JP2749092B2

JP2749092B2 - 白金系医薬品

Info

Publication number: JP2749092B2
Application number: JP63506291A
Authority: JP
Inventors: テイルバイアン，アブドルホッセン; グリーン，ダイアナ・シー; ハンマー，チャールス・エフ; スキーン，フィリップ・エス
Original assignee: JOOJITAUN UNIV
Current assignee: JOOJITAUN UNIV
Priority date: 1987-07-17
Filing date: 1988-07-18
Publication date: 1998-05-13
Anticipated expiration: 2013-05-13
Also published as: DE3879709D1; AU615937B2; EP0376959A4; CA1330793C; DE3879709T2; WO1989000574A1; EP0376959A1; EP0376959B1; AU2123088A; ATE87314T1; JPH03500532A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景白金系抗癌剤は文献で公知である。白金系抗癌剤の最
もよく公表されているものの１つはcis−DDPおよびシス
プラチンとしても知られているシス−ジアンミン−ジク
ロロ白金（II）である。シスプラチンならびに精巣癌、
膀胱癌、卵巣癌、および頭部および頸部癌のごとき種々
のタイプの癌の治療におけるその有用性についての考察
がズウェリング（Zwelling）、キャンサー・ケモセラピ
ー（Cancer Chemotherapy）、105〜122頁（1985）に見
い出すことができる。

しかしながら、かかる白金剤を癌治療で用いる場合に
は問題が生じる。骨髄および腎臓に対する白金の毒性に
より、事実、かかる治療を効果のないものとしかねない
大サイズの投与量が排除される。また、公知白金有効成
分に基づく化学療法の総じての要望およびその信頼性は
毒性濃度の白金の使用の骨髄および腎臓に対するひどい
結果のために減少している。

発明の要約本発明は増加した水溶性を有する白金系抗癌剤に指向
される。かかる水溶性の増加は、白金が系を通過して排
出される点において身体を補助し、かくして健康的な骨
髄および腎臓を維持する。白金系抗癌剤の水溶性は白金
有効成分化合物上の単糖類または二糖類の基の存在によ
って増大される。

該有効成分を含有してなる医薬組成物および該組成物
を癌に罹った患者に投与することによって癌を治療する
方法も記載する。

発明の詳細な記載本発明の第１の態様において、式：［式中、ｎは１または2;R₁は単糖類または二糖類あるい
はその誘導体；R₂およびR₃の各々は独立して水素および
C_1-4アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはR₂
およびR₃は一緒になって五員もしくは六員環構造上の隣
接炭素原子に結合する;Xは硫黄または酸素を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供
される。

本発明の単糖類または二糖類としては、いずれの通常
の単糖類または二糖類も考えられる。該糖類はピラノシ
ル形またはフラノシル形であってよい。本発明の糖類と
して好ましい形態はピラノシル形である。単糖類の例に
は、グルコース、マンノース、ガラクトース、セドヘプ
ツロース、ソルボース、フラクトース、リブロース、お
よびキシロースがある。二糖類の例には、スクロース、
ラクトース、セロビオース、マルトースおよびイソマル
トースがある。

単糖類または二糖類の該誘導体としては、糖アルコー
ル、デオキシ糖、グルコン酸、グルクロン酸、配糖体、
アセチル置換物、アミノ置換物、Ｎ−アセチルアミノ置
換物等が挙げられる。１の糖についての種々の前記置換
基の組み合わせも考えられる。例えば、２−（Ｎ−アセ
チルアミノ）−3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオ
キシグルコピラノシル糖基が本発明で考えられる。

五員もしくは六員環構造としては、置換もしくは非置
換シクロヘキシルもしくはシクロペンチル環系が考えら
れる。それについての置換基は、化合物の抗癌活性に干
渉しないようなものである。かかる置換基の例にはC_1-4
アルキル、ヒドロキシ等がある。

また、窒素、酸素または硫黄いずれかの１個またはそ
れ以上、あるいはその組み合わせを有する複素環の五員
もしくは六員環も考えられる。かかる環の例はフラン、
ピラン、ピペラジン等である。

医薬上許容される塩としては、経口摂取または注射に
安全で、生物学的に不活性であって、従って有効成分に
干渉しないいずれの塩も考えられる。かかる医薬上許容
される塩としては、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。

本発明の第１の態様の好ましい具体例は、R₁がグルコ
ース、ガラクトース、マンノース、グルコサミンおよび
ガラクトサミンならびにその誘導体よりなる群から選択
される単糖類または二糖類あるいはその誘導体である式
（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の第１の態様のもう１つの好ましい具体例は、
R₂およびR₃が水素である式（Ｉ）の化合物を含む。

さらに、本発明の第１の態様のもう１つの好ましい具
体例は、R₂およびR₃が一緒になって五員もしくは六員環
構造上の隣接炭素原子に結合する式（Ｉ）の化合物を含
む。

本発明の第１の態様のもう１つの好ましい具体例は
式：で示されるものであって、R₁がグルコース、マンノー
ス、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよ
びその誘導体よりなる群から選択される化合物を含む。

さらに、本発明の第１の態様で好ましいものは、化合
物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、マンノー
ス、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよ
びその誘導体よりなる群から選択される該化合物であ
る。

加えて、本発明の第１の態様で好ましいものは、化合
物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、マンノー
ス、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよ
びその誘導体よりなる群から選択される該化合物であ
る。

本発明の第１の態様のもう１つの好ましい具体例は、
化合物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、マンノー
ス、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよ
びその誘導体よりなる群から選択される該化合物であ
る。

本発明の第２の態様は、式：［式中、R₁は単糖類または二糖類あるいはその誘導体；
R₂およびR₃は水素およびC_1-4アルキルよりなる群から選
択されるか、あるいはR₂およびR₃は、またはR₂およびR₃
は一緒になって五員もしくは六員環構造上の隣接炭素原
子に結合する;Xは硫黄または酸素を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含
む。

本発明の単糖類または二糖類としては、いずれの通常
の単糖類または二糖類も考えられる。該糖類はピラノシ
ル形またはフラノシル形であってもよい。本発明の糖類
として好ましい形態はピラノシル形である。単糖類の例
には、グルコース、マンノース、ガラクトース、セドヘ
プツロース、ソルボース、フラクトース、リブロース、
およびキシロースがある。二糖類の例には、スクロー
ス、ラクトース、セロビオース、マルトースおよびイソ
マルトースがある。

本発明の第２の態様の好ましい具体例は、R₁がグルコ
ース、ガラクトース、マンノース、グルコサミン、ガラ
クトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される
単糖類または二糖類あるいはその誘導体である式（VI）
の化合物を含む。

本発明の第２の態様のもう１つの好ましい具体例は、
R₂およびR₃が水素である式（VI）の化合物を含む。

さらに、本発明の第２の態様のもう１つの好ましい具
体例は、R₂およびR₃が一緒になって五員もしくは六員環
構造上の隣接炭素原子に結合する式（VI）の化合物を含
む。

さらに、第２の態様で好ましいものは、化合物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、マンノー
ス、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよ
びその誘導体よりなる群から選択される該化合物であ
る。

加えて、第２の態様で好ましいものは、化合物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、マンノー
ス、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよ
びその誘導体よりなる群から選択される該化合物であ
る。

また、本発明の第２の態様内で好ましいものは、R₂お
よびR₃が前記定義に同じである式：の化合物である。

本発明の第３の態様において、式：［式中、ｎは１または2;R₁は単糖類または二糖類あるい
はその誘導体；R₂およびR₃の各々は独立して水素および
C_1-4アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはR₂
およびR₃は一緒になって五員もしくは六員環構造上の隣
接炭素原子に結合する;Xは硫黄または酸素を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供
される。

また、窒素、酸素または硫黄いずれの１個またはそれ
以上、あるいはその組み合わせを有する複素環の五員も
しくは六員環も考えられる。かかる環の例はフラン、ピ
ラン、ピペラジン等である。

本態様の好ましい具体例は、化合物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、マンノー
ス、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよ
びその誘導体よりなる群から選択される該化合物を含
む。

加えて、本発明の好ましい具体例は、化合物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、マンノー
ス、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンおよ
びその誘導体よりなる群から選択される該化合物を含
む。

本発明の第４の態様において、式：［式中、ｎは０または１、R₁は−NHCO−アミド部位、−
NHCS−チオアミド部位、または−CO−カルボニル部位に
よって窒素原子に結合した単糖類もしくは二糖類または
その誘導体よりなる群から選択され、Ｒ′は水素および
C_1-4アルキルよりなる群から選択され、R₂およびR₃は、
一緒になって四員、五員もしくは六員環構造にて隣接す
る原子に結合するか、あるいはR₂およびR₃は一緒になっ
て隣接炭素原子と縮合環または二環を形成する；ただ
し、ｎが０である場合、Ｒ′およびR₁は共には水素でな
い］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供
される。

多環または縮合環としては、各々、以下の式：および［式中、n₁は１、２、３、４、５または６から選択され
る］で示される環が考えられる。

本発明の第３の態様の好ましい具体例は、R₁がグルコ
ース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラ
クトサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される
単糖類もしくは二糖類またはその誘導体である式（Ｘ）
の化合物を含む。

本発明の本態様のもう１つの好ましい具体例は、R₂お
よびR₃が水素である式（Ｘ）の化合物を含む。

さらに、本発明の第４の態様のもう１つの好ましい具
体例は、R₂およびR₃が一緒になって五員もしくは六員環
構造上の隣接炭素原子に結合する式（Ｘ）の化合物を含
む。

さらに、本態様で好ましいものは、化合物が式：で示される該化合物である。

また、本発明の本態様で具体化されるのは、化合物
が、ｎ′が１、２または３である式：で示される該化合物である。

本発明の本態様のもう１つの具体例としては、R₂およ
びR₃が一緒になって隣接炭素原子と融合環または二環を
形成する化合物が考えられる。

本発明の好ましい具体例は、化合物が（Ｌ−アスパル
タート−Ｏ−Ｏ′）−（1,2−シクロヘキサンジアンミ
ン−N,N′）−白金（II）である該化合物を含む。

さらなる具体例は、化合物がジアンミン−２−
［［［［3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−２−（Ｎ−アセ
チルアミノ）−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−グルコピ
ラノシル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］ブタンジ
オエート−Ｏ−Ｏ′］−白金（II）である該化合物を含
む。

さらに、本発明の具体例は、化合物が２−［［［［3,
4,6−トリ−Ｏ−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミ
ノ）−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシ
ル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］ブタンジオエー
ト−Ｏ−Ｏ′］−（1,2−シクロヘキサンジアンミン−
N,N′−白金（II）である該化合物を含む。

本発明においては、精巣癌、卵巣癌、頭部および頸部
癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気の治療用医薬組成
物は医薬上有効な量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許
容される担体よりなる。

有効量の医薬の経口、非経口、筋肉内または静脈内投
与を可能とするために、有効成分を医薬上許容される固
体または液体担体と混合する。

経口投与用投与形態としては、経口にて投与されるい
ずれの投与形態も考えられる。すなわち、錠剤、コート
錠剤、カプセル剤、カプレット（caplet）またはいずれ
の他の経口投与形態も本発明で考えられる。

該医薬上許容される不活性成分としては、該化合物の
抗癌活性に干渉しない賦形剤、充填剤等が考えられる。

所望ならば、クレイまたはケイ質土のごとき充填剤を
利用して投与形態のサイズを調整できる。さらに、投与
形態の所望の物理特性を付与するためには、賦形剤およ
び担体のごとき成分が必要になり得る。かかる物理特性
は、例えば、放出速度、投与形態のテキスチャーおよび
サイズである。経口投与形態で有用な賦形剤および担体
の例には、蜜ろう、海狸香ワックス（castor wax）、グ
リコワックス（glycowax）およびカルナウバろうのごと
きワックス類、メチルセルロース、エチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフ
タレート、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロ
キシプロピルメチルセルロースのごときセルロース化合
物、ポリビニルクロライド、ポリビニルピロリドン、ス
テアリルアルコール、グリセリンモノステアレート、ポ
リメタクリレート、メチルメタクリレートおよびエチレ
ングリコールジメタクリレートのごときメタクリレート
化合物、ポリエチレングリコール、ならびに親水性ガム
がある。

腹腔内、筋肉内または静脈内投与形態としては、注射
目的に安全で、含活性白金化合物を、精巣癌、卵巣癌、
頭部および頸部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気に
罹った患者に投与できるいずれの投与形態も考えられ
る。かかる溶液の例は等張溶液である。本発明の等張溶
液には、該化合物以外に、水および塩、またグルコース
のごとき通常の成分も含有させてよい。

本発明の好ましい組成物は、該化合物、すなわち有効
成分が式（Ｉ）のものであり、R₁がグルコース、マンノ
ース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンお
よびその誘導体よりなる群から選択される単糖類もくし
は二糖類またはその誘導体である組成物を含む。

本発明のもう１つの好ましい組成物は、該化合物が式
（Ｉ）のものであり、R₂およびR₃が一緒になって五員も
しくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合した組成物で
ある。

加えて、本発明の好ましい組成物は、活性化合物が式
（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）の化合物である
組成物を含む。

また、本発明においては、精巣癌、卵巣癌、頭部およ
び頸部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気の治療用医
薬組成物は医薬上有効な量の式（VI）の化合物および医
薬上許容される担体よりなる。

有効量の医薬の経口、非経口、筋肉内または静脈内投
与を可能とするために、有効成分を医薬上許容される固
体または液体担体と混合する。経口、非経口、筋肉内お
よび静脈内投与形態は前記したものでよい。

本発明の好ましい組成物は、該化合物、すなわち有効
成分が式（VI）のものであり、R₁がグルコース、マンノ
ース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミンお
よびその誘導体よりなる群から選択される単糖類もくし
は二糖類またはその誘導体である組成物を含む。

本発明のもう１つの好ましい組成物は、該化合物が式
（VI）のものであって、R₂およびR₃が水素である組成物
である。

さらに、本発明のもう１つの好ましい組成物は、該化
合物が式（VI）のものであり、R₂およびR₃が一緒になっ
て五員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合した
組成物である。

加えて、本発明の好ましい具体例は、活性化合物が式
（VII）、（VIII）および（IX）の化合物である組成物
を含む。

また、本発明においては、精巣癌、卵巣癌、頭部およ
び頸部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気の治療用医
薬組成物は医薬上有効な量の式（Ｘ）の化合物および医
薬上許容される担体よりなる。

本発明の好ましい組成物は、活性化合物が式（XI）お
よび（XII）の化合物である組成物を含む。

さらに、本発明においては、精巣癌、卵巣癌、頭部お
よび頸部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気の治療用
医薬組成物は医薬上有効な量の式（XIII）の化合物およ
び医薬上許容される担体よりなる。

本発明の好ましい組成物は、該化合物、すなわち有効
成分が式（XIII）のものであり、R₁がグルコース、マン
ノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミン
およびその誘導体よりなる群から選択される単糖類もく
しは二糖類またはその誘導体である組成物を含む。

本発明のもう１つの好ましい組成物は、該化合物が式
（XIII）のものであって、R₂およびR₃が水素である組成
物を含む。

さらに、本発明のもう１つの好ましい組成物は、該化
合物が式（XIII）のものであって、R₂およびR₃が一緒に
なって五員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合
した組成物である。

加えて、本発明の好ましい組成物は、活性化合物が式
（XIV）および（XV）、（Ｌ−アスパルタート−Ｏ−
Ｏ′）−（1,2−シクロヘキサンジアンミン）−N,N′−
白金（II）、ジアンミン−２−［［［［3,4,6−トリ−
Ｏ−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオ
キシ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル］アミノ］チオ
キソメチル］アミノ］ブタンジオエート−O,O′］−白
金（II）、および２−［［［［3,4,6−トリ−Ｏ−アセ
チル−２−（ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−ア
ルファ−Ｄ−グルコピラノシル］アミノ］チオキソメチ
ル］アミノ］ブタンジオエート−Ｏ−Ｏ′］−（1,2−
シクロヘキサンジアンミン−N,N′）−白金（II）であ
る組成物を含む。

さらに、本発明により、医薬上有効な量の式（Ｉ）の
化合物および医薬上許容される担体を精巣癌、卵巣癌、
頭部および頸部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気に
罹った患者に投与することよりなる該病気の治療方法が
提供される。

投与は、経口、腹腔内、筋肉内および静脈内経路を介
して行うことができる。患者の必要度に応じて、該化合
物を投与する治療処置の概要を定めることができる。患
者の必要度は病気の進行度、患者の年令、一般的な健康
等のごとき典型的な因子に依存する。毎日、毎週、２ま
たは３週間毎に投与するというのが、可能な治療プロト
コルの例である。静脈内投与に関しては、該化合物を絶
えず投与することができる。７日までの期間は静脈内処
置プロトコルの例である。

投与の態様にかかわらず、活性化合物の例示的用量は
患者の体表面積１m²当たり約１ないし約1000mgである。
活性化合物の好ましい用量は、患者の体表面積１m²当た
り約10ないし約200mgの投与を含む。活性化合物のより
好ましい用量は、患者の体表面積１m²当たり約50ないし
約150mgの投与を含む。

本発明の好ましい方法は、該化合物が、R₁がグルコー
ス、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラク
トサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される単
糖類もくしは二等類またはその誘導体であるような式
（Ｉ）の化合物の投与を含む。

本発明のもう１つの好ましい方法は、R₂およびR₃が水
素である式（Ｉ）の化合物の投与を含む。

さらに、本発明の方法は、該化合物が、R₂およびR₃が
一緒になって五員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子
に結合したものであるような式（Ｉ）の化合物の投与を
含む。

加えて、本発明の好ましい方法は、化合物が式（I
I）、（III）、（IV）、および（Ｖ）の化合物である該
化合物の投与を含む。

さらに、本発明により、医薬上有効量の式（IV）の化
合物および医薬上許容される担体を精巣癌、卵巣癌、頭
部および頸部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気に罹
った患者に投与することよりなる該病気の治療方法が提
供される。

投与は、経口、腹腔内、筋肉内および静脈内経路を介
して行うことができる。患者の必要度に応じて、該化合
物を投与する治療処置の概要を定めることができる。患
者の必要度は病気の進行度、患者の年令、一般的な健康
等のごとき典型的な因子に依存する。毎日、毎週、２ま
たは３週間ごとに投与するというのが、可能な治療プロ
トコルの例である。静脈内投与に関しては、該化合物を
絶えず投与することができる。７日までの期間は静脈内
処置プロトコルの例である。

投与の態様にかかわらず、活性化合物の例示的用量は
患者の体表面積１m²当たり約１ないし約1000mgである。
活性化合物の好ましい用量は患者の体表面積１m²当たり
約10ないし約200mgの投与を含む。活性化合物のより好
ましい用量は患者の体表面積１m²当たり約50ないし約15
0mgの投与を含む。

本発明の好ましい方法は、化合物が、R₁がグルコー
ス、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラク
トサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される単
糖類もくしは二等類またはその誘導体であるような式
（Ｉ）の化合物の投与を含む。

本発明のもう１つの好ましい方法は、該化合物が、R₂
およびR₃が水素であるような式（VI）の化合物の投与を
含む。

さらに、本発明の好ましい方法は、該化合物が、R₂お
よびR₃が一緒になって五員もしくは六員環構造上の隣接
炭素原子に結合するような式（VI）の化合物の投与を含
む。

加えて、本発明の好ましい方法は、化合物が式（VI
I）、（VIII）および（IX）の化合物である該化合物の
投与を含むさらに、本発明により、医薬上有効な量の式（Ｘ）の
化合物および医薬上許容される担体を精巣癌、卵巣癌、
頭部および頸部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる病気に
罹った患者に投与することよりなる該病気の治療方法が
提供される。

加えて、本発明の好ましい方法は、化合物が式（XI）
および（XII）の化合物である該化合物の投与を含む。

なおさらに、本発明により、医薬上有効な量の式（XI
II）の化合物および医薬上許容される担体を精巣癌、卵
巣癌、頭部および頸部癌、膀胱癌および結腸癌よりなる
病気に罹った患者に投与することよりなる該病気の治療
方法が提供される。

本発明の好ましい方法は、化合物が、R₁がグルコー
ス、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラク
トサミンおよびその誘導体よりなる群から選択される単
糖類もくしは二等類またはその誘導体であるような式
（XIII）の化合物の投与を含む。

本発明のもう１つの好ましい方法は、化合物が、R₂お
よびR₃が水素であるような式（XIII）の化合物の投与を
含む。

さらに、本発明の方法は、化合物が、R₂およびR₃が一
緒になって五員もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に
結合したものであるような式（XIIII）の化合物の投与
を含む。

加えて、本発明の好ましい方法は、化合物が式（XI
V）および（XV）の化合物、（Ｌ−アスパルタート−O,
O′）−（1,2−シクロヘキサンジアンミン）−N,N′−
白金（II）、ジアンミン−２−［［［［3,4,6−トリ−
Ｏ−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオ
キシ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル］アミノ］チオ
キソメチル］アミノ］ブタンジオエート−Ｏ−Ｏ′］−
白金（II）、−および２−［［［［3,4,6−トリ−Ｏ−
アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ
−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル］アミノ］チオキソ
メチル］アミノ］ブタンジオエート−O,O′］−（1,2−
シクロヘキサンジアンミン−N,N′）−白金（II）ある
該化合物の投与を含む。

本発明の式（Ｉ）のチオ化合物は以下の反応経路によ
って調製できる。

オキソ誘導体はR₁−NCO出発物質を用いて同様の方法
にて作成できる。

また、式（VI）の化合物は、前記反応体２を第１の反
応工程に入れて作成できる。

本発明の第３の態様の化合物は、含シクロアルキル出
発物質を用いて同様の反応機構により調製できる。

式（XIII）のチオ化合物は以下の反応経路により調製
できる。

以下は本発明の実施例である。

実施例１アセトニトリル5ml中の２−（Ｎ−アセチルアミノ）
−3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシグルコピ
ラノシルイソチオシアネート1,2gをイミノ二酢酸0.413g
およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.12mlの水−
アセトニトリル混合液（1:1 V/V）25ml中溶液に添加す
る。得られた混合物を、薄層クロマトグラフィー（CHCl
₃：メタノール、9:1）がイソチオシアネートの完全な消
失を示すまで撹拌する。減圧下でアセトニトリルを除去
し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次い
で、CHCl₃で抽出する。水性層を10％塩酸で酸性化し、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で逆洗し、硫
酸ナトリウム上で乾燥する。さらに、生成物を真空中の
蒸発により乾燥する。エチルエーテルからの再結晶によ
り式３の中間体を得る。

この中間体0.52gを水酸化バリウム・８H₂O 0.3gと混
合する。得られたものを、すでに水20mlとの溶液とした
シス−スルファト−（シクロヘキサン−1,2−ジアンミ
ン−N,N′）−白金（II）0.4gに添加する。この混合物
を室温で２時間撹拌する。次いで、硫酸バリウムを濾過
して除き、得られた濾液を減圧下で蒸発させて［［［２
−（Ｎ−アセチルアミノ）−3,4,6−トリ−Ｏ−アセチ
ル−２−デオキシグルコピラノシル］アミノ］チオキソ
メチル］イミノ−二酢酸のシクロヘキサン−1,2−ジア
ンミン−白金（II）塩／複合体を得る。

実施例２実施例１の化合物を等張溶液と混合して静脈内投与に
適した投与形態を得る。24時間にわたる静脈内投与を介
して、130mg/m²患者体表面積を該患者に投与する。

実施例３アセトニトリル5ml中のテトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−
マンノピラノシル−イソチオシアネート1.2gをイミノ二
酢酸0.413gおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.1
2mlの水−アセトニトリル混合液（1:1 V/V）25ml中溶液
に添加する。得られた混合物を、薄層クロマトグラフィ
ー（CHCl₃：メタノール、9:1）がイソチオシアネートの
完全な消失を示すまで撹拌する。減圧下でアセトニトリ
ルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化
し、次いで、CHCl₃で抽出する。水性層を10％塩酸で酸
性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で逆
洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さらに、生成物を
真空中の蒸発により乾燥する。エチルエーテルからの再
結晶により式３の中間体を得る。

この中間体0.52gを水酸化バリウム・８H₂O 0.3gと混
合する。得られたものを、すでに水20mlとの溶液とした
シス−スルファト−ジアンミン−白金（II）0.4gに添加
する。この混合物を室温で２時間撹拌する。次に、硫酸
バリウムを濾過して除き、得られた濾液を減圧下で蒸発
させて［［［テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノ
シル］アミノ］チオキソメチル］イミノ−二酢酸のジア
ンミン−白金（II）塩／複合体を得る。

実施例４実施例３の化合物を等張溶液と混合して筋肉内投与に
適した投与形態を得る。毎日の筋肉内投与を介して、80
mg/m²患者体表面積を該患者に投与する。

実施例５アセトニトリル5ml中のテトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−
ガラクトピラノシル−イソチオシアネート1.2gをイミノ
二酢酸0.413gおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン
1.12mlの水−アセトニトリル混合液（1:1 V/V）25ml中
溶液に添加する。得られた混合物を、薄層クロマトグラ
フィー（CHCl₃：メタノール、9:1）がイソチオシアネー
トの完全な消失を示すまで撹拌する。減圧下でアセトニ
トリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基
性化し、次いで、CHCl₃で抽出する。水性層を10％塩酸
で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水
で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さらに、生成
物を真空中の蒸発により乾燥する。エチルエーテルから
の再結晶により式３の中間体を得る。

この中間体0.52gを水酸化バリウム・８H₂O 0.3gと混
合する。得られたものを、すでに水20mlとの溶液とした
シス−スルファト−シクロヘキサン−1,2−ジアンミン
−N,N′−白金（II）0.4gに添加する。この混合物を室
温で２時間撹拌する。次に、硫酸バリウムを濾過して除
き、得られた濾液を減圧下で蒸発させて［［［テトラ−
Ｏ−アセチル−ガラクトピラノシル］アミノ］チオキソ
メチル］イミノ−二酢酸のシクロヘキサン−1,2−ジア
ンミン−白金（II）塩／複合体を得る。

実施例６実施例５の化合物を等張溶液と混合して腹腔内投与に
適した投与形態を得る。毎週の腹腔内投与を介して、10
0mg/m²患者体表面積を該患者に投与する。

実施例７アセトニトリル5ml中の3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−
２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファ
−Ｄ−グルコピラノシル−イソチオシアネート1.2gをイ
ミノ二酢酸0.413gおよびN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン1.12mlの水−アセトニトリル混合液（1:1 V/V）25m
l中溶液に添加する。得られた混合物を、薄層クロマト
グラフィー（CHCl₃：メタノール、9:1）がイソチオシア
ネートの完全な消失を示すまで撹拌する。減圧下でアセ
トニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリウムで
塩基性にし、次いで、CHCl₃で抽出する。水性層を10％
塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層
を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さらに、
生成物を真空中の蒸発により乾燥する。エチルエーテル
からの再結晶により式３の中間体を得る。

この中間体0.52gを水酸化バリウム・８H₂O 0.3gと混
合する。得られたものを、すでに水20mlとの溶液とした
シス−スルファト−アミノ−メチルアミノ−N,N′−白
金（II）0.4gに添加する。この混合物を室温で２時間撹
拌する。次に、硫酸バリウムを濾過して除き、得られた
濾液を減圧下で蒸発させて［［［3,4,6−トリオ−Ｏ−
アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デキシ−
アルファ−Ｄ−グルコピラノシル］アミノ］チオキソメ
チル］イミノ二酢酸のアミノ−メチル−アミノ−N,N′
−白金（II）塩／複合体を得る。

実施例８実施例７の化合物をヒドロキシプロピルセルロースと
混合して経口投与に適した投与形態を得る。毎日の経口
投与を介して、120mg/m²患者体表面積を該患者に投与す
る。

実施例９アセトニトリル5ml中の3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−
２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファ
−Ｄ−ガラクトピラノシル−イソチオシアネート1.2gを
４−アミノ−1,1−シクロヘキサンジカルボン酸0.413g
およびジイソプロピルエチルアミン1.12mlの水−アセト
ニトリル混合液（1:1 V/V）25ml中溶液に添加する。得
られた混合物を、薄層クロマトグラフィー（CHCl₃：メ
タノール、9:1）がイソチオシアネートの完全な消失を
示すまで撹拌する。減圧下でアセトニトリルを除去し、
水層を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いで、
CHCl₃で抽出する。水性層を10％塩酸で酸性化し、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で逆洗し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。さらに、生成物を真空中の蒸発
により乾燥する。エチルエーテルからの再結晶により式
３の中間体を得る。

この中間体0.52gを水酸化バリウム・８H₂O 0.3gと混
合する。得られたものを、すでに水20mlとの溶液とした
シス−スルファト−シクロペンタン−1,2−ジアンミン
−N,N′−白金（II）0.4gに添加する。この混合物を室
温で２時間撹拌する。次に、硫酸バリウムを濾過して除
き、得られた濾液を減圧下で蒸発させて４−［［［3,4,
6−トリ−Ｏ−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）
−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−ガラクトピラノシル］
アミノ］チオキソメチル］−1,1−シクロヘキサンジカ
ルボン酸のシクロペンタン−1,2−ジアンミン−白金（I
I）塩／複合体を得る。

実施例10 実施例９の化合物を等張溶液と混合して静脈内投与に
適した投与形態を得る。24時間にわたる静脈内投与を介
して、150mg/m²患者体表面積を該患者に投与する。

実施例11 アセトニトリル5ml中の２−（Ｎ−アセチルアミノ）
−3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−グルコ
ピラノシルイソチオシアネート1.2gを3,3−トリメチレ
ンイミノジカルボン酸0.413gおよびN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン1.12mlの水−アセトニトリル混合液（1:
1 V/V）25ml中溶液に添加する。得られた混合物を、薄
層クロマトグラフィー（CHCl₃：メタノール、9:1）がイ
ソチオシアネートの完全な消失を示すまで撹拌する。減
圧下でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナ
トリウムで塩基性化し、次いで、CHCl₃で抽出する。水
性層を10％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。さらに、生成物を真空中での蒸発により乾燥する。
エチルエーテルからの再結晶により式３の中間体を得
る。

この中間体0.52gを水酸化バリウム・８H₂O 0.3gと混
合する。得られたものを、すでに水20mlとの溶液とした
シス−スルファト−ジアンミン−白金（II）0.4gに添加
する。この混合物を室温で２時間撹拌する。次に、硫酸
バリウムを濾過して除き、得られた濾液を減圧下で蒸発
させて２−（Ｎ−アセチルアミノ）−3,4,6−トリ−Ｏ
−アセチル−２−デオキシグルコピラノシル−アミノ−
チオキソメチル−3,3−トリメチレンイミノ−ジカルボ
ン酸のジアンミン−白金（II）塩／複合体を得る。

実施例12 実施例11の化合物を等張溶液と混合して筋肉内投与に
適した投与形態を得る。毎日の筋肉内投与を介して、50
mg/m²患者体表面積を該患者に投与する。

実施例13 アセトニトリル5ml中のテトラ−Ｏ−アセチル−グル
コピラノシル−イソチオシアネート1.2gを４−アミノ−
1,1−シクロキサンジカルボン酸0.413gおよびN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン1.12mlの水−アセトニトリル混
合液（1:1 V/V）25ml中溶液に添加する。得られた混合
物を、薄層クロマトグラフィー（CHCl₃：メタノール、
9:1）がイソチオシアネートの完全な消失を示すまで撹
拌する。減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を飽和
炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いで、CHCl₃で抽
出する。水性層を10％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。さらに、生成物を真空中での蒸発により乾
燥する。エチルエーテルからの再結晶により式３の中間
体を得る。

この中間体0.52gを水酸化バリウム・８H₂O 0.3gと混
合する。得られたものを、すでに水20mlとの溶液とした
シス−スルファト−（シクロヘキサン−1,2−ジアンミ
ン−N,N′）−白金（II）0.4gに添加する。この混合物
を室温で２時間撹拌する。次に、硫酸バリウムを濾過し
て除き、得られた濾液を減圧下で蒸発させて４−
［［［テトラ−Ｏ−アセチル−アルファ−Ｄ−グルコピ
ラノシル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］−1,1−
シクロヘキサンジカルボン酸のシクロヘキサン−1,2−
ジアンミン−白金（II）塩／複合体を得る。

実施例14 実施例13の化合物を等張溶液と混合して腹腔内投与に
適した投与形態を得る。３週間毎の腹腔内投与を介し
て、150mg/m²患者体表面積を該患者に投与する。

実施例15 アセトニトリル5ml中の２−（Ｎ−アセチルアミノ）
−3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−グルコ
ピラノシルイソチオシアネート1.2gを3,3−トリメチレ
ンイミノ−ジカルボン酸0.413gおよびジイソプロピルエ
チルアミン1.12mlの水−アセトニトリル混合液（1:1 V/
V）25ml中溶液に添加する。得られた混合物を、薄層ク
ロマトグラフィー（CHCl₃：メタノール、9:1）がイソチ
オシアネートの完全な消失を示すまで撹拌する。減圧下
でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリ
ウムで塩基性化し、次いで、CHCl₃で抽出する。水性層
を10％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さ
らに、生成物を真空中での蒸発で乾燥する。エチルエー
テルからの再結晶により式３の中間体を得る。

実施例16 実施例15の化合物をグリセリンモノステアレートと混
合して経口投与に適した投与形態を得る。毎日の経口投
与を介して、70mg/m²患者体表面積を該患者に投与す
る。

実施例17 アセトニトリル5ml中のテトラ−Ｏ−アセチル−ガラ
クトピラノシル−イソチオシアネート1.2gを3,3−トリ
メチレンイミノジカルボン酸0.413gおよびN,N−ジイソ
プロピルエチルアミン1.12mlの水−アセトニトリル混合
液（1:1 V/V）25ml中溶液に添加する。得られた混合物
を、薄層クロマトグラフィー（CHCl₃：メタノール、9:
1）がイソチオシアネートの完全な消失を示すまで撹拌
する。減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭
酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いで、CHCl₃で抽出
する。水性層を10％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で
乾燥する。さらに、生成物を真空中での蒸発により乾燥
する。エチルエーテルからの再結晶により式３の中間体
を得る。

この中間体0.52gを水酸化バリウム・８H₂O 0.3gと混
合する。得られたものを、すでに水20mlとの溶液とした
シス−スルファト−ジアンミン−白金（II）0.4gに添加
する。この混合物を室温で２時間撹拌する。次に、硫酸
バリウムを濾過して除き、得られた濾液を減圧下で蒸発
させてテトラ−Ｏ−アセチル−ガラクトピラノシル−ア
ミノ−チオキソメチル−3,3−トリメチレンイミノジカ
ルボン酸のジアンミン−白金（II）塩／複合体を得る。

実施例18 実施例17の化合物をグリセリンモノステアレートと混
合して経口投与に適した投与形態を得る。毎日の経口投
与を介して、70mg/m²患者体表面積を該患者に投与す
る。

実施例19 アセトニトリル5ml中のテトラ−Ｏ−アセチル−グル
コピラノシルイソチオシアネート1.2gを4,4−ピペリジ
ンジカルボン酸0.413gおよびN,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン1.12mlの水−アセトニトリル混合液（1:1 V/
V）25ml中溶液に添加する。得られた混合物を、薄層ク
ロマトグラフィー（CHCl₃：メタノール、9:1）がイソチ
オシアネートの完全な消失を示すまで撹拌する。減圧下
でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリ
ウムで塩基性化し、次いで、CHCl₃で抽出する。水性層
を10％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を水で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。さ
らに、生成物を真空中での蒸発により乾燥する。エチル
エーテルからの再結晶により式３の中間体を得る。

この中間体0.52gを水酸化バリウム・８H₂O 0.3gと混
合する。得られたものを、すでに水20mlとの溶液とした
シス−スルファト−シクロヘキサン−1,2−ジアンミン
−白金（II）0.4gに添加する。この混合物を室温で２時
間撹拌する。次に、硫酸バリウムを濾過して除き、得ら
れた濾液を減圧下で蒸発させて４−［［［（テトラ−Ｏ
−アセチル−グルコピラノシル）−アミノ］チオキソメ
チル］アミノ］−4,4−ピペリジンジカルボン酸の1,2−
シクロヘキサン−ジアンミン−白金（II）塩／複合体を
得る。

実施例20 実施例19の化合物をヒドロキシプロピルセルロースと
混合して経口投与に適した投与形態を得る。毎日の経口
投与を介して、100mg/m²患者体表面積を該患者に投与す
る。

実施例21 ２−（アセチルアミノ）−3,4,6−トリ−Ｏ−アセチ
ル−２−デオキシグルコピラノシル−アミノ−チオキソ
メチル−イミノ二酢酸のシクロヘキサン−1,2−ジアン
ミン−白金（II）塩およびシスプラチンをマウスP388白
血病に対してテストした。マウスP388白血病系はシスプ
ラチンに対して感受性であることが知られている。該白
血病を雌DBA/2マウスで腹腔内に維持した。

投与に先立ち、シスプラチンをエタノールに溶解し
た。次いで、溶液を５％エタノール、95％滅菌水に調整
した。２−（アセチルアミノ）−3,4,6−トリ−Ｏ−ア
チセル−２−デオキシグルコピラノシルアミノ−チオキ
ソメチル−イミノ二酢酸のシクロヘキサン−1,2−ジア
ンミン−白金（II）塩を投与の直前に４℃にて滅菌水に
溶解した。

１×10⁶P388白血病細胞の腹腔内移植の後第１日に各
化合物をCD2F₁雄マウスの群に腹腔内投与した。各化合
物のP388抗白血病活性を平均生存日数および寿命増加の
パーセンテージ（％ILS）によって評価した。

％ILSは以下のごとくに計算する：％ILS＝（Ｔ−Ｃ）/C×100 ここに、Ｔは処理マウスの平均生存日数であり、Ｃは
未処理マウスの平均生存日数である。実験の結果を以下
の表に示す。

実施例22 ジカルボン酸リガンドの調製 3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−２−（アセチルアミ
ノ）−２−デオキシグルコピラノシルイソチオシアネー
トをアスパラギン酸およびN,N−ジイソプロピルエチル
アミンの水−アセトニトリルの混合液中溶液に添加す
る。混合物を、薄層（クロロホルム：メタノール 10:
1）が反応の完了を示すまで暗所にて室温で撹拌する。
アセトニトリルを除去し、水層を10％炭酸水素ナトリウ
ムで塩基性化する。塩基性溶液を２×75mlCH₂Cl₂で抽出
し、10％塩酸で酸性化し、酢酸エチル２×100mlで抽出
する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発乾固して２−［［［3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−
２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオキシ−アルファ
−Ｄ−グルコピラノシル］アミノ］チオキシメチル］ア
ミノ］ブタン二酸を得る。融点:124〜126 実施例23 シス−スルファト−DACH−白金（II）の調製 K₂PtCl₄の新たに調製した溶液に蒸留水中の等モル量
の1,2−シクロヘキサンジアミンを添加する。この混合
物を、光から保護した窒素雰囲気中、室温にて８時間反
応させる。沈殿を順次、10％塩酸、水、エタノール、ア
セトンおよびエーテルで洗浄する。一晩P₂O₅上の真空で
乾燥した後、シス−ジクロロ−（1,2−シクヘキサンジ
アンミン）−白金（II）を、暗所にて、窒素雰囲気下
で、蒸発した脱ガス水中の等モル量の硫酸銀と36時間撹
拌する。塩化銀沈殿を除去し、濾液を凍結乾燥してシス
−スルファト−DACH−白金（II）を得る。

実施例24 実施例23に従ってシス−スルファト−DACH−白金（I
I）を調製する。適当なジカルボン酸リガンドを用いて
Ｌ−アスパラギン酸バリウムを系内で調製する。該シス
−スルファト−DACH−白金（II）およびＬ−アスパラギ
ン酸バリウムを合し、暗所にて、窒素雰囲気中、２時間
撹拌する。硫酸バリウム沈殿を濾過して除き、濾液を約
2mlまで濃縮する。濃縮溶液にアセトンを添加して、白
色沈殿を得る。さらに、この沈殿をアセトンおよびエー
テルで順次洗浄して精製する。得られた生成物は（Ｌ−
アスパルタート−O,O′）−（1,2−シクロヘキサン−ジ
アンミン−N,N′）−白金（II）である。（240で茶色と
なり、280で分解する）。

実施例25 シス−Pt(NH₃)I₂ 5.1ミリモルを、脱ガスした蒸留水2
00ml中の硫酸銀５ミリモルを添加し、暗所にて室温で４
時間撹拌する。AgI沈殿を濾過して除去し、濾液を約80m
lまで濃縮する。実施例22に従って調整した適当なジカ
ルボン酸リガンドを用い、バリウム２−［［［3,4,6−
トリ−Ｏ−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ−２−
デオキシ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル］アミノ］
チオキソメチル］アミノ］ブタンジオエート５ミリモル
の溶液を系内に調製する。該バリウム化合物をシス−ジ
アンミンスルファト−白金（II）溶液と合し、混合物を
室温で２時間撹拌する。硫酸バリウム沈殿を濾過して除
去し、濾液を約1mlまで濃縮する。濃縮した溶液にアセ
トンを添加し、黄色沈殿を得る。さらに、この沈殿を順
次アセトンおよびエーテルで洗浄することによって精製
する。得られた生成物はジアンミン（２−［［［［3,4,
6−トリ−Ｏ−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）
−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル］ア
ミノ］チオキソメチル］アミノ］ブタンジオエート−O,
O′］−白金（II）である。（190で分解）実施例26 実施例23に従ってシス−スルファト−DACH−白金（I
I）を調整する。実施例22に従って調整した適当なジカ
ルボン酸リガンドを用い、バリウム２−［［［3,4,6−
トリ−Ｏ−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ−２−
デオキシ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル］アミノ］
チオキソメチル］アミノ］ブタンジオエートを系内に調
製する。シス−スルファト−DACH−白金（II）およびバ
リウム２−［［［3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−２−
（Ｎ−アセチルアミノ−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−
グルコピラノシル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］
ブタンジオエートを合し、窒素雰囲気中、暗所にて２時
間撹拌する。硫酸バリウム沈殿を濾過して除去し、濾液
を約2mlまで濃縮する。濃縮した溶液にアセトンを添加
し、白色沈殿を得る。さらに、順次アセトンおよびエー
テルで洗浄することによってこの沈殿を精製する。得ら
れた生成物は２−［［［3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−
２−（Ｎ−アセチルアミノ−２−デオキシ−アルファ−
Ｄ−グルコピラノシル］アミノ］チオキソメチル］アミ
ノ］ブタンジオエート−O,O′］−（1,2−シクロヘキサ
ンジアンミン）−N,N′−白金（II）である。200で茶色
となり、260で分解。

実施例27 化合物２−［［［3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−２−
（Ｎ−アセチルアミノ−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−
グルコピラノシル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］
ブタンジオエート−O,O′］−（1,2−シクロヘキサンジ
アンミン）−N,N′−白金（II）およびシスプラチンを
マウスP388白血病に対してテストした。該マウスP388白
血病系はシスプラチンに対して感受性であることが知ら
れている。白血病を雌DBA−２マウスで腹腔内に維持し
た。

投与に先立ち、シスプラチンを滅菌生理食塩水（0.85
％塩化ナトリウム）に溶解した。化合物２−［［［3,4,
6−トリ−Ｏ−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ−
２−デオキシ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル］アミ
ノ］チオキソメチル］アミノ］ブタンジオエート−O,
O′］−（1,2−シクロヘキサンジアンミン）−N,N′−
白金（II）を投与直前に４℃にて滅菌水に溶解した。

１×10⁶P388白血病細胞の腹腔内移植の後第１日にCD2
F₁雄マウスの群に各化合物を腹腔内投与した。各化合物
についてのP388抗白血病活性を平均生存日数および寿命
増加パーセンテージ（％ILS）によって評価した。

％ILSは以下のごとくに計算する：％ILS＝（Ｔ−Ｃ）/C×100 ここに、Ｔは処理マウスの平均生存日数であり、Ｃは
非処理マウスの平均生存日数である。実験の結果を以下
の表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 33/24 Ａ６１Ｋ 33/24 (31)優先権主張番号１４３，７６１ (32)優先日 1988年１月14日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (72)発明者ハンマー，チャールス・エフアメリカ合衆国ワシントン・ディー・シー20016、ノースウェスト、ケベック・ストリート3524番 (72)発明者スキーン，フィリップ・エスアメリカ合衆国ペンシルベニア州19010、ブライン・モール、オールド・ガルフ・ロード605番

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式：［式中、ｎは１または2;R₁は単糖類または二糖類あるい
はその糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グルク
ロン酸、アセチル置換物、アミノ置換物またはＮ−アセ
チルアミノ置換物；R₂およびR₃の各々は独立して水素お
よびC_1-4アルキルよりなる群から選択されるか、あるい
はR₂およびR₃は一緒になって五員もしくは六員環構造上
の隣接炭素原子に結合する;Xは硫黄または酸素を意味す
る。］で示される化合物またはその医薬上許容される
塩。
【請求項２】R₁がグルコース、ガラクトース、マンノー
ス、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその糖
アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グルクロン酸、
アセチル置換物、アミノ置換物またはＮ−アセチルアミ
ノ置換物よりなる群から選択される単糖類または二糖類
あるいはその前記した誘導体である請求の範囲第１項記
載の化合物。
【請求項３】R₂およびR₃が水素である請求の範囲第１項
記載の化合物。
【請求項４】R₂およびR₃が一緒になって五員もしくは六
員環構造上の隣接する炭素原子に結合する請求の範囲第
１項記載の化合物。
【請求項５】式：［式中、R₁は単糖類または二糖類あるいはその糖アルコ
ール、デオキシ糖、グルコン酸、グルクロン酸、アセチ
ル置換物、アミノ置換物またはＮ−アセチルアミノ置換
物；R₂およびR₃は水素およびC_1-4アルキルよりなる群か
ら選択されるか、またはR₂およびR₃は一緒になって五員
もしくは六員環構造上の隣接炭素原子に結合する;Xは硫
黄または酸素を意味する。］で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩。
【請求項６】R₁がグルコース、ガラクトース、マンノー
ス、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその糖
アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グルクロン酸、
アセチル置換物、アミノ置換物またはＮ−アセチルアミ
ノ置換物よりなる群から選択される単糖類または二糖類
あるいはその前記した誘導体である請求の範囲第５項記
載の化合物。
【請求項７】R₂およびR₃が水素である請求の範囲第５項
記載の化合物。
【請求項８】R₂およびR₃が一緒になって五員もしくは六
員環構造上の隣接する炭素原子に結合する請求の範囲第
５項記載の化合物。
【請求項９】該化合物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、ガラクトー
ス、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンな
らびにその糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グ
ルクロン酸、アセチル置換物、アミノ置換物またはＮ−
アセチルアミノ置換物よりなる群から選択され、Ｘが硫
黄または酸素である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１０】該化合物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、ガラクトー
ス、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンな
らびにその糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グ
ルクロン酸、アセチル置換物、アミノ置換物またはＮ−
アセチルアミノ置換物よりなる群から選択され、Ｘが硫
黄または酸素である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１１】該化合物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、ガラクトー
ス、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンな
らびにその糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グ
ルクロン酸、アセチル置換物、アミノ置換物またはＮ−
アセチルアミノ置換物よりなる群から選択され、Ｘが硫
黄または酸素である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１２】該化合物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、ガラクトー
ス、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンな
らびにその糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グ
ルクロン酸、アセチル置換物、アミノ置換物またはＮ−
アセチルアミノ置換物よりなる群から選択され、Ｘが硫
黄または酸素である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１３】該化合物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、ガラクトー
ス、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンな
らびにその糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グ
ルクロン酸、アセチル置換物、アミノ置換物またはＮ−
アセチルアミノ置換物よりなる群から選択され、Ｘが硫
黄または酸素である請求の範囲第５項記載の化合物。
【請求項１４】該化合物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、ガラクトー
ス、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンな
らびにその糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グ
ルクロン酸、アセチル置換物、アミノ置換物またはＮ−
アセチルアミノ置換物よりなる群から選択される請求の
範囲第５項記載の化合物。
【請求項１５】該化合物が式：で示されるものであって、R₂、R₃およびＸが前記定義に
同じである請求の範囲第５項記載の化合物。
【請求項１６】式：［式中、ｎは１または2;R₁は単糖類または二糖類あるい
はその糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グルク
ロン酸、アセチル置換物、アミノ置換物またはＮ−アセ
チルアミノ置換物；R₂およびR₃の各々は独立して水素お
よびC_1-4アルキルよりなる群から選択されるか、あるい
はR₂およびR₃は一緒になって五員もしくは六員環構造上
の隣接炭素原子に結合する;Xは硫黄または酸素を意味す
る。］で示される化合物またはその医薬上許容される
塩。
【請求項１７】該化合物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、ガラクトー
ス、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンな
らびにその糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グ
ルクロン酸、アセチル置換物、アミノ置換物またはＮ−
アセチルアミノ置換物よりなる群から選択され、Ｘが硫
黄または酸素を意味する請求の範囲第16項記載の化合
物。
【請求項１８】該化合物が式：で示されるものであって、R₁がグルコース、ガラクトー
ス、マンノース、グルコサミンおよびガラクトサミンな
らびにその糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グ
ルクロン酸、アセチル置換物、アミノ置換物またはＮ−
アセチルアミノ置換物よりなる群から選択され、Ｘが硫
黄または酸素を意味する請求の範囲第16項記載の化合
物。
【請求項１９】式：［式中、ｎは０または1;R₁は−NHCO−アミド部位、−NH
CS−チオアミド部位または−CO−カルボニル部位によっ
て窒素原子に結合した単糖類または二糖類あるいはその
糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グルクロン
酸、アセチル置換物、アミノ置換物またはＮ−アセチル
アミノ置換物よりなる群から選択され、Ｒ′は水素およ
びC_1-4アルキルよりなる群から選択され、R₂およびR₃は
水素およびC_1-4アルキルよりなる群から選択されるか、
あるいはR₂およびR₃は隣接する炭素原子と一緒になって
四員、五員または六員環を形成するか、あるいはR₂およ
びR₃は一緒になって隣接炭素原子と縮合環を形成する；ただし、ｎが_0である場合、Ｒ′およびR₁は共には水素
でない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】R₁がグルコース、ガラクトース、マンノ
ース、グルコサミンおよびガラクトサミンならびにその
糖アルコール、デオキシ糖、グルコン酸、グルクロン
酸、アセチル置換物、アミノ置換物またはＮ−アセチル
アミノ置換物よりなる群から選択される単糖類または二
糖類あるいはその前記した誘導体である請求の範囲第19
項記載の化合物。
【請求項２１】R₂およびR₃が水素である請求の範囲第19
項記載の化合物。
【請求項２２】R₂およびR₃が隣接する炭素原子と一緒に
なって四員、五員また六員環を形成する請求の範囲第19
項記載の化合物。
【請求項２３】R₂およびR₃が一緒になって隣接炭素原子
と縮合環または二環を形成する請求の範囲第19項記載の
化合物。
【請求項２４】R₂およびR₃が一緒になって式：［式中、n₁は１、２、３、４、５または６から選択され
る］の基を形成する請求の範囲第19項記載の化合物。
【請求項２５】R₂およびR₃が一緒になって式：［式中、n₁は１、２、３、４、５または６から選択され
る］の基を形成する請求の範囲第19項記載の化合物。
【請求項２６】該化合物が式：で示されるものであって、R₁およびＲ′が請求の範囲第
19項で定義したと同じである請求の範囲第19項記載の化
合物。
【請求項２７】該化合物が式：で示されるものであって、R₁およびＲ′が請求の範囲第
19項で定義したと同じであり、ｎ′が１、２または３で
ある請求の範囲第19項記載の化合物。
【請求項２８】該化合物が（Ｌ−アスパルタート−O,
O′）−（1,2−シクロヘキサンジンミンN,N′）−白金
（II）である請求の範囲第19項記載の化合物。
【請求項２９】該化合物がジアンミン−２−［［［［3,
4,6−トリ−Ｏ−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミ
ノ）−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシ
ル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］ブタンジオエー
ト−O,O′］−白金（II）である請求の範囲第19項記載
の化合物。
【請求項３０】該化合物が２−［［［［3,4,6−トリ−
Ｏ−アセチル−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−デオ
キシ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル］アミノ］チオ
キソメチル］アミノ］ブタンジオエート−O,O′］−
（1,2−シクロヘキサンジアンミン−N,N′）−白金（I
I）である請求の範囲第19項記載の化合物。