000043_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000044_0001
worin
Rl 1-7C-Alkyl bedeutet,
R2 1-7C-Alkyl bedeutet,
R3 durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl oder durch R34, R35 und
R36 substituiertes Naphthyl, Phenanthrenyl , Pyridyl, Thienyl, Furyl,
Benzothienyl oder Benzofuryl bedeutet, wobei
R31 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxyl , Trifluor- methyl, 1-4C-Alkyl, Halogen-l-4C-alkyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Arl-0-, Arl-CH2-0-, Arl-CO-, l-4C-Alkoxycarbonyl , 1-4C-A1kylcarbonyl , Ha- 1ogen-1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-A1kylcarbonyloxy, 1-4C-A1kylcarbo- nyloxy-l-4C-alkyl, Hydroxy-l-4C-alkyl , Amino, Mono- oder Di-1-4C- alkylamino, Mono- oder Di-(hydroxy-l-4C-alkyl)amino, Mono- oder Di-(halogen-1-4C-alkyl)amino, 1-4C-A1kylcarbonylamino, Haiogen-1- 4C-alkylcarbonylamino, l-4C-Alkylsulfonamido, durch R34, R35 und R36 substituiertes Phenylsulfonamido, l-4C-Alkylaminosulfonamido, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidino, Piperidino oder 4,4-Di- phenylpiperidino,
R32 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Triffuormethyl , 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy und
R33 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeu¬ tet, und wobei R34 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxyl , Trifluor- methyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 1-4C-A1- kylcarbonyl, 1-4C-A1kylcarbonyloxy, l-4C-Alkylcarbonyloxy-l-4C- alkyl, Hydroxy-l-4C-alkyl , Amino, Mono- oder Di-l-4C-alkylamino, Mono- oder Di-(hydroxy-l-4C-alkyl)amino, Mono- oder Di-(halogen- l-4C-alkyl)amino, 1-4C-A1kylcarbonylamino, Halogen-l-4C-alkyl- carbonylamino, l-4C-Alkylsulfonamido oder Arl, R35 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy und R36 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, R4 1-4C-Alkyl bedeutet,
A 1-20C-Alkylen oder die Gruppierung A1-X-A2 bedeutet, in der AI l-17C-Alkylen darstellt, X 0 (Sauerstoff), S (Schwefel), SO (Sulfinyl) oder S02 (Sulfonyl) bedeutet und A2 2-18C-Alkylen darstellt, wobei die Summe der Alkylenkohlenstoff- atome von AI und A2 nicht größer als 19 ist, R5 Arl und
R6 Ar2 bedeutet, oder worin R5 und R6 gemeinsam durch Arl und Ar2 substituiertes Methylen [=C(Arl)Ar2] bedeuten, oder worin R5 Wasserstoff und
R6 durch Arl und Ar2 substituiertes Methyl [-CH(Arl)Ar2] oder Hydroxyme- thyl [-C(0H)(Arl)Ar2] bedeutet, wobei
Arl Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Sub¬ stituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Triffuormethyl, 1-4C-A1 yl und l-4C-Alkoxy substituiertes Phenyl und Ar2 Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Sub¬ stituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl und 1-4C- Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, und ihre Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Rl 1-7C-Alkyl bedeutet, R2 1-7C-Alkyl bedeutet, R3 gewünschtenfalls durch Halogen, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy oder Nitro substituiertes Naphthyl, Pyridyl oder Thienyl oder durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl bedeutet, wobei
R31 Wasserstoff, Hydrory, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxyl, Trifluor- methyl, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, l-4C-Alkoxycar- bonyl , 1-4C-A1kylcarbonyl, 1-4C-A1kylcarbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-l-4C-alkylamino oder 1-4C-A1kylcarbonylamino, R32 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl , 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy und R33 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeu¬ tet, R4 1-4C-Alkyl bedeutet,
A 1-20C-Alkylen oder die Gruppierung A1-X-A2 bedeutet, in der AI l-17C-Alkylen darstellt, X 0 (Sauerstoff), S (Schwefel), SO (Sulfinyl) oder S02 (Sulfonyl) bedeutet und A2 2-18C-Alkylen darstellt, wobei die Summe der Alkylenkohlenstoff- ato e von AI und A2 nicht größer als 19 ist, R5 Phenyl bedeutet und R6 Phenyl bedeutet, oder R5 und R6 gemeinsam Diphenylmethylen bedeuten, und ihre Salze.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Rl 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl oder durch R34, R35 und R36 substituiertes Naphthyl, Phenanthrenyl , Pyridyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuryl bedeutet, wobei R31 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl ,
1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substitu¬ iertes l-4C-Alkoxy, Arl-0-, Arl-CH2-0-, Arl-CO-, l-4C-Alkylcarbo- nyloxy, Amino, Mono- oder Di-l-4C-alkylamino, Mono- oder Di-(hy- droxy-l-4C-alkyl)amino, 1-4C-A1kylcarbonylamino, Haiogen-l-4C-al- kylcarbonylamino, l-4C-Alkylsulfonamido, durch R34, R35 und R36 substituiertes Phenylsulfonamido, l-4C-Alkylaminosulfonamido, Mor- pholino, Thiomorpholino, Pyrrolidino oder Piperidino, R32 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl , 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy und R33 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeu¬ tet, und wobei
R34 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxyl , Trifluor- methyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkyl- carbonyloxy-l-4C-alkyl , Hydroxy-l-4C-alkyl , Amino, Mono- oder Di-l-4C-alkylamino, 1-4C-A1kylcarbonylamino, Halogen-l-4C-alkyl- carbonylamino, l-4C-Alkylsulfonamido oder Arl, R35 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy und R36 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, R4 1-4C-Alkyl bedeutet,
A 1-20C-Alkylen oder die Gruppierung A1-X-A2 bedeutet, in der AI l-17C-Alkylen darstellt, X 0 (Sauerstoff), S (Schwefel), SO (Sulfinyl) oder S02 (Sulfonyl) bedeutet und A2 2-18C-Alkylen darstellt, wobei die Summe der Alkylenkohlenstoff- atome von AI und A2 nicht größer als 19 ist, R5 Arl und
R6 Ar2 bedeutet, oder worin R5 und R6 gemeinsam durch Arl und Ar2 substituiertes Methylen [=C(Arl)Ar2] bedeuten, oder worin R5 Wasserstoff und
R6 durch Arl und Ar2 substituiertes Methyl [-CH(Arl)Ar2] oder Hydroxyme- thyl [-C(0H)(Arl)Ar2] bedeutet, wobei
Arl Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Sub¬ stituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Triffuormethyl, 1-4C-Alkyl und l-4C-Alkoxy substituiertes Phenyl und Ar2 Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Sub¬ stituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, 1-4C-A1kyl und 1-4C- Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, und ihre Salze.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Rl 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl oder durch R34, R35 und R36 substituiertes Naphthyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzo- furyl bedeutet, wobei
R31 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Triffuormethyl , 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Phenyoxy, Benzyloxy, Benzoyl, Amino, Mono- oder Di-1- 4C-alkylamino, Mono- oder Di-(hydroxy-l-4C-alkyl)amino, 1-4C-A1- kylcarbonylamino, Haiogen-l-4C-alkylcarbonylamino, 1-4C-A1kylsul- fonamido, durch R34 substituiertes Phenylsulfonamido, 1-4C-A1kyl- aminosulfona ido, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperidino R32 Wasserstoff, Halogen oder Nitro, und R33 Wasserstoff bedeutet, und wobei R34 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, 1-4C-A1 yl , l-4C-Alkoxy, Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino, R35 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy und R36 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R4 1-4C-Alkyl bedeutet, A 3-12C-Alkylen bedeutet, R5 Arl und
R6 Ar2 bedeutet, oder worin R5 und R6 gemeinsam durch Arl und Ar2 substituiertes Methylen [=C(Arl)Ar2] bedeuten, oder worin R5 Wasserstoff und
R6 durch Arl und Ar2 substituiertes Methyl [-CH(Arl)Ar2] oder Hydroxy e- thyl [-C(0H)(Arl)Ar2] bedeutet, wobei
Arl Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Sub¬ stituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiertes Phenyl und Ar2 Phenyl oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Sub¬ stituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, und ihre Salze.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Rl 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl oder durch R34, R35 und R36 substituiertes Naphthyl oder Thienyl bedeutet, wobei R31 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Triffuormethyl , 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Phenoxy, Amino, Mono- oder Di-l-4C-alkylamino, Mono- oder Di-(hydroxy-l-4C-alkyl)amino, 1-4C-A1kylcarbonylamino, l-4C-Alkylsulfonamido, durch R34 substituiertes Phenylsulfonamido, l-4C-Alkylaminosulfonamido oder Morpholino, R32 Wasserstoff, Halogen oder Nitro und R33 Wasserstoff bedeutet, und wobei R34 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-A1kyl, Amino oder Mono- oder
Di-l-4C-alkylamino, R35 Wasserstoff und R36 Wasserstoff bedeutet, R4 1-4C-Alkyl bedeutet, A 3-10C-Alkylen bedeutet, R5 Arl und
R6 Ar2 bedeutet, oder worin R5 und R6 gemeinsam durch Arl und Ar2 substituiertes Methylen [=C(Arl)Ar2] bedeuten, oder worin R5 Wasserstoff und
R6 durch Arl und Ar2 substituiertes Hydroxymethyl [-C(0H)(Arl)Ar2] bedeutet, wobei
Arl Phenyl oder durch Hydroxy oder Halogen substituiertes Phenyl und Ar2 Phenyl oder durch Hydroxy oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, und ihre Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Rl 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl bedeutet, wobei
R31 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxyl, Trifluor- methyl, 1-4C-A1 yl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, l-4C-Alkoxycar- bonyl, 1-4C-A1kylcarbonyl, 1-4C-A1kylcarbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-l-4C-alkylamino oder 1-4C-A1kylcarbonylamino, R32 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Triffuormethyl , 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy und R33 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeu¬ tet, R4 1-4C-Alkyl bedeutet, A 1-20C-Alkylen bedeutet, R5 Phenyl bedeutet und R6 Phenyl bedeutet, oder R5 und R6 gemeinsam Diphenylmethylen bedeuten, und ihre Salze.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Rl 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 Naphthyl, Pyridyl oder durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl bedeutet, wobei
R31 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano oder Triffuormethyl ,
R32 Wasserstoff oder Halogen und
R33 Wasserstoff bedeutet, R4 1-4C-Alkyl bedeutet, A 3-12C-Alkylen bedeutet, R5 Phenyl bedeutet und R6 Phenyl bedeutet, oder R5 und R6 gemeinsam Diphenylmethylen bedeuten, und ihre Salze.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der Formel II,
Figure imgf000051_0001
worin Rl, R2, R3, R4, A, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Be¬ deutungen haben, oxidiert, oder daß man
b) Verbindungen der Formel III,
Figure imgf000051_0002
worin Rl, R2, R3, R4 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Aminen der Formel IV,
Figure imgf000051_0003
worin R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
und daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.
9. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
10. Arzneimittel zur Verbesserung der Wirkung von Antibiotika und/oder Zytostatika und/oder zur Überwindung der Resistenz gegenüber Antibiotika und/oder Zytostatika enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
11. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem Zytostatikum.
12. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem Antibiotikum.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997019946A1 (de) * 1995-11-24 1997-06-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridopyrimidine
WO1998017648A1 (en) * 1996-10-18 1998-04-30 Xenova Limited Anthranilic acid derivatives as multi drug resistance modulators
WO2002102793A2 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Warner-Lambert Company Llc Quinazolinediones as antibacterial agents
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6864259B2 (en) 2001-05-30 2005-03-08 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US7094780B1 (en) 2000-01-24 2006-08-22 Warner Lambert Company Llc 3-aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents
US7300908B2 (en) * 2001-07-05 2007-11-27 Basf Aktiengesellschaft Fungicidal triazolopyrimidines, method for the production thereof and use thereof in controlling noxious fungi and agents containing said compounds
CN100354265C (zh) * 1996-10-18 2007-12-12 埃克森诺瓦有限公司 邻氨基苯甲酸衍生物及其制备方法和作为多种抗性调节剂的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989007443A1 (en) * 1988-02-19 1989-08-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Optically pure r-(-)-niguldipine and its derivatives for treating tumorous diseases
EP0353692A2 (de) * 1988-08-02 1990-02-07 Nissan Chemical Industries Ltd. Mittel zur Verbesserung von Arzneimitteleffekten für Antitumormittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989007443A1 (en) * 1988-02-19 1989-08-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Optically pure r-(-)-niguldipine and its derivatives for treating tumorous diseases
EP0353692A2 (de) * 1988-08-02 1990-02-07 Nissan Chemical Industries Ltd. Mittel zur Verbesserung von Arzneimitteleffekten für Antitumormittel

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5925642A (en) * 1995-11-24 1999-07-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridopyrimidines
WO1997019946A1 (de) * 1995-11-24 1997-06-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridopyrimidine
WO1998017648A1 (en) * 1996-10-18 1998-04-30 Xenova Limited Anthranilic acid derivatives as multi drug resistance modulators
GB2334521A (en) * 1996-10-18 1999-08-25 Xenova Ltd Anthranilic acid derivatives as multi drug resistance modulators
GB2334521B (en) * 1996-10-18 2000-10-04 Xenova Ltd Anthranilic acid derivatives as multi drug resistance modulators
US6218393B1 (en) 1996-10-18 2001-04-17 Xenova Limited Anthranilic acid derivatives as multi drug resistance modulators
CN100354265C (zh) * 1996-10-18 2007-12-12 埃克森诺瓦有限公司 邻氨基苯甲酸衍生物及其制备方法和作为多种抗性调节剂的用途
US7094780B1 (en) 2000-01-24 2006-08-22 Warner Lambert Company Llc 3-aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents
US7582627B2 (en) 2000-01-24 2009-09-01 Warner-Lambert Company 3-aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6864259B2 (en) 2001-05-30 2005-03-08 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
WO2002102793A3 (en) * 2001-06-19 2003-04-10 Warner Lambert Co Quinazolinediones as antibacterial agents
WO2002102793A2 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Warner-Lambert Company Llc Quinazolinediones as antibacterial agents
US7300908B2 (en) * 2001-07-05 2007-11-27 Basf Aktiengesellschaft Fungicidal triazolopyrimidines, method for the production thereof and use thereof in controlling noxious fungi and agents containing said compounds

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