EP0525023A1 - Neue pyridinester - Google Patents

Neue pyridinester

Info

Publication number
EP0525023A1
EP0525023A1 EP91907715A EP91907715A EP0525023A1 EP 0525023 A1 EP0525023 A1 EP 0525023A1 EP 91907715 A EP91907715 A EP 91907715A EP 91907715 A EP91907715 A EP 91907715A EP 0525023 A1 EP0525023 A1 EP 0525023A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compounds
formula
hydrogen
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP91907715A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolf-Rüdiger Ulrich
Dieter Flockerzi
Peter Zimmermann
Kurt Klemm
Karl Sanders
Rainer Boer
Hildegard Boss
Klaus-Dieter Beller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of EP0525023A1 publication Critical patent/EP0525023A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to new pyridine esters, processes for their preparation, their use and medicaments containing them.
  • the compounds according to the invention are used in the pharmaceutical industry for the production of medicaments.
  • the invention relates to new pyridine esters of the formula I.
  • R1 is hydrogen or 1-6C-alkyl
  • R2 is hydrogen, 1-6C-alkyl or together with R3 2-3C-alkylene,
  • R3 is 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 3-5C-alkoxyalkyl, 3-5C-alkoxyalkoxy or together with R2 is 2-3C-alkylene,
  • R4 denotes phenyl substituted by R41 and R42
  • R41 is hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl, amino or mono- or di-1-4C-alkylamino,
  • R42 is hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl, amino or mono- or di-1-4C-alkylamino,
  • E1 means oxygen (0) or imino (NH)
  • n 1 or 2
  • n the number 1 or 2
  • A1 means 2-4C-alkylene
  • A2 is 2-4C-alkylene or 2C-alkyleneoxy-2C-alkylene
  • R7 is hydrogen (H) or aryl
  • R8 means aryl
  • R7 and R8 together denote diarylmethylene
  • R9 means diaryl-1-4C-alkyl
  • R10 means aryl-1-4C-alkyl
  • R11 and R12 are the same or different and have the meaning hydrogen (H), 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, hydroxy, trifluoromethyl or together methylenedioxy,
  • 1-6C-alkyl is straight-chain or branched and means, for example, a hexyl, neopentyl, isopentyl, butyl, i-butyl, sec.-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl or in particular ethyl or methyl radical.
  • 2-3C-Alkylene is ethylene or propylene, so that R2 and R3, if they together have this meaning, together with the carbonyl group form a 5- or 6-ring fused to the dihydropyridine ring.
  • 1-4C-alkyl is straight-chain or branched and means, for example, a butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl or in particular methyl radical.
  • 1-4C-alkoxy contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • Preferred 1-4C-alkoxy radicals R41, R42, R11 and R12 are the methoxy and the ethoxy radical.
  • Preferred 1-4C-alkoxy radicals R3 are the isopropoxy and the t-butoxy radical.
  • 3-5C-alkoxyalkyl is, for example, a methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl or ethoxymethyl radical.
  • 3-5C-alkoxyalkoxy stands for example for a methoxyethoxy, ethoxyethoxy or propoxyethoxy radical.
  • Halogen in the sense of the invention means bromine, fluorine and especially chlorine.
  • 1-4C-Alkoxy which is wholly or partly substituted by fluorine is, for example, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or in particular difluoromethoxy.
  • 1-4C-alkoxycarbonyl contains one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above.
  • 2-5C-acyl contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the acetyl radical is preferred.
  • mono- or di -1-4C-alkylamino contains one or two of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above. Di-1-4C-alkylamino is preferred, and here in particular dimethyl-, diethyl- or diisopropylamino.
  • Straight-chain or branched 1-5C-alkylene is, for example, methylene
  • 2-4C-alkylene stands for ethylene (-CH 2 -CH 2 -), trimethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -) and tetramethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -), whereby Ethylene is preferred.
  • 2C-Alkyleneoxy-2C-alkylene stands for ethylene which is substituted by ethyl enoxy (-CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -).
  • Aryl represents phenyl substituted by R11 and R12.
  • aryl radicals which may be mentioned are: phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-methylphenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,6-dichlorophenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2- Trifluoromethylphenyl and 3-trifluoromethylphenyl.
  • Diaryl-1-4C-alkyl is 1-4C-alkyl which is substituted by two aryl radicals. Diaryl-1-4C-alkyl is especially diphenylmethyl (benzhydryl), or substituted benzhydryl, e.g. 4,4'-difluorobenzhydryl, 4,4'-dimethylbenzhydryl, 4,4'-dimethoxybenzhydryl or 4,4'Dichlorbenzhydryl.
  • Aryl-1-4C-alkyl stands for 1-4C-alkyl which is substituted by aryl.
  • aryl-1-4C-alkyl radicals 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-chlorobenzyl, 1-phenethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl,
  • Suitable as such are, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malate, fumarate, succinate Oxalate, tartrate, amsonate, metembonate, stearate, tosilate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate or mesilate.
  • water-soluble and water-insoluble acid addition salts such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate
  • the invention relates to compounds of the formula I in which
  • R1 1 -6C-alkyl means
  • R2 means 3-4C-alkyl
  • R3 denotes 1 -4C-alkyl or branched-chain 3-4C-alkoxy
  • R4 denotes phenyl substituted by R41 and R42
  • R41 means hydrogen, chlorine or nitro
  • R42 means hydrogen or chlorine
  • E2 means ethylene or propylene
  • R7 is hydrogen or phenyl
  • R8 is phenyl
  • R7 and R8 together mean diphenylmethylene
  • R10 means benzyl or 4-chlorobenzyl
  • the invention preferably relates to compounds of the formula I in which R1 is 1-4C-alkyl,
  • R2 is 1-4C-alkyl
  • R3 denotes 1-4C-alkyl or branched-chain 3-4C-alkoxy
  • R4 means 3-nitrophenyl
  • E2 means ethylene or propylene
  • R8-CH 2 -CH 2 - means
  • R8 means phenyl
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I and their salts.
  • the process is characterized in that compounds of the formula II
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, E1 and E2 have the meanings given above.
  • the oxidation is carried out in a manner known per se to those skilled in the art in inert solvents such as dichloromethane at temperatures between 0 ° and 200 ° C, preferably between 0 ° and 50 ° C.
  • inert solvents such as dichloromethane
  • inorganic and organic oxidizing agents such as, for example, manganese dioxide, nitric acid, chromium (VI) oxide or alkali dichromate, nitrogen oxides, chloranil, tetracyanobenzoquinone or anodic oxidation in the presence of a suitable electrolyte system are suitable.
  • EP-A-176956, EP-A-138505, EP-A-242829, EP-A-314038 or DE-OS 3627742 are known or they can be produced in an analogous manner.
  • the compounds of the formula I and their salts have valuable properties which make them commercially usable. They are primarily antineoplastic agents with interesting cytostatic activity. They can be used in the treatment of tumor diseases, for example to reduce or prevent metastasis and tumor growth in mammals. They can not only be used in combination with other cytostatics to overcome the so-called 'drug resistance' or 'multidrug resistance'. Rather, due to their antineoplastic properties, they are per se suitable for treating tumors that are considered resistant to therapy.
  • the low calcium channel blocking activity of compounds of formula I comes from the comparatively small influence of these compounds on the cardiovascular system, e.g. on blood pressure and heart rate, expressed.
  • This weak cardiovascular activity of compounds of the formula I and their salts permits their use in human medicine as potent agents for inhibiting tumor growth and preventing metastasis, since they can be administered in therapeutically effective doses without the risk of undesirable side effects on the cardiovascular system.
  • Another object of the invention is therefore a method for the treatment of mammals, especially humans, who are suffering from one of the diseases mentioned.
  • the method is characterized in that the diseased individual is administered a therapeutically effective and pharmacologically acceptable amount of one or more compounds of the formula I and / or their pharmacologically acceptable salts.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts for use in the treatment of the diseases mentioned.
  • the invention also encompasses the use of compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts in the production of medicaments which are used to combat the diseases mentioned.
  • the invention further relates to medicaments which contain one or more compounds of the general formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • active substance carriers for example antioxidants, dispersants, emulators, defoamers, taste correctors, preservatives, solubilizers, colorants or, in particular, permeation promoters and complexing agents (eg cyclodextrins) can be used.
  • the active substances can be administered rectally, by inhalation, parenterally (perlingually, intravenously, percutaneously) or orally.
  • the active ingredient (s) when given orally in a daily dose of about 0.5 to 30 mg / kg body weight, if desired in the form of several, preferably 1 to 4, single doses to achieve the desired result administer.
  • similar or generally lower doses in particular when the active compounds are administered intravenously can be used.
  • the pharmaceutical preparations can also contain one or more other pharmacologically active constituents of other groups of medicaments.
  • the treatment with the medicaments according to the invention can be combined with the administration of other cytostatics with different activity spectra. It can also be expedient to carry out the treatment on the principle of cyclic cytostatic therapy. A recovery phase is inserted after each treatment. It makes use of the experience that healthy tissue in most organs regenerates faster than malignant tissue.
  • the respective cell suspension - ZR-75 or Amnion - (50,000 cells / ml in RIMEN + 10% FCS + insulin) is incubated in culture dishes in an incubator for 24 h. After this time the cells have grown, the medium is aspirated and replaced by new medium without (control) or with test substance.
  • the medium used for the measurement of the substance effects (RIMEN) contains 2% estrogen-free FCS (estrogen-free by dextran / activated carbon treatment) and no insulin.
  • the cell lines are treated with test substance for 6 days each. The medium is replaced after 72 hours. After 6 days of substance incubation, cell growth is quantified by determining the DNA content according to BURTON (J. Steroid Biochem. 20, 1083-1088, 1984).
  • the compound inhibits 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4,4-diphenyl-1-piperidinyl) propyl] ester cell proliferation with an IC 50 value of 0.4 ⁇ M (ZR-75) or 1.5 ⁇ M (Amnion).

Description

Neue Pyridinester
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Pyridinester, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt.
Bekannter technischer Hintergrund
Es ist bekannt, daß bestimmte, auf verschiedene Weise substituierte Pyridine pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen neuen Verbindungen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen, durch die sie sich von den Verbindungen des Standes der Technik in vorteilhafter Weise unterscheiden.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind neue Pyridinester der Formel I
worin
R1 Wasserstoff oder 1-6C-Alkyl bedeuten,
R2 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder gemeinsam mit R3 2-3C-Alkylen bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Alkoxyalkyl, 3-5C-Alkoxyalkoxy oder gemeinsam mit R2 2-3C-Alkylen bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeutet,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeutet, E1 Sauerstoff (0) oder Imino (NH) bedeutet,
E2 geradkettiges oder verzweigtes 1-5C-Alkylen, die Gruppierung
-(CH2)m-E-(CH2)n- oder die Gruppierung -A1-0-A2- bedeutet,
E Vinylen (-CH=CH-) oder Ethinylen (-C≡C-) bedeutet,
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
n die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
A1 2-4C-Alkylen bedeutet,
A2 2-4C-Alkylen oder 2C-Alkylenoxy-2C-alkylen bedeutet,
R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide
gebunden sind, einen Rest der Formel
darstellen, worin
A -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CHR10- bedeutet,
R7 Wasserstoff (H) oder Aryl und
R8 Aryl bedeutet,
oder
R7 und R8 gemeinsam Diarylmethylen bedeuten,
R9 Diaryl-1-4C-alkyl bedeutet und
R10 Aryl -1-4C-alkyl bedeutet,
wobei
Aryl für einen Ring der Formel
steht, worin R11 und R12 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder gemeinsam Methylendioxy haben,
und die Salze dieser Verbindungen. 1-6C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methylrest.
2-3C-Alkylen ist Ethylen oder Propylen, so daß R2 und R3, wenn sie gemeinsam diese Bedeutung haben, zusammen mit der Carbonylgruppe einen an den Dihydropy- ridinring ankondensierten 5- oder 6-Ring bilden.
1-4C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- oder ins besondere Methyl rest .
1-4C-Alkoxy enthält neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugte 1-4C-Alkoxyreste R41, R42, R11 und R12 sind der Methoxy- und der Ethoxyrest. Bevorzugte 1-4C-Alkoxyreste R3 sind der Isopropoxy- und der t-Butoxyrest.
3-5C-Alkoxyalkyl steht beispielsweise für einen Methoxyethyl-, Ethoxyethyl-, Propoxyethyl- oder Ethoxymethyl rest .
3-5C-Alkoxyalkoxy steht beispielsweise für einen Methoxyethoxy-, Ethoxyethoxy- oder Propoxyethoxyrest.
Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet Brom, Fluor und insbesondere Chlor.
Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy ist beispielsweise 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder insbesondere Difluormethoxy.
1-4C-Alkoxycarbonyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste.
2-5C-Acyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Acetylrest. Mono- oder Di -1-4C-alkylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di -1-4C-alkylamino, und hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropyl amino.
Geradkettiges oder verzweigtes 1-5C-Alkylen ist beispielsweise Methylen
(-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-), Tetramethylen
(-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1,2-Dimethylethylen [-CH(CH3)-CH(CH3 )-], 1,1-Dimethylethylen [-C(CH3)2-CH2-], 1,1-Dimethylpropylen [-C(CH3)2-CH2-CH2-], 2,2-Dimethylethylen [-CH2-C(CH3)2-], Isopropyl iden [-C(CH3)2-] und 1-Methylethylen
[-CH(CH3)-CH2-].
2-4C-Alkylen steht für Ethylen (-CH2-CH2-), Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) und Tetramethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , wobei Ethylen bevorzugt ist.
2C-Alkylenoxy-2C-alkylen steht für Ethylen, das durch Ethyl enoxy substituiert ist (-CH2-CH2-O-CH2-CH2-).
Aryl steht für durch R11 und R12 substituiertes Phenyl. Als beispielhafte Arylreste seien genannt die Reste: Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,6-Dichlorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl und 3-Trifluormethylphenyl.
Diaryl-1-4C-alkyl ist 1-4C-Alkyl, das durch zwei Arylreste substituiert ist. Diaryl-1-4C-alkyl ist insbesondere Diphenylmethyl (Benzhydryl), oder substituiertes Benzhydryl, wie z.B. 4,4'-Difluorbenzhydryl, 4,4'-Dimethylbenzhydryl, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl oder 4,4'Dichlorbenzhydryl.
Aryl-1-4C-alkyl steht für 1-4C-Alkyl, das durch Aryl substituiert ist. Als beispielhafte Aryl-1-4C-alkylreste seien genannt die Reste: 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 1-Phenethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl,
3-Chlorbenzyl, 2,5-Dimethylbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 3-Methylbenzyl und insbesondere Benzyl . Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hy- droxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat.
Hervorzuhebender Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 1 -6C-Alkyl bedeutet,
R2 3-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1 -4C-Alkyl oder verzweigtkettiges 3-4C-Alkoxy bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Chlor oder Nitro bedeutet,
R42 Wasserstoff oder Chlor bedeutet,
E1 Sauerstoff bedeutet,
E2 Ethylen oder Propylen bedeutet,
R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide
gebunden sind, einen Rest der Formel
darstellen, worin
A -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CHR10- bedeutet,
R7 Wasserstoff oder Phenyl und
R8 Phenyl bedeutet, oder
R7 und R8 gemeinsam Diphenylmethylen bedeuten,
R9 Diphenylmethyl (Benzhydryl) und
R10 Benzyl oder 4-Chlorbenzyl bedeutet,
und die Salze dieser Verbindungen. Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder verzweigtkettiges 3-4C-Alkoxy bedeutet,
R4 3-Nitrophenyl bedeutet,
E1 Sauerstoff bedeutet,
E2 Ethylen oder Propylen bedeutet
R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide
gebunden sind, einen Rest der Formel darstellen, worin
A -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2- bedeutet,
R7 Phenyl und
R8 Phenyl bedeutet,
und die Salze dieser Verbindungen.
Beispielhafte ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I sind mit ihren jeweiligen Substituentenbedeutungen in der folgenden Tabelle I wiedergegeben:
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
oxidiert und gewünschtenfalls anschließend erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, E1 und E2 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Oxidation wird in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise in inerten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dichlormethan, bei Temperaturen zwischen 0º und 200ºC, vorzugsweise zwischen 0º und 50ºC vorgenommen.
Für die Oxidation (Dehydrierung) kommen anorganiscne und organische Oxidations- mittel, wie beispielsweise Mangandioxyd, Salpetersäure, Chrom- (VI)-oxid oder Alkalidichromat, Stickoxide, Chloranil, Tetracyanobenzochinon oder die anodische Oxidation in Gegenwart eines geeigneten Elektrolytsystems in Frage.
Die Dihydropyridine der Formel II sind z.B. aus den Patentanmeldungen
EP-A-176956, EP-A-138505, EP-A-242829, EP-A-314038 oder DE-OS 3627742 bekannt bzw. sie können auf analoge Weise hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die in den Beispielen namentlich aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Salze dieser Verbindungen sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, für Stunde(n) wird die Abkürzung h und für Minuten die Abkürzung Min. verwendet. Zers. steht für Zersetzung. Unter "Ether" wird Diethylether verstanden. B E I S P I E L
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4- diphenyl-1-piperidinyl)-propyl]-ester
10 g (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl]-ester-hydrochlorid werden in 150 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 10 g Mangandioxid versetzt, 6 h bei Raumtemperatur gerührt, mit weiteren 10 g Mangandioxid versetzt und über Nacht gerührt. Nach Zugabe von weiteren 2 g Mangandioxid und zweistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert, das Filtrat mit 2N Ammoniaklösung gewaschen und eingeengt. Das zurückbleibende hellgelbe Öl wird über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol 9:1 chromatografiert. Die chromatografisch einheitlichen Fraktionen werden eingeengt und der zurückbleibende hellgelbe Schaum mit Di isopropyl ether verrieben. Es wird abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,1 g der Titelverbindung vom Fp. 60-62ºC. Das Fumarat der Titelverbindung zeigt einen Fp. von
175-176°C.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen in erster Linie antineoplastisch wirksame Agenzien mit interessanter cytostatischer Aktivität dar. Sie können bei der Behandlung von Tumorerkrankungen eingesetzt werden, beispielsweise zur Verringerung oder Verhinderung der Metastasenbildung und des Tumorwachstums bei Säugern. Dabei können sie nicht nur in Kombination mit anderen Cytostatika zur Überwindung der sogenannten 'drug resistance' oder 'multidrug resistance' eingesetzt werden. Vielmehr eignen sie sich aufgrund ihrer antineoplastischen Eigenschaften per se zur Behandlung selbst als therapieresistent geltender Tumoren.
In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die in einer selektiven, kontrollierten Proliferationshemmung zum Ausdruck kommt und die gepaart ist mit geringer Toxi zi tät , ei ner guten Bi overfügbarkei t und dem Fehl en unerwünschter Nebenwi rkungen, unterscheiden sich Verbindungen der Formel I und ihre Salze in überraschender und vorteilhafter Weise von bekannten Krebschemotherapeutika. Obwohl die Verbindungen der Formel I und ihre Salze nur eine geringe calciumkanalblokkierende Wirkung aufweisen, besitzen sie die ausgeprägte Fähigkeit, das Wachstum von Tumorzellen in vitro zu hemmen, woraus auf eine entsprechende in vivo- Wirkung geschlossen werden kann.
Die geringe calciumkanal-blockierende Aktivität von Verbindungen der Formel I kommt in dem vergleichsweise geringen Einfluß dieser Verbindungen auf das cardiovaskuläre System, z.B. auf den Blutdruck und die Herzfrequenz, zum Ausdruck. Diese schwache cardiovaskuläre Aktivität von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin als potente Mittel zur Tumorwachstumshemmung und Verhinderung der Metastasenbildung, da sie in therapeutisch wirksamen Dosen ohne Gefahr unerwünschter Nebenwirkungen auf das cardiovaskuläre System verabfolgt werden können.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin als Chemotherapeutika für die Behandlung von Tumoren, z.B. von Ovarialkarzinomen, Hodentumoren, Prostatakarzinomen, Blasentumoren, Ösophaguskarzinomen und anderen bösartigen Gewebsneubildungen, insbesondere von Darmkrebs, Brustkrebs, Bronchial carcinomen und Lungencarcinomen. In gleicher Weise, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen die "drug resistance" von Tumorzellen überwinden können, kann auch die Resistenz gegen bestimmte Malariamittel, wie z.B. Chloroquin, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgehoben werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugern, insbesondere Menschen, die an einer der genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung der genannten Krankheiten.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salze bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglicnen Salze enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I und ihre Salze (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (zur transdermalen Arzneiapplikation), Emulsionen, Suspensionen, Aerosolen, Sprays, Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittel formulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden. Die Wirkstoffe können rektal, per inhalationem, parenteral (perlingual, intravenös, percutan) oder oral appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen enthalten.
Wie bei der internistischen Tumortherapie üblich, kann zur Reduzierung des Nebenwirkungsrisikos die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kombiniert werden mit der Verabreichung anderer Cytostatica mit unterschiedlichen Wirkungsspektren. Es kann auch zweckmäßig sein, die Behandlung nach dem Prinzip der zyklischen Cytostaticatherapie durchzuführen. Hierbei wird nach jeder Behandlung eine Erholungsphase eingelegt. Man macht sich dabei die Erfahrung zunutze, daß gesundes Gewebe der meisten Organe schneller regeneriert als malignes Gewebe.
Messυng der Proliferationshemmung
Die jeweilige Zellsuspension - ZR-75 bzw. Amnion - (50000 Zellen/ml in RIMEN + 10 % FCS + Insulin) wird in Kulturschälchen 24 h im Brutschrank inkubiert. Nach dieser Zeit sind die Zellen angewachsen, das Medium wird abgesaugt und durch neues Medium ohne (Kontrolle) oder mit Testsubstanz ersetzt. Das für die Messung der Substanzeffekte verwendete Medium (RIMEN) enthält 2 % östrogenfreies FCS (östrogenfrei durch Dextran/Aktivkohle-Behandlung) und kein Insulin. Die Zellinien werden jeweils 6 Tage mit Testsubstanz behandelt. Nach 72 h wird das Medium ausgetauscht. Nach 6-tägiger Substanz-Inkubation wird das Zellwachstum durch Bestimmung des DNA-Gehalts nach BURTON (J. Steroid Biochem. 20, 1083-1088, 1984) quantifiziert.
Die Verbindung 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)-propyl]-ester hemmt die Zellproliferation mit einem IC50-Wert von 0,4 μM (ZR-75) bzw. 1,5 μM (Amnion).

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Pyridinester der Formel I
worin
R1 Wasserstoff oder 1-6C-Alkyl bedeuten,
R2 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder gemeinsam mit R3 2-3C-Alkylen bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Alkoxyalkyl, 3-5C-Alkoxyalkoxy oder gemeinsam mit R2 2-3C-Alkylen bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeutet,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di -1-4C-alkylamino bedeutet,
E1 Sauerstoff (0) oder Imino (NH) bedeutet,
E2 geradkettiges oder verzweigtes 1-5C-Alkylen, die Gruppierung
-(CH2)m-E-(CH2)n- oder die Gruppierung -A1-0-A2- bedeutet,
E Vinylen (-CH=CH-) oder Ethinylen (-C≡C-) bedeutet,
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
n die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
A1 2-4C-Alkylen bedeutet,
A2 2-4C-Alkylen oder 2C-Alkylenoxy-2C-alkylen bedeutet,
R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
darstel len, wori n
A -CH2-CH2-C (R7) R8-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CHR10- bedeutet,
R7 Wasserstoff (H) oder Aryl und
R8 Aryl bedeutet,
oder
R7 und R8 gemeinsam Diarylmethylen bedeuten,
R9 Diaryl-1-4C-alkyl bedeutet und
R10 Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
wobei
Aryl für einen Ring der Formel
steht, worin R11 und R12 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder gemeinsam Methylendioxy haben,
und die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
R1 1-6C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder verzweigtkettiges 3-4C-Alkoxy bedeutet,
R4 durch R41 und R42 substituiertes Phenyl bedeutet,
R41 Wasserstoff, Chlor oder Nitro bedeutet,
R42 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, E1 Sauerstoff bedeutet,
E2 Ethylen oder Propylen bedeutet,
R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
darstellen, worin
A -CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CHR9-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CHR10- bedeutet,
R7 Wasserstoff oder Phenyl und
R8 Phenyl bedeutet, oder
R7 und R8 gemeinsam Diphenylmethylen bedeuten,
R9 Diphenylmethyl (Benzhydryl) und
R10 Benzyl oder 4-Chlorbenzyl bedeutet,
und die Salze dieser Verbindungen.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch I, worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1 -4C-Alkyl oder verzweigtkettiges 3-4C-Alkoxy bedeutet,
R4 3-Nitrophenyl bedeutet,
E1 Sauerstoff bedeutet,
E2 Ethylen oder Propylen bedeutet
R5 und R6 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel
darstellen, worin
-CH2-CH2-C(R7)R8-CH2-CH2- bedeutet, R7 Phenyl und
R8 Phenyl bedeutet,
und die Salze dieser Verbindungen.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
oxidiert und gewünschtenfalls anschließend erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, E1 und E2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung von Tumorerkrankungen.
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