WO1991009846A1 - Neue dihydropyridine - Google Patents

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WO1991009846A1
WO1991009846A1 PCT/EP1990/002236 EP9002236W WO9109846A1 WO 1991009846 A1 WO1991009846 A1 WO 1991009846A1 EP 9002236 W EP9002236 W EP 9002236W WO 9109846 A1 WO9109846 A1 WO 9109846A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkyl
compounds
formula
alkoxy
salts
Prior art date
Application number
PCT/EP1990/002236
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolf-Rüdiger Ulrich
Peter Zimmermann
Kurt Klemm
Karl Sanders
Rainer Boer
Klaus-Dieter Beller
Hildegard Boss
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of WO1991009846A1 publication Critical patent/WO1991009846A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Definitions

  • the invention relates to new dihydropyridines, processes for their preparation, their use and medicaments containing them.
  • the compounds according to the invention are used in the pharmaceutical industry for the production of medicaments.
  • the invention relates to new dihydropyridines of the formula I.
  • Rl 1-6C-Al kyl, l-4C-Al oxy-2-4C-al kyl or aryl-1-4C-al kyl means R2 means hydrogen, 1-6C-Al kyl or together with R3 2-3C-Al kyl en means R3 means 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 3-5C-alkoxyalkyl, 3-5C-alkoxyalkoxy or together with R2 2-3C-alkyl, R4 denotes phenyl substituted by R41 and R42,
  • R41 is hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-1-4C-alkoxy, 1-4C-Al oxycarbonyl, 2-5C-acyl, Means amino or mono- or di-1-4C-alkylamino,
  • R42 is hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-1-4C-alkoxy, 1-4C-Al oxycarbonyl, 2-5C-acyl, Means amino or mono- or di-1-4C-alkylamino,
  • R6 is hydrogen or 1-6C-alkyl
  • El denotes oxygen (0), methylene (CH 2 ) or imino (NH),
  • A2 is 2-4C-alkylene or 2C-alkyleneoxy-2C-alkylene
  • R7 is hydrogen (H) or aryl and R8 is aryl, or R7 and R8 together are diarylmethylene
  • R9 is diaryl-1-4C-alkyl
  • RIO is aryl-1-4C -alkyl means aryl for a ring of the formula is in which R11 and R12 are the same or different and have the meaning hydrogen (H), 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, hydroxy, trifluoromethyl or together methylenedioxy, and the salts of these compounds.
  • 1-6C-A1kyl is straight-chain or branched and means, for example, a hexyl, neopentyl, isopentyl, butyl, i-butyl, sec.-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl or in particular Ethyl or methyl radical.
  • 1-4C-A1kyl is straight-chain or branched and means, for example, a butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl or in particular methyl radical.
  • 1-4C-alkoxy contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methoxy and ethoxy radicals are preferred.
  • 1-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl represents a butyl, propyl or in particular ethyl radical which is substituted by one of the above-mentioned 1-4C-alkoxy radicals.
  • the methoxyethyl radical is preferred.
  • Aryl-1-4C-alkyl represents 1-4C-alkyl which is substituted by aryl.
  • aryl-1-4C-alkyl radicals which may be mentioned are: 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-chlorobenzyl, 1-phenethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 3-chlorobenzyl, 2,5- Dimethylbenzyl, 4-fluorobenzyl, 3-methylbenzyl and in particular benzyl.
  • 2-3C-Al ylene is ethylene or propylene, so that R2 and R3, if they together have this meaning, together with the carbonyl group form a 5- or 6-ring fused to the dihydropyridine ring.
  • 3-5C-alkoxyalkyl stands for example for a methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl or ethoxymethyl radical.
  • 3-5C-alkoxyalkoxy stands for example for a methoxyethoxy, ethoxyethoxy or propoxyethoxy radical.
  • Halogen in the sense of the invention means bromine, fluorine and especially chlorine.
  • 1-4C-Alkoxy which is wholly or partly substituted by fluorine is, for example, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or in particular difluoromethoxy.
  • 1-4C-alkoxycarbonyl contains one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above.
  • 2-5C-acyl contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the acetyl radical is preferred.
  • mono- or di-1-4C-al ylamino contains one or two of the 1-4C-al yl radicals mentioned above.
  • Di-1-4C-alkylamino is preferred, and in particular dimethyl-, diethyl- or diisopropylamino.
  • Straight-chain or branched 1-5C-alkylene is, for example, methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), trimethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), tetramethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1,2-dimethylethylene [-CH (CH 3 ) -CH (CH 3 ) -], 1,1-dimethylethylene [-C (CH 3 ) 2 -CH 2 - ], 1,1-dimethylpropylene [-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -CH 2 -], 2,2-dimethylethylene [-CH 2 -C (CH 3 ) 2 -], isopropylidene [-C ( CH 3 ) 2 -] and 1-methylethylene [-CH (CH 3 ) -CH 2 -].
  • 2-4C-alkylene stands for ethylene (-CH 2 -CH Z -), trimethylene (-CH Z -CH 2 -CH 2 -) and tetramethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -), with ethylene being preferred.
  • 2C-Alkyleneoxy-2C-alkylene stands for ethylene which is substituted by ethyleneoxy (-CH 2 -CH 2 -0-CH 2 -CH 2 -).
  • Aryl stands for R11 and R12 substituted phenyl.
  • aryl radicals which may be mentioned are: phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-methylphenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,6-dichlorophenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3 , 4-methylenedioxyphenyl, 2-trifluoromethylphenyl and 3-trifluoromethylphenyl.
  • Diaryl-1-4C-alkyl is 1-4C-alkyl which is substituted by two aryl radicals.
  • Diaryl-1-4C-alkyl is especially diphenyl ethyl (benzhydryl) or substituted benzhydryl, such as 4,4'-difluorobenzhydryl, 4,4''-dimethylbenzhydryl, 4,4'-dimethoxybenzhydryl or 4,4'Dichlorobenzhydryl .
  • All salts with acids can be considered as salts.
  • Suitable as such are, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malate , Fuma rat, succinate, oxalate, tartrate, amsonate, metembonate, stearate, tosilate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate or mesilate.
  • water-soluble and water-insoluble acid addition salts such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sul
  • the compounds of formula I have a chiral center in the 4-position in the dihydropyridine ring. Depending on the nature of the substituents R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, E1 and E2, further chirality centers may also be present.
  • the invention encompasses all enantiomers and optionally diastereomers and mixtures thereof.
  • the preferred subject of the invention are the optically pure compounds of formula I which are configuratively uniform in the 4-position.
  • R1 is 1-6C-alkyl or 1-4C-alkoxy-2-4C-alkyl
  • R2 is 1-4C-alkyl
  • R3 is 1-4C-alkoxy
  • R4 denotes phenyl substituted by R41 and R42
  • R41 means hydrogen, chlorine or nitro
  • R42 means hydrogen or chlorine
  • R6 means 1-4C-alkyl
  • El oxygen
  • E2 means ethylene or propylene
  • R7 is hydrogen or phenyl and R8 is phenyl, or R7 and R8 together are diphenylmethylene, R9 is diphenylmethyl (benzhydryl) and RIO is benzyl or 4-chlorobenzyl, and the salts of these compounds .
  • Preferred objects of the invention are compounds of the formula I in which Rl is 1-4C-alkyl, R2 is 1-4C-alkyl, R3 is 1-4C-alkoxy, R4 is 3-nitrophenyl, R6 is 1-4C-alkyl, El Oxygen means E2 means ethylene or propylene
  • A is -CH 2 -CH 2 -C (R7) R8-CH 2 -CH 2 -, R7 is phenyl and R8 is phenyl, and the salts of these compounds.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I and their salts.
  • the process is characterized in that compounds of the formula II
  • R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, El and E2 have the meanings given above and X and Y are suitable leaving groups.
  • the N-alkylation is carried out in a manner known per se to the person skilled in the art, preferably in the presence of suitable bases or after prior deprotonation of the compounds II.
  • the deprotonating agents that can be used are those agents for which the acidity of the proton on the nitrogen is large enough to achieve anion formation.
  • organometallic compounds e.g. Butyllithiu
  • metal hydrides especially sodium hydride.
  • the leaving group X of the compounds III is a group which is easily split off when X-Rl is reacted with the deprotonated II, for example a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or the alkyl sulfate group.
  • the deprotonation and subsequent N-alkylation are carried out in inert, anhydrous solvents such as are suitable for working with strong deprotonating agents.
  • anhydrous solvents such as are suitable for working with strong deprotonating agents.
  • open-chain or cyclic ethers such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran.
  • the reaction is preferably carried out under mild reaction conditions at temperatures around or o below 0 C.
  • dihydropyridines of formula II are e.g. known from patent applications EP-A-176956, EP-A-138505, EP-A-242829, EP-A-314038 or DE-OS 3527 742 or they can be prepared in an analogous manner.
  • the compounds IV and V are reacted in a manner known for the preparation of tertiary amines.
  • the reaction can, if desired, be carried out in the presence of a base (for example an inorganic carbonate such as potassium carbonate) or by using an excess of amine V. become.
  • a base for example an inorganic carbonate such as potassium carbonate
  • the reaction of the compounds IV and V follows, moreover, in a manner which is known per se to the person skilled in the art and as described, for example, in European patent applications EP-A-242829 or EP-A-314038.
  • the compounds of formula IV can be obtained, for example, by Hantz's 1,4-dihydropyridine synthesis, as described, for example, in DE-0S-37 09 796. If optically pure compounds of formula I which are configuratively uniform in the 4-position are the desired end products, the required intermediate compounds II and IV are obtained in a manner known to the person skilled in the art. familiar manner, as described, for example, in European patent application EP-A-287828.
  • the solvent is distilled off in vacuo, the residue is partitioned between diethyl ether and water, the organic phase is washed neutral with water and, after drying over magnesium sulfate, concentrated.
  • the residue is chromatographed on a silica gel column with dichloromethane / ethanol (95: 5) as the mobile phase. The chromatographically uniform fractions are combined and then evaporated to dryness.
  • the residue is dissolved in 30 ml of dichloromethane, the solution is mixed with 2 ml of ethereal hydrogen chloride solution and again evaporated to dryness in vacuo.
  • the remaining solidified foam is triturated with ether, suction filtered, washed with ether and dried in a high vacuum at 70.degree. 2.3 g of the title compound of mp. From 125 C (decomp.) And
  • Example C The first filtrate from Example C is evaporated to dryness and the residue is dissolved in dichloromethane. After adding water, the pH is adjusted to 2 using 2N hydrochloric acid solution. The organic phase is separated off and then mi
  • the salt which has crystallized out is suction filtered and recrystallized twice from ethanol. After drying in vacuo, 7.6 g of the title compound are obtained.
  • the acid released from the salt shows a rotation value
  • the compounds of the formula I and their salts have valuable properties which make them commercially usable. They are primarily antineoplastic agents with interesting cytostatic activity. They can be used in the treatment of tumor diseases, for example to reduce or prevent the formation of metastases and tumor growth in mammals. They can not only be used in combination with other cytostatics to overcome the so-called 'drug resistance 1 or' multidrug resistance '. Rather, because of their antineoplastic properties, they are suitable per se for the treatment of tumors which are considered to be resistant to therapy. Furthermore, due to their resistance-releasing effect, they are also suitable for the treatment of other diseases in mammals in which there is primary or secondary resistance to chemotherapeutic agents.
  • compounds of the formula I and their salts differ in a surprising and advantageous manner from those 1, 4-dihydropyridines, the use of which as cancer chemotherapeutic agents is proposed in the literature.
  • the compounds of the formula I and their salts have only a slight calcium channel-blocking action, they have the pronounced ability to inhibit the growth of tumor cells in vitro, from which a corresponding in vivo action can be concluded.
  • the low calcium channel blocking activity of compounds of formula I comes from the comparatively small influence of these compounds on the cardiovascular system, e.g. on blood pressure and heart rate, expressed.
  • This weak cardiovascular activity of compounds of the formula I and their salts permits their use in human medicine as potent agents for inhibiting tumor growth and preventing metastasis, since they are administered in therapeutically effective doses to the cardiovascular system without the risk of undesirable side effects can.
  • the excellent activity of compounds of the formula I and their salts permits their use in human medicine as chemotherapeutic agents for the treatment of tumors, for example sarcomas, ovarian carcinomas, testicular tumors, pro Static carcinomas, bladder tumors, esophageal carcinomas and other malignant new neoplasms of tissue, in particular colon cancer, breast cancer, bronchial carcinomas and lung carcinomas.
  • chemotherapeutic agents for the treatment of tumors, for example sarcomas, ovarian carcinomas, testicular tumors, pro Static carcinomas, bladder tumors, esophageal carcinomas and other malignant new neoplasms of tissue, in particular colon cancer, breast cancer, bronchial carcinomas and lung carcinomas.
  • the outstanding effectiveness of compounds of the formula I and their salts in eliminating resistance to chemotherapeutic agents also permits their use in human medicine as chemotherapeutic agents for the treatment of primary or secondary therapy-resistant diseases, such as malaria.
  • the invention therefore furthermore relates to a method for the treatment of mammals, in particular humans, who are suffering from one of the diseases mentioned.
  • the method is characterized in that the diseased individual is administered a therapeutically effective and pharmacologically tolerable amount of one or more compounds of the formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts for use in the treatment of the diseases mentioned.
  • the invention also encompasses the use of compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts in the production of medicaments which are used to combat the diseases mentioned.
  • the invention further relates to medicaments which contain one or more compounds of the general formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the medicaments are produced according to known processes known to the person skilled in the art.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • Gel formers, suppository bases, tablet excipients and other active substance carriers can be used, for example, antioxidants, dispersants, emulators, defoamers, taste correctors, preservatives, solubilizers, dyes or in particular performance promoters and complexing agents (eg cyclodextrins).
  • the active substances can be administered rectally, by inhalation, parenterally (perlingually, intravenously, percutaneously) or orally.
  • the active ingredient (s) when given orally in a daily dose of about 0.5 to 30 mg / kg body weight, if desired in the form of several, preferably 1 to 4, single doses to achieve the desired result administer.
  • similar or generally lower doses in particular when the active compounds are administered intravenously can be used.
  • the pharmaceutical preparations can also contain one or more other pharmacologically active constituents of other groups of medicaments.
  • the treatment with the medicaments according to the invention can be combined with the administration of other cytostatics with different activity spectra. It can also be expedient to carry out the treatment on the principle of cyclic cytostatic therapy.
  • Be ⁇ recovery 'sphase inserted.
  • the respective ZeilSuspension - ZR-75 or Amnion - (50000 cells / ml in RIMEN + 10% FCS + insulin) is incubated in culture dishes in the incubator for 24 h. After this time the cells have grown, the medium is aspirated and replaced by new medium without (control) or with test substance.
  • the medium used for the measurement of the substance effects (RIMEN) contains 2% estrogen-free FCS (estrogen-free by dextran / activated carbon treatment) and no insulin.
  • the cell lines are treated with test substance for 6 days each. The medium is replaced after 72 hours. After 6 days of substance incubation, cell growth is quantified by determining the DNA content according to BURTON (J. Steroid Biochem. 20, 1083-1088, 1984).
  • chemotherapeutic agents (Adriamycin, Dauomycin and Mitroxantron) is determined in Fried Erythroleukemia cell lines, which are available as sensitive parental line F4-6 and as "ultidrug" resistant subclone F4-6RADR.
  • the subclone F4-6RADR selected with adriamycin is cross-resistant to a number of chemotherapeutic agents such as daunomycin, idarubicin, vincristine, etoposide, mitoxantrone and amsacrine.
  • F4-6RADR expresses the mdr-associated P-glycoprotein 170 and has a half-lower topoisomerase II activity compared to the parental line (Erttmann, R. et al.,

Abstract

Dihydropyridine der Formel (I), worin die Substituenten und Symbole die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, sind neue Substanzen mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften.

Description

Neue Dihydropyridine
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimit¬ teln eingesetzt.
Bekannter technischer Hintergrund
Es ist bekannt, daß bestimmte, auf verschiedene Weise substituierte Dihydropy¬ ridine phar akologisch nützliche Eigenschaften aufweisen. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung seien insbesondere die europäischen Patentanmeldun¬ gen EP-A-138505, EP-A-242829 und EP-A-314038 erwähnt, in denen 1,4-Dihydro- pyridine offenbart sind, die in 1-Position unsubstituiert sind. In der europä¬ ischen Patentanmeldung EP-A-197 488 werden antihypertensiv und cardiovasculär wirksame 1,4-Dihydropyridine beschrieben, die in 1-Position unsubstituiert oder auf ganz bestimmte Weise substituiert sein können. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen neuen Verbindungen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen, durch die sie sich von den Verbindungen des Standes der Technik in vorteilhafter Weise unterscheiden.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind neue Dihydropyridine der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
Rl 1-6C-Al kyl , l-4C-Al oxy-2-4C-al kyl oder Aryl -l-4C-al kyl bedeutet, R2 Wasserstoff, 1-6C-Al kyl oder gemeinsam mit R3 2-3C-Al kyl en bedeutet, R3 1-4C-Al kyl , l-4C-Al koxy, 3-5C-Al oxyal kyl , 3-5C-Al koxyal koxy oder gemein¬ sam mit R2 2-3C-Al kyl en bedeutet, R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl , 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Al oxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl , I-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Al oxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet,
R6 Wasserstoff oder 1-6C-A1kyl bedeuten,
El Sauerstoff (0), Methylen (CH2) oder Imino (NH) bedeutet,
E2 geradkettiges oder verzweigtes 1-5C-Alkylen, die Gruppierung
-(CH2) -E-(CH2) - oder die Gruppierung -A1-0-A2- bedeutet, •- , n, , ,
E Vinylen (-CH=CH-) oder Ethinylen (-C≡C-) bedeutet, m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
AI 2-4C-Al ylen bedeutet,
A2 2-4C-Alkylen oder 2C-Alkylenoxy-2C-alkylen bedeutet,
R5a und R5b gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
Figure imgf000004_0001
darstellen, worin A -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CHR10- bedeutet, R7 Wasserstoff (H) oder Aryl und R8 Aryl bedeutet, oder R7 und R8 gemeinsam Diarylmethylen bedeuten, R9 Diaryl-l-4C-alkyl bedeutet und RIO Aryl-l-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl für einen Ring der Formel
Figure imgf000005_0001
steht, worin Rll und R12 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H) , 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder gemeinsam Methylendioxy haben, und die Salze dieser Verbindungen.
1-6C-A1kyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Pro¬ pyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methylrest.
1-4C-A1kyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- oder ins¬ besondere Methylrest.
l-4C-Alkoxy enthält neben dem Sauerstoffato einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt sind der Methoxy- und der Ethoxyrest.
l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl steht für einen Butyl-, Propyl- oder insbesondere Ethyl- rest, der durch einen der vorstehend genannten l-4C-Alkoxyreste substituiert ist. Bevorzugt ist der Methoxyethylrest.
Aryl-l-4C-alkyl steht für 1-4C-A1kyl , das durch Aryl substituiert ist. Als bei¬ spielhafte Aryl-l-4C-alkylreste seien genannt die Reste: 4-Methylbenzyl , 4-Me- thoxybenzyl , 4-Chlorbenzyl , 1-Phenethyl, 2-Phenylethyl , 3-Phenylpropyl , 3-Chlorbenzyl , 2,5-Dimethylbenzyl , 4-Fluorbenzyl , 3-Methylbenzyl und insbeson¬ dere Benzyl .
2-3C-Al ylen ist Ethylen oder Propylen, so daß R2 und R3, wenn sie gemeinsam diese Bedeutung haben, zusammen mit der Carbonylgruppe einen an den Dihydropy- ridinring ankondensierten 5- oder 6-Ring bilden.
3-5C-Alkoxyalkyl steht beispielsweise für einen Methoxyethyl-, Ethoxyethyl-, Propoxyethyl- oder Ethoxymethylrest. 3-5C-Alkoxyalkoxy steht beispielsweise für einen Methoxyethoxy-, Ethoxyethoxy- oder Propoxyethoxyrest.
Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet Brom, Fluor und insbesondere Chlor.
Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy ist beispielsweise 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder insbeson¬ dere Difluormethoxy.
l-4C-Alkoxycarbonyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend ge¬ nannten l-4C-Alkoxyreste.
2-5C-Acyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Acetylrest.
Mono- oder Di-l-4C-al ylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei der vorstehend genannten 1-4C-Al ylreste. Bevorzugt ist Di-l-4C-alkylamino, und hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.
Geradkettiges oder verzweigtes 1-5C-Alkylen ist beispielsweise Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-), Tetramethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1,2-Dimethylethylen [-CH(CH3)-CH(CH3)-] , 1,1-Dimethylethy- len [-C(CH3)2-CH2-], 1,1-Dimethylpropylen [-C(CH3)2-CH2-CH2-] , 2,2-Dimethyl- ethylen [-CH2-C(CH3 )2-] , Isopropyliden [-C(CH3)2-] und 1-Methylethylen [-CH(CH3)-CH2-].
2-4C-Alkylen steht für Ethylen (-CH2-CHZ-), Trimethylen (-CHZ-CH2-CH2-) und Te tramethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , wobei Ethylen bevorzugt ist.
2C-Alkylenoxy-2C-alkylen steht für Ethylen, das durch Ethylenoxy substituiert ist (-CH2-CH2-0-CH2-CH2-).
Aryl steht für durch Rll und R12 substituiertes Phenyl. Als beispielhafte Aryl reste seien genannt die Reste: Phenyl, 4-Methoxyphenyl , 4-Chlorphenyl, 4-Me- thylphenyl, 4-Fluorphenyl , 3-Fluorphenyl , 3-Chlorphenyl , 2-Chlorphenyl , 3-Meth oxyphenyl , 2-Methoxyphenyl , 2-Ethoxyphenyl , 2-Methylphenyl , 3-Chlor-4-methyl- phenyl , 3,4-Dichlorphenyl , 3,6-Dichlorphenyl , 2,4-Dimethylphenyl , 2,6-Dimethyl phenyl , 3,4-Dimethylphenyl , 3,4-Methylendioxyphenyl , 2-Trifluormethylphenyl un 3-Trif1uormethylphenyl . Diaryl-l-4C-alkyl ist 1-4C-A1kyl , das durch zwei Arylreste substituiert ist. Diaryl-l-4C-alkyl ist insbesondere Diphenyl ethyl (Benzhydryl) , oder substitu¬ iertes Benzhydryl , wie z.B. 4,4'-Difluorbenzhydryl , 4,4-'-Dimethylbenzhydryl , 4,4'-Dimethoxybenzhydryl oder 4,4'Dichlorbenzhydryl .
Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien di pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üb¬ licherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren, Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielswe se bei der Herstellung der erfindungsge¬ mäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst an fallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasser¬ lösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydro bromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benz- oat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fuma rat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hy- droxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in 4-Position im Dihydropyridinring ein Chiralitätszentrum. Gegebenenfalls, je nach Art der Substituenten Rl, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, El und E2, können noch weitere Chiralitätszentren vorliegen. Die Erfindung umfaßt alle Enantiomeren und gegebenenfalls Diastereomeren sowie deren Gemische. Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind die optisch reinen, in 4-Position konfigurativ einheitlichen Verbindungen der Formel I.
Hervorzuhebender Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wori
Rl 1-6C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 l-4C-Alkoxy bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Chlor oder Nitro bedeutet,
R42 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, R6 1-4C-Alkyl bedeutet,
El Sauerstoff bedeutet, E2 Ethylen oder Propylen bedeutet,
R5a und R5b gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
Figure imgf000008_0001
darstellen, worin A -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CHR10- bedeutet, R7 Wasserstoff oder Phenyl und R8 Phenyl bedeutet, oder R7 und R8 gemeinsam Diphenylmethylen bedeuten, R9 Diphenylmethyl (Benzhydryl) und RIO Benzyl oder 4-Chlorbenzyl bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin Rl 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 l-4C-Alkoxy bedeutet, R4 3-Nitrophenyl bedeutet, R6 1-4C-Alkyl bedeutet, El Sauerstoff bedeutet, E2 Ethylen oder Propylen bedeutet
R5a und R5b gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
Figure imgf000008_0002
darstellen, worin A -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2- bedeutet, R7 Phenyl und R8 Phenyl bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
Beispielhafte ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I sind mit ihren jeweiligen Substituentenbedeutungen in der folgenden Tabelle I wiederge¬ geben: Tabelle I
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0002
Fortsetzung Tabelle I
Figure imgf000010_0001
Fortsetzung Tabelle I
Figure imgf000011_0001
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbin¬ dungen der Formel I, und ihrer Salze. Das Verfahren ist -dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
Figure imgf000012_0001
mit Verbindungen der Formel III
Rl (III)
N-alkyliert,
oder Verbindungen der Formel IV
Figure imgf000012_0002
mit Aminen der Formel V
Figure imgf000012_0003
umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt, wobei Rl, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, El und E2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X und Y geeignete Abgangsgruppen darstellen. Die N-Alkylierung wird in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise, bevor¬ zugt in Gegenwart geeigneter Basen oder nach vorheriger Deprotonierung der Ver bindungen II durchgeführt.
Als Deprotonierungsmittel kommen vor allem solche Agenzien in Frage, für die die Acid tät des Protons am Stickstoff groß genug ist, um eine Anionbildung zu erzielen. Neben metallorganischen Verbindungen, wie z.B. Butyllithiu , seien vorzugsweise Metallhydride, insbesondere das Natriumhydrid erwähnt.
Die Abgangsgruppe X der Verbindungen III ist eine Gruppe, die bei der Umsetzun von X - Rl mit dem deprotonierten II leicht abgespalten wird, beispielsweise ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder die Alkylsulfatgruppe.
Die Deprotonierung und anschließende N-Alkylierung wird in inerten, wasserfrei¬ en Lösungsmitteln vorgenommen, wie sie für das Arbeiten mit starken Deprotonie- rungs itteln geeignet sind. Beispielsweise seien offenkettige oder cyclische Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran genannt. Die Umsetzung er¬ folgt bevorzugt unter schonenden Reaktionsbedingungen bei Temperaturen um oder o unter 0 C.
Die Dihydropyridine der Formel II sind z.B. aus den Patentanmeldungen EP-A-176956, EP-A-138505, EP-A-242829, EP-A-314038 oder DE-OS 3527 742 be¬ kannt bzw. sie können auf analoge Weise hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen IV und V erfolgt in einer Weise, wie sie für die Herstellung von tertiären Aminen bekannt ist. Je nach Art der Abgangsgruppe Y, die vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom ist, kann die Reaktion gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base (z.B. eines anorga¬ nischen Carbonates, wie Kaliumcarbonat) oder unter Einsetzung eines Überschus¬ ses an Amin V durchgeführt werden. Die Umsetzung der Verbindungen IV und V er¬ folgt im übrigen in einer Weise, wie sie dem Fachmann an sich bekannt ist und wie sie beispielsweise in den europäischen Patentanmeldungen EP-A-242829 oder EP-A-314038 beschrieben ist.
Zu den Verbindungen der Formel IV gelangt man beispielsweise durch Hantz'sche 1,4-Dihydropyridinsynthese, wie sie z.B. in der DE-0S-37 09 796 beschrieben ist. Wenn optisch reine, in 4-Position konfigurativ einheitliche Verbindungen der Formel I die gewünschten Endprodukte sind, so gelangt man zu den erforderlichen Zwischenverbindungen II bzw. IV in einer dem Fachmann an. sich vertrauten Weise, wie dies beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung EP-A-287828 be¬ schrieben ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die in den Beispielen namentlich aufgeführten Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I sowie die Salze dieser Verbindungen sind bevorzugter Gegenstand der Er¬ findung. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, für Stunde(n) wird die Abkürzung h und für Minuten die Abkürzung Min. verwendet. Zers. steht für Zersetzung. Unter "Ether" wird Diethylether verstanden.
B E I S P I E L E Endprodukte
1. (-)-1,4-Dihydro-l,2,6-trimethyl-4(R)-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-l-pι eridinyl)propyl]-ester-hydrochlori
5 g (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4(R)-(3-nitrophenyl)pyrid n-3,5-dicarbonsäure 3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl]ester-hydrochlorid werden in 40 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung zu einer Suspen¬ sion von 0,7 g Natriumhydrid (80 %ige Dispersion in Mineralöl) in 10 ml absolu tem Dimethylformamid zugetropft. Die Mischung wird 20 Min. bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 4,4 ml Dimethylsulfat zugetropft und weitere 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand zwischen Diethyl- ether und Wasser verteilt, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethanol (95:5) als Fließmittel chro atogra- fiert. Die chromatografisch einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 2 ml etherischer Chlorwasserstoff!ösung versetzt und wieder im Vaku¬ um zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende erstarrte Schaum wird mit o Ether verrieben, abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Hochvakuum bei 70 C ge- o trocknet. Man erhält 2,3 g der Titelverbindung vom Schmp. ab 125 C (Zers.) und
[α] = - 6,0° (c = 1, Methanol). D
2. (*-rQ-l,4-Dihydro-l,2,6-trimethyl-4(S)-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-meth 1-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl]-ester-hydrochlorid
22 o Die Titelverbindung mit [α] = + 6,0 (c = 1, Methanol) wird analog Bei¬ spiel 1 erhalten, wenn als Ausgangssubstanz (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4(S)- (3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperi- dinyl)propyl]-ester-hydrochlorid eingesetzt wird.
3. (-)-l-Ethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4(R)-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-di- carbonsäure-3-methy!-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl]ester
22 o Die TitelVerbindung mit [α] = - 11,0 (c=l, Chloroform) vom Schmp. o D
102-104, C (Zers.) wird analog Beispiel 1 erhalten, wenn für die Alkylierung Di- ethylsulfat statt Dimethylsulfat verwendet wird und die freie Base aus Diiso¬ propylether kristallisiert wird. 4. (+)-l-Ethyl-l, 4-di hydro-2,6-dimethyl -4- (S)-(3-ni trophenyl) pyri din-3, 5-di - carbonsäure-3-methyl -5- [3- (4, 4-di phenyl -1-pi peri di nyl ) propyl ] -ester
Die Herstellung erfolgt wie in den Beispielen 1 und 3 beschrieben. Man erhält die Titel Verbindung mit [α] = + 11,0 (c=l, Chloroform) vom Schmp.
103-104 0 (,Zers.). D
5. (-)-l,4-Dihydro-l,2,6-trimethyl-4-(R)-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-ethy!-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl]-ester-hydrochlor d
6,9 g 1,4-Dihydro-l,2,6-trimethyl-4-(R)-(3-nitrophenyl)-pyr din-3,5-dicarbon- säure-3-(3-brompropyl)-5-ethylester, 4,9 g 4,4-Diphenylpiperidin-hydrochlorid und 5,4 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter o Rühren 5,5 h auf 100 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestiliiert (Vakuum) und der Rückstand wird in Ether/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und wieder eingeengt. Der
Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethanol (95:5) als
Fließmittel chromatografiert. Die chromatografisch einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlorme- than gelöst, mit 2 ml etherischer Chlorwasserstoff!ösung versetzt und wieder eingeengt. Der zurückbleibende erstarrte Schaum wird mit Ether verrieben, abge o saugt, mit Ether gewaschen und im Hochvakuum bei 60 C getrocknet. Man erhält
6,1 g der Titelverbindung vom Schmp. 113-117 C (Zers.) und [α] = - 12,7
(c=l, Methanol).
6. (+) -1,4-D hydro-l, 2, 6-trimethyl -4- (S)-(3-ni trophenyl) -pyri din-3, 5-di car- bonsäure-3-ethyl -5- [3- (4,4-di phenyl -1-pi peri di nyl ) propyl ] -ester-hydrochl o rid
Die Titel Verbindung wird analog Beispiel 5 erhalten, wenn man als Ausgangssub¬ stanz 1,4-Dihydro-l, 2, 6-trimethyl -4- (S)-(3-ni trophenyl) pyri din-3, 5-di carbonsäu o re-3-(3-brompropyl)-5-ethyl ester einsetzt; sie zeigt einen Schmp. von 114-117 und [o] = + 12,8 C (c=l, Methanol). Ausgangsverbindungen
A. 1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-(R)-(3-nitrophenyl)pyr din-3,5-dicarbonsäu- re-3-(3-brompropyl)-5-ethylester
13 g 1,4-Dihydro-l,2,6-trimethyl-4-(S)-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäu- re-3-ethylester-Cinchoninsa!z werden in Dichlormethan gelöst und mit Wasser versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Zugabe von 2N Salzsäurelösung pH 2 eingestellt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase solange mit 0.01N Salzsäurelösung gewaschen, bis kein Cinchonin mehr nachweisbar ist. Nach Trock nen über Natriumsulfat wird eingeengt und der Rückstand (7,2 g) in 300 ml Ace- ton gelöst. Es werden 5,5 g gepulvertes Kaliumcarbonat, 0,5 g [18]Krone-6 und 27 ml 1,3-Dibrompropan zugegeben; dann wird bei Raumtemperatur 18 h gerührt. E wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 7,5 g der TitelVerbindung als hellgelbes Öl.
B. 1,4-Dihydro-l,2,6-trimethyl-4-(S)-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäu- re-3-(3-brompropyl)-5-ethylester
Die TitelVerbindung wird analog Beispiel A erhalten, wenn man als Ausgangsver¬ bindung 1,4-Dihydro-l,2,6-trimethyl-4-(R)-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-ethylester-Cinchonidinsalz einsetzt.
C. 1,4-Dihydro-l,2,6-trimethyl-4-(R)-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäu- re-3-ethylester-Cinchonidinsalz
41,8 g (±)-1,4-Dihydro-l,2,6-trimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicar- bonsäure-3-ethylester und 34,2 g Cinchonidin werden in 750 ml siedendem Ethanol klar gelöst und die Lösung langsam abgekühlt. Nach 24 h wird das auskristalli¬ sierte Salz abgesaugt (Filtrat für D) und noch zweimal aus Ethanol umkristalli siert und dann im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält 17,1 g der TitelVerbindung, die aus dem Salz freigesetzte Säure zeigt einen Drehwert [α] = + 130,4°C (c=l, Chloroform). D. 1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-(S)-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäu- re-3-ethylester-Cinchoninsalz
Das erste Filtrat aus Beispiel C wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von Wasser wird mit 2N Salzsäurelösung ei pH von 2 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und dann solange mi
0.01N Salzsäurelösung gewaschen bis kein Cinchonidin mehr nachweisbar ist. Nac
Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt und der Rückstand (20 g) zusammen mit 16,3 g Cinchonin in siedendem Ethanol gelöst. Nach Abkühlen und zweitägige
Stehen wird das auskristallisierte Salz abgesaugt und noch zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Nach Trocknen im Vakuum erhält man 7,6 g der Titelverbindung die aus dem Salz freigesetzte Säure zeigt einen Drehwert
Figure imgf000018_0001
(c=l, Chloroform).
E. (±)-1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-ethylester
25,7 g 3-Methylamino-crotonsäureethylester und 51,7 g 2-(3-Nitrobenzyliden)- o acetessigsäure-2-cyanethylester werden in 180 ml Essigsäure 4 h bei 80 C ge¬ rührt. Die Essigsäure wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Isopropyl acetat gelöst und die Lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewa schen. Die organische Phase wird eingeengt, der Rückstand in 500 ml Methanol gelöst und dann 2 Äquivalente 2N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach 20 h wird eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst; dann wird die TitelVerbindung durch Zugabe von 2N Salzsäurelösung ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser gewasche und im Vakuum über Caciumchlorid getrocknet. Man erhält 45,3 g der Titelverbin o düng vom Schmp. 106-108 C (Zers.)
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen in erster Linie antineopla¬ stisch wirksame Agenzien mit interessanter cytostatischer Aktivität dar. Sie können bei der Behandlung von Tumorerkrankungen eingesetzt werden, beispiels¬ weise zur Verringerung oder Verhinderung der Metastasenbildung und des Tumor¬ wachstums bei Säugern. Dabei können sie nicht nur in Kombination mit anderen Cytostatika zur Überwindung der sogenannten 'drug resistance1 oder 'multidrug resistance' eingesetzt werden. Vielmehr eignen sie sich aufgrund ihrer antineo¬ plastischen Eigenschaften per se zur Behandlung selbst als therapieresistent geltender Tumoren. Ferner eignen sie sich aufgrund ihrer Resistenz-aufhebenden Wirkung auch zur Behandlung anderer Erkrankungen bei Säugern, bei denen eine primäre oder sekundäre Resistenz gegenüber Chemotherapeutika besteht.
In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die in einer selektiven, kontrollierten Proliferationshemmung zum Ausdruck kommt und die gepaart ist mit geringer Toxi- zität und dem Fehlen unerwünschter Nebenwirkungen, unterscheiden sich Verbin¬ dungen der Formel I und ihre Salze in überraschender und vorteilhafter Weise von solchen 1,4-Dihydropyridinen, deren Verwendung als Krebschemotherapeutika in der Literatur vorgeschlagen wird. Obwohl die Verbindungen der Formel I und ihre Salze nur eine geringe calciumkanal-blockierende Wirkung aufweisen, besit¬ zen sie die ausgeprägte Fähigkeit, das Wachstum von Tumorzellen in vitro zu hemmen, woraus auf eine entsprechende in vivo-Wirkung geschlossen werden kann.
Die geringe calciumkanal-blockierende Aktivität von Verbindungen der Formel I kommt in dem vergleichsweise geringen Einfluß dieser Verbindungen auf das car- diovaskuläre System, z.B. auf den Blutdruck und die Herzfrequenz, zum Ausdruck. Diese schwache cardiovaskuläre Aktivität von Verbindungen der Formel I und ih¬ ren Salzen gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin als potente Mittel zur Tumorwachstumshemmung und Verhinderung der Metastasenbildung, da sie in thera¬ peutisch wirksamen Dosen ohne Gefahr unerwünschter Nebenwirkungen auf das car¬ diovaskuläre System verabfolgt werden können.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin als Chemotherapeutika für die Be¬ handlung von Tumoren, z.B. von Sarkomen, Ovarialkarzinomen, Hodentumoren, Pro- statakarzinomen, Blasentumoren, Ösophaguskarzinomen und anderen bösartigen Ge- websneubildüngen, insbesondere von Darmkrebs, Brustkrebs, Bronchialcarcinomen und Lungencarcinomen. Die hervorragende Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen bei der Aufhebung der Resistenz gegenüber Chemotherapeutika gestattet ferner ihren Einsatz in der Humanmedizin als Chemotherapeutika für die Behandlung primär oder sekundär therapieresistenter Erkrankungen wie bei¬ spielsweise der Malaria.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugern, insbesondere Menschen, die an einer der genannten Krankheiten er¬ krankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmakologisch verträgl chen Salze verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung der ge¬ nannten Krankheiten.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salze bei der Herstellung von Arzneimit¬ teln, die zur Bekämpfung der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträg¬ lichen Salze enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfah ren hergestellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksamen Verbin¬ dungen der Formel I und ihre Salze (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vor zugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (zur transdermalen Arzneiapplikation) , Emulsionen, Suspensionen, Aerosolen, Sprays, Salben, Cre¬ mes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafter¬ weise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemittel Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirk¬ stoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulato¬ ren, Entschäumer, Gesch ackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermitt¬ ler, Farbstoffe oder insbesondere Per eationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können rektal, per inhalationem, parenteral (perlingual, intra¬ venös, percutan) oder oral appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei ei¬ ner parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intra¬ venösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikations¬ art der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre pharmakologisch ver¬ träglichen Salze zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere phar¬ makologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen enthalten.
Wie bei der internistischen Tumortherapie üblich, kann zur Reduzierung des Ne¬ benwirkungsrisikos die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kom¬ biniert werden mit der Verabreichung anderer Cytostatica mit unterschiedlichen Wirkungsspektren. Es kann auch zweckmäßig sein, die Behandlung nach dem Prinzip der zyklischen Cytostaticatherapie durchzuführen. Hierbei wird nach jeder Be¬ handlung eine Erholung'sphase eingelegt. Man macht sich dabei die Erfahrung zu¬ nutze, daß gesundes Gewebe der meisten Organe schneller regeneriert als malig¬ nes Gewebe. Messung der Proliferationshemmung
Die jeweilige ZeilSuspension - ZR-75 bzw. Amnion - (50000 Zellen/ml in RIMEN + 10 % FCS + Insulin) wird in Kulturschälchen 24 h im Brutschrank inkubiert. Nach dieser Zeit sind die Zellen angewachsen, das Medium wird abgesaugt und durch neues Medium ohne (Kontrolle) oder mit Testsubstanz ersetzt. Das für die Messung der Substanzeffekte verwendete Medium (RIMEN) enthält 2 % östrogen- freies FCS (östrogenfrei durch Dextran/Aktivkohle-Behandlung) und kein Insulin. Die Zellinien werden jeweils 6 Tage mit Testsubstanz behandelt. Nach 72 h wird das Medium ausgetauscht. Nach 6-tägiger Substanz-Inkubation wird das Zellwachs¬ tum durch Bestimmung des DNA-Gehalts nach BURTON (J. Steroid Biochem. 20, 1083-1088, 1984) quantifiziert.
Die Verbindung (-)-1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4(R)-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5- dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl]-ester-hydro- chlorid hemmt die Zellproliferation mit einem IC -Wert von 0,7 M (ZR-75) bzw. 1,4 μM (Amnion) .
Messung der Überwindung der Resistenz gegenüber Chemotherapeutika
Die Akkumulation von radioaktiv markierten Chemotherapeutika (Adriamycin, Dau- nomycin und Mitroxantron) wird in Fried Erythroleukämie-Zellinien bestimmt, die als sensitive parentale Linie F4-6 sowie als " ultidrug" resistenter Subklon F4-6RADR vorliegen. Der mit Adriamycin selektierte Subklon F4-6RADR besitzt Kreuzresistenz gegen eine Reihe von Chemotherapeutika wie Daunomycin, Idarubi- cin, Vincristin, Etoposid, Mitoxantron und Amsacrin. F4-6RADR exprimiert das mdr-assoziierte P-Glykoprotein 170 und besitzt eine auf die Hälfte verringerte Topoisomerase-II-Aktivität im Vergleich zur Parentallinie (Erttmann, R. et al.,
Klin. Paedriatr. 202, 294, 1990). Zellen werden in der log-Phase der Prolifera
6 tion geerntet, in Eagle's MEM α in einer Zeildichte von 2x10 Zellen/ml re¬ suspendiert, und für 10 Min. mit der Testsubstanz bzw. dem Lösungsvermittler DMS0 preinkubiert. Nach Zugabe der radioaktiv markierten Substrate (lμmol/1) wird für weitere 60 Min. inkubiert und anschließend die zelluläre Akkumulation der Chemotherapeuti a nach Zentrifugation durch Sili onöl in Trϊ- chloressigsäure bestimmt (Reymann, A. at el., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Phar macol. 340 (Suppl . 2): R78, 1989).
Die Verbindung (-)-1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4(R)-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5 dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl]-ester-hydro¬ chlorid hebt die Minderakkumulation von Daunomycin in F4-6RADR in einer Konzen¬ tration von ≤ 1 μM vollständig auf. Die EC50 für die Aufhebung der Re¬ sistenz gegenüber Daunomycin beträgt ca. 0,5 μM (Verapamil, EC50: 5,4μM).

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
Dihydropyridine der Formel I
w
Figure imgf000024_0001
ori n
Rl 1-6C-Alkyl, l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl oder Aryl-l-4C-alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, 1-6C-A1kyl oder gemeinsam mit R32-3C-Alkylen bedeutet, R3 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, 3-5C-Alkoxyalkyl , 3-5C-Alkoxyalkoxy oder gemein¬ sam mit R22-3C-Alkylen bedeutet, R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl , 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet, R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl , 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino bedeutet, R6 Wasserstoff oder 1-6C-A1kyl bedeuten, El Sauerstoff (0), Methylen (CH2) oder I ino (NH) bedeutet, E2 geradkettiges oder verzweigtes 1-5C-Alkylen, die Gruppierung -(CH2) -E-(CH2) - oder die Gruppierung -A1-0-A2- bedeutet,
E Vinylen (-CH=CH-) oder Ethinylen (-C≡C-) bedeutet, m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
AI 2-4C-Alkylen bedeutet,
A2 2-4C-Alkylen oder 2C-Alkylenoxy-2C-alkylen bedeutet,
R5a und R5b gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide ge¬ bunden sind, einen Rest der Formel
Figure imgf000025_0001
darstellen, worin A -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CHR10- bedeutet, R7 Wasserstoff (H) oder Aryl und R8 Aryl bedeutet, oder R7 und R8 gemeinsam Diarylmethylen bedeuten, R9 Diaryl-l-4C-alkyl bedeutet und RIO Aryl-l-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl für einen Ring der Formel
Figure imgf000025_0002
steht, worin Rll und R12 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H) , 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder gemeinsam Methylendioxy haben, und die Salze dieser Verbindungen.
2. Dihydropyridine der Formel I nach Anspruch 1, worin
Rl 1-6C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 l-4C-Alkoxy bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Chlor oder Nitro bedeutet,
R42 Wasserstoff oder Chlor bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl bedeutet,
El Sauerstoff bedeutet,
E2 Ethylen oder Propylen bedeutet,
R5a und R5b gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
Figure imgf000026_0001
darstellen, worin A -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CHR10- bedeutet, R7 Wasserstoff oder Phenyl und R8 Phenyl bedeutet, oder R7 und R8 gemeinsam Diphenylmethylen bedeuten, R9 Diphenylmethyl (Benzhydryl) und RIO Benzyl oder 4-Chlorbenzyl bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
3. Dihypropyridine der Formel I nach Anspruch 1, worin
Rl l-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 l-4C-Alkoxy bedeutet,
R4 3-Nitrophenyl bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl bedeutet,
El Sauerstoff bedeutet,
E2 Ethylen oder Propylen bedeutet R5a und R5b gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
Figure imgf000027_0001
darstellen, worin A -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2- bedeutet, R7 Phenyl und R8 Phenyl bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
Figure imgf000027_0002
mit Verbindungen der Formel III
X - Rl (III)
N-alkyliert,
oder Verbindungen der Formel IV
Figure imgf000028_0001
k
it Aminen der Formel V
Figure imgf000028_0002
umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt, wobei Rl, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, El und E2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen habe und X und Y geeignete Abgangsgruppen darstellen.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3 und ihre pharmakologisch ver¬ träglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung von Tumorerkrankungen.
7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3 und ihren pharma¬ kologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Be¬ handlung von Tumorerkrankungen.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3 und ihre pharmakologisch ver¬ träglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine primäre oder sekundäre Resistenz gegenüber Chemotherapeutika besteht.
9. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3 und ihren pharma¬ kologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Be¬ handlung von Erkrankungen, bei denen eine primäre oder sekundäre Resistenz ge¬ genüber Chemotherapeutika besteht.
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