JPH01311089A - 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、新規白金含有化合物およびそれを有効成分と
する悪性腫瘍治療剤に関する。

く従来の技術〉 悪性Ｍ癌の化学療法は、近年シスージクｖ′７０（ジア
ンミン）白金■（以下、ＣＩ）　Ｄ　Ｉ）と略す）の適
用で飛躍的な進歩をとげた。すなわち、ＣＤ　Ｉ）　Ｐ
は、それまで化学療法剤での治療が難しかった卵巣癌や
精巣癌などの件器癌に若効を示したなめである。以来、
抗腫瘍活性を有する白金１１１体の研究が盛んに行われ
るようになってきた（例えは、特開昭’５４−７０２４
６号公報）。

〈発明か解決しようとする課題〉 しかしながら、ＣＤ　Ｉ）　ｌ）をはじめとする従来の
白金１１１体には腎毒性や骨髄前・ｉなどの！１′！篤
な副作用があり、臨床使用」二の問題点となっている。

このため毒性が弱い白金船体の開発か望まれている。

本発明の［１的は、抗腫瘍活性を有し、かつ毒性が弱い
という両条件を満足する新規白金含有化合物を堤供する
ことにあり、さらにかかる両榮件を満足する悪性腫瘍治
療剤をｊに供することにある。

く課題を解決するための手段〉 上記目的は、以下の本発明により達成されろ。

すなわち、本発明は、下記式（＾） １！ Ｉ で示される新規白金含有化合物（以下、本発明化合物と
略す）および上記式（八）で示される新規白金含有化合
物を有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。

また、本発明は、（イ）下記式ｆ８） （式中、（Ｒ１）は（ＯＮＯ２）　　または（０５０３
）を示す。） で示される白金■化合物と（ロ）下記式（Ｃ）で示され
る化合物および（ハ）水酸化アルカリを反応させて得ら
れる白金含有化合物を有効成分とする悪性腫瘍治療剤で
あり、さらに、本発明は（イ）下記式（０） で示される白金■化合物と（ロ）上記式（Ｃ）で示され
る化合物を反応させて得られる白金含有化合物を有効成
分とする悪性腫瘍治療剤である。

本発明化合物はジニトラ１−（１，，２−ジアミノシク
ロヘキサン）白金■（化合物（Ｂ！＋＋またはスルファ
ト（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金■（化合’
ｌ＠ｆ８２）＋を水酸化アルカリの存在下で、上記式（
Ｃ）で示される化合物（化合物（Ｃ））と反応させるこ
とによって合成することかできる。ここで、水酸化アル
カリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化バリウムなどが好ましく用いられる。

また、本発明化合物は化合物（Ｂ１）または（Ｂ２）の
水Ｑｄ液を１１アンバーライｌ−Ｉ　ＲＡ　−７ｌ　０
０　”゛′ダイヤイオン５Ａ−１０Ａ”などの陰イオン
交換樹脂（ＯＨ型）を充填したカラムに通して得られた
ジヒドロキソ（１，２−シフ゛ミノシク１７ヘキサン）
白金■（化合物ｔＤｌ＋と化合Ｉｔ　（Ｃ）とを反応さ
せることにより合成することができる。

（！〕） （Ｃ） １］ （Ａ） （Ｄ） （Ａ＞ 反応は通常、常温−１００℃、好ましくは５０〜８０°
Ｃで、常圧下に化合物（Ｂ１１．　（Ｂ２１または化合
物（Ｄ）に対して化合物（Ｃ）を水溶液中あるいは水−
エタノールｉｉ液中で混和、加熱することにより実施で
きる。このようにして得られた本発明化合物はアミＩ錯
体として水を含む場合があるが、ア：ｒ銘体も本発明化
合物の範囲に含まれる。

」１記式＋８）で示されるマレアミドは、ｉ’ｉ？酸あ
るいはテトラヒドロフラン溶）α中、無水マレイン酸と
ｎ−プｔ７ピルアミンを反応させることにより容易に得
られる。

本発明化合物の原料であるジニトラト（１，２＝ジアミ
ノシクロヘキサン）白金０（化合物（Ｂ１））はたとえ
ば次の方法により合成することができる。

（Ｅ） （Ｂ１） 化合物（Ｂ２）は−ト記反応式においてＡｇＮＯ３の代
りにＡｇ２ｓｏ、を用いることによって合成することが
できる。

Ｉ記反応式で得られる化合物＋Ｂｌｌ、　（８２１，ｔ
Ｄ）には原料として用いる１、２−ジアミノシクロへＡ
サン（以下、ｄａｃｈと略ず）の立体配置によりＰ　ｔ
　（＋−ランス−Ｊｌ−ｄａｃｈＨＯＮＯ２）２、［）
ｔ（トランス−ｃｌ−ｄａｃｈＮＯＮＯ２）２、Ｐｉ、
（シス−ｄ　ａ　ｃ　ｈ　ＨＯＮＯ２）　　の三神の異
性体、Ｐｔ（１−ランス−ｊ！−ｄａｃｈＨＯ３Ｏ３＞
、ｐｔ　（トランス−ｄ−ｄａｃｈＮＯ３Ｏ３）　、Ｐ
Ｌ（シス−ｄａｃ１１）（Ｏ３Ｏ３）の三種の異性体、
［Ｐｔ１ｔ−ランス−Ｊ−ｄａｃｈ）（ＣＮＩ）２：Ｉ
、〔Ｐｔ（トランス−ｄ−ｄａｃｌ〕ＨＯ１ｌ）２　］
および［：Ｐｔ、（シス−ｄａｃ　ｈＨＯＩｌ）２　）
の三種の異性体がそれぞれ存在する。

かくして得られる本発明化合物勿は抗腫瘍剤ずなわち悪
・ｉ腫瘍ｉｔｉ療刑の有効成分として使用することがで
きる。

本発明化合物の有効量を大むｉ〆３療削を臨床において
投グする場合、経口または井経［−１経路により投す−
される。その剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤
、散剤、ト１７−チ剤、液剤、平削、注射剤などを包ｆ
９シ、これらは、医薬］−許容さノする賦形剤（ｅｘｃ
ｉｐｉｅｎｌ　）を配合して製造される。賦形剤として
は次のようなものを例示することができる。ＰＬ糖、シ
ョ糖、ブドウ糖、ツルと１〜−ル、マンニトール、ばれ
いしょでんぷん、アミ１７ベクチン、その曲各種でんぷ
ん、セル＋７一ズ誘導体（例えば、カルボキシメチルセ
ル１フーズ、ハイド１７キシエチルセル１７−ズなど）
、セラチン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルア
ルコール、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリ
コールワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン
、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油などの植物油、パラ
フィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレングリ
コール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤、調
味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、紋街削などおよびその
他医薬上許容される賦形剤。

本発明の治療剤は、本発明化合物をＯｏＯＯ１〜８５重
量％、好ましくはＯ，ＯＯ’５〜６０１［鼠％含有する
ことができる。

本発明の治療剤の投与量は、士として症状により左右さ
れるが、１０成人体重あたり０．０５〜２００■、好ま
しくは０．０１〜５０■である。

く実施例〉 以下、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明す
る。

実施例１ ｎ−プロピルアミン５．７ｇのテトラヒドロフラン溶？
＆　１５０　ｍｌに無水マレイン酸８．５１ｇを加え室
温で一晩撹拌した。溶媒を４０゛Ｃ″′Ｃ″−に圧留去
後、残渣をエタノールで再結晶することにより、Ｎ−グ
ロピルマレ７′ミド４．２２ｇを得た。

この化合物の核磁気共鳴スベクｌ〜ル（Ｎ　Ｍ　Ｒ）の
ピークは次のとおりであった。

Ｉ　ＨＮＭｆｌ　（６０Ｍ）Ｉｚ、ＣＩ）Ｃｊ！　３　
）　　δ（ＴＭＳ） Ｑ、９５　（３Ｈｌｔ、ＪニアＨｚ）、１．６０　（２
）−１、ｇ　ｔｓ　ｉ　ｎ　ｔ、１．Ｊ・７ｔｌｚ）、
３．３５　（２１＋、ｇｕ　ａｌ、Ｉ−＝７１ｒｚ）、
６．３０　（１）Ｉ、ｄｌ、Ｊ＝１　３１−１７．）　
　、　　６，６５　　　（１］　Ｉ　、　　ｄ　　、　
　、７−１　　′う　１１ｚ）、８．７１（ＩＨｌｂｒ
−ｓ）、１７．０　（１１！、ｂｒ−ｓ） （Ｐｔ（トランス−１−＋１ａｃｈＨＯＩＩ）　２〕水
溶’ＩＩＮ　１０　ｍｌ　（７，５ミリモル）にＮ−１
１７ピルマレアミド１．２３ｇを加え、室温で一晩Ｋｌ
拝し、さらに８０°Ｃで４時間撹拌した。溶媒を４０°
Ｃで減圧留去し、残渣を最少量のエタノールに室温で溶
解し、約７倍量の酢酸エチルを加えた。

沈１９物をＪｊ取し、酢酸エチル洗浄を繰り返したのち
、４０°Ｃ″′Ｃ″減圧乾燥後、薄黄色粉末状のＮ−プ
ロピルマレアミドナトーヒドロキソ（トランス−ｆｌ　
−ｄ　ａ　ｃ　ｈ　）白金■錯体の１水和物（以１ζ、
本発明化合物（Ａｌｌと略す）を２．５２　ｇ得た。本
発明化合物（Ａｌｌの赤外吸収スペクトル１１Ｒ１、を
第１図に示す。また、融点と元素分析値を以下に示す（
ｐｔは原子吸光分析により求めた）。

融　　点　　２３２〜２３７℃ 元素分析値（％）　Ｃｌ５Ｈ２５Ｎ　３０４　Ｐ　ｔ・
Ｈ２０として 実施例２ ＣＤＦＩマウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＬ３Ａ／２マウスで継代したマウス白血病細
胞Ｌ１２１０　１（１個を移植した。移植［１を００と
して、１０目、５　ｆ’ｌ　Ｉ］、９０目のｇＬ　３四
本発明化合！動くＡ１）を肢検薬として腹腔的投与した
。本実験の比較薬としてはＣＤＤＰを用いた。各薬剤は
００５％”　ＩＷｅＯｌｌ　８０　”溶液に溶解または
想潤して使用した。Ｌ　１２１０移植マウスに対する白
金銘木の抗腫瘍作用の効果判定は、以１・゛の式により
求められるｉ’　／　Ｃｌ直によって行った。

結果を表１に示す。

第　　１　　表 表１に示す結果から明らかなように、本発明化合物（Ａ
１）は、２００■／　ｋｇ投！チ群において、１４２％
の１゛／Ｃ値を示した。これは、ｌ−１２１０移植マウ
スに対して顕著な抗腫瘍作用を示したといえる。

実施例３ 本発明化合物（Ａ１）のマウスにお（プる急性毒性試験
をＣＤ　Ｉ）　Ｐを対照として行った。Ｓ！ｃ：ＩｃＲ
マウス（雄性；５週齢）の腹腔内に本発明化合物（ＡＩ
）を披検薬として投与した。

被検薬は０．０５％”　Ｔｗｅｎｃ　８０　”溶液に溶
解または懸濁して用いた。投与後１　／１　ｆｌ目の死
亡率からＬＤ５ｏ値を算出した。

その結果を表２に示す。

表　　　２ 表２に示す結果から明らかなように、本発明化合物は、
ＣＩ）　Ｉ）　ｌ’）に比べ低毒性である。

〈発明の効果〉 本発明の化合物は強い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性ら弱
く、悪性腫瘍治療剤として有効である。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で得られた本発明化合物（Ａ１）の赤
外吸収スペクトルを示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ａ） で示される新規白金含有化合物。
2. （２）下記式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ａ） で示される新規白金含有化合物を有効成分とする悪性腫
   瘍治療剤。
3. （３）（イ）下記式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｂ） （式中、（Ｒ＾１）は（ＯＮＯ＿２）＿２または（ＯＳ
   Ｏ＿３）を示す。） で示される白金（II）化合物と（ロ）下記式（Ｃ）▲数
   式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｃ） で示される化合物および（ハ）水酸化アルカリを反応さ
   せて得られる白金含有化合物を有効成分とする悪性腫瘍
   治療剤。
4. （４）（イ）下記式（Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｂ） で示される白金（II）化合物と（ロ）下記式（Ｃ）▲数
   式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｃ） で示される化合物を反応させて得られる白金含有化合物
   を有効成分とする悪性腫瘍治療剤。