JPH01272592A - 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、新規自封有イヒ鉤およびそれを有効成分とす
る悪性腫瘍治療剤に関する。

〈従来の技術〉 悪性腫瘍の化学療法は、近年シス−ジクロロ（ジアンミ
ン）白金■（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛躍的な
進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それまで化学療
法剤での治療が難しかった卵巣癌や精巣癌などの性器癌
に著効を示したためである。しかしながら、ＣＤＤＰに
は腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床使
用上の問題点となっている。

一方、特にＤ　Ｌ　Ｆ　（ｄｏｓｅ　１ｉＩｌｉｔｉｎ
＋＋　ｆａｃｔｏｒ）となっているＷ毒性を改善すべく
、様々な研究が重ねられ、シス−１，１−シクロブタン
ジカル糸キシレイト（ジアンミン）白金■（以下、ＣＢ
ＤＣＡと略す）、シス−０，０゛−グリコレイト（ジア
ンミン）白金■なとの第二世代白金錯体が開発された（
特開昭５６−１５４４９３号公報など）。

〈発明が解決しようとする問題点〉 しかしながら、これらの化合物は、腎毒性こそ弱いもの
の、抗腫瘍活性がＣＤＤＰはと高くはない、このため、
抗腫瘍作用が強く、かつ毒性が弱い白金銘木の開発が望
まれている。

本発明の目的は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱
いという両条件を満足する新規自封・有イヒ鉤を提供す
ることにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫瘍
治療剤を提供することにある。

く課題を解決するための手段〉 上記目的は、以下の本発明により達成される。

すなわち、本発明は、下記一般式（Ａ）（式中、Ｒは−
ＣＨ２ＣＯ２Ｒ−１ を示し、Ｒ−は炭素原子数１〜４のアルキル基を示す、
）。

で示される新規白蛤有化鉤（以下、本発明化合物と略す
）および上記式（Ａ）で示される新規白鮎有化鉤を有効
成分とする悪性腫瘍治療剤である。また、本発明は、 （イ）下記式（Ｂ） （式中、（Ｒ’　）　ハ（ＯＮ　Ｏ２）　２まタハ（Ｏ
８０３）を示す、） で示される白金■化合物と（ロ）下記式（Ｃ）（式中、
Ｒは−ｃＨ２ｃｏ２Ｒ−１ を示し、Ｒｏは炭素原子数１〜４のアルキル基を示す、
） で示される化合物および（ハ）水酸化アルカリを反応さ
せて得られる白金含有化鉤を有効成分とする悪性腫瘍治
療剤であり、さらに、本発明ζよ（イ）下記式（Ｂ） で示される白金■化合物と（ロ）下記式（Ｃ）（式中、
Ｒは−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ−１ を示し、Ｒｏは炭素原子数１〜４のアルキル基を示す、
） で示される化合物を反応させて得られる白廿有化鉤を有
効成分とする悪性腫瘍治療剤である。

上記式（＾）において、Ｒで示される基中のＲ−は炭素
原子数１〜４のアルキル基を示す、Ｒ−の具体例として
はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などが挙
げられ、特に好ましくはメチル基、エチル基が用いられ
る。

本発明化合物　　はジニトラト（１，２−ジアミノシク
ロヘキサン）白金■（化合物（Ｂｌｌ）またはジスルフ
ァト（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金■（化合
物（Ｂ１１　）を水酸化アルカリの存在下で、上記式（
Ｃ）で示されるマレイミド（化合′！ＩＪ（Ｃ））と反
応させることによって合成することができる。ここで、
水酸化アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウムなどが好ましく用いられ、化合
物ｆｃ）に対して通常０．７〜１．３倍モル、好ましく
は１倍モル用いる。

また、本発明化合物　　は化合物（Ｂｌｌまたは（Ｂ２
）の水溶液を″アンバーライトＩ　ＲＡ−４００”ゝ１
ダイヤイオン５Ａ−１ＯＡ”などの陰イオン交換樹脂（
ＯＨ型）を充填したカラムに通して得られたジヒドロキ
ソ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金■（化合物
、０））と化合物（Ｃ）とを反応させることにより合成
することができる。

（Ｂ） ：１ （Ｃ） ：１ （Ａ） （Ｄ） （Ａ） 反応は通常、常温〜１００℃、好ましくは５０〜８０°
Ｃで、常圧下に化合物（Ｂ１）、（Ｂ２）または化合物
（０）に対して化合物（Ｃ）を水溶液中で混和、加熱す
ることにより実施することができる。水溶液中で反応し
て得られた本発明化合物は、　　アコ錯体として水を含
む場合があるが、アコ錯体も本発明化合物の範囲に含ま
れる。

上記一般式（Ｃ）で示されるマレアミドは、酢酸あるい
はテトラヒドロフラン溶媒中、無水マレイン酸とグリシ
ンアルキルエステル塩酸塩、フェニルアラニンアルキル
エステル塩酸塩、ｐ−アミノ安息香酸アルそルエ又テｒ
ＶＩＭ酸塩あるいはｐ−アミノフェノールをそれぞれ反
応させることにより容易に得られる。また、フェニルア
ラニンアルキルエステル塩酸塩と無水マレイン酸から得
られるマレアミドには、Ｎ−（ｄ−２−）ユニルー１−
アルコキシカルボニルエチル）マレアミドとＮ−（Ｊ！
−２−フェニル−１−アルコキシカルボニルエチル）マ
レアミド、Ｎ（ｄｌ−２−フェニル−１−アルコキシカ
ルボニルエチル）マレアミドの三種の異性体が存在する
。

本発明化合物の原料であるジニトラト（１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金■（化合物（Ｂ１１）は、たと
えば次の方法により合成することができる。

（巳） （Ｂｌ） 化合物（Ｂ２）は上記反応式おいてＡｇＮＯ３の代りに
Ａｇ２ＳＯ４を用いることによって合成することができ
る。

上記反応式で得られる１ヒ合物［Ｂ１１、（Ｂ２）、（
Ｃ）には原料として用いる１、２−ジアミノシクロヘキ
サン（以下、ｄａｃｈと略す）の立体配置により（トラ
ンス−１−ｄａｃｈＨＯＮＯ２）　　、ｐｔ　（）−ラ
ンス−ｄ−ｄａｃｈ）（○Ｎ　Ｏ２）　２、Ｐｔ（シス
−ｄ　ａ　ｃ　ｈ）（ＯＮＯ２）　　の三種の異性体、
Ｐｔ　ｌランス−Ｊ！−ｄａｃｈ）（Ｏ３０３）、Ｐｔ
（トランス−ｄ　−ｄ　ａ　ｃ　ｈ　）（Ｏ５０３）、
Ｐｔ　（シス−ｄａｃｈ）（Ｏ３Ｏ３）の三種の異性体
、（Ｐｔ　ｌランス−オーｄａｃｈ）（ＯＨ）２）、（
ｐｔ　（）−ランス−ｄ−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２）およ
び（ｐｔ　（シス−ｄａｃｈ）（ＯＨ）；＋）の三種の
異性体がそれぞれ存在する。

かくして得られる本発明化合物は抗腫瘍剤すなわち悪性
腫瘍治療剤の有効成分として使用することができる。

本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、ト
ローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これらは
、医薬上許容される賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を配
合して製造される。賦形剤としては次のようなものを例
示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビ
トール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミロペ
クチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体（たと
えば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエチ
ルセルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム
、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タ
ルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油
などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノー
ル、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリ
セリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩
衝剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。

本発明の治療剤は、本発明化合物をＯ，００１〜８５重
量％、好ましくは０．００５〜６０重量％含有すること
ができる。

本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１８成人体重あたり０．００５〜２００■、好
ましくは０．０１〜５０■である。

〈実施例〉 以下、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明す
る。

実施例１ ａ、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）マレアミドの合
成 グリシンエチルエステル塩酸塩５ｇと酢酸ナトリウム２
．９４　ｇを酢酸５０（Ｑｌに溶解し、室温で１０分撹
拌した。この溶液に無水マレイン酸３．５１ｇを加え、
室温で一晩撹拌した。

不溶物をＰ取後、Ｐ液を４０℃で減圧留去し、残渣を最
少量のエタノールに溶解した。不溶物を一過後、Ｐ液を
４０″Ｃで減圧留去し、Ｎ−（エトキシカルボニルメチ
ル）マレアミド７．０１ｔを得な。

融点　８９．５〜９０．５℃ ｂ、白金含有化合物の合成 （Ｐｔ　（トランス−１−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２〕水溶
液３０ｍ１（７，５ミリモル）にＮ−エトキシカルボニ
ルメチル）マレアミド１．５１ｇを力ａえ、室温で一晩
撹拌し、さらに６０℃で７時間撹拌した。溶媒を４０℃
で減圧留去し、残渣を最少量のエタノールに室温で溶解
し、約７倍量の酢酸エチルを加えた。沈澱物を一取し、
酢酸エチル洗浄を繰り返したのち、４０℃で減圧乾燥後
、薄黄色粉末状のＮ−（エトキシカルボニルメチル）マ
レアミドナトーヒドロキソ（トランス−１−ｄａｃｈ）
白蛤有化鉤の１水和物（以下、本発明化合物＋Ａｌｌと
略す）を３．０２を得た０本発明化合物＋Ａｌｌの赤外
吸収スペクトル（ＩＲ）、核磁気共鳴スペクトル（Ｎ　
Ｍ　Ｒ）を第１図、第２図にそれぞれ示す、また、融点
と元素分析値を以下に示す（Ｐｔは原子吸光分析により
求めた）。

融　点　２６１．０〜２６６．０℃（分解）元素分析値
（％）Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３０ａ　Ｐｔ　−Ｈ２Ｏとして 実施例２ ａ、Ｎ−（ｄＪ−２−フェニル−１−メトキシカルボニ
ル）マレアミドの合成 １−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩５ｇと酢酸
ナトリウム１．９０ｒを＃酸５０ｍ１に溶解し、室温で
１０分間撹拌した。この溶液に、無水マレインａ２．４
＋ｒを加え、室温で一晩撹拌した。不溶物をｒ取後、Ｐ
液を４０℃で減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解し
、水洗を３回繰り返した。クロロホルム層を乾燥後、４
０℃で減圧留去し、Ｎ−（ｃｌ−２−フェニル−１−メ
トキシカルボニル）マレアミド４．７９　ｇを得た。

融点１０９〜１１０．８’： ｂ、自封有イヒ体の合成 〔Ｐｔ（トランス−ｊ！−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２〕水溶
液３Ｑｍｌ（７，５ミリモル）に、Ｎ−（ｃｌ−２−フ
ェニル−１−メトキシカルボニルエチル）マレアミド１
．９９ｇを加え、室温で一晩撹拌し、さらに６０℃で７
時間撹拌した。溶媒を４０℃で減圧留去し、残渣を最少
量のエタノールに室温で溶解し、約７＠量の＃酸エチル
を加えた。沈澱物をｒ取し、酢酸エチル洗浄を繰り返し
たのち、４０’Ｃで減圧乾燥後、薄黄色粉末状のＮ−（
ｃｌ−２−フェニル−１−メトキシカルボニルエチル）
マレアミドナトーヒドロキソ（トランス−１−ｄ　ａ　
ｃ　ｈ　）　飾治有イヒ鉤の１水和物（以下、本発明化
合物（Ａ２）と略す）を３．４５＋ｒ得た。

本発明化合物（Ａ２）のＩＲ，ＮＭＲを第３図、第４図
にそれぞれ示す、また、融点と元素分析値を以下に示す
（Ｐｔは原子吸光分析により求めた）。

融　点　　２６３゜０〜２６８．０”Ｃ（分解）元素分
析値（％）Ｃ２ｏＨ２ｇＮ３０ａＰｔ−Ｈ２Ｏとして 実施例３ ａ、Ｎ　　（４−メトキシカルボニルフェニル）マレア
ミドの合成 Ｐ−アミノ安息香酸メチル塩酸塩１０．０ｇと酢酸ナト
リウム４．３７　ｇを酢酸１００ｍ１に溶解し、室温で
１０分間撹拌した。この溶液に無水マレイン！５．２３
ｉｒを加え、室温で６時間撹拌した。不溶物を一過後、
′Ｐ液を４０℃で減圧留去した。残渣を十分に水洗し、
Ｎ−（４−メトキシカルボニルフェニル）マレアミド１
２．４３＋ｒを得た。

融点　１９４．５〜１９７．１　’Ｃ ｂ、白金含有化合物の合成 〔Ｐｔ（トランス−ｆｌ−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２〕水溶
液２５０ｍ１（７，５ミリモル）に、Ｎ−く４−メトキ
シカルボニルフェニル）マレアミド１．８７ｇを加え、
室温で一晩撹拌し、さらに６５℃で２時間撹拌しな、不
溶物をア過し、水洗とエタノール洗浄を繰り返したのち
、４０゛Ｃで減圧乾燥後、薄黄色粉末状のＮ−（４−メ
トキシカルボニルフェニル）マレアミドナトーヒドロキ
ソ（トランス−４１−ｄａｃ　ｈ）白鎗有イヒ僚１水和
物（以下、本発明化合物（Ａ３）と略す）を３．３３ｒ
得た０本発明化合物（Ａ３）のＩＲを第５図に示す、ま
た、融点と元素分析値を以下に示す（Ｐｔは原子吸光分
析により求めた）。

融　点　　２４７．２　Ｓ−２５１，８℃（分解）元素
分析値（％）Ｃ＋ａＨ２５Ｎ３０ａＰｔ−Ｈ２Ｏとして 実施例４ ａ、Ｎ　　（３−ヒドロキシフェニル）マレアミドの合
成 ｍ−アミノフェノール６．０ｇのテトラヒドロフラン溶
液１００ｍ１に無水マレイン酸５．６６ｇを加え、室温
で４時間撹拌した。溶媒を４０℃で減圧留去後、残渣を
十分にエタノール洗浄し、Ｎ（３−ヒドロキシフェニル
）マレアミド８．１８　ｇを得た。

融点　１６４．１〜１６６．８℃ ｂ、白金含有化合物の合成 （Ｐｔ　ｌランス−ｆｌ−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２〕水溶
液１０ｍ１＜２．３９ミリモル）に、Ｎ−（３−ヒドロ
キシフェニル）マレアミド０゜５１ｒを加え、室温で５
日間撹拌した。不溶物をＰ取し、水洗を繰り返したのち
、４０℃で減圧乾燥後、薄黄色粉末状のＮ−（３−ヒド
ロキシフェニル）マレアミドナトーヒドロキソ（トラン
ス−Ｉｔ−ｄａｃｈ）白鎗有イヒ鉤の１水和物（以下、
本発明化合物（Ａ４）と略す）を０．７７ｇを得た０本
発明化合物（Ａ４）のＩＲを第６図に示す、また、融点
と元素分析値を以下に示す（Ｐｔは原子吸光分析により
求めた）。

融　点　　２５３〜２５６°Ｃ（分解）元素分析値（％
）Ｃ＋ａＨｚ３Ｎ３０ｓＰｔ−Ｈ２Ｏとして 実施例５ ＣＤＦ１マウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
ＬＬ２１０　１０５個を移植しな、移植日を０日として
、１日目、５日目、９日目の計３回本発明化合！ＩＩＩ
　ＣＡｌ１、（Ａ２）、（Ａ３）および（ム４）をそれ
ぞれ被検薬として腹腔内投与した０本実験の比較薬とし
てはＣＢＤＣＡ、ＣＤＤＰを用いた。各薬剤は０．０５
％ゝ’　Ｔ宵ｅｅｎ　８０”溶液に溶解または慧濁して
使用した。Ｌ１２１０移植マウスに対する白金銘木の抗
腫瘍作用の効果判定は、以下の式により求められるＴ／
Ｃ値、ならびに３００日目おける生存マウス数によって
行った。

結果を表１に示す。

表　　　１ 表１に示す結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）は、１００■／　ｋｔ投与群において３２５％のＴ
／Ｃｌｉｉを示し、３０日１においての生存マウスも３
／６であった。また、本発明化合物（Ａ２）は、１００
　ａｌｌ　／　ｋｇ投与群において２６９％のＴ／Ｃ値
を示し、３０日１における生存マウスも１／６であった
。さらに、本発明化合物（Ａ３）は２５　＃／　ｋｔ投
与群において３４２％のＴ／Ｃ値を示し、生存マウスも
５／６であった。

また、本発明化合′ＰＩＪ（Ａ４）は２５ｒ＠ｔ／ｋｇ
の投与群において３１５％のＴ／Ｃ直を示し、生存マウ
スも３／６であった。

以上より、本発明化合物はいずれもＣＤＤＰおよびＣＢ
ＤＣＡよりも強い抗腫瘍作用を示したといえる。

実施例６ 本発明化合物（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）および（Ａ
４）のマウスにおける急性毒性試験を行った。５ｊｊｃ
：ＩＣＲマウス（雄性；５′Ａ齢）の腹腔内に本発明化
合物（Ａｌｌ、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）をそれぞ
れ被検薬として投与した。被検薬は０．０５％”　Ｔｗ
ｅｅｎ８０″溶液に溶解または懸濁して用いた。投与後
１４日ｌ０死亡率からＬ　Ｄ　５０値を算出した。

その結果を表２に示す。

表　　２ 表２に示す結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）、（Ａ２）、（Ａ３）または（Ａ４）はＣＤＤ　Ｐ
に比べ、低毒性である。

〈発明の効果〉 本発明の化合物は強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も弱
く、悪性腫瘍治療剤として有効である。

【図面の簡単な説明】

第１図、第３図、第５図および第６図は、それぞれ実施
例１．２．３および４で得られた本発明化合物＋Ａｌｌ
、（Ａ２）、（Ａ３）および（Ａ４）の赤外吸収スペク
トルを、第２図および第４図は本発明化合物（Ａ１）お
よび（Ａ２）の核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ａ） （式中、Ｒは−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ を示し、Ｒ＾−は炭素原子数１〜４のアルキル基を示す
   。） で示される新規白金含有化合物。
2. （２）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ａ） （式中、Ｒは−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ を示し、Ｒ＾−は炭素原子数１〜４のアルキル基を示す
   。） で示される新規白金含有化合物を有効成分とする悪性腫
   瘍治療剤。
3. （３）（イ）下記式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｂ） （式中、（Ｒ＾１）は（ＯＮＯ＿２）＿２または（ＯＳ
   Ｏ＿３）を示す。） で示される白金（II）化合物と（ロ）下記式（Ｃ）▲数
   式、化学式、表等があります▼・・・（Ｃ） （式中、Ｒは−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ を示し、Ｒ＾−は炭素原子数１〜４のアルキル基を示す
   。） で示される化合物および（ハ）水酸化アルカリを反応さ
   せて得られる白金含有化合物を有効成分とする悪性腫瘍
   治療剤。
4. （４）（イ）下記式（Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｄ） で示される白金（II）化合物と（ロ）下記式（Ｃ）▲数
   式、化学式、表等があります▼・・・（Ｃ） （式中、Ｒは−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ を示し、Ｒ＾−は炭素原子数１〜４のアルキル基を示す
   。） で示される化合物を反応させて得られる白金含有化合物
   を有効成分とする悪性腫瘍治療剤。