JPH0311090A - 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents
新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤Info
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- JPH0311090A JPH0311090A JP1143866A JP14386689A JPH0311090A JP H0311090 A JPH0311090 A JP H0311090A JP 1143866 A JP1143866 A JP 1143866A JP 14386689 A JP14386689 A JP 14386689A JP H0311090 A JPH0311090 A JP H0311090A
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、新規白金含有化合物およびそれを有効成分と
する悪性腫瘍治療剤に関する。
する悪性腫瘍治療剤に関する。
〈従来の技術〉
悪性腫瘍の化学療法は、近年シス−ジクロロ(ジアンミ
ン)白金■(以下、CDDPと略す)の適用で飛躍的な
進歩をとげた。すなわち、CDDPは、それまで化学療
法剤での治療が龍しかった卵巣癌や精巣筋などの性器筋
に著効を示したためである。しかしながら、CDDPに
は腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床使
用上の問題点となっている。
ン)白金■(以下、CDDPと略す)の適用で飛躍的な
進歩をとげた。すなわち、CDDPは、それまで化学療
法剤での治療が龍しかった卵巣癌や精巣筋などの性器筋
に著効を示したためである。しかしながら、CDDPに
は腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床使
用上の問題点となっている。
一方、特にD L F (dose Iilting
factor)となっている腎毒性を改善すべく、様々
な研究が重ねられ、シス−1,1−シクロブタンジカル
ボキシレイト(ジアンミン)白金■(以下、CBDCA
と略す)、シス−0,〇−−グリコレイト(ジアンミン
)白金■なとの第二世代白金錯体が開発されたく特開昭
56−i54493号公報など)。
factor)となっている腎毒性を改善すべく、様々
な研究が重ねられ、シス−1,1−シクロブタンジカル
ボキシレイト(ジアンミン)白金■(以下、CBDCA
と略す)、シス−0,〇−−グリコレイト(ジアンミン
)白金■なとの第二世代白金錯体が開発されたく特開昭
56−i54493号公報など)。
〈発明が解決しようとする課題〉
しかしながら、これらの化合物は、腎毒性こそ弱いもの
の、抗腫瘍活性がCDDPはど高くはない、このため、
抗M瘍作用が強くかつ、毒性が弱い白金化合物の開発が
望まれている。
の、抗腫瘍活性がCDDPはど高くはない、このため、
抗M瘍作用が強くかつ、毒性が弱い白金化合物の開発が
望まれている。
本発明の目的は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱
いという両条件を満足する新規白金含有化合物を提供す
ることにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫瘍
治療剤を提供することにある。
いという両条件を満足する新規白金含有化合物を提供す
ることにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫瘍
治療剤を提供することにある。
く課題を解決するための手段〉
上記目的は、以下の本発明により達成される。
すなわち、本発明は、下記式(A)
で示される新規白金含有化合物(以下、本発明化合物と
略す)および上記式C^)で示される新規白金含有化合
物を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。
略す)および上記式C^)で示される新規白金含有化合
物を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。
また、本発明は(イ)下記式(B)
(式中、(R1)は(NO3) またハ(s0噂)を
示す、) で示される白金■化合物をアルカリ金属水酸化物もしく
はアルカリ土類金属水酸化物の存在下、下記式(C) で示される化合物を反応させるが、または(ロ)下記式
(D) で示される白金■化合物と上記式(C)で示される化合
物を反応させることによって得られる白金含有化合物を
有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。
示す、) で示される白金■化合物をアルカリ金属水酸化物もしく
はアルカリ土類金属水酸化物の存在下、下記式(C) で示される化合物を反応させるが、または(ロ)下記式
(D) で示される白金■化合物と上記式(C)で示される化合
物を反応させることによって得られる白金含有化合物を
有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。
本発明化合物はジニトラト(1,2−ジアミノシクロヘ
キサン)白金■(化合物(Bl))またはスルファト(
1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金@(化合物(B
2>)をアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金
属水酸化物の存在下で、2−アセチビレインダン−1,
3−ジオン(化合物(C))と反応させることによって
合成することができる。ここで、アルカリ金属水酸化物
もしくはアルカリ土類金属水酸化物とじては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどが好ま
しく用いられ、化合物(C)に対して通常0.7〜1.
3@当量、好ましくは1倍当量用いる。
キサン)白金■(化合物(Bl))またはスルファト(
1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金@(化合物(B
2>)をアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金
属水酸化物の存在下で、2−アセチビレインダン−1,
3−ジオン(化合物(C))と反応させることによって
合成することができる。ここで、アルカリ金属水酸化物
もしくはアルカリ土類金属水酸化物とじては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどが好ま
しく用いられ、化合物(C)に対して通常0.7〜1.
3@当量、好ましくは1倍当量用いる。
また、本発明化合物は化合物(B1)または(B2)の
水溶液を1′アンバーライトIRA−400” ”ダイ
ヤイオン5A−10A”なトノ陰イオン交tf!!樹脂
(OH型]を充填したカラムに通して得られたジヒドロ
キソ(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金■(化合
物(D))と化合物(C)とを反応させることにより合
成することができる。
水溶液を1′アンバーライトIRA−400” ”ダイ
ヤイオン5A−10A”なトノ陰イオン交tf!!樹脂
(OH型]を充填したカラムに通して得られたジヒドロ
キソ(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金■(化合
物(D))と化合物(C)とを反応させることにより合
成することができる。
(B)
(C)
(A)
(D)
反応は通常、常温で、常圧下に化合物(B1)(B2)
または化合物(D)に対して化合物(C)を水溶液中で
混和することにより実施できる。
または化合物(D)に対して化合物(C)を水溶液中で
混和することにより実施できる。
このようにして得られた本発明化合物はアコ錯体として
水を含む場合があるが、アコ錯体も本発明化合物の範囲
に含まれる。
水を含む場合があるが、アコ錯体も本発明化合物の範囲
に含まれる。
上記式(C)で示される2−アセチルインダン−1,3
−ジオンは、例えば、Ind、 and Eng、 C
hon、34 (4) 、494 (1942)に記載
の方法に従って合成することができる。
−ジオンは、例えば、Ind、 and Eng、 C
hon、34 (4) 、494 (1942)に記載
の方法に従って合成することができる。
本発明化合物の原料であるジニトラト(1,2−ジアミ
ノシクロヘキサン)白金■(化合物(Bl))はたとえ
ば次の方法により合成することができる。
ノシクロヘキサン)白金■(化合物(Bl))はたとえ
ば次の方法により合成することができる。
(E)
(A)
(B1)
化合物(B2)は上記反応式においてAgNO3の代り
にAg25O,を用いることによりて合成することがで
きる。
にAg25O,を用いることによりて合成することがで
きる。
上記反応式で得られる化合物(B1)、(B2)、(D
)には原料として用いる1、2−ジアミノシクロヘキサ
ン(以下、dachと略す)の立体配置によりPt(ト
ランス−1−dach)(NO3) 、Pt (トラ
ンス−d−dach)(NO3) 、Pt (シス−
dach)(NO3)2の三種の異性体、Pt ()ラ
ンス−1−dach)(SO+ )、Pt (トランス
−d−dach)(SO2> 、Pt (シス−dac
h)(304)の三種の異性体、pt <トランス−1
−dach)(OH)2、Pt ()ランス−d−da
ch)(OH)2およびpt(シス−dach)(OH
)2の三種の異性体がそれぞれ存在する。
)には原料として用いる1、2−ジアミノシクロヘキサ
ン(以下、dachと略す)の立体配置によりPt(ト
ランス−1−dach)(NO3) 、Pt (トラ
ンス−d−dach)(NO3) 、Pt (シス−
dach)(NO3)2の三種の異性体、Pt ()ラ
ンス−1−dach)(SO+ )、Pt (トランス
−d−dach)(SO2> 、Pt (シス−dac
h)(304)の三種の異性体、pt <トランス−1
−dach)(OH)2、Pt ()ランス−d−da
ch)(OH)2およびpt(シス−dach)(OH
)2の三種の異性体がそれぞれ存在する。
かくして得られる本発明化合物は抗腫瘍剤すなわち悪性
腫瘍治療剤の有効成分として使用することができる。
腫瘍治療剤の有効成分として使用することができる。
本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤2.
トローチ剤、液剤、平削、注射剤などを包含し、これら
は、医薬上許容される賦形剤(excipient )
を配合して製造される。賦形剤としては次のようなもの
を例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソ
ルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミ
ロペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体(
例えば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエ
チルセルローズなど)、ゼラチン、ステアリン酸マグネ
シウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウ
ム、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、
タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ
油などの植物油、バラフィン油、中性脂肪基剤、エタノ
ール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グ
リセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等銀剤、
緩衝剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤2.
トローチ剤、液剤、平削、注射剤などを包含し、これら
は、医薬上許容される賦形剤(excipient )
を配合して製造される。賦形剤としては次のようなもの
を例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソ
ルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミ
ロペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体(
例えば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエ
チルセルローズなど)、ゼラチン、ステアリン酸マグネ
シウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウ
ム、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、
タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ
油などの植物油、バラフィン油、中性脂肪基剤、エタノ
ール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グ
リセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等銀剤、
緩衝剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。
本発明の治療剤は、本発明化合物を0.001〜85重
量%、好ましくはO,OO5〜60重量%含有すること
ができる。
量%、好ましくはO,OO5〜60重量%含有すること
ができる。
本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、18成人体重島な90,005〜200■、好
ましくは0.01〜50■である。
れるが、18成人体重島な90,005〜200■、好
ましくは0.01〜50■である。
〈実施例〉
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
実施例I
Pt(トランス−j!−dach)(OH)2水溶液1
00m1(4,2ミリモル)に2−アセチルインダン−
1,3−ジオン0.79 g (4,2m1iOl )
をエタノール60m1に溶かした溶液を加え、室温で2
0時間撹拌した0反応液を約1/2に濃縮後、析出した
結晶を枦取、乾燥した。この結晶を酢酸エチルで洗浄、
減圧乾燥して、2−アセチルインダン−1,3−ジオニ
ル−モノヒドロキソ(トランス−1−ジアミノシクロヘ
キサン)白金の1水和物(以下、本発明化合物(A1)
と略す)を1.06g得た〈収率47%)0本発明化合
物(A1)の赤外吸収スペクトル(IR)を第1図に示
す、また、融点と元素分析値を以下に示す(Ptは原子
吸光分析により求めた)。
00m1(4,2ミリモル)に2−アセチルインダン−
1,3−ジオン0.79 g (4,2m1iOl )
をエタノール60m1に溶かした溶液を加え、室温で2
0時間撹拌した0反応液を約1/2に濃縮後、析出した
結晶を枦取、乾燥した。この結晶を酢酸エチルで洗浄、
減圧乾燥して、2−アセチルインダン−1,3−ジオニ
ル−モノヒドロキソ(トランス−1−ジアミノシクロヘ
キサン)白金の1水和物(以下、本発明化合物(A1)
と略す)を1.06g得た〈収率47%)0本発明化合
物(A1)の赤外吸収スペクトル(IR)を第1図に示
す、また、融点と元素分析値を以下に示す(Ptは原子
吸光分析により求めた)。
融 点 263〜264℃(分解)元素分析値(%
)C17H24N205Ptとして実施例2 CDFTマウス(雄性、6週齢、1群5〜10匹使用)
腹腔内にDBA/2マウスで継代したマウス白血病細胞
L1210 105個を移植した。移植日を0日として
、1日目、5日目、9日目の計3回本発明化合物(A1
)を被検薬として腹腔的投与した0本実験の比較薬とし
てはCBDCA、CDDPを用いた。各薬剤は0゜05
%“Tween 80”溶液に溶解または懸濁して使用
した。L1210移植マウスに対する白金錯体の抗腫瘍
作用の効果判定は、以下の式により求められるTlC値
ならびに300日目おける生存マウス数によって行った
。
)C17H24N205Ptとして実施例2 CDFTマウス(雄性、6週齢、1群5〜10匹使用)
腹腔内にDBA/2マウスで継代したマウス白血病細胞
L1210 105個を移植した。移植日を0日として
、1日目、5日目、9日目の計3回本発明化合物(A1
)を被検薬として腹腔的投与した0本実験の比較薬とし
てはCBDCA、CDDPを用いた。各薬剤は0゜05
%“Tween 80”溶液に溶解または懸濁して使用
した。L1210移植マウスに対する白金錯体の抗腫瘍
作用の効果判定は、以下の式により求められるTlC値
ならびに300日目おける生存マウス数によって行った
。
表 1
結果を表1に示す。
表1に示す結果から明らかなように、本発明化合物(A
1)は、10■/ kg投与群において320%ノT
/ C[を示し、30日8にオける生存マウスも3/6
であった。これは明らかにCDDPよりも強力な抗腫瘍
作用であるといえる。
1)は、10■/ kg投与群において320%ノT
/ C[を示し、30日8にオける生存マウスも3/6
であった。これは明らかにCDDPよりも強力な抗腫瘍
作用であるといえる。
実施例3
本発明化合物(A1)のマウスにおける急性毒性試験を
CDDPを対照として行った。Sβc:IcRマウス(
a性;5週齢)の腹腔内に本発明化合物(A1)を被検
薬として投与した。
CDDPを対照として行った。Sβc:IcRマウス(
a性;5週齢)の腹腔内に本発明化合物(A1)を被検
薬として投与した。
被検薬は0.05%” Tween 80”溶液に溶解
または懸濁して用いた。投与後14日口の死亡率からL
D5o値を算出した。
または懸濁して用いた。投与後14日口の死亡率からL
D5o値を算出した。
その結果を表2に示す。
表 2
化合物(A1)はCDDPに比べ低毒性である。
〈発明の効果〉
本発明の化合物は強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も弱
く、悪性腫瘍治療剤として有効である。
く、悪性腫瘍治療剤として有効である。
第1図は実施例1で得られた本発明化合物(A1)の赤
外吸収スペクトルを示す。 特許出願大東し株式会社
外吸収スペクトルを示す。 特許出願大東し株式会社
Claims (3)
- (1)下記式(A) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・(A) で示される新規白金含有化合物
- (2)請求項1記載の新規白金含有化合物を有効成分と
する悪性腫瘍治療剤。 - (3)(イ)下記式(B) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・(B) (式中、(R^1)は(NO_3)_2または(SO_
4)を示す。) で示される白金(II)化合物をアルカリ金属水酸化物も
しくはアルカリ土類金属水酸化物の存在下、下記式(C
) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・(C) で示される化合物を反応させるか、または (ロ)下記式(D) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・(D) で示される白金(II)化合物と上記式(C)で示される
化合物を反応させることによつて得られる白金含有化合
物を有効成分とする悪性腫瘍治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1143866A JPH0311090A (ja) | 1989-06-06 | 1989-06-06 | 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1143866A JPH0311090A (ja) | 1989-06-06 | 1989-06-06 | 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0311090A true JPH0311090A (ja) | 1991-01-18 |
Family
ID=15348814
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1143866A Pending JPH0311090A (ja) | 1989-06-06 | 1989-06-06 | 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0311090A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6232774B1 (en) | 1996-07-11 | 2001-05-15 | Magnegraph Co., Ltd. | Method and apparatus for measuring internal structure of a target magnetic body using inductance |
-
1989
- 1989-06-06 JP JP1143866A patent/JPH0311090A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6232774B1 (en) | 1996-07-11 | 2001-05-15 | Magnegraph Co., Ltd. | Method and apparatus for measuring internal structure of a target magnetic body using inductance |
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