SE436208B - Sett att framstella 5-fluoro-uracilderivat - Google Patents
Sett att framstella 5-fluoro-uracilderivatInfo
- Publication number
- SE436208B SE436208B SE7714670A SE7714670A SE436208B SE 436208 B SE436208 B SE 436208B SE 7714670 A SE7714670 A SE 7714670A SE 7714670 A SE7714670 A SE 7714670A SE 436208 B SE436208 B SE 436208B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- fluoro
- administered
- fluorouracil
- control
- Prior art date
Links
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical class FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 37
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- GZCJJOLJSBCUNR-UHFFFAOYSA-N chroman-6-ol Chemical class O1CCCC2=CC(O)=CC=C21 GZCJJOLJSBCUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 31
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 20
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 2
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100034068 Monocarboxylate transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700038057 Monocarboxylate transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1114670-2 bröstcancer, lungcancer, uteruscancer och liknande. Bland dessa terapeutika har 5-fluor-uracil klinisk användning på grund av den fördelen att den är effektiv mot relativt många slags tumörer. Dess effekt ökas genom kombinerad terapi med andra antitumörläkemedel, och effekten av radioterapi förstärks med användning av 5-f1uor- -uracil. Noggrann uppmärksamhet erfordras dock, ty 5-fluor-uracil har en relativt hög toxicitet vid den effektiva dosen. Under dessa omständigheter har många försök utförts för att finna mer användbara 5-fluor-uracilderivat, som har lägre toxicitet mot värden och högre effektivitet mot tumören. Som ett resultat av sådana undersökningar har N1-(2'-tetrahydrofurfuryl)-5-fluor-uracil (FT-207) upptäckts§ FT-207 har avsevärt lägre toxicitet såsom 1/7-1/5 av toxiciteten för 5-fluor-uracil per se och har lägre antitumöraktivitet. Vid kli- nisk användning erfordras emellertid avsevärd lång tidsperiod för att erhålla lindning vid administrering av enbart FT-207. Nu har emellertid nya 5-fluor-uracilderivat tagits fram, som har lägre to- xicitet än den kända 5-fluor-uracilen och även en FT-207 och som fortfarande har hög antitumöraktivitet. Dessa nya 5-fluor-uracil- derivat är de nya derivaten (I) som framställes enligt uppfinningen.
De nya 5-fluor-uracilderivaten kan användas för framställning av nya antitumörberedningar.
De nya 5-fluor-uracilderivaten kan användas fiör behandling av olika maligna tumörer såsom magcancer, hepatom, blâscancer, seminom, leu- kemi, lymfosarkom, bröstcancer, lungcancer, uteruscancer och lik- nande.
Förfarandet enligt uppfinningen kännetecknas av att ett alkalisalt av 5-fluoro-uracil omsättes med ett karbonat av ett 6-kromanol-de- rivat med den allmänna formeln (II) _ O II - c x \ CH: (II) R O R4 77111670-2 vari R1, R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser, och X beteck- nar en halogenatom eller en lägre alkoxylgrupp, i ett organiskt lösningsmedel såsom dimetylformamid, dimetylacetamid vid en tempe- ratur från rumstemperatur till ca 50°C för framställning av de öns- kade 5-fluoro-uracilderivaten.
Omsättningen sker företrädesvis med ekvimolärt molförhållande.
Nedan redovisas data för akut toxicitet och antitumöraktivitet för N1-d,2-u-tokoferyl-karbonyl-5-fluor-uracil enligt uppfinningen (hädanefter benämnd förening A). FT-207 och 5-fluor-uracil (hädan- efter förkortad 5-FU) väljes som standardläkemedel. 1. Akut toxicitet LD50 (mg/kg) efter observation tre veckor på CDF1-möss (honor med en ålder av 8-10 veckor) 1 Tabell 1 Intrape- Intravenös ritoneal Subkutan Oral admini- admini- admini- admini- strering strering strering strering Förening A _ - >i4ooo > 4ooo > 4ooo FT-207 750 800 830 930 5-FU 135 150 175 120 Av tabell 1 framgår att föreningen A har en lägre akut toxicitet än föreningarna FT-207 och 5-FU.
Samma resultat erhölls dessutom även för den akuta toxiciteten (LDSO) på IcR/JcL-möss . 2. Antitumöraktivitet mot Sarkom-180 (S-180) (1) Inhiberande effekt på tillväxten av S-180 ascitesform (intra- peritoneal administrering) Implantation 106 celler av S-180 implanterades intraperitonealt i ICR/JCL-möss (honkön, 8-10 veckor gamla). 7714670-2 Administrering Till testgrupper: Förening A administrerades i form av en lösning av sojabönolja och 5-FU administrerades i koksaltlösning 24 timmar efter implanta-_ tionen.
Till kontrollgrupper: Sojabönolja administrerades som kontroll för föreningen A. Koksalt- lösning administrerades som kontroll för 5-FU.
Observation Tio dagar efter implantationen av tumörcellerna uppmättes den tota- la packade cellvolymen (TPCV). Mätningen av TPCV utfördes enligt íHoshi, A. et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin ll (4), 848-850 (1969). Resultaten framgår av tabell 2, där T/C % avser förhållan- det mellan TPCV i testgrupperna och kontrollgrupperna.
Tabell 2 Administrerade Dos Antal Tumörtillväxt substanser (mg/kg) djur (TPCV;T/C %) Sojabönolja (kontroll) - 16 100 4000- 8 0 2000 8 0 1000 8 0 Förening A ' 500 8 3,3 ' 'zso s 30,4 125 8 64,7 62 8 77,5 Koksalt (kontroll) - 16 100 500 8 (döda) 250 8 (döda) 5-FU 125 8 4,3 I se s 26,4 34 8 43,3 ?71lf670~2_ Det framgår av tabell 1 och 2 att E050 för förening A enligt upp- finningen är ca 170 mg/kg och dess säkerhetsindex (LDSO/EDSO) är mer än 24, under det att ED50 för 5-FU är ca 25 mg/kg och dess sä- kerhetsindex ca 5. Dessa resultat visar att föreningen A är mindre toxisk såsom antitumörmedel. (2) överlevnadseffekt Imglantation 106 celler av S-180 implanterades intraperitonealt i ICR/JCL-möss (honor, 6-8 veckor gamla).
Administrering Till testgrupp: Förening A administrerades i form av en lösning i sojabönolja 24 timmar efter implantationen.
Till kontrollgrupp: Sojabönolja administrerades såsom kontroll för förening A.
Qbservation överlevnadsdagar efter implantation mättes. ökningen i livstiden jämfört med kontrollgrupper (ILS = T/C % - 100) beräknades.
Resultaten framgår av tabell 3.
Tabell 3 Överlev- nadstid ILS (%) Administrerad Dos Antal medelvärde jmf. med substans (mg/kg) djur dagar kontroll Sojabönolja (kontroll) - 8 13,8 0 4000 8 39,0 182,6 Förening A 2000 8 36,0 160,9 1000 8 43,5 215,2 500 8 33,0 139,1 Det framgår av tabell 3 att förening A har en anmärkningsvärd ef- fekt vid en enda administrering av 1/8 LD50-dosen. _ 7714670-2 (3) Effekt på tillväxten av fast tumör vid oral administrering Imglantation 1,8 x 106 celler av S-180 implanterades subkutant i ICR/JCL-möss (honor, 6-8 veckor gamla).
Administrering Till testgrupp: Varje substans administrerades oralt i form av en lösning av olja från Carthamus tinctorius 3 timmar efter implantationen.
Till kontrollgrupp: Olja från samma växt administrerades som kontroll för varje substans.
Observation 20 dagar efter mättes tumörens vikt, och förhållandet mellan tumör- vikt och kontrollgruppens vikt (T/C %) beräknades. Resultaten fram- går av tabell 4. jTabell 4 Administrerad Dos _ Antal Tumörväxt substans (mg/kg) djur (vikt:T/C %) Olja från Carthamus tinctorius '(kontroll) - 8 - 100 62 8 106 125 8 87 Förening A 250 8 33 500 8 47 1000 8 38 2000 8 36 25 8 148 50 8 269 FT-207 100 8 58 200 8 43 400 8 34 10 8 156 5-FU 20 8 55 40 8- 52 80 8 63 771lr670-2 Från tabell 4 framgår det att den minimala effektiva dosen för förening A är ca 250 mg/kg, för FT-207 ca 100 mg/kg och att den för 5-FU är ca 20 mg/kg. Vad beträffar förhållandet mellan mini- mal effektiv dos och toxisk dos (LD50) för var och en av substan- serna är det för förening A mindre än 1/16, FT~207 ca 1/10 och för 5-FU ca 1/6. Därför är tillgängligheten för förening A högre än för de andra två läkemedlen. 3. Antitumöraktivitet på L-1210 leukemi 1) överlevnadseffekt Imglantation 105 celler_av L-1210 leukemi implanterades intraperitonealt i CDF1-möss (honor, 8-10 veckor gamla).
Administrering Till testgruppen: Förening A administrerades intraperitonealt i form av en lösning av triglycerid med medelkedjelängd (MCT) 24 timmar efter implanta- tionen.
Var och en av 5-FU och FT-207 administrerades även intraperitone- alt i koksaltlösning 24 timmar efter implantationen.
Till kontrollgruppen: _ MCT administrerades i form av kontroll för förening A. Koksalt ad- ministrerades som kontroll för 5-FU och FT-207.
Observation Medelöverlevnadstiden efter implantationen bestämdes, och öknin- gen i livstiden (ILS) jämfört med kontrollerna beräknades. Resul- taten framgår av tabell 5. 77111670-2 8 Tabell 5 _ Medelöver- ILS % Administrerad Dos Antal levnadstid jmf. med substans (mg/kg) djur dagar kontroll MCT ' ' , (kontroll) ~ - 6 7,0 0 125 6 7,0 0 250 6 8,0 14 Förening A 500 6 9,8 40 1000 6 12,1 73 2000 6' 12,5 79 4000 6 13,5 93 Koksalt - 27 - 7,0 0 15 s 8,1 i 15 5-FU (koksalt) 30 6 8,8 2 25 so 6 _ 9,7 ' se FT_207 50 6 7,0 0 (koksalt) 200 6 7,1 1_ Av tabell 5 kan man inte bekräfta att FT-207 är effektiv i en dos av ca 1/4 LD50-dosen. Å andra sidan kan man bekräfta att förening A är effektiv även vid en dos av ca 1/8 LD50-dosen. Å andra sidan vid jämförelse av den dos av förening A med den dos av 5-FU, som ger motsvarande ökning i livstiden (ILS), så är för- hållandet mellan denna dos och LD50-dosen för förening A mindre än nämnda förhållande för 5-FU. Därför är tillgängligheten för förenin- gen A högre än för 5-FU. 2) Antitumöraktivitetens varaktighet Administrering Till testgrupp: Förening A administrerades intraperitonealt till CDF1-möss (honor, 8-10 veckor gamla) i form av en lösning av MCT före implantationen enligt tabell 6.
Var och en av FT-207 och 5-FU administrerades intraperitonealt som en koksaltlösning före implantationen enligt tabell 6. 7714670-2 Till kontrollgrupper: MCT administrerades som kontroll för förening A. Koksaltlösning administrerades som kontroll för FT-207 och 5-FU.
Imglantation 105 celler av L-1210 leukemi implanterades intraperitonealt på möss.
Observation överlevnadstiden efter implantationen bestämdes. Resultaten framgår av tabell 6.
Tabell 6 Administreringstid för substanser Medelöver- Administrerade (antal dagar fö- Antal levnadstid substanser re implantation) djur dagar Ingen administration - 7 9,1 0 4 9,0 MCT 1 8 10,3 (kontroll) 2 7 10,1 3 7 10,1 4 7 9,9 6 5 9,0 0 8 11,6 1 6 13,0 Förening A 2 8 16,4 4 7 11,2 6 4 13.5 1 1 Koksalt “ 7 2 5 9:0 4 9,0 1 8,8 FT-207 (koksalt) 2 5 9,0 (Dos: 200 mg/kg) 4 5 9,0 9,0 5-FU (koksalt) 2 5 9,0 (Dos: 50 mg/kg) 4 5 3,3 7714570 " 2 10 Av tabell 6 framgår att föreningen A har en överlevnadseffekt vid administrering antingen samma dag som implantationen av tumörcel- lerna eller 1-6 dagar före implantationen och att förening A har antitumöreffekt under 6 dagar.
Såsom beskrivits ovan har derivaten enligt föreliggande uppfinning mycket låg toxicitet och ett bredare intervall mellan toxisk dos een effektiv dee än för föreningarna s-Fn och FT-zov. varaktighe- ten av effekten för derivaten enligt denna uppfinning är längre än för 5-FU och FT-207. Med hänsyn härtill utgör derivaten enligt den- na uppfinning utmärkta antitumörmedel. Överlevnadseffekt som antitumöraktivitet på L-1210-leukemi Jämförande försök har utförts mellan följande föreningar: Föreningar enligt föreliggande uppfinning: Förening A: N1-d,ß-a-tokoferyl-karbony1-5-fluoro-uracil Förening-I: N1-d,ß-Y-tokoferyl-karbonyl-5-fluoro-uracil Förening II: N1-d,2-a-tokotrienyl-karbonyl-5-fluoro-uracil Förening enligt US P 3.971.784 FT-207: N1-(2'-tetrahydrofurfuryl)-5-fluoro-uracil Metod: 105 celler av L-1210-leukemi implanterades intraperitonealt i CDF -möss (honor, 8-10 veckor gamla). 1 De respektive läkemedlen administrerades intraperitonealt till mös- sen som en lösning av ett medium innehållande triglycerid-kedja (MCT) 24 timmar efter implantationen. Kontrollgruppen fick MCT. överlevnadsdagarna efter implantationen bestämdes, och ökningen av överlevnadstiden i procent i jämförelse med kontrollen beräkna- des. Resultaten framgår av följande tabell 1. 7714670-2 11 Tabell 7 ökning av överlev- Administrerade Dos Antal nadstiden % jämfört läkemedel (mg/kg) djur med kontroll MCT (kontroll) ~ 6 0 FT-207 50 6 0 200 6 1 Förening A 250 6 14 500 6 40 1000 6 73 Förening I 250 6 49 500 *6 78 _ 1000 6 82 Förening II 250 6 27 500 6 49 1000 6 76 Resultat: Av tabellen kan det inte bekräftas att föreningen enligt US P 3.971.784, FT-207, är mer effektiv när det gäller att öka överlev- nadstiden i jämförelse med kontrollerna. A andra sidan kan det be- kräftas, att föreningarna A, I och II är anmärkningsvärt effektiva när det gäller att öka överlevnadstiden jämfört med kontrollerna. Även om i tabell 3, 5 och 6 ovan data endast har redovisats för för- ening A, när det gäller överlevnadstiden, så framgår det tydligt av ovanstående tabell 7 att föreningarna I och II, som har analog kemisk struktur, har samma eller bättre effekt när det gäller att öka överlevnadstiden.
De undersökta föreningarna A, I och II enligt föreliggande uppfin- ning har sålunda bättre effekt än föreningen FT-207 enligt det an- förda amerikanska patentet.
Dosen av derivaten enligt uppfinningen såsom antitumörmedel uppgår till 1-200 mg/kg per dag, företrädesvis 5-100 mg/kg för vuxna.
Derivaten enligt denna uppfinning kan administreras antingen oralt 77145704. 12 eller parenteralt. Som administreringsform ifrâgakommer puder, granulat, tablett, kapsel, vätska för injektion, suppositorium och salva.
Dessa formuleringar kan framställas med användning av ett konven- tionellt utdrygningsmedel och med kända förfaranden.
Följande exempel beskriver uppfinningen, som inte begränsas därav.
Delar och procent avser vikt såvida inget annat anges.
Exempel 1 Syntes av N1-d,2-u-tokoferyl-karbonyl-É-fluor-uracil En suspension framställdes genom att 10,3 g (O,13 mql) av en 55%-ig natriumhydridblandning i olja sattes till 100 ml dimetylformamid.
Suspensionen kyldes till under 5°C. 150 ml dimetylformamidlösning innehållande 16,9 g (O,13 mol) 5-fluor-uracil sattes långsamt dropp- vis till suspensionen under omrörning 30 minuter, och den blandade lösningen hölls därefter ytterligare 1 timme under samma betingel- ser. Till lösningen sattes sakta droppvis 100 ml dimetylformamid- lösning innehållande 64,1 g (O,13 mol) d,2-a-tokoferyl-klorformat under 30 minuter. Lösningen värmdes till 40°C och omrördes ytterli- gare 1 timme. Efter omrörningen fick reaktionslösningen svalna till rumstemperatur och filtrerades. Filtratet koncentrerades under sänkt tryck. Den erhållna återstoden i en mängd av 76 g extraherades tvâ gånger med 300 ml bensen. Bensenextraktet koncentrerades under sänkt tryck. Den erhållna återstoden i en mängd av 71 g omkristallisera- des ur etanol, varvid den önskade substansen erhölls i form av ett vitt kristallint pulver med en småltpunkt av 119-120°C.
Utbyte: 64,7 g (85%).
Elementaranalys av föreningen med den antagna formeln C34H51FN2O5 gav följande data: C H N Beräknat (%) 59,59 3,75 4:77 Funnet (%) 69,44 8,70 4,79 IR-spektra: (KBr-metoden) Tre absorptionsband på grund av karbonylgrupp observerades i inter- vallen 1700-1770 om* . 77110670-2 13 NMR i CDCI3: 6 8,22 (d : 1, J5_6 = 8,0Hz, H6) 2,60 (t : 2, J = 7Hz) 2,09-2,04 (s : 9,-fenylmetylgrupp) 1,80 (t = 2, J = vnzyn 1,60-1,18 (m : 18) 0,9-0,3 (d : 15) Masspektrum: M+ = 586.
Exemgel 2 Syntes av N1-(2,2,5,7,8-pentametyl-kromanyl-6-karbonyl)-5-fluor- -uracil 2,47 g (0,019 mol) 5-fluor-uracil och 5,13 g (0,019 mol) 2,2,5,7,8- -pentametylkromanyl-6-klorformat omsattes och den efterföljande be- handlingen skedde enligt exempel 1. Den önskade substansen erhölls i form av ett vitt, kristallint pulver med en smältpunkt av 208-210°C och ett utbyte av 4,9 g (68,5%).
Elementaranalys för föreningen med den antagna formeln C19H21FN2O5 var följande: C H N Beräknat (%) 60,63 5,60 7,40 Funnet (%) 60,75 5,58 7,41 IR~spektrum: (KB:-metoden) Tre absorptionsband, orsakade av karbonylgruppen, observerades i intervallet 1700-1770 cmq.
NMR-spektrum (deuterie-pyridin) 6 8,24 (d = 1, J5_6, 8,0Hz, H6) 2,62 (t = 2, J = 7Hz) 2,08-2,04 (s = 9, fenylmetylgrupp) 1,82 (t = 2, J = 7Hz) 1,32 (s 6, metylgrupp) Föreningarna enligt denna uppfinning exemplifieras i följande ta- bell. ?114s1o-2 4 1. | _ mmm om; mä» mmam minä; Éom m m mmm m m _. m mmam momzmfmmmmu m5 m5 m5 m | mmm mm; Få Émm mmTNmF A .fiom m ä 2.:. m m mmám momzmmmmmmu m5 m5 m5 _. | m m o m mmm ämm 8 | mm Éom m mïm mom mïm mmæm momzmmmmmmu m5 m m m l 5 .nwnh HWPN E .mmunwwn moTNo Éow m mmm mm; mmm 8:6 momzmmmmmmu m5 m5 m m m .m .m m m mmšm mt. m2 m5 m5 m5 . .. lml |.| llm .. m Éom m6 mmm mïm 85 5.5 momëzdmmu 5/_\/\_/_\/\/ m5 m5 m5 m mmU m | m: mmm .dum Eêm Qomlmmm m55 ëöm m6 8:. mma 2.6 mmém momzmåmmmu /_\/\/ m5 m5 m5 m .å .and .m Z m U Ûo. .å v m .ud på |l|l|mm=äm m mm mm m ä »summan -mammas 15 mæfimnmhmuflwmädw i.
'T71lr6?0-2 15 Exemgel 9 Kapsel N1-d,ß-d-tokoferyl~karbonyl-5-fluor-uracil 80 g mikro-kristallin cellulosa 40 g majsstärkelse 15 g laktos 12 g polyvinyl-pyrolidon 3 3 Totalt 150 g Enligt ovanstående sammansättning blandades N1-d,ß-u-tokoferyl- -karbonyl-5-fluor-uracil, mikrostallin cellulosa, majsstärkelse och laktos. Vattenhaltig polyviny1-pyrolidonlösning tillsattes som bindemedel till denna blandning, och det hela granulerades på vanligt sätt. Granulatet fylldes i hårda gelatinkapslar för fram- ställning av kapslar.
Exemgel 10 Tablett N1-d,2-a~tokoferyl-karbonyl-5-fluor-uracil 100 g mikro-kristallin cellulosa 40 g majsstärkelse 14 g laktos 20 g kalcium-karboximetyl-cellulosa 10 g polyvinyl-pyrolidon 6 g talk 10 g Totalt zoo g Enligt ovanstående sammansättning blandades N1-d,ß-d-tokoferyl- -karbonyl-5-fluor-uracil, mikrokristallin cellulosa, majsstärkelse, laktos och kalcium-karboximetyl-cellulosa. Vattenhaltig polyvi- nyl-pyrolidonlösning tillsattes som bindemedel till denna blandning, och det hela granulerades på vanligt sätt. Granulatet blandades med talk för framställning av tabletter med en vikt av 200 mg.
Exemgel 11 Vätska för injektion N1-d-Y-tokoferyl-karbonyl-5-fluor-uracil 10 g Nikko HCO-60 (handelsnamn, Nikko Chemical Co., Japan) 40 g propylenglykol 30 9 Sorbitol 20 9 dest. vatten, upp till 1 liter 7714670-2 16 Enligt ovanstående sammansättning framställdes en vätska för injek~ tion på vanligt sätt.
Exemgel 12 Suppositorium 40 g N1-d,ß-a-uflxferyl-karbonyl-S-fluor-uracil löstes i 1 liter O.D.O. (triglycerid med medelkedja, framställd av Nisshin Oil Co., Ltd., Japan). Denna lösning satsades i en film av mjuk kapsel av gelatin för framställning av ett suppositirium.
Claims (1)
1. 771l+670-2 l? . Patentkrav Sätt att framställa 5-fluoro~uracilderivat med den allmänna formeln 0 HNJKyF É I; 1 O,.~.-_\N,/ /\ /\ , _ o= c - o 1/ ' j? R H I 3 RJ* 0 2 Ru RB vari R1, R2 och R3 var och en betecknar en väteatom eller en metyl- grupp, och Ru betecknar en mättad eller omättad, rak eller grenad alkylgrupp, k ä n n e t e c k n a t av att ett alkalisalt av 5- -fluoro-uracil omsättes med ett karbonat av ett 6-kromanol-derivat med den allmänna formeln (II) 0 R fl X - c\0 flr \ / 0113 /\ o Re I: RB vari R1, R2, H3 och Ru har ovan angivna betydelser, och X betecknar en halogenatom eller en lägre alkoxylgrupp, i ett organiskt lösnings- medel såsom dímetylformamíd, dimetylacetamid vid en temperatur från rumstemperatur till ca 5000 för framställning av de önskade 5-f1uoro- -uracilderivaten.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51154941A JPS6052708B2 (ja) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | ５−フルオロウラシル系化合物およびそれを含有する抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7714670L SE7714670L (sv) | 1978-06-25 |
| SE436208B true SE436208B (sv) | 1984-11-19 |
Family
ID=15595270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7714670A SE436208B (sv) | 1976-12-24 | 1977-12-22 | Sett att framstella 5-fluoro-uracilderivat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4130648A (sv) |
| JP (1) | JPS6052708B2 (sv) |
| AU (1) | AU519524B2 (sv) |
| BE (1) | BE862213A (sv) |
| CA (1) | CA1077483A (sv) |
| CH (1) | CH636874A5 (sv) |
| DE (1) | DE2757431A1 (sv) |
| ES (1) | ES465406A1 (sv) |
| FR (1) | FR2378779A1 (sv) |
| GB (1) | GB1594840A (sv) |
| NL (1) | NL7714205A (sv) |
| PH (1) | PH12700A (sv) |
| SE (1) | SE436208B (sv) |
| SU (2) | SU827489A1 (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1235864A1 (ru) * | 1983-03-11 | 1986-06-07 | Отделение ордена Ленина института химической физики АН СССР | Нитроксильные производные 5-фторурацила,обладающие противоопухолевой активностью |
| US4727077A (en) * | 1985-02-20 | 1988-02-23 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them |
| DK197486A (da) * | 1986-04-30 | 1987-10-31 | Ferring Farma Lab | 5-fluoruracilprodug |
| RU2191581C1 (ru) * | 2001-11-16 | 2002-10-27 | Нестерук Владимир Викторович | Способ получения раствора фторурацила |
| US11034667B2 (en) | 2017-01-09 | 2021-06-15 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| US11407723B2 (en) | 2018-01-09 | 2022-08-09 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5324951B2 (sv) * | 1973-11-28 | 1978-07-24 |
-
1976
- 1976-12-24 JP JP51154941A patent/JPS6052708B2/ja not_active Expired
-
1977
- 1977-12-14 US US05/860,319 patent/US4130648A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-20 FR FR7738495A patent/FR2378779A1/fr active Granted
- 1977-12-21 CH CH1581377A patent/CH636874A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-21 NL NL7714205A patent/NL7714205A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-21 AU AU31825/77A patent/AU519524B2/en not_active Expired
- 1977-12-22 BE BE183769A patent/BE862213A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-22 DE DE19772757431 patent/DE2757431A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-22 SE SE7714670A patent/SE436208B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-22 GB GB53541/77A patent/GB1594840A/en not_active Expired
- 1977-12-23 CA CA293,822A patent/CA1077483A/en not_active Expired
- 1977-12-23 SU SU772559705A patent/SU827489A1/ru active
- 1977-12-23 ES ES465406A patent/ES465406A1/es not_active Expired
- 1977-12-23 PH PH20592A patent/PH12700A/en unknown
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792778129A patent/SU795469A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7714670L (sv) | 1978-06-25 |
| ES465406A1 (es) | 1978-09-16 |
| PH12700A (en) | 1979-07-20 |
| CH636874A5 (de) | 1983-06-30 |
| JPS6052708B2 (ja) | 1985-11-20 |
| NL7714205A (nl) | 1978-06-27 |
| FR2378779B1 (sv) | 1980-08-22 |
| SU827489A1 (ru) | 1981-05-07 |
| FR2378779A1 (fr) | 1978-08-25 |
| DE2757431A1 (de) | 1978-06-29 |
| AU519524B2 (en) | 1981-12-10 |
| AU3182577A (en) | 1979-06-28 |
| GB1594840A (en) | 1981-08-05 |
| CA1077483A (en) | 1980-05-13 |
| US4130648A (en) | 1978-12-19 |
| BE862213A (fr) | 1978-04-14 |
| JPS5379880A (en) | 1978-07-14 |
| SU795469A3 (ru) | 1981-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| KR100442096B1 (ko) | 이중 디카르복실산 디아미노플라틴 착체의 항종양 유도체, 그의 제조방법, 그것을 함유하는 약학조성물 및 그 유도체의 적용 | |
| RU2324688C2 (ru) | Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромботическим действием и их применение | |
| KR840001965B1 (ko) | 안트라센-9,10-비스-카르보닐-히드라존 유도체 제조방법 | |
| EP0282672B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| EP0191096B1 (de) | Tumorhemmend wirkende rutheniumverbindungen | |
| SE436208B (sv) | Sett att framstella 5-fluoro-uracilderivat | |
| EP0563386A1 (en) | Anticancer composition and compound | |
| US11440916B2 (en) | Selective A2A receptor antagonist | |
| JP2004505899A (ja) | ５’−デオキシ−ｎ−（置換されたオキシカルボニル）−５−フルオロシトシン及びその誘導体、その製造方法、並びに、これを有効性分として含む抗癌剤組成物 | |
| EP0214862B1 (en) | Anti-tumour platinum complexes, their preparation and their use | |
| JPS63264580A (ja) | ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン | |
| US5214174A (en) | Platinum complex and anti-tumor agent comprising said complex as active ingredient | |
| JPH04264092A (ja) | シクロトリホスファゼンのｎ，ｏスピロ環状誘導体とその製法および用途 | |
| EP0087951B1 (en) | Phenanthroline derivatives | |
| WO1994006781A1 (en) | New compounds for use in the treatment of cancer | |
| KR100398289B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 유도체 및 그 제조방법 | |
| JPS6125707B2 (sv) | ||
| JPS645597B2 (sv) | ||
| JPH0120128B2 (sv) | ||
| KR940010298B1 (ko) | 신규한 플라티늄(ii) 착화합물과 그의 제조방법 | |
| SE449105B (sv) | 13-/1-oxyl-2,2,6,6-tetrametylpiperyldenyl-4/-rubomycinhydrazon hydroklorid samt forfarande for dess framstellning | |
| JPS59210017A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPS6310712B2 (sv) | ||
| JPH01313425A (ja) | 糖ラクタム誘導体及びそれを含有する癌細胞転移抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7714670-2 Effective date: 19880927 Format of ref document f/p: F |