DE3879709T2 - Platin-arzneimittel. - Google Patents
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Description
- Platin-Antikrebsmittel sind in der Literatur bekannt. Eines der am besten bekannten Platin-Antikrebsmittel ist cis-Diammin-dichloroplatin(II), auch bekannt unter der Bezeichnung cis-DDP und Cisplatin. Eine Diskussion von Cisplatin und seiner Verwendbarkeit bei der Behandlung verschiedener Krebstypen, wie z.B. Hodenkrebs, Blasenkrebs, Ovarial-Krebs und Gehirn-und Nacken-Krebs ist zu finden in Zwelling, "Cancer Chemotherapy", S. 105-122 (1985).
- Wenn diese Platin-Agentien bei der Krebsbehandlung verwendet werden, treten jedoch Probleme auf. Die Toxizität von Platin für das Knochenmark und die Nieren schließt hohe Dosierungen aus, was eine solche Behandlung tatsächlich unwirksam machen kann. Auch haben der Wunsch nach und das Vertrauen in eine Chemotherapie auf der Basis der bekannten aktiven Platin-Komponenten abgenommen wegen der drastischen Folgen auf das Knochenmark und die Nieren bei der Verwendung toxischer Platin-Mengen.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Platin-Antikrebsmittel mit einer erhöhten Wasserlöslichkeit. Eine solche Erhöhung der Wasserlöslichkeit unterstützt den Körper in der Ausscheidung des Platins aus dem System, wodurch gesundes Knochenmark und gesunde Nieren aufrechterhalten werden. Die Wasserlöslichkeit der Platin-Antikrebsmittel wird erhöht durch die Anwesenheit einer Mono- oder Disaccharid-Gruppe an der aktiven Platinkomponenten-Verbindung.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, die den aktiven Bestandteil enthalten, und Verfahren zur Behandlung von Krebs durch Verabreichung dieser Zusammensetzungen an Patienten, die unter Krebs leiden, werden hier ebenfalls diskutiert.
- Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
- worin n steht für 1 oder 2; R&sub1; steht für ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon; R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome an einer 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur gebunden sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
- Das neben dem Schwefelatom angegebene Symbol "(O)" zeigt an, daß in der erfindungsgemäßen Struktur ein Sauerstoffatom das Schwefelatom ersetzen kann.
- Als erfindungsgemäßes Mono- oder Disaccharid kann jedes beliebige konventionelle Mono- oder Disaccharid in Betracht gezogen werden. Die Saccharide können in der Pyranosyl- oder Furanosyl-Form vorliegen. Die bevorzugte Form für die erfindungsgemäßen Saccharide ist die Pyranosyl- Form. Beispielhafte Monosaccharide sind Glucose, Mannose, Galactose, Sedoheptulose, Sorbose, Fructose, Ribulose und Xylulose. Beispielhafte Disaccharide sind Saccharose, Lactose, Cellobiose, Maltose und Isomaltose.
- Als Derivat der Mono- oder Disaccharide können genannt werden Zuckeralkohole, Deoxyzucker, Gluconsäuren, Glucuronsäuren, Glycoside, Acetyl-substituierte, Aminosubstituierte, N-Acetylamino-substituierte Derivate davon. Es können auch Kombinationen der verschiedenen obengenannten Substituenten an einem Saccharid in Betracht gezogen werden. So ist erfindungsgemäß verwendbar beispielsweise ein 2-(N-Acetylamino)-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxyglucopyranosylsaccharid-Rest.
- Als 5- oder 6-gliedrige Ringstruktur können in Betracht gezogen werden ein substituiertes oder unsubstituiertes Cyclohexyl- oder Cyclopentyl-Ringsystem. Die Substituenten daran sind solche, welche die Antikrebs-Aktivität der Verbindung nicht stören. Beispiele für solche Substituenten sind C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Hydroxy.
- Geeignet sind auch heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Ringe mit einem oder mehr Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatomen oder einer Kombination davon. Beispiele für solche Ringe sind Furan-, Pyran- und Piperidin- Ringe.
- Als pharmazeutisch akzeptables Salz kann jedes beliebige Salz verwendet werden, das für die Einnahme oder Injektion sicher ist und biologisch inert ist und daher den aktiven Bestandteil (Wirkstoff) nicht stört. Als solche pharmazeutisch akzeptablen Salze können die Sulfate und Phosphate genannt werden.
- Eine bevorzugte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon darstellt, das ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose, Mannose, Glucosamin und Galactosamin und Derivaten davon.
- Eine andere bevorzugte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff bedeuten.
- Noch eine andere bevorzugte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome einer 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur gebunden sind.
- Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
- worin R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und Derivaten davon.
- Weiter bevorzugt gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel
- worin R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und Derivaten davon.
- Außerdem bevorzugt gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel
- worin R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und Derivaten davon.
- Eine andere bevorzugte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel
- worin R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und Derivaten davon.
- Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
- worin R&sub1; steht für ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon, R&sub2; und R&sub3; ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome einer 5- oder 6- gliedrigen Ringstruktur gebunden sind,
- oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
- Als erfindungsgemäßes Mono- oder Disaccharid kann jedes beliebige konventionelle Mono- oder Disaccharid genannt werden. Die Saccharide können in der Pyranosyl- oder Furanosyl-Form vorliegen. Die bevorzugte Form der erfindungsgemäßen Saccharide ist die Pyranosyl-Form. Beispielhafte Monosaccharide sind Glucose, Mannose, Galactose, Sedoheptulose, Sorbose, Fructose, Ribulose und Xylulose. Beispielhafte Disaccharide sind Saccharose, Lactose, Cellobiose, Maltose und Isomaltose.
- Als Derivat der Mono- oder Disaccharide können genannt werden Zuckeralkohole, Deoxyzucker, Gluconsäuren, Glucuronsäuren, Glycoside, Acetyl-substituierte, Amino- substituierte, N-Acetylamino-substituierte und ähnliche Derivate davon. Es können auch Kombinationen der verschieden obengenannten Substituenten an einem Saccharid in Betracht gezogen werden. Erfindungsgemäß verwendbar ist beispielsweise ein 2-(N-Acetylamino)-3,4,6-tri-O-acetyl-2- deoxyglucopyranosylsaccharid-Rest.
- Als 5- oder 6-gliedrige Ringstruktur können genannt werden ein substituiertes oder unsubstituiertes Cyclohexyl- oder Cyclopentyl-Ringsystem. Die Substituenten darin sind so, daß sie die Antikrebs-Aktivität der Verbindung nicht stören. Beispiele für solche Substituenten sind C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Hydroxy.
- Verwendbar sind auch heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Ringe mit einem oder mehr Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen oder einer Kombination davon. Beispiele für solche Ringe sind Furan-, Pyran-, Piperidin- Ringe.
- Als pharmazeutisch akzeptables Sals kann irgendein beliebiges Salz genannt werden, das für die Einnahme oder Injektion sicher ist und das biologisch inert ist und daher den aktiven Bestandteil (Wirkstoff) nicht stört. Als solche pharmazeutisch akzeptablen Salze können genannt werden die Sulfate und Phosphate.
- Eine bevorzugte Ausführungsform des zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (VI), in der R&sub1; ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose, Mannose, Glucosamin und Galactosamin und Derivaten davon, darstellt.
- Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (VI), in der R&sub2; und R&sub3; für Wasserstoff stehen.
- Noch eine weitere bevorzugte Ausführungsform des zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (VI), in der R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome einer 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur gebunden sind.
- Bevorzugt gemäß der zweiten Ausführungsform ist ferner eine Verbindung der Formel
- worin R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und Derivaten davon.
- Weiterhin bevorzugt in der zweiten Ausführungsform ist eine Verbindung der Formel
- worin R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und Derivaten davon.
- Bevorzugt innerhalb des zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung ist außerdem eine Verbindung der Formel worin R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind.
- Gemäß einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
- worin n für 1 oder 2 steht; R&sub1; ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon darstellt; R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome einer 5- oder 6- gliedrigen Ringstruktur gebunden sind,
- oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
- Als erfindungsgemäßes Mono- oder Disaccharid kann jedes beliebige konventionelle Mono- oder Disaccharid verwendet werden. Die Saccharide können in der Pyranosyl- oder Furanosyl-Form vorliegen. Die bevorzugte Form der erfindungsgemäßen Saccharide ist die Pyranosyl-Form. Beispielhafte Monosaccharide sind Glucose, Mannose, Galactose, Sedoheptulose, Sorbose, Fructose, Ribulose und Xylulose. Beispielhafte Disaccharide sind Saccharose, Lactose, Cellobiose, Maltose und Isomaltose.
- Als Derivate der Mono- oder Disaccharide können genannt werden Zuckeralkohole, Deoxyzucker, Gluconsäuren, Glucuronsäuren, Glycoside, Acetyl-substituierte, Aminosubstituierte, N-Acetylamino-substituierte Derivate davon. Es können auch Kombinationen der verschiedenen obengenannten Substituenten an einem Saccharid in Betracht gezogen werden. Erfindungsgemäß verwendbar ist beispielsweise ein 2-(N-Acetylamino)-3,4,6-tri-O-acetyl-2- deoxyglucopyranosylsaccharid-Rest.
- Als 5- oder 6-gliedrige Ringstruktur können genannt werden ein substituiertes oder unsubstituiertes Cyclohexyl- oder Cyclopentyl-Ringsystem. Die Substituenten daran sind so, daß sie die Antikrebs-Aktivität der Verbindung nicht stören. Beispiele für solche Substituenten sind C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Hydroxy.
- Verwendbar sind auch heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Ringe mit einem oder mehr Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen oder einer Kombination davon. Beispiele für solche Ringe sind Furan-, Pyran-, Piperidin- Ringe.
- Als pharmazeutisch akzeptables Salz kann irgendein beliebiges Salz genannt werden, das für die Einnahme oder Injektion sicher ist und das biologisch inert ist und daher dan aktiven Bestandteil (Wirkstoff) nicht stört. Als derartige pharmazeutisch akzeptable Salze können die Sulfate und Phosphate genannt werden.
- Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Aspekts betrifft eine Verbindung der Formel
- worin R&sub1; ausgewählt wird aus der gruppe, die besteht aus Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und Derivaten davon.
- Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
- worin R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und Derivaten davon.
- Gemäß einem vierten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
- worin n steht für 0 oder 1; R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die beseht aus Wasserstoff, einem Mono- oder Disaccharid oder einem Derivat davon, das über einen -NHCO- Amid-Rest, einen -NHCS-Thioamid-Rest oder einen -CO-Carbonyl-Rest an das Stickstoffatom gebunden ist, R' ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff und C&sub1;C&sub4;-Alkyl oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome einer 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur gebunden sind oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam zusammen mit benachbarten Kohlenstoffatomen ein kondensiertes oder bicyclisches Ringsystem bilden; mit der Maßgabe, daß R' und R&sub1; nicht beide Wasserstoff sein können, wenn n = 0,
- oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
- Als erfindungsgemäßes Mono- oder Disaccharid kann irgendein beliebiges konventionelles Mono- oder Disaccharid verwendet werden. Die Saccharide können in der Pyranosyl- oder Furanosyl-Form vorliegen. Die bevorzugte Form für die erfindungsgemäßen saccharide ist die Pyranosyl-Form. Beispielhafte Monosaccharide sind Glucose, Mannose, Galactose, Sedoheptulose, Sorbose, Fructose, Ribulose und Xylulose. Beispielhafte Disaccharide sind Saccharose, Lactose, Cellobiose, Maltose und Isomaltose.
- Als Derivat der Mono- oder Disaccharide können genannt werden Zuckeralkohole, Deoxyzucker, Gluconsäuren, Glucuronsäuren, Glycoside, Acetyl-substituierte, Aminosubstituierte, N-Acetylamino-substituierte Derivate davon. Es können auch Kombinationen der verschiedenen obengenannten Substituenten an einem Saccharid verwendet werden. Erfindungsgemäß verwendbar ist beispielsweise ein 2-(N- Acetylamino)-3,4, 6-tri-O-acetyl-2- deoxyglucopyranosylsaccharid-Rest.
- Als 5- oder 6-gliedrige Ringstruktur kann genannt werden ein substituiertes oder unsubstituiertes Cyclohexyl- oder Cyclopentyl-Ringsystem. Die Substituenten daran sind so, daß sie die Antikrebs-Aktivität der Verbindung nicht stören. Beispiele für solche Substituenten sind C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Hydroxy.
- Verwendbar sind auch heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Ringe mit einem oder mehr Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen oder einer Kombination davon. Beispiele für solche Ringe sind Furan-, Pyran-, Piperidin- Ringe.
- Als kondensierter oder polycyclischer Ring geeignet sind auch Ringe der folgenden Formeln:
- worin n&sub1; aus gewählt wird aus 1, 2, 3, 4, 5 oder 6.
- Als pharmazeutisch akzeptables Salz verwendbar ist jedes beliebige Salz, das für die Einnahme oder Injektion sicher ist und biologisch inert ist und daher den aktiven Bestandteil (Wirkstoff) nicht stört. Als solche pharmazeutisch akzeptablen Salze können die Sulfate und Phosphate genannt werden.
- Eine bevorzugte Ausführungsform des dritten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (X), worin R&sub1; ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon darstellt, das ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose, Mannose, Glucosamin und Galactosamin und Derivaten davon.
- Eine andere bevorzugte Ausführungsform dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (X), worin R&sub2; und R&sub3; für Wasserstoff stehen.
- Noch eine andere bevorzugte Ausführungsform des vierten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (X), worin R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome einer 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur gebunden sind.
- Weiter bevorzugt bei diesem Aspekt ist eine Verbindung der Formel
- Dieser Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft außerdem eine Verbindung der Formel
- worin n' für 1, 2 oder 3 steht.
- Eine andere Ausführungsform dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung, in der R&sub2; und R&sub3; gemeinsam zusammen mit benachbarten Kohlenstoffatomen einen kondensierten oder bicyclischen Ring bilden.
- Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Verbindung, bei der es sich handelt um (L-Aspartato-O,O')-(1,2-cyclohexandiammin-N,N')-platin(II).
- Eine weitere Ausführungsform betrifft eine Verbindung, bei der es sich handelt um Diammin-2-[[[[3,4,6-tri- O-acetyl-2-(N-acetylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl]amino]thioxomethyl]amino]butandioato-O,O')-platin(II).
- Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung, bei der es sich handelt um 2-[[[[3,4,6-Tri-O-acetyl-2-(N-acetylamino)-2-deoxy-α-D- glucopyranosyl]amino]thioxomethyl]amino]butandioato-O,O'- (1,2-cyclohexandiammin-N,N')-platin(II).
- Gegenstand der Erfindung ist ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Erkrankungen aus der Gruppe Hodenkrebs, Ovarialkrebs, Gehirn- und Nackenkrebs, Blasenkrebs und Dickdarmkrebs, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen dafür geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
- Der aktive Bestandteil (Wirkstoff) wird mit einem pharmazeutisch akzeptablen festen oder flüssigen Träger gemischt, der die orale, parenterale, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung wirksamer Mengen des Pharmazeutikums erlaubt.
- Als Dosierungsform für die orale Einnahme kommt jede beliebige Dosierungsform in Betracht, die oral eingenommen werden kann. Das heißt, erfindungsgemäß verwendbar sind Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Caplets oder irgendeine andere orale Dosierungsform.
- Als pharmazeutisch akzeptable inerte Bestandteile können genannt werden Pharmazeutika, Träger, Exzipienten, Füllstoffe und dgl., welche die Antikrebs-Aktivität der genannten Verbindung nicht stören (nicht beeinflussen).
- Füllstoffe, wie Tone oder Kieselerde, können gewünschtenfalls verwendet werden zur Einstellung der Größe (Granulometrie) der Dosierungsform. Außerdem können Komponenten, wie Exzipienten und Träger, erforderlich sein, um der Dosierungsform die gewünschten physikalischen Eigenschaften zu verleihen. Diese physikalischen Eigenschaften sind beispielsweise die Freisetzungsrate, die Textur und die Größe (Granulometrie) der Dosierungsform. Beispiele für Exzipienten und Träger, die in oralen Dosierungsformen verwendbar sind, sind Wachse, wie Bienenwachs, Rizinuswachs, Glycowachs und Carnaubawachs, Celluloseverbindungen, wie Methylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Cellulloseacetatphthalat, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylchlorid, Polyvinylpyrrolidon, Stearylalkohol, Glycerinmonostearat, Methacrylat-Verbindungen, wie Polymethacrylat, Methylmethacrylat und Ethylenglycoldimethacrylat, Polyethylenglycol und hydrophile Gummis.
- Als intraperitoneale, intramuskuläre oder intrevenöse Dosierungsform kann irgendeine beliebige Dosierungsform angewendet werden, die für Injektionszwecke sicher ist und in der Lage ist, einem Patienten, der an Erkrankungen aus der Gruppe Hodenkrebs, Ovarialkrebs, Gehirn- und Nackenkrebs, Blasenkrebs und Dickdarmkrebs leidet, die das aktive Platin enthaltene Verbindung zuzuführen. Beispielhaft für eine solche Lösung ist eine isotonische Lösung. Eine erfindungsgemäße isotonische Lösung kann zusätzlich zu der genannte Verbindung Wasser und Salz auch konventionelle Bestandteile wie Glucose enthalten.
- Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, in der die genannte Verbindung, d.h. der aktive Bestandteil, eine solche der Formel (I) ist, in der R&sub1; ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose, Mannose, Glucosamin und Galactosamin und Derivaten davon, bedeutet.
- Eine andere bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, in der R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome einer 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur gebunden sind.
- Weitere bevorzugte Zusammensetzungen der Erfindung sind solche Zusammensetzungen, in denen die aktive Verbindung eine Verbindung der Formeln (II), (III), (IV) und (V) ist.
- Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Erkrankungen aus der Gruppe Hodenkrebs, Ovarialkrebs, Gehirn- und Nackenkrebs, Blasenkrebs und Dickdarmkrebs, enthält eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (VI) und einen dafür geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger.
- Der aktive Bestandteil (Wirkstoff) wird mit einem pharmazeutisch akzeptablen festen oder flüssigen Träger gemischt, um die orale, parenterale, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung wirksamer Mengen des Pharmazeutikums zu ermöglichen. Die oralen, parenteralen, intramuskulären und intravenösen Dosierungsformen können solche sein, wie sie oben diskutiert worden sind.
- Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, in der die genannte Verbindung, d.h. der aktive Bestandteil, eine solche der Formel (VI) ist, in der R&sub1; ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galatose, Mannose, Glucosamin und Galactosamin und Derivaten davon.
- Eine andere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, in der die Verbindung eine solche der Formel (VI) ist, in der R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff bedeuten.
- Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, in der die Verbindung eine solche der Formel (VI) ist, worin R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome einer 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur gebunden sind.
- Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind solche Zusammensetzungen, in denen die aktive Verbindung eine Verbindung der Formeln (VII), (VIII) und (IX) ist.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Erkrankungen aus der Gruppe Hodenkrebs, Ovarialkrebs, Gehirn- und Nackenkrebs, Blasenkrebs und Dickdarmkrebs, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (X) und einen dafür geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
- Der aktive Bestandteil (Wirkstoff) wird mit einem pharmazeutisch akzeptablen festen oder flüssigen Träger gemischt, der die orale, parenterale, intramukuläre oder intravenöse Verabreichung wirksamer Mengen des Pharmazeutikums erlaubt. Die oralen, parenteralen, intramuskulären und intravenösen Dosierungsformen können solche sein, wie sie oben diskutiert worden sind.
- Bevorzugte Zusammensetzungen der Erfindung sind Zusammensetzungen, in denen die aktive Verbindung eine Verbindung der Formeln (XI) und (XII) ist.
- Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Erkrankungen aus der Gruppe Hodenkrebs, Ovarialkrebs, Gehirn- und Nackenkrebs, Blasenkrebs und Dickdarmkrebs, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (XIII) und einen dafür geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
- Der aktive Bestandteil (Wirkstoff) wird mit einem pharmazeutisch akzeptablen festen oder flüssigen Träger gemischt, der die orale parenterale, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung wirksamer Mengen des Pharmazeutikums erlaubt. Die oralen, parenteralen, intramuskulären und intravenösen Dosierungsformen können diejenigen sein, wie sie oben diskutiert worden sind.
- Eine bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung umfaßt eine Zusammensetzung, in der die genannte Verbindung, d.h. der aktive Bestandteil, eine solche der Formel (XIII) ist, in der R&sub1; ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose, Mannose, Glucosamin und Galactosamin und Derivaten davon.
- Eine andere bevorzuge erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, in der die Verbindung eine solche der Formel (XIII) ist, in der R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff bedeuten.
- Noch eine andere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine solche, in der die Verbindung eine Verbindung der Formel (XIII) ist, in der R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome einer 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur gebunden sind.
- Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind solche Zusammensetzungen, in denen die aktive Verbindung ist eine Verbindung der Formeln (XIV) und (XV), (L- Aspartato-O,O')-(1,2-cyclohexandiammin)-N,N'-platin(II), Diammin-2-[[[[3,4,6-tri-O-acetyl-2-(N-acetylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl]amino]thioxomethyl]amino]butandioato-O,O']platin(II) und 2-[[[[3,4,6-Tri-O-acetyl-2-(n- acetylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl]amino]thioxomethyl]amino]butandioato-O,O'] -(1,2-cyclohexandiammin- N,N')-platin(II).
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen aus der Gruppe Hodenkrebs, Ovarialkrebs, Gehirn- und Nackenkrebs, Blasenkrebs und Dickdarmkrebs, das umfaßt die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) und eines pharmazeutisch akzeptablen, dafür geeigneten Trägers an einen Patienten, der an den genannten Erkrankungen leidet.
- Die Verabreichung kann auf oralem, intraperitonealem, intramuskulärem und intravenösem Wege erfolgen. Therapeutische Behandlungsprofile können so gestaltet sein, daß die erfindungsgemäße Verbindung entsprechend dem Bedarf des Patienten verabreicht wird. Der Bedarf des Patienten hängt ab von typischen Faktoren, wie z.B. dem Fortschreiten der Erkrankung, dem Alter des Patienten, dem allgemeinen Gesundheitszustand und dgl. Beispiele für mögliche Behandlungsprotokolle sind die tägliche wöchentliche Dosierung oder die Dosierung alle zwei oder drei Wochen. Hinsichtlich der intravenösen Verabreichung kann die Verbindung konstant verabreicht werden. Zeiträume von bis zu 7 Tagen sind Beispiele für mögliche intravenöse Behandlungsprotokolle.
- Ungeachtet der Art der Verabreichung liegt eine beispielhafte Dosis für die aktive Verbindung bei etwa 1 bis etwa 1000 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten. Eine bevorzugte Dosis der aktiven Verbindung umfaßt die Verabreichung von etwa 10 bis etwa 200 mg/m² Körperoberfläche des Patienten. Eine besonders bevorzugte Dosis der aktiven Verbindung umfaßt die Verabreichung von etwa 50 bis etwa 150 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten.
- Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren umfaßt die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose, Mannose, Glucosamin und Galactosamin und Derivaten davon.
- Eine andere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), in der R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff bedeuten.
- Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren umfaßt die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), in der R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome einer 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur gebunden sind.
- Zusätzliche bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren umfassen die Verabreichung einer Verbindung der Formeln (II), (III), (IV) und (V).
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen aus der Gruppe Hodenkrebs, Ovarialkrebs, Gehirn- und Nackenkrebs, Blasenkrebs und Dickdarmkrebs, das umfaßt die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (VI) und eines dafür geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Trägers an einen Patienten, der unter dieser Erkrankung leidet.
- Die Verabreichung kann auf oralem, intraperitonealem, intramuskulärem und intravenösem Wege erfolgen. Die therapeutischen Behandlungsprofile können so gestaltet sein, daß die Verbindung entsprechend dem Bedarf des Patienten verabreicht wird. Der Bedarf des Patienten hängt von typischen Faktoren ab, beispielsweise dem Fortschreiten der Erkrankung, dem Alter des Patienten, dem allgemeinen Gesundheitszustand und dgl. Beispiele für mögliche Behandlungsprotokolle sind die tägliche, die wöchentliche oder die Dosierung alle zwei oder drei Wochen. Bezüglich der intravenösen Verabreichung kann die Verbindung konstant verabreicht werden. Zeiträume von bis zu 7 Tagen sind Beispiele für mögliche intravenöse Behandlungsprotokolle.
- Ungeachtet von der Art der Verabreichung beträgt eine beispielhafte Dosis der aktiven Verbindung etwa 1 bis etwa 1000 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten. Eine bevorzugte Dosis der aktiven Verbindung umfaßt die Verabreichung von etwa 10 bis etwa 200 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten. Eine besonders bevorzugte Dosis der aktiven Verbindung umfaßt die Verabreichung von etwa 50 bis etwa 150 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren umfaßt die Verabreichung einer Verbindung der Formel (VI), in der R&sub1; ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose, Mannose, Glucosamin und Galactosamin und Derivaten davon.
- Ein anderes bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren umfaßt die Verabreichung einer Verbindung der Formel (VI), in der R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff bedeuten.
- Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren umfaßt die Verabreichung einer Verbindung der Formel (VI), in der R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome einer 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur gebunden sind.
- Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren umfassen die Verabreichung von Verbindungen, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formeln (VII), (VIII) und (IX) ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen aus der Gruppe Hodenkrebs, Ovarialkrebs, Gehirn- und Nackenkrebs, Blasenkrebs und Dickdarmkrebs, das umfaßt die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (X) und eines dafür geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Trägers an einen Patienten, der unter einer solchen Erkrankung leidet.
- Die Verabreichung kann auf oralem, intraperitonealem, intramuskulärem und intravenösem Wege erfolgen. Therapeutische Behandlungsprofile können so gestaltet sein, daß die Verbindung entsprechend dem Bedarf des Patienten verabreicht wird. Der Bedarf des Patienten hängt ab von typischen Faktoren, wie z.B. dem Fortschreiten der Erkrankung, dem Alter des Patienten, dem allgemeinen Geundheitszustand und dgl. Beispiele für mögliche Behandlungsprotokolle sind eine tägliche, wöchentliche oder eine Dosierung alle zwei oder drei Wochen. Bezüglich der intravenösen Verabreichung kann die Verbindung konstant verabreicht werden. Zeiträume von bis zu 7 Tagen sind Beispiele für mögliche intravenöse Behandlungsprotokolle.
- Ungeachtet der Art der Verabreichung beträgt eine beispielhafte Dosis für die aktive Verbindung etwa 1 bis etwa 1000 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten. Eine bevorzugte Dosis der aktiven Verbindung umfaßt die Verabreichung von etwa 10 bis etwa 200 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten. Eine besonders bevorzugte Dosis der aktiven Verbindung umfaßt die Verabreichung von etwa 50 bis etwa 150 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren umfassen die Verabreichung von Verbindungen, bei denen es sich handelt um eine Verbindung der Formeln (XI) und (XII).
- Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen aus der Gruppe Hodenkrebs, Ovarialkrebs, Gehirn- und Nackenkrebs, Blasenkrebs und Dickdarmkrebs, das umfaßt die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (XIII) und eines dafür geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Trägers an einen Patienten, der an diesen Erkrankungen leidet.
- Die Verabreichung kann auf oralem, intraperitonealem, intramuskulärem und intravenösem Wege erfolgen. Die therapeutischen Behandlungsprofile können so gestaltet sein, daß die erfindungsgemäße Verbindung entsprechend dem Bedarf des Patienten verabreicht wird. Der Bedarf des Patienten hängt ab von typischen Faktoren, wie z.B. dem Fortschreiten der Erkrankung, dem Alter des Patienten, dem allgemeinen Gesundheitszustand und dgl. Eine tägliche, wöchentliche oder eine Dosierung alle zwei oder drei Wochen sind Beispiele für mögliche Behandlungsprotokolle. Hinsichtlich einer intravenösen Verabreichung kann die Verbindung konstant verabreicht werden. Zeiträume von bis zu 7 Tagen sind Beispiele für mögliche intravenöse Behandlungsprodokolle.
- Ungeachtet der Art der Verabreichung beträgt eine beispielhafte Dosis der aktiven Verbindung etwa 1 bis etwa 1000 mg/m² Körperoberfläche des Patienten. Eine bevorzugte Dosis der aktiven Verbindung umfaßt die Verabreichung von etwa 10 bis etwa 200 mg/m² Körperoberfläche des Patienten. Eine besonders bevorzugte Dosis der aktiven Verbindung umfaßt die Verabreichung von etwa 50 bis etwa 150 mg/m² Körperoberfläche des Patienten.
- Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren umfaßt die Verabreichung einer Verbindung der Formel (XIII), in der R&sub1; ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon, darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose, Mannose, Glucosamin und Galactosamin und Derivaten davon.
- Ein weiteres bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren umfaßt die Verabreichung einer Verbindung der Formel (XIII), in der R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff bedeuten. Ein anderes erfindungsgemäßes Verfahren umfaßt die Verabreichung einer Verbindung der Formel (XIII), in der R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome einer 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur gebunden sind.
- Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren umfassen die Verabreichung einer Verbindung, bei der es sich handelt um eine Verbindung der Formeln (XIV) und (XV), um (L-Aspartato-O,O')-(1,2-cyclohexandiammin)-N,N'-platin(II), Diammin-2-[[[[3,4,6-tri-O-acetyl-2-(N-acetylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl]amino]thioxomethyl]amino]butandioato-O,O']-platin(II) und 2-[[[[3,4,6-Tri-O- acetyl-2-(N-acetylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl]amino]thioxmethyl]amino]butandioato-O,O']-(1,2-cyclohexandiammin-N,N')platin(II).
- Die erfindungsgemäßen Thioverbindungen der Formel (I) können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: Formel (I)
- Die Oxoderivate können nach einem analogen Verfahren unter Verwendung eines R&sub1;-NCO-Ausgangsmaterials hergestellt werden.
- Die Verbindung der Formel (VI) kann auch mit dem obengenannten Reaktanten 2 in der ersten Reaktionsstufe hergestellt werden
- Die Verbindungen gemäß dem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung können nach einem analogen Reaktionsmechanismus hergestellt werden unter Verwendung eines Cycloalkyl enthaltenden Ausgangsmaterials.
- Die Thioverbindungen der Formel (XIII) können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
- 1,2 g 2-(N-Acetylamino)-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxyglucopyranosyl-isothiocyanat in 5 ml Acetonitril werden zu einer Lösung von 0,413 g Iminodiessigsäure und 1,12 ml N,N-Diisopropylethylamin in 25 ml eines Wasser/Acetonitril-Gemisches (Volumenverhältnis 1:1) zugegeben. Die resultierende Mischung wird gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie (CHCl&sub3;:Methanol = 9:1) ein vollständiges Verschwinden des Isothiocyanats anzeigt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck entfernt und die Wasserschicht wird mit einer gesättigen Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dann mit CHCl&sub3; extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10 % HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser rückgewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Produkt wird durch Eindampfen im Vakuum weiter getrocknet. Durch Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,52 g dieses Zwischenprodukts werden mit 0,3 g Bariumhydroxid x 8H&sub2;O gemischt. Die resultierende Mischung wird zu 0,4 g cis-Sulfato-(cyclohexan-1,2-diammin- N,N')platin(II) zugegeben, das bereits in Lösung vorliegt in 20 ml Wasser. Diese Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Bariumsulfat abfiltriert und das resultierende Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein Cyclohexan-1,2-diamminplatin(II)-Salz/Komplex der [[[2-(N-Acetylamino)-3,4,6- tri-O-acetyl-2-deoxyglycopyranosyl]amino]thioxomethyl]iminodiessigsäure erhält.
- Die Verbindung des Beispiels I wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intravenöse Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Durch intravenöse Verabreichung über einen Zeitraum von 24 h werden 130 mg/m² Körperoberfläche eines Patienten verabreicht.
- 1,2 g Tetra-O-acetyl-D-mannopyranosyl-isothiocyanat in 5 ml Acetonitril werden zu einer Lösung von 0,413 g Essigsäure und 1,12 ml N,N-Diisopropylethylamin in 25 ml eines Wasser/Acetonitril-Gemisches (Volumenverhältnis 1:1) zugegeben. Die resultierende Mischung wird gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie (CHCl&sub3;:Methanol = 9:1) ein vollständiges Verschwinden des Isothiocyanats anzeigt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck entfernt und die Wasserschicht wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dann mit CHCl&sub3; extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10 % Hol angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser rückgewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Produkt wird durch Eindampfen im Vakuum weiter getrocknet. Durch Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,52 g dieses Zwischenprodukts werden mit 0,3 g Bariumhydroxid x 8H&sub2;O gemischt. Die resultierende Mischung wird zu 0,4 g cis-Sulfato-diammin-platin(II) zugegeben, das bereits in Lösung vorliegt mit 20 ml Wasser. Diese Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Bariumsulfat abfiltriert und das resultierende Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein Diammin-platin(II)-Salz/Komplex der [[[Tetra-O- acetyl-D-mannopyranosylamino]thioxomethl]imino-diessigsäure erhält.
- Die Verbindung des Beispiels III wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intramuskuläre Verabreichung geeigneten Dosierungsform. An einen Patienten werden durch intramuskuläre Verabreichung täglich 80 mg/m² Körperoberfläche des Patienten verabreicht.
- 1,2 g Tetra-O-acetyl-D-galactopyranosyl-isothiocyanat in 5 ml Acetonitril werden zu einer Lösung von 0,413 g Iminodiessigsäure und 1,12 ml N,N-Diisopropylethylamin in 25 ml eines Wasser/Acetonitril-Gemisches (Volumenverhältnis 1:1) zugegeben. Die resultierende Mischung wird gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie (CHCl&sub3;:Methanol = 9:1) das vollständige Verschwinden des Isothiocyanats anzeigt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck entfernt und die Wasserschicht wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dann mit CHCl&sub3; extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10 % HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser rückgewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Produkt wird durch Eindampfen im Vakuum weiter getrocknet. Durch Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,52 g dieses Zwischenprodukts werden mit 0,3 g Bariumhydroxid x 8H&sub2;O gemischt. Die resultierende Mischung wird zu 0,4 g cis-Sulfato-cyclohexan-1,2-diammin-N,N'-platin(II) zugegeben, das bereits in Lösung vorliegt mit 20 ml Wasser. Diese Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Bariumsulfat abfiltriert und das resultierende Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein Cyclohexan-1,2-diammin-platin(II)- Salz/Komplex der [[[Tetra-O-acetyl-galactopyranosyl]amino]thioxomethyl]imino-diessigsäure erhält.
- Die Verbindung des Beispiels V wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intraperitoneale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. An einen Patienten werden durch intraperitoneale Verabreichung wöchentlich 100 mg/m² Körperoberfläche des Patienten verabreicht.
- 1,2 g 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-(N-acetylamino)-2-deoxy-α- D-galactopyranosyl-isothiocyanat in 5 ml Acetonitril werden zu einer Lösung von 0,413 g Iminodiessigsäure und 1,12 ml N,N-Diisopropylethylamin in 25 ml eines Wasser/Acetonitril-Gemisches (Volumenverhältnis 1:1) zugegeben. Die resultierende Mischung wird gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie (CHCl&sub3;:Methanol = 9:1) ein vollständige Verschwinden des Isothiocyanats anzeigt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck entfernt und die Wasserschicht wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dann mit CHCl&sub3; extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10 % HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser rückgewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Produkt wird durch Eindampfen im Vakuum weiter getrocknet. Durch Ukristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,52 g dieses Zwischenprodukts werden mit 0,3 g Bariumhydroxid x 8 H&sub2;O gemischt. Die resultierende Mischung wird zu 0,4 g cis-Sulfato-amino-methylamino-N,N'-platin(II) zugegeben, das bereits in Lösung vorliegt mit 20 ml Wasser. Diese Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Bariumsulfat abfiltriert und das resultierende Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein Amino-methylamino-N,N'-platin(II)- salz/Komplex der [[[3,4,6-Tri-O-acetyl-2-(N-acetylamino)- 2-deoxy-α-D-glucopyranosyl]amino]thioxomethyl]iminodiessigsäure erhält.
- Die Verbindung des Beispiels VII wird mit einer Hydroxypropylcellulose gemischt zur Herstellung einer für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch orale Verabreichung täglich 120 mg/m³ Körperoberfläche des Patienten verabreicht.
- 1,2 g 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-(N-acetylamino)-2-deoxy-α- D-galactopyranosyl-isothiocyanat in 5 ml Acetonitril werden zu einer Lösung von 0,413 g 4-Amino-1,1-cyclohexandicarbonsäure und 1,12 ml Diisopropylethylamin in 25 ml eines Wasser/Acetonitril-Gemisches (Volumenverhältnis 1:1) zugegeben. Die resultierende Mischung wird gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie (CHCl&sub3;:Methanol = 9:1) das vollständige Verschwinden des Isothiocyanats anzeigt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck entfernt und die Wasserschicht wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dann mit CHCl&sub3; extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10 % HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser rückgewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Produkt wird durch Eindampfen im Vakuum weiter getrocknet. Durch Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,52 g dieses Zwischenprodukts werden mit 0,3 g Bariumhydroxid x 8H&sub2;O gemischt. Die resultierende Mischung wird zu 0,4 g cis-Sulfato-cyclopentan-1,2-diammin-N,N'- platin(II) zugegeben, das bereits in Lösung vorliegt mit 20 ml Wasser. Diese Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Bariumsulfat abfiltriert und das resultierende Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein Cyclopentan-1,2-diamminplatin(II)-Salz/Komplex der 4-[[[3,4,6-Tri-O-acetyl-2-(N- acetylamino)-2-deoxy-α-D-galactopyranosyl]amino]thioxomethyl]-1,1-cyclohexandicarbonsäure erhält.
- Die Verbindung des Beispiels IX wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intravenöse Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch intravenöse Verabreichung über einen Zeitraum von 24 h 150 mg/m² Körperoberfläche des Patienten verabreicht.
- 1,2 g 2-(N-Acetylamino)-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxyglucopyranosyl-isothiocyanat in 5 ml Acetonitril werden zu einer Lösung von 0,413 g 3,3-Trimethyleniminodicarbonsäure und 1,12 ml N,N-Diisopropylethylamin in 25 ml eines Wasser/Acetonitril-Gemisches (Volumenverhältnis 1:1) zugegeben. Die resultierende Mischung wird gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie (CHCl&sub3;:Methanol = 9:1) das vollständige Verschwinden des Isothiocyanats anzeigt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck entfernt und die Wasserschicht wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dann mit CHCl&sub3; extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10 % HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser rückgewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Produkt wird durch Eindampfen im Vakuum weiter getrocknet. Durch Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,52 g dieses Zwischenprodukts werden mit 0,3 g Bariumhydroxid x 8 H&sub2;O gemischt. Die resultierende Mischung wird zu 0,4 g cis-sulfato-diammin-platin(II) zugegeben, das bereits in Lösung vorliegt mit 20 ml Wasser. Diese Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Bariumsulfat abfiltriert und das resultierende Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein Diammino-platin(II)-Salz/Komplex der 2-(N-Acetylamino)- 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxyglycopyranosyl-amino-thixomethyl-3,3-trimethylenimino-dicarbonsäure erhält.
- Die Verbindung des Beispiels XI wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intramuskuläre Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch intramuskuläre Verabreichung täglich 50 mg/m² Körperoberfläche des Patienten verabreicht.
- 1,2 g Tetra-O-acetyl-glucopyranosyl-isothiocyanat in 5 ml Acetonitril werden zu einer Lösung von 0,413 g 4- Amino-1,1-cyclohexandicarbonsäure und 1,12 ml N,N-Diisopropylethylamin in 25 ml eines Wasser/Acetonitril-Gemisches (Volumenverhältnis 1:1) zugegeben. Die resultierende Mischung wird gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie (CHCl&sub3;:Methanol = 9:1) das vollständige Verschwinden des Isothiocyanats anzeigt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck entfernt und die Wasserschicht wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dann mit CHCl&sub3; extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10 % Hol angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser rückgewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Produkt wird durch Eindampfen im Vakuum weiter getrocknet. Durch Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,52 g dieses Zwischenprodukts werden mit 0,3 g Bariumhydroxid x 8 H&sub2;O gemischt. Die resultierende Mischung wird zu 0,4 g cis-Sulfato-(cyclohexan-1,2-diammin- N,N')platin(II) zugegeben, das bereits in Lösung vorliegt mit 20 ml Wasser. Diese Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Bariumsulfat abfiltriert und das resultierende Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein Cyclohexan-1,2-diamminplatin(II)-Salz/Komplex der 4-[[(Tetra-O-acetyl-α-D-glycopyranosyl)amino]thioxomethyl]amino]-1,1-cyclohexandicarbonsäure erhält.
- Die Verbindung des Beispiels XIII wird mit einer isotonischen Lösung gemischt zur Herstellung einer für die intraperitoneale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch intraperitoneale Verabreichung alle drei Wochen 150 mg/m² Körperoberfläche des Patienten verabreicht.
- 1,2 g 2-(N-Acetylamino)-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxyglucopyranosyl-isothiocyanat in 5 ml Acetonitril werden zu einer Lösung von 0,413 g 3,3-Trimethyleniminodicarbonsäure und 1,12 ml Diisopropylethylamin in 25 ml eines Wasser/Acetonitril-Gemisches (Volumenverhältnis 1:1) zugegeben. Die resultierende Mischung wird gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie (CHCl&sub3;:Methanol = 9:1) das vollständige Verschwinden des Isothiocyanats anzeigt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck entfernt und die Wasserschicht wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dann mit CHCl&sub3; extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10 % HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser rückgewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Produkt wird durch Eindampfen im Vakuum weiter getrocknet. Durch Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,52 g dieses Zwischenprodukts werden mit 0,3 g Bariumhydroxid x 8 H&sub2;O gemischt. Die resultierende Mischung wird zu 0,4 g cis-Sulfato-diammin-platin(II) zugegeben, das bereits in Lösung vorliegt mit 20 ml Wasser. Diese Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Bariumsulfat abfiltriert und das resultierende Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein Diammino-platin(II)-Salz/Komplex der 2-(N-Acetylamino)- 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxyglycopyranosyl-amino-thioxomethyl-3,3-trimethylenimino-dicarbonsäure erhält.
- Die Verbindung des Beispiels XV wird mit Glycerinmonostearat gemischt zur Herstellung einer für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch orale Verabreichung täglich 70 mg/m² Körperoberfläche des Patienten verabreicht.
- 1,2 g Tetra-O-acetyl-galactopyranosyl-isothiocyanat in 5 ml Acetonitril werden zu einer Lösung von 0,413 g 3,3-Trimethyleniminodicarbonsäure und 1,12 ml N,N-Diisopropylethylamin in 25 ml eines Wasser/Acetonitril-Gemisches (Volumenverhältnis 1:1) zugegeben. Die resultierende Mischung wird gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie (CHCl&sub3;:Methanol = 9:1) das vollständige Verschwinden des Isothiocyanats anzeigt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck entfernt und die Wasserschicht wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dann mit CHCl&sub3; extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10 % HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser rückgewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Produkt wird durch Eindampfen im Vakuum weiter getrocknet. Durch Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,52 g dieses Zwischenprodukts werden mit 0,3 g Bariumhydroxid x 8 H&sub2;O gemischt. Die resultierende Mischung wird zu 0,4 g cis-Sulfato-diammin-platin(II) zugegeben, die bereits in Lösung vorliegt mit 20 ml Wasser. Diese Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Bariumsulfat abfiltriert und das resultierende Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein Diammino-platin(II) -Salz/Komplex der Tetra-O-acetyl-galactopyranosyl-amino-thioxomethyl-3,3-trimethylenimino-dicarbonsäure erhält.
- Die Verbindung des Beispiels XVII wird mit Glycerinmonostearat gemischt zur Herstellung einer für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem Patienten werden durch orale Verabreichung täglich 70 mg/m² Körperoberfläche des Patienten verabreicht.
- 1,2 g Tetra-O-acetyl-glucopyranosyl-isothiocyanat in 5 ml Acetonitril werden zu einer Lösung von 0,413 g 4,4- Piperidin-dicarbonsäure und 1,12 ml N,N-Diisopropylethylamin in 25 ml eines Wasser/Acetonitril-Gemisches (Volumenverhältnis 1:1) zugegeben. Die resultierende Mischung wird gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie (CHCl&sub3;:Methanol = 9:1) das vollständige Verschwinden des Isothiocyanats anzeigt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck entfernt und die Wasserschicht wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösungt basisch gemacht und dann mit CHCl&sub3; extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10 % HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser rückgewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Produkt wird durch Eindampfen im Vakuum weiter getrocknet. Durch Umkristallisation aus Ethyläther erhält man ein Zwischenprodukt der Formel 3.
- 0,52 g dieses Zwischenprodukts werden mit 0,3 g Bariumhydroxid x 8 H&sub2;O gemischt. Die resultierende Mischung wird zu 0,4 g cis-Sulfato-cyclohexan-1,2-diammin-platin(II) zugegeben, das bereits in Lösung vorliegt mit 20 ml Wasser. Diese Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Bariumsulfat abfiltriert und das resultierende Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein 1,2-cyclohexan-diammino-platin(II)- Salz/Komplex der 4-[[[(Tetra-O-acetyl-glucopyranosyl)amino]thioxomethyl]amino]-4,4-piperidin-dicarbonsäure erhält.
- Die Verbindung des Beispiels XV wird mit Hydropropylcellulose gemischt zur Herstellung einer für die orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform. Einem patienten werden durch orale Verabreichung täglich 100 mg/m² Körperoberfläche des Patienten verabreicht.
- Das Cyclohexan-1,2-diammin-platin(II)-Salz der 2- (Acetylamino)-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxyglucopyranosylamino-thioxomethyl-iminodiessigsäure und Cisplatin wurden gegen P388-Leukämie der Maus getestet. Es ist bekannt, daß das P388-Leukämie-System der Maus gegenüber Cisplatin empfindlich ist. Die Leukämie wurde in weiblichen DBA/2-Mäusen intraperitoneal aufrechterhalten.
- Vor der Verabreichaung wurde das Cisplatin in Ethanol gelöst. Die Lösung wurde dann auf 5 % Ethanol, 95 % steriles Wasser eingestellt. Das Cyclohexan-1,2-diammin-platin(II)-Salz der 2-(Acetylamino)-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxyglucopyranosylamino-thioxomethyl-iminodiessigsäure wurde unmittelbar vor der Verabreichung in sterilem Wasser von 4ºC gelöst.
- Jede Verbindung wurde an Gruppen von männlichen CD2F&sub1;-Mäusen einen Tag nach der intraperitonealen Implantation von 1 x 10&sup6; P388-Leukämie-Zellen intraperitoneal verabreicht. Anhand der mittleren Anzahl der Überlebenstage und des Prozentsatzes der erhöhten Lebensspanne (% ILS) wurde die Anti-P388-Leukämie-Aktivität jeder Verbindung ermittelt. Die % ILS wird wie folgt errechnet:
- %ILS = (T-C)/C x 100
- worin T die mittlere Anzahl der Überlebenstage der behandelten Mäuse und C die mittlere Anzahl der Überlebenstage der unbehandelten Mäuse darstellen. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in der folgenden Tabelle angegeben. Tabelle 1 Verbindung Dosis mittlere Überlebenszeit (Tage) Cisplatin Erfindung
- 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-(acetylamino)-2- deoxyglucopyranosyl-isothiocyanat wird zu einer Lösung von Asparaginsäure und N,N-Diisopropylethylamin in einem Wasser/Acetonitril-Gemisch zugegeben. Die Mischung wird im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie (Chloroform:Methanol = 10:1) das Ende der Reaktion anzeigt. Das Acetonitril wird entfernt und die Wasserschicht wird mit 10 % NaHCO&sub3; basisch gemacht. Die basische Lösung wird mit 2 x 75 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, mit 10 % HCl angesäuert und mit 2 x 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2-[[[3,4,6-Tri-O-acetyl-2-(N-acetylamino)-2-deoxo-α-D- glucopyranosil]amino]thioxomethyl]amino]butandisäure erhält, F. 124 bis 126ºC.
- Zu einer frisch hergestellten Lösung von K&sub2;PtCl&sub4; wird eine äquimolare Menge 1,2-Cyclohexandiamin in destilliertem Wasser zugegeben. Diese Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre, abgeschirmt gegen Licht, bei Raumtemperatur 8 h lang reagieren gelassen. Der Niederschlag wird nacheinander mit 10 % HCl, H&sub2;O, Ethanol, Aceton und Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum über P&sub2;O&sub5; über Nacht wird das cis-Dichloro-(1,2-cyclohexandiammin)- platin(II) mit einer äquimolaren Menge Silbersulfat in destilliertem, entgastem Wasser 36 h lang im Dunkeln unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Der Silberchlorid-Niederschlag wird entfernt und das Filtrat wird gefriergetrocknet, wobei man cis-Sulfato-DACH-platin(II) erhält.
- Nach den Angaben in Beispiel XXIII wird cis-Sulfato- DACH-platin(II) hergestellt. Unter Verwendung eines geeigneten Dicarbonsäure-Liganden wird Barium-L-asparaginat in situ hergestellt. Das cis-Sulfato-DACH-platin(II) und das Barium-L-asparaginat werden miteinander vereinigt und 2 h lang im Dunkeln in einer Stickstoffatmosphäre bewegt (gerührt). Der Bariumsulfat-Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird auf etwa 2 ml eingeengt. Zu der konzentrierten Lösung wird Aceton zugegeben, wobei man einen weißen Niederschlag erhält. Dieser Niederschlag wird durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Aceton und Äther weiter gereinigt. Das resultierende Produkt ist (L-Aspartato- O,O')-(1,2-cyclohexan-diammin-N,N')platin(II) (wird bei 240ºC braun, zersetzt sich bei 280ºC).
- 5,1 mmol cis(Pt(NH&sub3;)J&sub2; werden zu 5 mmol Ag&sub2;SO&sub4; in 200 ml entgastem, destilliertem Wasser zugegeben und es wird 4 h lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Der AgJ-Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird auf etwa 80 ml eingeengt. Unter Verwendung eines geeigneten Dicarbonsäure-Liganden, der entsprechend dem Beispiel XXII hergestellt wird, wird eine Lösung von 5 mmol Barium-2- [[[3,4,6-tri-O-acetyl-2-(N-acetylamino-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl]amino]thioxomethyl]amino]butandioat in situ hergestellt. Die Bariumverbindung wird mit der cis-Diamminsulfato-platin(II)-Lösung vereinigt und die Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Bariumsulfat-Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird auf etwa 1 ml eingeengt. Zu der konzentrierten Lösung wird Aceton zugegeben, wobei man einen gelben Niederschlag erhält. Dieser Niederschlag wird durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Aceton und Äther weiter gereinigt. Bei dem resultierenden Produkt handelt es sich um Diammin-(2-[[[[3,4,6- tri-O-acetyl-2-(N-acetylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl]amino]thioxomethyl]amino]butandioat-O,O']platin(II). (Zersetzung bei 190ºC).
- Nach den Angaben in Beispiel XXIII wird cis-Sulfato- DACH-platin(II) hergestellt. Unter Verwendung eines geeigneten Dicarbonsäure-Liganden, der wie in Beispiel XXII hergestellt wird, wird Barium-2-[[[3,4,6-tri-O-acetyl-2- (N-acetylamino-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl]amino]thioxomethyl]amino]butandioat in situ hergestellt. Das cis-sulfato-DACH-platin(II) und Barium-(2-[[[[3,4,6-tri-O- acetyl-2-(N-acetylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl]amino]thioxomethyl]amino]butandioat werden miteinander vereinigt und im Dunkeln 2 h lang in einer Stickstoffatmosphäre bewegt (gerührt). Der Bariumsulfat-Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird auf etwa 2 ml eingeengt. Zu der konzentrierten Lösung wird Aceton zugegeben, wobei man einen weißen Niederschlag erhält. Dieser Niederschlag wird durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Aceton und Äther weiter gereinigt. Bei dem resultierenden Produkt handelt es sich um 2-[[[[3,4,6-Tri-O-acetyl-2-(N- acetylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl]amino]thioxomethyl]amino]butandioat-O,O']-(1,2-cyclohexandiammin)-N,N'-platin(II). Dieses wird bei 200ºC braun und zersetzt sich bei 260ºC.
- Die Verbindung 2-[[[3,4,6-Tri-O-acetyl-2-(N-acetylamino-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl]amino]thioxomethyl]amino]butandioato-O,O']-[1,2-cyclohexandiammin- N,N']platin(II) und Cisplatin wurden gegenüber P388-Leukämie bei der Maus getestet. Das p388-Leukämie-System der Maus ist bekannt dafür, daß es gegenüber Cisplatin empfindlich ist. Die Leukämie wurde in weiblichen DBA/2-Mäusen intraperitoneal aufrechterhalten.
- Vor der Verabreichung wurde das Cisplatin in einer sterilien Salzlösung (0,85 % Natriumchlorid) gelöst. die Verbindung 2-[[[3,4,6-Tri-O-acetyl-2-(N-acetylamino-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl]amino]thioxomethyl]amino]- butandioato-O,O']-[1,2-cyclohexandiammin-N,N']platin(II) wurde unmittelbar vor der Verabreichung in sterilem Wasser von 4ºC gelöst.
- Jede Verbindung wurde an Gruppen von männlichen CD2F&sub1;-Mäusen einen Tag nach der intraperitonealen Implantation von 1 x 10&sup6; P388-Leukämiezellen intraperitoneal verabreicht. Die Anti-P388-Leukämie-Aktivität jeder Verbindung wurde anhand der mittleren Anzahl der Überlebenstage und des Prozentsatzes der erhöhten Lebensspanne (% ILS) ermittelt. Die % ILS wird wie folgt errechnet:
- % ILS = (T-C)/C x 100
- worin T für die mittlere Anzahl der Überlebenstage der behandelten Mäuse und C für die mittlere Anzahl der Überlebenstage der unbehandelten Mäuse stehen. Die Ergebnisse des Versuchs sind in der folgenden Tabelle angegeben. Tabelle 2 Verbindung Dosis mittlere Überlebenszeit (Tage) Cisplatin Erfindung toxisch
Claims (31)
1. Verbindung der Formel
worin bedeuten:
n die Zahl 1 oder 2;
R&sub1; ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander jeweils ausgewählt werden
aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl, oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte
Kohlenstoffatome gebunden sind an einer 5- oder 6-
gliedrigen Ringstruktur,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; steht für ein
Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon, ausgewählt
aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose,
Mannose, Glucosamin und Galactosamin, und Derivaten davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; und R&sub3;
Wasserstoff bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; und R&sub3; gemeinsam
an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind an einer 5-
oder 6-gliedrigen Ringstruktur.
5. Verbindung der Formel
worin bedeuten:
R&sub1; ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon,
R&sub2; und R&sub3; ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht
aus Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam
an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind an einer 5-
oder 6-gliedrigen Ringstruktur,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R&sub1; steht für ein
Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon, ausgewählt
aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose,
Mannose, Glucosamin und Galactosamin, und Derivaten davon.
7. Verbindung nach Anspruch 5, worin R&sub2; und R&sub3;
Wasserstoff bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 5, worin R&sub2; und R&sub3; gemeinsam
an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind an einer 5-
oder 6-gliedrigen Ringstruktur.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die
Formel hat
und R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und
Derivaten davon.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die
Formel hat
und R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und
Derivaten davon.
11. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die
Formel hat
und R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und
Derivaten davon.
12. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die
Formel hat
und R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und
Derivaten davon.
13. Verbindung nach Anspruch 5, worin die Verbindung die
Formel hat
und R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und
Derivaten davon.
14. Verbindung nach Anspruch 5, worin die Verbindung die
Formel hat
und R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und
Derivaten davon.
15. Verbindung nach Anspruch 5, worin die Verbindung die
Formel hat
worin R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind.
16. Verbindung der Formel
worin bedeuten:
n die Zahl 1 oder 2,
R&sub1; ein Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander jeweils ausgewählt werden
aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff oder C&sub1;-
C&sub4;-Alkyl oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam an benachbarte
Kohlenstoffatome gebunden sind an einer 5- oder
6-gliedrigen Ringstruktur,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
17. Verbindung nach Anspruch 16, worin die Verbindung
die Formel hat
und R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und
Derivaten davon.
18. Verbindung nach Anspruch 16, worin die Verbindung
die Formel hat
und R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin und
Derivaten davon.
19. Verbindung der Formel
worin bedeuten:
n die Zahl 0 oder 1,
R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
Wasserstoff, einem Mono- oder Disaccharid oder einem
Derivat davon, das an das Stickstoffatom gebunden ist
über einen -NHCO- Amid-Rest, einen -NHCS- Thicamid-
Rest oder einen -CO- Carbonyl-Rest,
R' ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
Wasserstoff und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und
R&sub2; und R&sub3; ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht
aus Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder R&sub2; und R&sub3;
gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind
an einer 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur oder
R&sub2; und R&sub3; gemeinsam zusammen mit benachbarten
Kohlenstoffatomen einen kondensierten oder bicyclischen
Ring bilden;
mit der Maßgabe, daß R' und R&sub1; nicht beide Wasserstoff
sein können, wenn n = 0,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
20. Verbindung nach Anspruch 19, worin R&sub1; steht für ein
Mono- oder Disaccharid oder ein Derivat davon, ausgewählt
aus der Gruppe, die besteht aus Glucose, Galactose,
Mannose, Glucosamin und Galactosamin und Derivaten daovn.
21. Verbindung nach Anspruch 19, worin R&sub2; und R&sub3;
Wasserstoff bedeuten.
22. Verbindung nach Anspruch 19, worin R&sub2; und R&sub3;
gemeinsam an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind an einer
4-, 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur .
23. Verbindung nach Anspruch 19, worin R&sub2; und R&sub3;
gemeinsam zusammen mit Kohlenstoffatomen einen kondensierten
oder bicyclischen Ring bilden.
24. Verbindung nach Anspruch 19, worin R&sub2; und R&sub3;
gemeinsam eine Gruppe der folgenden Formel bilden
worin n&sub1; ausgewählt wird aus 1, 2, 3, 4, 5 oder 6.
25. Verbindung nach Anspruch 19, worin R&sub2; und R&sub3;
gemeinsam eine Gruppe der folgenden Formel bilden:
worin n&sub1; ausgewählt wird 1, 2, 3, 4, 5 oder 6.
26. Verbindung nach Anspruch 19, worin diese Verbindung
die Formel hat
und R&sub1; und R' wie in Anspruch 19 definiert sind.
27. Verbindung nach Anspruch 19, worin diese Verbindung
die Formel hat
und R&sub1; und R' wie in Anspruch 19 definiert sind und n' für
1, 2 oder 3 steht.
28. Verbindung nach Anspruch 19, wobei es sich bei
dieser Verbindung handelt um
(L-Aspartato-O,O')-(1,2-cyclohexandiammin-N,N')platin(II).
29. Verbindung nach Anspruch 19, wobei es sich bei
dieser Verbindung handelt um
Diammin-2-[[[[3,4,6-tri-O-acetyl-2-(N-acetylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl]amino]thioxomethyl]amino]butandioato-O,O']platin (II).
30. Verbindung nach Anspruch 19, wobei es sich bei
dieser Verbindung handelt um
2-[[[[3,4,6-Tri-O-acetyl-2-(N-acetylamino)-2-deoxy-α-D-
glucopyranosyl]amino]thioxomethylaminobutandioato-O,O'-
(1,2-cyclohexandiammin-N,N')platin (II).
31. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 bis 30 als aktiven Bestandteil
(Wirkstoff) enthält.
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