DE2163790A1 - Adenosinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Adenosinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2163790A1
DE2163790A1 DE19712163790 DE2163790A DE2163790A1 DE 2163790 A1 DE2163790 A1 DE 2163790A1 DE 19712163790 DE19712163790 DE 19712163790 DE 2163790 A DE2163790 A DE 2163790A DE 2163790 A1 DE2163790 A1 DE 2163790A1
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carbon atoms
radical
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hydrazone
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DE19712163790
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Ryuji Minoo; Yoshioka Yoshio Osaka; Kawazoe Katsuyoshi Suita; Honjo Mikio Takatsuki; Marumoto (Japan). C07d 49-34
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Description

Köln, den 5»12.1971 KL/Ax
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Adenosinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue und wertvolle .Adenosinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellungo
Adenosin hat bekanntlich eine hypotensive Wirkung sowie eine erweiternde Wirkung auf die Herzkranzgefäße. Diese Verbindung kann jedoch wegen ihrer schnellen Zersetzung im Blut klinisch nicht verwendet werden„
Gegenstand der Erfindung sind neue Adenosinderivate der Formel
?V\
NHN =
HOCH0 0.
R1
HO OH
in der R^ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest mit biß zu 8 C-Atoraen ist, R^ für einen Kohlenwasserstoff-
209830/1162
rest mit bis zu 10 C-Atomen, einen Furylrest, Thienylrest oder Pyridylrest steht, wobei jeder dieser Eeste mit Hydroxylgruppen, niederen Alkylresten mit bis zu 3 C-Atomen, niederen Alkoxyresten mit bis zu 2 C-Atomen, niederen Dialkylaminogruppen mit bis zu 4 C-Atomen, niederen Alkoxycarbonylresten mit bis zu 3 C-Atomen und Hydroxyalkylresten mit bis zu 3 C-Atomen einfach oder
1 '■* mehrfach substituiert sein kann, oder R und R4- gemeinsam mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Indanidengruppe oder H"-Methylbenzothiazolidengruppe bilden.
Der niedere Alkylrest, für den R1 in. der Formel (i) steht, kann beispielsweise ein Methylrest, Äthylrest, Butylrest, Isobutylrest, Pentylrest, Allylrest und Octylrest sein. Als Kohlenwasserstoffreste kommen beispielsweise Alkylreste (z.B. Methyl, Butyl, Isobutyl, Allyl, Octyl und Decyl), Arylreste (z.B. Phenyl und Naphtyl) und Aralkylreste.(z.B. Benzyl, Phenyläthyl und Styryl) infrage. Der ■ Kohlenwasserstoffrest, Purylrest, Thienylrest und Pyridylrest können mit Hydroxylgruppen, niederen Alkylresten (z.B. Methyl und Propyl), niederen Alkoxyresten (z.B. Methoxy und Äthoxy), Dialkylaminogruppen (z.B. Dimethyl-' aminogruppen und Diäthylaminogruppen), niederen Alkoxy-" carbonylresten (z.B. Methoxycarbonyreste und Itho^xycarbonylreste) und/oder Hydroxyalkylresten (z.B. Hydroxymethyl und Hydroxyäthyl) einfach oder mehrfach substituiert sein.
Weitere Untersuchungen an diesen Verbindungen (i) haben ergeben, daß sie ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen haben, z.B. eine starke und langanhaltende hypotensive Wirkung und eine langanhaltende erweiternde Wirkung auf die Herzkranzgefäße.
■ *
Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Zubereitungen, die ein oder mehrere Adenosinderivate (I) enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung der neuen Adenosin- .
. . OHJGJNAL INSPECTEO
209830/1162
derivate (I).
Die Adenosinderivate (I) werden durch Umsetzung eines Nebularinderivats der Formel
(ID HOCHpJO.
HO OH
mit einer Verbindung der Formel
worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben und B eine Hydrazongruppe oder ein Sauerstoffatom ist, hergestellt.
Wenn B eine Hydrazongruppe ist, ist A ein aktiver Rest,
der durch, die Gruppe der Formel - NH - N = 0^"2
in der 6-Stellung des Nebularinderivats (il) durch Umsetzung mit der endständigen Aminogruppe des Hydrazone (III) substituiert sein kann. Als aktiver Rest kommen beispielsweise Halogenatome, z.B. Chloratome, Bromatome und Fluoratome, oder ein Rest der Formel -SR* oder -SO^R »
worin R^ ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, z.B. ein Methylrest, Äthylrest,. Propylrest, Isobutylrest oder Octylrest, oder ein Aralkylrest mit bis zu 10 C-Atomen, z.B. ein Benzylrest oder Phenyläthylrest ist, infrage* Die Reaktion kann in diesem Fall durch das folgende Reaktionsschema (IT) dargestellt werden:
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UL.
■Ν'
HOGHo 0
-N=C:
1 -HA
HOCH0 0
HO OH
HO OH
1 2
Hierin haben R und R die oben genannten Bedeutungen,
während A der aktive Rest ist.
Wenn B ein Sauerstoffatom ist, steht A für eine Hydrazingruppe. Die Reaktion kann in diesem Fall durch das folgende Reaktionsschema (Y) dargestellt werden:
6-Hydrazinnebularin + 0 =
HO OH
Die Nebularinderivate (II) sind bekannte Verbindungen und lassen sich leicht nach an sich bekannten Verfahren herstellen.
Die Verbindungen (III) sind ebenfalls bekannt und können •nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (ill), in der B ein Sauerstoffatom ist, sind Aldehyde oder Ketone, während die Verbindungen der Formel (III), in der B eine Hydrazongruppe ist, Hydrazone sind, die durch Umsetzung der Aldehyde oder Ketone mit Hydrazin (NH2NH2) hergestellt werden.
■. · P
Um die Adenosinderivate der Formel (i), in der R ein niederer Alkylrest ist, in hoher Ausbeute herzustellen, wird die durch das Reaktionsschema (V) dargestellte
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Reaktion empfohlen.
Die Verbindungen (II) und (ill) können wahlweise in Form ihrer Salze, beispielsweise mit anorganischen Säuren, z.B. als Hydrochlorid oder Sulfat, in Abhängigkeit von der Art der Reste A, B, R·1 und R2 verwendet werden.
Die durch die Reaktionsschemas I? und V dargestellten Reaktionen werden in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt«. Vorteilhaft werden organische lösungsmittel, z.B. Äthanol, Methanol, 2-Methoxyäthanol oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionen verlaufen im allgemeinen glatt bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Vorteilhaft werden die Reaktionen bei erhöhten Temperaturen von etwa 60 bis 15O0G durchgeführt„
Die in dieser Weise hergestellten Adenosinderivate (I) lassen sich aus dem Reaktionsgemisch als freie Base oder in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, z.B. als Hydrochlorid, leicht isolieren. Beispielsweise wird das gewünschte Endprodukt erhalten, indem das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, umkristallisiert wird.
Wie bereits erwähnt, zeichnen sich die neuen Adenosinderivate (I) gemäß der Erfindung durch ihre starke und langänhaltende hypotensive Wirkung sowie ihre erweiternde Wirkung auf die Herzkranzgefäße aus, so daß sie als blutdrucksenkende Mittel und/oder Mittel zur Erweiterung der Herzkranzgefäße für Warmblüter verwendet werden können.
Die Ergebnisse des nachstehend beschriebenen Versuchs veranschaulichen die blutdrucksenkende Wirkung von repräsentativen Verbindungen gemäß der Erfindung.
Ermittlung der blutdrucksenkenden V/irkung
Katzen mit einem Gewicht von 2,0 bis 4,0 kg wurden mit
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α-Chloralose (intravenöse- Injektion von 40 mg/kg) und Äthylcarbamat (intravenöse Injektion von 250 mg/kg plus intraperitoneale Verabreichung-von 250 mg/kg) anästhesiert. Jedem Tier wurde eine Trachealkanüle eingesetzt, und die Blutdruckänderung der Karotis wurde unter Verwendung eines Druekmesswertwandlers auf einem Polygraphen registriert. Jede Testverbindung wurde in einer Dosis von 10 ug/kg in die Femoralvene der Tiere in Form einer lösung injiziert, die Ο,ΐ mg/ml Lösung in einem Gemisch von Wasser und Polyäthylenglykol (Polyäthylenglykol 400) in einem Volumenverhältnis von etwa 19s 1 "bis 9:1 enthielt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt.
In der Tabelle 1 sowie in den folgenden Beispielen wird »9-ß-D-Ribofüranosylpurin-6-yl" kurz als v Nebularinyl" bezeichnet.
20983 071162
Tabelle 1
Testverbindung
Blutdruck vor Verabreichung (mm Hg)
Senkung des Blutdrucks
1 bis 1,5 Min. 5 Min* nach 10 Min. nach nach Verab- Verabrei- Verabreireichung chung chung
Kontrollverbindung 1 (Adenosin)
Kontrollverbindung 2 (lösungsmittel in einer Dosis von Oj, 1 mg
Ag)
Benzaldehydnebularinylhydrazori Vanillinnebularinylhydrazon 2-Puraldehydnebularinylhydrazon
3, S-Dimethoxy^-hydroxybenzaldehydj-nebularinylhydrazon
3-Hydroxy-4-niethoxybenzaldehydnebularinylhydrazon
3,4-Dimethoxybenzaldehydnebularinylhydrazon
3,5-Dimethoxybenzaldehydnebularinylhydrazon
4-Methoxyearbonylbenzaldehydnebularinylhydrazon
4-Dimethylaminobenzaldehydnebularinylhydrazon
138 O O O I
-α		 K)
140 -21 -1 O ■σ?
140 -24 -11 -4 CO
O
140 -23 -6 -2
138 -31 -18 -11
142 -19 -11 —9
138 -18 -7 -5 .
140 -19 -4 -4
138 -15 -3 O
135 · -5 -2 O
Die Adenosinderivate (I) können allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern verabreicht werden. Als pharmazeutische Zubereitungen kommen'Pulver, Tabletten, Lösungen oder Emulsionen für die orale Verabreichung und Flüssigkeiten für die Injektion infrage.
Pharmazeutische Zubereitungen, die ein oder mehrere Adenosinderivate enthalten» können nach üblichen Verfahren, beispielsweise in Torrn von Pulvern, Kapseln, Tabletten, Pillen und Injektionsflüssigkeiten hergestellt * werden. Die Wahl der Träger hängt von der Darreichungsart, der Löslichkeit der Adenosinderivate (I) usw. ab.
Die Dosis der Adenosinderivate (I) wird in Abhängigkeit von der- Verabreichungsart, der Art der Warmblüter und von der gewünschten Wirkung gewählt. Wenn sie beispielsweise einem Erwachsenen oral zur Behandlung der Koronarinsuffizienz oder der essentiellen Hypertonie verabreicht werden, liegen die Dosen vorteilhaft im Bereich von 0,1 bis 20 mg pro Tag.
In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
ι ■
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 0,5 Gew.-Teilen 6-Hydrazinnebularin in 20 Raumteilen 2-Methoxyäthanol werden 0,5 Raumteile Benzaldehyd gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde auf 10O0C erhitzt. Durch Einengung des Gemisches unter vermindertem Druck werden Nadeln gebildet, die durch Zentrifugieren isoliert und in 10 Raumteilen Dimethylformamid gelöst werden. Nach Zusatz von 100 Raumteilen Wasser wird das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelas&en, wobei 0,4 Gew.-Teile Benzaldehydnebularinylhydrazon in Form von Nadeln erhalten werden. Schmelzpunkt 190 bis 1910C.
2 0 9 8 3 0/1162
Elementaranalyse: _O H N
Berechnet für C17H18N6Q4-H2O: 52,57 5,19 21,64
Gefunden: 52,82 4,83 21,52
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 0,8 Gewichtsteilen 6-Chlornebularin in 20 Eaumteilen 2-Methoxyäthanol werden 1,7 Gew.-Teile N-Methylbenzothiazolonhydrazon gegeben. Pas Gemisch wird 3 Stunden auf 12O0C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10 Eaumteilen eines Gemisches von Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 19:1) gelöst. Die Lösung wird durch eine Kolonne gegeben, die mit 10 Gew.-Teilen Kieselgel gefüllt ist. Die Kolonne wird mit 800 Raumteilen des gleichen Gemisches eluiert, wobei eine Fraktion erhalten wird, die die gewünschte Verbindung enthält. Die Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,5 Gew.-Teile N-Methylbenzothiazolonnebularinylhydrazon in Form von gelblichen Kristallen erhalten werden. Schmelzpunkt 190 bis 192°C.
Elementaranalyse:
Berechnet für 0 H N S C18H19W7O4S: 50,33 4,46 22,83 7,46 .
Gefunden: 49,79 4,34 22,96 7,64
Beispiel 3
Ein Gemisch von 6 Gew.-Teilen Hydrazinnebularin, 1,5 Raumteilen Azeton und 400 Raumteilen 2-Methoxyäthanol wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei 6 Gew.-Teile Kristalle von Azetonnebularinylhydrazon erhalten werden. Schmelzpunkt 125 bis 13Q0C.
209830/1 162
- ΊΟ -
Elementaranalyse: £ S. Ά
Berechnet für C15H18N6O4: 48,44 5,63 26,08
Gefunden: 48,34 5,52 25,85
Beispiel 4
Ein Gemisch von 3 Gew.-Teilen 6-Chlornebularin, 50 Raumteilen 2-Methoxyäthanol und 2 Raumteilen Acetonhydrazon wird 4 Stunden auf 600G erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,6 Gew.-Teile Acetonnebularinylhydrazon erhalten werden. Schmelzpunkt 125 *bis 1300C.
Beispiel 5
Ein Gemisch von'1 Gew.-Teil 6-Methylthionebularin, 20 Raumteilen 2-Methoxyäthanol und 1,8 Gew.-Teilen N-Methylbenzothiazolonhydrazon wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt und in der gleichen Weise, aufgearbeitet, wobei 0,65 Gew.-Teile Kristalle von N-Methylbenzothiazolonnebularinylhydrazon vom Schmelzpunkt 191 bis 1930C erhalten werden.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 4 Gew.-Teilen 6-Methylsulfonylnebularin, 200 Raumteilen 2-Methoxyäthanol und 9 Gew.-Teilen F-Methylbenzothiazolonhydrazon wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt, wobei 3 Gew.-Teile Kristalle von N-Methylbenzothiazolonnebularinylhydrazon vom Schmelzpunkt 190 bis 1920C erhalten werden.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 8,5 Gew.-Teilen 6-Hydrazinnebularin, 30 Raumteilen 2-Methoxyäthanol und 6,1 Gew.-Teilen Pyridoxalhydrochlorid wird 1 Stunde auf 1000G erhitzt, wobei sich
- 2 0 9 8 3 0/1162
eine Fällung bildet. Die Fällung wird vom Reaktionsgemisch abfiltriert, mit einer geringen Äthanolmenge gewaschen und dann aus 300 Raumteilen Methanol, das 10 </o Wasser enthält, umkristallisiert, wobei 12 Gew.-Teile Pyridoxalnebularinylhydrazonhydrochlorid in Form von gelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 2420G erhalten werden.
Elementaranalye;
Berechnet für C H F Cl
C18H21N7O6-HCI-I^H2Os 43,7o 5,o7 19,82 7,17
Gefunden: 43,25 4,53 19,12 7,19
Beispiel 8
Die durch die ReaktionsSchemas IV und V dargestellten Reaktio'neh werden in der gleichen V/eise wie in den vorstehenden Beispielen wiederholt, wobei die in Tabelle 2 genannten Verbindungen erhalten werden, die sämtlich neu und wertvoll sind und unter die Formel (I) fallen.
2 09830/1 162
Tabelle 2
2I63790
Verbindungen
RJ
Rc
OH
OCH.
OH
'X1V
©—OCH3
H.cq
OCH,
Schmelz punkt (0C)
160-165
164-165
168-171
188-190
178-180
162-163
150-152
210-211
140-143
186-187
190-192
193-194
Bruttoformel *
C13H2ON6°6'H2O
'H2°
C21H27N7°4 H2°
C2OH24N6O4*H2O C19H2ON6O6*H2O
'3/2H2O
O6'3/2H2O
20983 0/1162
CO OCH,
164-166
148-155
C21H26N6°6'5/2II20
130-155
154
265-5
227
_ (amorph)
C22H22ii604
(amorph)
Cl#20N6°4
-CH=CH-
231
C19H20N6°4
H5C2OCOCH2-
184
314H16H6°5
248
Cl9H20N6°4'H2°
*1: Die Ergebnisse der Elementaranylyse für alle Verbindungen stimmen mit der jeweiligen Bruttoformel überein.
*2s Hellgelbliches Pulver. Spezifische Drehung zS7p3=-49,50 (C=O,5, Äthanol).
209830/1162
2)63790
*3: Hellgelbliches·Pulver. Spezifische Drehung ßj-J-γ. =-56,4° (C= Oj5 Äthanol).
2oee3G/itea

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    -in der S ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen ist, R für einen Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 10 C-Atomen, einen Furylrest, Thienyirest oder Pyridylrest steht, wobei jeder dieser Beste mit Hydroxylgruppen, niederen Alkylresten mit bis zu 3 C-Atomen, niederen Alkoxyresten mit bis zu 2 C-Atomen, niederen Dialkylaminogruppen mit bis zu 4 C-Atomen, niederen Alkoxycarbonylresten mit bis zu 3 C-Atomen und Hydroxyalkylresten mit bis zu 3 C-Atomen einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder R^
    und R gemeinsam mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Indanidengruppe oder N-Methylbenzothiazolidengruppe bilden, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Derivate, insbesondere der Hydrochloride.
  2. 2) Adenosinderivate nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R^, . ein Arylrest ist, der einfach oder mehrfach substituiert sein kann*
  3. 3) Verfahren zur Herstellung von Adenösinderivat.en nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein .Nebularinderivat der Formel
    0-983071162
    (II)
    mit edaer Verbindung der Formel
    β = &Τ CiH)
    ^2
    umsetzt j worin R und E die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, B eine Hydrazongruppe oder ein Sauerstoffatom ist und A in Fällen, in denen B eine Hydrazongruppe ist, für einen aktiven Rest aus der aus Halogenatomen oder Resten der Formel -SR^ oder -SO2H bestehenden Gruppe steht, worin R^ ein Wasser stoffatom, ein niederer Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen oder ein Aralkylrest mit bis zu 10 Ö-Atomen ist, wobei A durch eine Gruppe der Formel
    -NH~N=C<r _ in 6-Stellung des Nebularlnderivats (II)
    durch Umsetzung mit der endständigen Aminogruppe des Hydrazons (III) substituiert sein kann, und A in Fällen, in denen B ein Sauerstoffatom ist, eine Hydrazingruppe ist.
  4. 4) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 60 bis 1500G durchgeführt wird.
    209 8 30/1162
DE19712163790 1970-12-28 1971-12-22 Adenosinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE2163790A1 (de)

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