JPH0311090A

JPH0311090A - 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤

Info

Publication number: JPH0311090A
Application number: JP1143866A
Authority: JP
Inventors: Keiichi Matsunaga; 松永　慶一; Shinzo Imamura; 今村　伸三; Masato Mutou; 昌図武藤; Yutaka Okamoto; 豊岡本
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1989-06-06
Filing date: 1989-06-06
Publication date: 1991-01-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は、新規白金含有化合物およびそれを有効成分と
する悪性腫瘍治療剤に関する。

〈従来の技術〉悪性腫瘍の化学療法は、近年シス−ジクロロ（ジアンミ
ン）白金■（以下、ＣＤＤＰと略す）の適用で飛躍的な
進歩をとげた。すなわち、ＣＤＤＰは、それまで化学療
法剤での治療が龍しかった卵巣癌や精巣筋などの性器筋
に著効を示したためである。しかしながら、ＣＤＤＰに
は腎毒性や骨髄毒性などの重篤な副作用があり、臨床使
用上の問題点となっている。

一方、特にＤ　Ｌ　Ｆ　（ｄｏｓｅ　Ｉｉｌｔｉｎｇ　
ｆａｃｔｏｒ）となっている腎毒性を改善すべく、様々
な研究が重ねられ、シス−１，１−シクロブタンジカル
ボキシレイト（ジアンミン）白金■（以下、ＣＢＤＣＡ
と略す）、シス−０，〇−−グリコレイト（ジアンミン
）白金■なとの第二世代白金錯体が開発されたく特開昭
５６−ｉ５４４９３号公報など）。

〈発明が解決しようとする課題〉しかしながら、これらの化合物は、腎毒性こそ弱いもの
の、抗腫瘍活性がＣＤＤＰはど高くはない、このため、
抗Ｍ瘍作用が強くかつ、毒性が弱い白金化合物の開発が
望まれている。

本発明の目的は、強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱
いという両条件を満足する新規白金含有化合物を提供す
ることにあり、さらにかかる両条件を満足する悪性腫瘍
治療剤を提供することにある。

く課題を解決するための手段〉上記目的は、以下の本発明により達成される。

すなわち、本発明は、下記式（Ａ）で示される新規白金含有化合物（以下、本発明化合物と
略す）および上記式Ｃ＾）で示される新規白金含有化合
物を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。

また、本発明は（イ）下記式（Ｂ）（式中、（Ｒ１）は（ＮＯ３）　　またハ（ｓ０噂）を
示す、）で示される白金■化合物をアルカリ金属水酸化物もしく
はアルカリ土類金属水酸化物の存在下、下記式（Ｃ）で示される化合物を反応させるが、または（ロ）下記式
（Ｄ）で示される白金■化合物と上記式（Ｃ）で示される化合
物を反応させることによって得られる白金含有化合物を
有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。

本発明化合物はジニトラト（１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金■（化合物（Ｂｌ））またはスルファト（
１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金＠（化合物（Ｂ
２＞）をアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金
属水酸化物の存在下で、２−アセチビレインダン−１，
３−ジオン（化合物（Ｃ））と反応させることによって
合成することができる。ここで、アルカリ金属水酸化物
もしくはアルカリ土類金属水酸化物とじては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどが好ま
しく用いられ、化合物（Ｃ）に対して通常０．７〜１．
３＠当量、好ましくは１倍当量用いる。

また、本発明化合物は化合物（Ｂ１）または（Ｂ２）の
水溶液を１′アンバーライトＩＲＡ−４００”　”ダイ
ヤイオン５Ａ−１０Ａ”なトノ陰イオン交ｔｆ！！樹脂
（ＯＨ型］を充填したカラムに通して得られたジヒドロ
キソ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金■（化合
物（Ｄ））と化合物（Ｃ）とを反応させることにより合
成することができる。

（Ｂ）（Ｃ）（Ａ）（Ｄ）反応は通常、常温で、常圧下に化合物（Ｂ１）（Ｂ２）
または化合物（Ｄ）に対して化合物（Ｃ）を水溶液中で
混和することにより実施できる。

このようにして得られた本発明化合物はアコ錯体として
水を含む場合があるが、アコ錯体も本発明化合物の範囲
に含まれる。

上記式（Ｃ）で示される２−アセチルインダン−１，３
−ジオンは、例えば、Ｉｎｄ、　ａｎｄ　Ｅｎｇ、　Ｃ
ｈｏｎ、３４　（４）　、４９４　（１９４２）に記載
の方法に従って合成することができる。

本発明化合物の原料であるジニトラト（１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金■（化合物（Ｂｌ））はたとえ
ば次の方法により合成することができる。

（Ｅ）（Ａ）（Ｂ１）化合物（Ｂ２）は上記反応式においてＡｇＮＯ３の代り
にＡｇ２５Ｏ，を用いることによりて合成することがで
きる。

上記反応式で得られる化合物（Ｂ１）、（Ｂ２）、（Ｄ
）には原料として用いる１、２−ジアミノシクロヘキサ
ン（以下、ｄａｃｈと略す）の立体配置によりＰｔ（ト
ランス−１−ｄａｃｈ）（ＮＯ３）　　、Ｐｔ　（トラ
ンス−ｄ−ｄａｃｈ）（ＮＯ３）　　、Ｐｔ　（シス−
ｄａｃｈ）（ＮＯ３）２の三種の異性体、Ｐｔ　（）ラ
ンス−１−ｄａｃｈ）（ＳＯ＋　）、Ｐｔ　（トランス
−ｄ−ｄａｃｈ）（ＳＯ２＞　、Ｐｔ　（シス−ｄａｃ
ｈ）（３０４）の三種の異性体、ｐｔ　＜トランス−１
−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２、Ｐｔ　（）ランス−ｄ−ｄａ
ｃｈ）（ＯＨ）２およびｐｔ（シス−ｄａｃｈ）（ＯＨ
）２の三種の異性体がそれぞれ存在する。

かくして得られる本発明化合物は抗腫瘍剤すなわち悪性
腫瘍治療剤の有効成分として使用することができる。

本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、経口または非経口経路により投与される。そ
の剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤２．
トローチ剤、液剤、平削、注射剤などを包含し、これら
は、医薬上許容される賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ　）
を配合して製造される。賦形剤としては次のようなもの
を例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソ
ルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミ
ロペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体（
例えば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエ
チルセルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネ
シウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウ
ム、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、
タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ
油などの植物油、バラフィン油、中性脂肪基剤、エタノ
ール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グ
リセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等銀剤、
緩衝剤などおよびその他医薬上許容される賦形剤。

本発明の治療剤は、本発明化合物を０．００１〜８５重
量％、好ましくはＯ，ＯＯ５〜６０重量％含有すること
ができる。

本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１８成人体重島な９０，００５〜２００■、好
ましくは０．０１〜５０■である。

〈実施例〉以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例ＩＰｔ（トランス−ｊ！−ｄａｃｈ）（ＯＨ）２水溶液１
００ｍ１（４，２ミリモル）に２−アセチルインダン−
１，３−ジオン０．７９　ｇ　（４，２ｍ１ｉＯｌ　）
をエタノール６０ｍ１に溶かした溶液を加え、室温で２
０時間撹拌した０反応液を約１／２に濃縮後、析出した
結晶を枦取、乾燥した。この結晶を酢酸エチルで洗浄、
減圧乾燥して、２−アセチルインダン−１，３−ジオニ
ル−モノヒドロキソ（トランス−１−ジアミノシクロヘ
キサン）白金の１水和物（以下、本発明化合物（Ａ１）
と略す）を１．０６ｇ得た〈収率４７％）０本発明化合
物（Ａ１）の赤外吸収スペクトル（ＩＲ）を第１図に示
す、また、融点と元素分析値を以下に示す（Ｐｔは原子
吸光分析により求めた）。

融　　点　　２６３〜２６４℃（分解）元素分析値（％
）Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２０５Ｐｔとして実施例２ＣＤＦＴマウス（雄性、６週齢、１群５〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
Ｌ１２１０　１０５個を移植した。移植日を０日として
、１日目、５日目、９日目の計３回本発明化合物（Ａ１
）を被検薬として腹腔的投与した０本実験の比較薬とし
てはＣＢＤＣＡ、ＣＤＤＰを用いた。各薬剤は０゜０５
％“Ｔｗｅｅｎ　８０”溶液に溶解または懸濁して使用
した。Ｌ１２１０移植マウスに対する白金錯体の抗腫瘍
作用の効果判定は、以下の式により求められるＴｌＣ値
ならびに３００日目おける生存マウス数によって行った
。

表　　１結果を表１に示す。

表１に示す結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）は、１０■／　ｋｇ投与群において３２０％ノＴ　
／　Ｃ［を示し、３０日８にオける生存マウスも３／６
であった。これは明らかにＣＤＤＰよりも強力な抗腫瘍
作用であるといえる。

実施例３本発明化合物（Ａ１）のマウスにおける急性毒性試験を
ＣＤＤＰを対照として行った。Ｓβｃ：ＩｃＲマウス（
ａ性；５週齢）の腹腔内に本発明化合物（Ａ１）を被検
薬として投与した。

被検薬は０．０５％”　Ｔｗｅｅｎ　８０”溶液に溶解
または懸濁して用いた。投与後１４日口の死亡率からＬ
Ｄ５ｏ値を算出した。

その結果を表２に示す。

表　　　２化合物（Ａ１）はＣＤＤＰに比べ低毒性である。

〈発明の効果〉本発明の化合物は強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も弱
く、悪性腫瘍治療剤として有効である。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で得られた本発明化合物（Ａ１）の赤
外吸収スペクトルを示す。特許出願大東し株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ａ）で示される新規白金含有化合物
（２）請求項１記載の新規白金含有化合物を有効成分と
する悪性腫瘍治療剤。
（３）（イ）下記式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｂ）（式中、（Ｒ＾１）は（ＮＯ＿３）＿２または（ＳＯ＿
４）を示す。）で示される白金（II）化合物をアルカリ金属水酸化物も
しくはアルカリ土類金属水酸化物の存在下、下記式（Ｃ
） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｃ）で示される化合物を反応させるか、または（ロ）下記式（Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｄ）で示される白金（II）化合物と上記式（Ｃ）で示される
化合物を反応させることによつて得られる白金含有化合
物を有効成分とする悪性腫瘍治療剤。