KR940010298B1 - 신규한 플라티늄(ii) 착화합물과 그의 제조방법 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
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- Organic Chemistry (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 우수한 항종양활성을 나타내면서 수용성이며 독성이 낮은 신규의 플라티늄(Ⅱ) 착화합물과 그를 제조하는 방법에 관한 것이다.
플라티늄 항암제는 일반적으로 핵산에 작용하여 악성세포의 생장 및 전파를 억제하는 것으로 알려져 있으며, 이에 대하여는 비. 로젠버그 등의 문헌[B. Rosenberg 등, Nature 222, 385(1969)]에 상세히 설명되어 있다. 가장 널리 알려진 플라티늄 항암제중의 하나는 시스-DDP 또는 시스플라틴(cisplatin)이라 불리워지는 시스-디클로로디아민플라티늄(Ⅱ)으로, 이러한 시스플라틴은 고환암, 난소암, 방광암 및 두부암과 같은 다양한 인체암에 대해 효과가 있음이 증명되었다. 그러나, 이 화합물은 심각한 투여량-제한 독성이 있어 다량 투여하는 경우에는 심한 신장 독성, 골수억압, 오심 및 구토와 신경독성, 특히 이(耳)독성 및 말초신경병의 증상을 나타낸다. 더욱이, 시스플라틴은 물에 대한 용해성이 좋지 못할 뿐만 아니라 물에 천천히 용해되므로 정맥 투여가 어려운 문제점이 있었다. 이와같은 시스플라틴의 결점 때문에 우수한 항종양활성을 유지하면서도 독성이 낮고 물에 대한 용해도가 개선된 다른 활성물질을 찾고자 수많은 유사체가 합성되어 왔다.
이들 중 가장 대표적인 화합물로, 에이.에취.하이네스 등의 유럽 특허 출원 공보 제0 222 522호 및 그의 대응 특허인 미합중국 특허 제4,783,452호에는 다음 일반식(A)와 같은 화합물이 개시되어 있다.
여기서, X는 모두 염소이거나 모두 브롬이고, R은 모두 메틸이거나 혹은 하나가 수소이고 다른 하나가 페닐이며, n은 1이다.
그러나, 상기 일반식(A)로 표시되는 플라티늄(Ⅱ) 착화합물 역시 신장독성을 나타내고 물에 대한 용해도도 낮은 단점을 갖으며, 기타 여러 가지 플라티늄(Ⅱ) 착화합물 또한 상기 문제점을 해결하지 못하여 왔다.
따라서, 본 발명의 목적은 이러한 종래의 시스플라틴 계열 플라티늄(Ⅱ) 착화합물의 문제점을 해결하여 우수한 항종양 활성을 갖으며 신장독성이 낮을 뿐만 아니라 물에 대한 용해성도 우수하여 인체암의 치료에 매우 유용한 신규의 플라티늄(Ⅱ) 착화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 플라티늄(Ⅱ) 착화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 상기 플라티늄(Ⅱ) 착화합물을 함유하는 항암제 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 플라티늄(Ⅱ) 착화합물은 다음의 일반식(1)로 표시된다.
상기식에서, R1과 R2는 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 C1내지 C4의 저급 알킬기를 나타내거나, 혹은 함께 사이클로알칸을 형성하고, X는 함께 다음 구조식(가) 또는 다음 일반식 (나)의 기를 형성하며,
(여기서, R3와 R4는 같거나 다르고, 각각 수소원자 또는 C1내지 C4의 저급 알킬기를 나타낸다)
단, 4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란 부위에서 각 부제탄소(chiral carbon)의 절대 입체배위는 다음과 같이 표시되는 (4R,5R)이거나 (4S,5S)이다.
상기 일반식(1)의 화합물중 2개의 X가 함께 상기 구조식(가)의 기를 형성하는 경우에는 다음과 같이 표시되는 두 개의 기하 이성질체가 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명의 범위에는 이들 각각 및 이들의 혼합물 모두가 포함된다.
그러나, 상기 2개의 기하 이성질체는 제조과정에서 혼합물 상태로 얻어지며 분리가 극히 어려울 뿐만 아니라 각각의 이성질체의 항종양활성이 같은 수준으로 기대되므로, 본 발명에서는 이들을 구분하지 않는다.
본 발명에 따른 상기 일반식(1)의 화합물은 일반적으로 4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란 부위에서 부제탄소의 절대 입체배위가 (4R, 5R)일 때가 (4S, 5S)인 경우보다 우수한 항종양활성을 나타내며, 그중에서도 사이클로펜탄 및 사이클로헥산 같이 R1과 R2가 함께 고리를 형성하는 화합물과, R1과 R2가 모두 메틸 또는 에틸인 화합물, 및 R1과 R2중 어느 하나가 에틸 또는 이소프로필이고 나머지 하나가 수소인 화합물이 강력한 항종양활성을 나타낸다. 한편, 물에 대한 용해도에 있어서는, R1과 R2가 상이한 것이, 그리고 지방족 사슬의 길이가 짧은 것일수록 높은 경향을 보이며, 거의 모든 화합물이 우수한 수용성을 가진다. 다른 한편 상기 일반식(1)의 화합물은 혈중 요소질도농도(BUN값)의 측정결과 신장독성이 없거나 낮은 것으로 나타났다.
상기 특성들을 종합하여 고려할 때 4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란 부위에서 부제탄소의 절대 입체배위가 (4R,5R)이면서 R1과 R2가 함께 사이클로펜탄 및 사이클로헥산을 형성하는 화합물과, R1과 R2가 모두 메틸인 화합물, 및 R1과 R2중 어느 하나가 에틸 또는 이소프로필이고 나머지 하나가 수소인 화합물이 인체암의 치료에 유용한 것으로 판단된다. 그러나, 당업자들은 화합물의 사용 목적에 따라 그밖의 것들 중에서 적절한 것을 선택하여 사용할 수도 있을 것이다.
이상에서 설명한 바와 같은 상기 일반식(1)의 플라티늄(Ⅱ) 착화합물은 2개의 X가 형성하는 기에 따라 다음의 2가지 방법으로 제조할 수 있다.
먼저, 일반식(1)에서 2개의 X가 함께 상기 구조식(가)의 기를 형성하는 경우, 즉 다음의 일반식(1a)로 표시되는 플라티늄(Ⅱ) 착화합물은 다음의 방법 A 및 B에 따라 제조될 수 있다.
상기식에서, R1과 R2및 절대입체 배위는 상기에서 정의한 바와 같다.
[방법 A]
상기 식들에서, R1과 R2및 절대 입체배위는 상기에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이다.
[방법 B]
단계 1 :
단계 2 :
상기 식들에서, R1, R2및 절대 입체배위와 Hal은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 방법 A에 따르면, 상기 일반식(2)의 디할로게노 디아민 플라티늄(Ⅱ) 착화합물을 L-락트산 및 산화은(Ⅰ)과 반응시켜서 목적하는 일반식(1)의 화합물을 제조할 수 있다. 이때, 일반식(2)의 화합물과 L-락트산 및 산화은(Ⅰ)은 1 : 0.5 : 0.5 내지 1 : 5 : 5 의 당량비로 사용하여, 일반적으로 수성매질중에서 또는 수성매질과 메탄올이나 에탄올 등의 알코올성 매질과의 혼합매질 중에서 차광하에 반응을 실시하며, 반응온도는 0 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 70℃로 하는 것이 좋고, 반응시간은 반응조건에 따라 1시간 내지 3일간으로 한다.
한편, 상기 방법 B에 따르면, 먼저 단계 1에서 상기 일반식(2)의 디할로게노디아민 플라티늄(Ⅱ) 착화합물을 질산은의 수용액과 반응시켜서 상기 일반식(3)으로 표시되는 수화물의 수용액을 얻은 다음, 이를 음이온교환수지를 충진한 컬럼을 통과시켜서 상기 일반식(4) 화합물의 수용액을 얻는다. 이때, 일반식(2)의 화합물과 질산은은 약 1 : 2의 몰비로 사용하여, 일반적으로 수성매질 중에서 차광하에 반응을 실시하며, 반응온도는 0 내지 80℃로 하는 것이 바람직하고, 반응시간은 반응조건에 따라 20분 내지 3일간으로 한다. 이렇게 하여 얻어진 일반식(3)의 수용액을 음이온교환수지 컬럼을 통과시키는데, 여기서 사용되는 음이온교환수지는 OH-형의 앰버라이트 IRA-400, 도웩스 I 또는 다이아이온 SA-10A를 사용할 수 있다.
그런 다음, 단계 2에 따라 상기에서 얻어진 일반식(4) 화합물의 수용액을 L-락트산 및 L-락트산의 나트륨염과 반응시켜서 목적하는 일반식(1)의 화합물을 제조할 수 있다. 이때, 일반식(4)의 화합물과 L-락트산 및 L-락트산의 나트륨염은 1 : 1 : 1 내지 1 : 5 : 5의 몰비를 사용하여, 일반적으로 수성매질중에서 차광하에 반응을 실시하며, 반응온도는 0 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 70℃로 하는 것이 좋고, 반응시간은 반응조건에 따라 1시간 내지 3일간으로 한다.
상기 일반식(1)에서 2개의 X가 함께 상기 알반식(나)의 기를 형성하는 경우, 즉 다음 일반식(1b)로 표시되는 플라티늄(Ⅱ) 착화합물은 다음의 방법 C에 의해 제조될 수 있다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4및 절대 입체배위는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 식들에서, R1, R2, R3, R4및 절대 입체배위는 상기에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이다.
상기 방법 C에 따르면, 상기 일반식(2)의 디할로게노디아민 플라티늄(Ⅱ) 착화합물을 상기 일반식(5)의 은염과, 1 : 0.5 내지 1 : 5의 당량비로 반응시킴으로써 상기 일반식(1)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 수성 매질중에서 차광하에 실시하며, 반응온도는 0 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 70℃로 하는 것이 좋고, 반응시간은 반응 조건에 따라 1시간 내지 3일간으로 한다.
이와 같은 본 발명의 방법 A, B 및 C에서, 일반식(1)의 최종 생성물을 4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란 부위의 절대입체배위가 (4R,5R)인 형태로 얻기 위해서는 상기 일반식(2)의 출발물질로서 해당부위의 절대 이베배위가 (4R,5R)인 것을 사용하며, (4S,5S)형태의 최종 생성물을 얻기 위해서는 (4S,5S)형태의 출발물질을 사용한다.
상기 방법 A, B 및 C에서, 출발물질로 사용된 상기 일반식(2)의 디할로게노디아민 플라티늄(Ⅱ) 착화합물은 상품화된 것을 구입하여 사용하거나 공지의 문헌에 따라 제조할 수 있다. 특히, 본 출원인의 1991년 3월 23일자 대한민국 특허출원 제4627호에 개시된 방법에 따라 바람직하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 일반식(1)의 플라티늄(Ⅱ) 착화합물은 우수한 항종양활성을 갖으며 신장 독성이 낮고 물에 대한 용해성이 양호하여 항암제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 필요하다면 보조제와 함께 통상의 방법에 따라 제형화시킬 수 있다. 경구로 투여할 경우, 본 발명의 화합물은 정제, 환약, 과립, 분말 및 캡슐 등과 같은 고형제제나 용액, 현탁액 및 유화액 등과 같은 액상제제로 할 수 있으며, 비경구로 투여할 경우에는 주사액이나 정맥내 적주, 주입액 등으로 제형화할 수 있다. 주사액은 화합물을 물이나 염화나트륨과 같은 수용액에 용해시켜서 제조할 수 있으며 정맥내 적주 주입액은 생리식염수나 글루코스-염화나트륨용액 등과 같은 적당한 치료용 유체에 용해시켜서 제조한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 투여하고자하는 대상의 성별, 연령, 체중과 종양의 위치, 종양의 심각도 및 투여경로 등에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 체표면적 1㎡당 25 내지 500mg 사용한다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 다음의 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 플라티늄(Ⅱ) 착화합물의 구조는 적외선 분광법,1H NMR분광법,13C NMR분광법 및 고속원자포격질량분광법 등의 다양한 분석 방법에 의해 확인하였다.
[실시예 1A]
방법 A에 의한 (L-락테이토-O,O')[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (0.50g, 0.86mmol)과 L-락트산(85%수용액 0.18g, 1.72mmol) 및 산화은(Ⅰ)(0.40g, 1.72mmol)을 물(30ml)에 혼합하고, 이 혼합물을 암조건하에서 60℃를 유지하면서 하룻밤동안 교반시켰다. 이 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, 그 잔사를 소량의 물로 세척하였다. 이어서, 여과물과 세척물의 혼합물을 감압하에서 농축하여 5ml가 되게한 다음, 그 농축액을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(93 : 7)을 사용하여 HPLC로 정제하였다. 그런 다음, 얻어진 용출액을 감압하에서 농축하고 동결건조하여서 백색고형의 목적화합물을 0.206g얻었다.
수율 : 58%
IR(KBr) : 3426, 3209, 3132cm-1(NH), 1628cm-1(C=O)
1H NMR(D2O/DSS) : δ 1.30(d,J=6.9Hz,3H,CH3), 2.89(m,2H,2CHNH2), 3.40(m,2H,2CHNH2), 4.17(q,J=6.9Hz,1H,CHCH3), 4.60(m,2H,2CH), 5.05(s,2H,OCH2O)
내부 표준으로 DSS사용 (D2O중에서 DSS δ=0.015ppm)
13C NMR(D2O/DSS) : δ 22.62, 48.47, 48.82, 75.19, 79.53, 79.58, 95.43, 196.47
내부 표준으로 DSS사용 (D2O중에서 DSS δ=-1.600ppm)
FAB-MS : (M+H)+=415(194Pt, 33%), 416(195Pt, 34%) 및 417(196Pt, 25%)
[실시예 1B]
방법 B에 의한 (L-락테이토-O,O')[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
[단계 1]
시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (0.50g, 0.86mmol)을 물(15ml)에 현탁 및 교반시키고, 이 현탁액에 질산은(0.29g, 1.72mmol)을 물(15ml)에 용해시켜서된 용액을 첨가시킨 후, 이 혼합물을 암조건하에서 2시간 동안 60℃로 가열시켰다. 이 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, 그 잔사를 소량의 물로 세척하였다. 이어서, 여과물과 세척물의 혼합물을 감압하에서 농축하여 10ml가 되게한 다음, 그 농축액을 음이온 교환수지 앰버라이트 IRA-400(OH-형, 20ml) 컬럼을 통과시키고, 용리액으로 물을 사용하여 시스-디히드록시[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)을 용출시켰다.
[단계 2]
상기 단계 1에서 얻어진 시스-디히드록시[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 수용액 30ml에 L-락트산(85%수용액 0.14g, 1.29mmol)과 락트산 나트륨(1M수용액 3.44ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 암조건하에서 60℃를 유지하면서 하룻밤동안 교반시켰다. 이 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하여 5ml가 되게 한 다음, 그 농축액을 상기 실시예 1A에서와 동일한 방법으로 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고형의 목적화합물을 0.085g 얻었다.
수율 : 24%
[실시예 2A]
방법 A에 의한 (L-락테이토-O,O')[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 1A에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (0.50g, 0.82mmol)과 L-락트산(85%수용액 0.17g, 1.64mmol) 및 산화은(Ⅰ)(0.38g, 1.64mmol)을 물(30ml)중에서 반응시킨 다음, 그 생성물을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(7 : 3)을 사용하여 HPLC로 정제하였다. 이렇게 하여 백색고형의 목적화합물을 0.265g얻었다.
수율 : 73%
IR(KBr) : 3419, 3216, 3131cm-1(NH), 1634cm-1(C=O)
1H NMR(DMSO-d6/TMS) : δ 1.44(d,J=6.9Hz,3H,CH3), 1.37(s,6H,2CH3), 2.66(m,1H,CHNH2), 2.80(m,1H,CHNH2), 3.18(m,2H,2CHNH2), 3.68(q,J=6.9Hz,1H,CHCH3), 4.66(m,2H,2CH), 6.16(br s,1H,NH), 6.22(br s,1H,NH), 6.48(br s,2H,2NH)
13C NMR(DMSO-d6) : δ 21.33, 26.39, 48.01, 48.29, 66.91, 77.49, 77.94, 108.74, 180.70
FAB-MS : (M+H)+=443(194Pt, 33%), 444(195Pt, 34%) 및 445(196Pt, 25%)
[실시예 2B]
방법 B에 의한 (L-락테이토-O,O')[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
[단계 1]
상기 실시예 1B의 단계 1에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (0.50g, 0.82mmol)과 질산은(0.28g, 1.65mmol)을 반응시킨 다음, 음이온 교환수지 앰버라이트 IRA-400컬럼을 통과시켜서 시스-디히드록시[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 수용액을 얻었다.
[단계 2]
상기 실시예 1B의 단계 2에서와 동일한 방법으로 상기 단계 1에서 얻어진 시스-디히드록시[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 수용액과 L-락트산(85%수용액 0.13g, 1.23mmol) 및 락트산 나트륨(1M수용액 3.3ml)을 반응시킨 다음, 그 생성물을 상기 실시예 2A에서와 동일한 방법으로 정제하였다. 이렇게 백색 고형의 목적화합물을 0.203g 얻었다.
수율 : 56%
[실시예 3A]
방법 A에 의한 (L-락테이토-O,O')[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란-2-스피로-1'-사이클로펜탄]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 1A에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란-2-스피로-1'-사이클로펜탄]플라티늄(Ⅱ) (0.50g, 0.79mmol)과 L-락트산(85%수용액 0.25g, 2.36mmol) 및 산화은(Ⅰ) (0.55g, 2.36mmol)을 물(55ml)과 메탄올(5ml)과의 혼합매질 중에서 반응시킨 다음, 그 생성물을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(6 : 4)을 사용하여 HPLC로 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고형의 목적화합물을 0.175g 얻었다.
수율 : 47%
IR(KBr) : 3413, 3207, 3143cm-1(NH), 1642cm-1(C=O)
FAB-MS : (M+H)+=469(194Pt, 33%), 470(195Pt, 34%) 및 471(196Pt, 25%)
[실시예 3B]
방법 B에 의한 (L-락테이토-O,O')[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란-2-스피로-1'-사이클로펜탄]플라티늄(Ⅱ)의 제조
[단계 1]
상기 실시예 1B의 단계 1에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란-2-스피로-1'-사이클로펜탄]플라티늄(Ⅱ)(0.50g, 0.79mmol)과 질산은(0.26g, 1.54mmol)을 반응시킨 다음, 음이온 교환수지 앰버라이트 IRA-400컬럼을 통과시켜서 시스-디히드록시[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란-2-스피로-1'-사이클로펜탄]플라티늄(Ⅱ)의 수용액을 얻었다.
[단계 2]
상기 단계 1B의 단계 2에서와 동일한 방법으로 상기 단계 1에서 얻어진 시스-디히드록시[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란-2-스피로-1'-사이클로펜탄]플라티늄(Ⅱ)의 수용액과 L-락트산(85%수용액 0.08g, 0.77mmol) 및 락트산 나트륨(1M수용액 3.1ml)을 반응시킨 다음, 그 생성물을 상기 실시예 3A에서와 동일한 방법으로 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고형의 목적화합물을 0.259g 얻었다.
수율 : 70%
[실시예 4A]
방법 A에 의한 (L-락테이토-O,O'){사이클로헥산스피로-2'-[(4'R,5'R)-4',5'-비스(아미노메틸)-1',3'-디옥소란]}플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 1A에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도{사이클로헥산스피로-2'-[(4'R,5'R)-4',5'-비스(아미노메틸)-1',3'-디옥소란]}플라티늄(Ⅱ)(0.50g,0.77mmol)과 L-락트산(85%수용액 0.16g, 1.54mmol) 및 산화은(Ⅰ) (0.36g, 1.55mmol)을 물(110ml)과 메탄올(10ml)과의 혼합매질 중에서 반응시킨 다음, 그 생성물을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(5 : 5)을 사용하여 HPLC로 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고형의 목적화합물을 0.223g 얻었다.
수율 : 60%
IR(KBr) : 3425, 3219, 3137cm-1(NH), 1630cm-1(C=O)
FAB-MS : (M+H)+=483(194Pt, 33%), 484(195Pt, 34%) 및 485(196Pt, 25%)
[실시예 4B]
방법 B에 의한 (L-락테이토-O,O'){사이클로헥산스피로-2'-[(4'R,5'R)-4',5'-비스(아미노메틸)-1',3'-디옥소란]}플라티늄(Ⅱ)의 제조
[단계 1]
상기 실시예 1B의 단계 1에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도{사이클로헥산스피로-2'-[(4'R,5'R)-4',5'-비스(아미노메틸)-1',3'-디옥소란]}플라티늄(Ⅱ)(0.50g, 0.77mmol)과 질산은(0.26g, 1.53mmol)을 반응시킨 다음, 음이온 교환수지 앰버라이트 IRA-400컬럼을 통과시켜서 시스-디히드록시{사이클로헥산스피로-2'-[(4'R,5'R)-4',5'-비스(아미노메틸)-1',3'-디옥소란]}플라티늄(Ⅱ)의 수용액을 얻었다.
[단계 2]
상기 실시예 1B의 단계 2에서와 동일한 방법으로 상기 단계 1에서 얻어진 시스-디히드록시{사이클로헥산스피로-2'-[(4'R,5'R)-4',5'-비스(아미노메틸)-1',3'-디옥소란]}플라티늄(Ⅱ)의 수용액과 L-락트산(85%수용액 0.12g, 1.15mmol) 및 락트산 나트륨(1M수용액 3.1ml)을 반응시킨 다음, 그 생성물을 상기 실시예 4A에서와 동일한 방법으로 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고형의 목적화합물을 0.176g 얻었다.
수율 : 47%
[실시예 5A]
방법 A에 의한 (L-락테이토-O,O')[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 1A에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (0.50g, 0.84mmol)과 L-락트산(85%수용액 0.18g, 1.68mmol) 및 산화은(Ⅰ) (0.39g, 1.68mmol)을 물(30ml)중에서 반응시킨 다음, 그 생성물을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(9 : 1)을 사용하여 HPLC로 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고형의 목적화합물을 0.207g 얻었다.
수율 : 57%
IR(KBr) : 3426, 3214, 3143cm-1(NH), 1623cm-1(C=O)
1H NMR(D2O/DSS) : δ 1.30(d,J=6.9Hz,3H,CH3), 1.40(d,J=4.8Hz,3H,CH3), 2.88(m,2H,2CHNH2), 3.30(m,1H,CHNH2), 3.41(m,1H,CHNH2), 4.17(q,J=6.9Hz,1H,CHCH3), 4.63(m,1H,CH), 4.70(m,1H,CH,HOD와 중복), 5.28(q,J=4.8Hz,1H,CH)
내부 표준으로 DSS사용 (D2O중에서 DSS δ=0.015ppm)
FAB-MS : (M+H)+=429(194Pt, 33%), 430(195Pt, 34%) 및 431(196Pt, 25%)
[실시예 5B]
방법 B에 의한 (L-락테이토-O,O')[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
[단계 1]
상기 실시예 1B의 단계 1에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)(0.50g, 0.84mmol)과 질산은(0.28g, 1.65mmol)을 반응시킨 다음, 음이온 교환수지 앰버라이트 IRA-400컬럼을 통과시켜서 시스-디히드록시[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 수용액을 얻었다.
[단계 2]
상기 실시예 1B의 단계 2에서와 동일한 방법으로 상기 단계 1에서 얻어진 시스-디히드록시[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 수용액과 L-락트산(85%수용액 0.09g, 0.84mmol) 및 락트산 나트륨(1M수용액 3.4ml)을 반응시킨 다음, 그 생성물을 상기 실시예 5A에서와 동일한 방법으로 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고형의 목적화합물을 0.275g 얻었다.
수율 : 76%
[실시예 6A]
방법 A에 의한 (L-락테이토-O,O')[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-에틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 1A에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-에틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (0.50g, 0.82mmol)과 L-락트산(85%수용액 0.26g, 2.46mmol) 및 산화은(Ⅰ) (0.57g, 2.46mmol)을 물(30ml)중에서 반응시킨 다음, 그 생성물을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(8 : 2)을 사용하여 HPLC로 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고형의 목적화합물을 0.267g 얻었다.
수율 : 73%
IR(KBr) : 3405, 3209, 3138cm-1(NH), 1636cm-1(C=O)
1H NMR(D2O/DSS) : δ 0.94(t,J=7.5Hz,2H,CH2CH3), 1.30(d,J=6.9Hz,3H,CH3), 1.73(dq,J=4.5Hz,J=7.5Hz,2H,CH2CH3), 2.88(m,2H,2CHNH4), 3.31(m,1H,CHNH), 3.41(m,1H,CHNH), 4.17(q,J=6.9Hz,1H,CHCH), 4.62(m,1H,CH), 4.70(m,1H,CH〈HOD 중복], 5.15(t,J=4.5Hz,1H,CH).
내부 표준으로 DSS사용 (D2O중에서 DSS δ=0.015ppm)
FAB-MS : (M+H)+=443(194Pt, 33%), 444(195Pt, 34%) 및 445(196Pt, 25%)
[실시예 6B]
방법 B에 의한 (L-락테이토-O,O')[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-에틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
[단계 1]
상기 실시예 1B의 단계 1에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-에틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (0.50g, 0.82mmol)과 질산은(0.27g, 1.61mmol)을 반응시킨 다음, 음이온 교환수지 앰버라이트 IRA-400컬럼을 통과시켜서 시스-디히드록시[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-에틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 수용액을 얻었다.
[단계 2]
상기 실시예 1B의 단계 2에서와 동일한 방법으로 상기 단계 1에서 얻어진 시스-디히드록시[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-에틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 수용액과 L-락트산(85%수용액 0.09g, 0.82mmol) 및 락트산 나트륨(1M수용액 3.3ml)을 반응시킨 다음, 그 생성물을 상기 실시예 6A에서와 동일한 방법으로 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고형의 목적화합물을 0.279g 얻었다.
수율 : 77%
[실시예 7A]
방법 A에 의한 (L-락테이노-O,O')[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-이소프로필-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 1A에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-이소프로필-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (0.50g, 0.80mmol)과 L-락트산(85%수용액 0.26g, 2.41mmol) 및 산화은(Ⅰ) (0.56g, 2.41mmol)을 물(55ml)과 메탄올(5ml)과의 혼합매질 중에서 반응시킨 다음, 그 생성물을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(7 : 3)을 사용하여 HPLC로 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고형의 목적화합물을 0.227g 얻었다.
수율 : 62%
IR(KBr) : 3425, 3212, 3136cm-1(NH), 1634cm-1(C=O)
FAB-MS : (M+H)+=457(194Pt, 33%), 458(195Pt, 34%) 및 459(196Pt, 25%)
[실시예 7B]
방법 B에 의한 (L-락테이토-O,O')[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-이소프로필-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
[단계 1]
상기 실시예 1B의 단계 1에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-이소프로필-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)(0.50g, 0.80mmol)과 질산은(0.27g, 1.59mmol)을 반응시킨 다음, 음이온 교환수지 앰버라이트 IRA-400컬럼을 통과시켜서 시스-디히드록시[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-이소프로필-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 수용액을 얻었다.
[단계 2]
상기 실시예 1B의 단계 2에서와 동일한 방법으로 상기 단계 1에서 얻어진 시스-디히드록시[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-이소프로필-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 수용액과 L-락트산(85%수용액 0.09g, 0.82mmol)과 락트산 나트륨(1M수용액 3.2ml)을 반응시킨 다음, 그 생성물을 상기 실시예 7A에서와 동일한 방법으로 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고형의 목적화합물을 0.310g 얻었다.
수율 : 85%
[실시예 8]
방법 C에 의한 시스-말로네이토[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (1.00g, 1.72mmol)과 말론산 디실버염(0.55g, 1.72mmol)을 물(150ml)에 현탁시키고 그 현탁액을 암조건하에 60℃를 유지하면서 16시간 동안 교반시켰다. 그 결과로 얻어진 요오드화은을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 그 여액을 밀리포어R필터(0.22㎛)를 통해 다시 여과시켰다. 그런 다음, 여액을 감압하에서 농축하여 10ml가 되게 하고 이 농축액을 여과하여 백색 결정의 목적화합물 0.498g 얻었다. 아울러, 모액을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(9 : 1)을 사용하여 HPLC로 하여서 목적화합물 0.104g 얻었다.
수율 : 81%
IR(KBr) : 3481, 3243, 3172, 3048cm-1(NH), 1652, 1606cm-1(C=O)
1H NMR(DMSO-d6/TMS) : δ 2.62(m,2H,2CHNH2), 3.04(m,2H,2CHNH2), 3.26(s,2H,CH2), 4.41(m,2H,2CH), 4.49(s,2H,OCH2O), 5.38(br s,2H,2NH), 5.47(br s,2H,2NH)
13C NMR(DMSO-d6) : δ 47.54, 50.22, 78.30, 93.86, 174.01
FAB-MS : (M+H)+=429(194Pt, 33%), 430(195Pt, 34%) 및 431(196Pt, 25%)
[실시예 9]
방법 C에 의한 시스-말로네이토[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 8에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (1.00g, 1.68mmol)과 말론산 디실버염(0.53g, 1.68mmol)을 물(150ml)중에서 반응시켜서 목적화합물을 0.239g 얻었다. 아울러, 모액을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(9 : 1)을 사용하여 HPLC로 하여서 목적화합물 0.361g 회수하였다.
수율 : 81%
IR(KBr) : 3454, 3383, 3214, 3065cm-1(NH), 1643-1555cm-1(C=O)
1H NMR(DMSO-d6/TMS) : δ 1.27(d, J=4.8Hz,3H,CH3), 2.60(m,2H,2CHNH2), 2.94(m,1H,CHNH2), 3.05(m,1H,CHNH2), 3.26(s,2H,CH2), 4.36(m,1H,CH), 4.61(m,1H,CH), 5.16(q, J=4.8Hz,1H,CH), 5.31(br s,1H,NH), 5.48(br s,3H,3NH)
13C NMR(DMSO-d6) : δ 19.54, 47.75, 47.81, 50.21, 77.50, 79.72, 100.44, 174.03
FAB-MS : (M+H)+=443(194Pt, 33%), 444(195Pt, 34%) 및 445(196Pt, 25%)
[실시예 10]
방법 C에 의한 시스-말로네이토[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-에틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 8에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-에틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (1.00g, 1.68mmol)과 말론산 디실버염(0.52g, 1.64mmol)을 물(150ml)중에서 반응시켜서 목적화합물 0.242g 얻었다. 아울러, 모액을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(7 : 3)을 사용하여 HPLC로 하여서 목적화합물 0.430g을 회수하였다.
수율 : 89%
IR(KBr) : 3447, 3214, 3120cm-1(NH), 1628cm-1(C=O)
1H NMR(DMSO-d6/TMS) : δ 0.87(t, J=7.5Hz,3H,CH3), 1.58(dq, J=4.5Hz, J=7.5Hz,2H,CH2CH3), 2.59(m,2H,2CHNH3), 2.97(m,1H,CHNH2), 3.08(m,1H,CHNH2), 3.26(s,2H,CH2), 4.33(m,1H,CH), 4.57(m,1H,CH), 5.00(t, J=4.5Hz,1H,CH), 5.29(br s,1H,NH), 5.46(br s,3H,3NH)
13C NMR(DMSO-d6) : δ 7.65, 26.35, 47.74, 47.84, 50.21, 77.65, 79.50, 104.12, 174.04
FAB-MS : (M+H)+=457(194Pt, 33%), 458(195Pt, 34%) 및 459(196Pt, 25%)
[실시예 11]
방법 C에 의한 시스-말로네이토[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 8에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (0.70g, 1.15mmol)과 말론산 디실버염(0.37, 1.15mmol)을 물(100ml) 중에서 반응시켜서 목적화합물을 0.259g 얻었다. 아울러 모액을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å 역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로 물과 메탄올과의 혼합물(7 : 3)을 사용하여 HPLC하여서 목적화합물 0.206g을 회수하였다.
수율 : 89%
IR(KBr) : 3445, 3207, 3107cm-1(NH), 1627cm-1(C=O)
1H NMR(DMSO-d6/TMS) : δ 1.34(s,6H,2CH3), 2.56(m,2H,2CHNH2), 3.02(m,2H,2CHNH2), 3.26(s,2H,CH2), 4.45(m,2H,2CH), 5.45(br s,2H,2NH), 5.56(br s,2H,2NH)
[실시예 12]
방법 C에 의한 시스-말로네이토[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2,2-디에틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 8에서와 동일한 방법으로 시스-디요오드[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2,2-디에틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)(1.00g, 1.6mmol)을 물(200ml) 중에서 반응시켜서 백색결정의 목적화합물 0.533g 얻었다.
수율 : 70%
IR(KBr) : 3440, 3200, 3053cm-1(NH), 1611cm-1(C=0)
1H NMR(DMSO-d6/TMS) : δ 0.84(t, J=7.2Hz,6H,2CH3), 1.59(q, J=7.2Hz,4H,2CH2), 2.55(m,2H,2CHNH2), 3.05(m,2H,2CHNH2), 3.25(s,2H,CH2), 4.43(m,2H,2CH), 5.38(br s,2H,2NH), 5.50(br s,2H,2NH)
13C NMR(DMSO-d6) : δ 7.77, 29.65, 48.33, 50.24, 78.63, 112.06, 174.01
FAB-MS : (M+H)+=485(194Pt, 33%), 486(195Pt, 34%) 및 487(196Pt, 25%)
[실시예 13]
방법 C에 의한 시스-말로네이토[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-이소프로필-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 8에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-이소프로필-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (1.00g, 1.61mmol)과 말론산 디실버염(0.51g, 1.61mmol)을 물(150ml)중에서 반응시켜서 목적화합물 0.324g 얻었다. 아울러, 모액을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(6 : 4)을 사용하여 HPLC하여서 목적화합물 0.350g을 회수하였다.
수율 : 89%
IR(KBr) : 3431, 3205, 3049cm-1(NH), 1612cm-1(C=O)
1H NMR(DMSO-d6/TMS) : δ 0.87(d, J=6.6Hz,6H,2CH3), 1.75(m,1H,CH(CH3)2), 2.59(m,2H,2CHNH2), 2.98(m,1H,CHNH2), 3.09(m,1H,CHNH2), 3.26(m,2H,CH2), 4.31(m,1H,CH), 4.55(m,1H,CH), 4.80(d, J=4.5Hz,1H,CH), 5.31(br s,1H,NH), 5.48(br s,3H,3NH)
FAB-MS : (M+H)+=471(194Pt, 33%), 472(195Pt, 34%) 및 473(196Pt, 25%)
[실시예 14]
방법 C에 의한 시스-말로네이토[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란-2-스피로-1'-사이클로펜탄]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 8에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란-2-스피로-1'-사이클로펜탄]플라티늄(Ⅱ) (1.00g, 1.57mmol)과 말론산 디실버염(0.50g, 1.57mmol)을 물(250ml)중에서 반응시켜서 목적화합물을 0.265g 얻었다. 아울러, 모액을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(6 : 4)을 사용하여 HPLC하여서 목적화합물 0.159g을 회수하였다.
수율 : 56%
IR(KBr) : 3433, 3200, 3053cm-1(NH), 1613cm-1(C=O)
1H NMR(DMSO-d6/TMS) : δ 1.45-1.90(m, 8H, 사이클로펜틸), 2.55(m,2H,2CHNH2), 3.03(m,2H,2CHNH2), 3.26(s,2H,CH2), 4.41(m,2H,2CH), 5.38(br s,2H,2NH), 5.50(br s,2H,2NH)
FAB-MS : (M+H)+=483(194Pt, 33%), 484(195Pt, 34%) 및 485(196Pt, 25%)
[실시예 15]
방법 C에 의한 시스-디메틸말로네이토[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-에틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 8에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-에틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (1.00g, 1.64mmol)과 디메틸말론산 디실버염(0.57g, 1.64mmol)을 물(150ml)중에서 반응시켜서 목적화합물을 0.401g 얻었다. 아울러, 모액을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로 물과 메탄올과의 혼합물(6 : 4)을 사용하여 HPLC하여서 목적화합물 0.261g을 회수하였다.
수율 : 83%
IR(KBr) : 3454, 3211, 3126cm-1(NH), 1650-1597cm-1(C=O)
FAB-MS : (M+H)+=485(194Pt, 33%), 486(195Pt, 34%) 및 487(196Pt, 25%)
[실시예 16]
방법 C에 의한 시스-디메틸말로네이토[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-이소프로필-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 8에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-이소프로필-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (0.95g, 1.53mmol)과 디메틸말론산 디실버염(0.53g, 1.58mmol)을 물(150ml)중에서 반응시켜서 목적화합물을 0.113g 얻었다. 아울러, 모액을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(5 : 5)을 사용하여 HPLC하여서 목적화합물 0.457g을 회수하였다.
수율 : 75%
IR(KBr) : 3449, 3216, 3130cm-1(NH), 1630cm-1(C=O)
FAB-MS : (M+H)+=499(194Pt, 33%), 500(195Pt, 34%) 및 501(196Pt, 25%)
[실시예 17]
방법 C에 의한 시스-디메틸말로네이토[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란-2-스피로-1'-사이클로펜탄]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 8에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란-2-스피로-1'-사이클로펜탄]플라티늄(Ⅱ) (1.00g, 1.57mmol)과 디메틸말론산 디실버염(0.54g, 1.57mmol)을 물(150ml)중에서 반응시켜서 목적화합물 0.009g 얻었다. 아울러, 모액을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(5 : 5)을 사용하여 HPLC하여서 목적화합물 0.503g을 회수하였다.
수율 : 64%
IR(KBr) : 3454, 3218, 3131cm-1(NH), 1668-1652cm-1(C=O)
FAB-MS : (M+H)+=511(194Pt, 33%), 512(195Pt, 34%) 및 513(196Pt, 25%)
[실시예 18]
방법 C에 의한 시스-에틸말로네이토[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-에틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 8에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-에틸-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (1.00g, 1.64mmol)을 에틸말론산 디실버염(0.57g, 1.64mmol)과 물(150ml)중에서 반응시켜서 목적화합물 0.605g 얻었다. 아울러, 모액을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(6 : 4)을 사용하여 HPLC하여서 목적화합물 0.154g을 회수하였다.
수율 : 95%
IR(KBr) : 3446, 3205, 3122cm-1(NH), 1648, 1635cm-1(C=O)
FAB-MS : (M+H)+=485(194Pt, 33%), 486(195Pt, 34%) 및 487(196Pt, 25%)
[실시예 19]
방법 C에 의한 시스-에틸말로네이토[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-이소프로필-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 8에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-2-이소프로필-1,3-디옥소란]플라티늄(Ⅱ) (0.95g, 1.53mmol)과 에틸말론산 디실버염(0.53g, 1.53mmol)을 물(150ml)중에서 반응시켜서 목적화합물을 0.278g 얻었다. 아울러, 모액을 고정상으로 델타 팩 C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(5 : 5)을 사용하여 HPLC하여서 목적화합물 0.169g을 회수하였다.
수율 : 59%
IR(KBr) : 3448, 3202, 3126cm-1(NH), 1617cm-1(C=O)
FAB-MS : (M+H)+=499(194Pt, 33%), 500(195Pt, 34%) 및 501(196Pt, 25%)
[실시예 20]
방법 C에 의한 시스-에틸말로네이토[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란-2-스피로-1'-사이클로펜탄]플라티늄(Ⅱ)의 제조
상기 실시예 8에서와 동일한 방법으로 시스-디요오도[(4R,5R)-4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란-2-스피로-1'-사이클로펜탄]플라티늄(Ⅱ) (1.00g, 1.57mmol)과 에틸말론산 디실버염(0.54g, 1.57mmol)을 물(150ml)중에서 반응시켜서 목적화합물을 0.657g 얻었다. 아울러, 모액을 고정상으로 델타 팩C18-100Å역상 결합된 실리카 카트리지를 채용하고 이동상으로는 물과 메탄올과의 혼합물(5 : 5)을 사용하여 HPLC하여서 목적화합물 0.036g을 회수하였다.
수율 : 86%
IR(KBr) : 3448, 3197, 3092cm-1(NH), 1622cm-1(C=O)
FAB-MS : (M+H)+=511(194Pt, 33%), 512(195Pt, 34%) 및 513(196Pt, 25%)
상기 실시예에서 얻어진 화합물에 대해 다음과 같이 실험하고 비교를 위해 기지의 화합물인 시스플라틴 및 카보플라틴에 대하여 실험하였다.
쥐 백혈병 암세포 L1210에 대한 성장억제 활성의 생체외 시험
쥐 백혈병 암세포 L1210(1×105)를 10% 태아소혈청을 함유하는 RPMI 1640배지중에서 시험화합물로 처리하고, 5% CO2급습 인큐베이터(humidified incubator)에서 37℃를 유지하면서 48시간 배양하였다. 이때 각 화합물의 농도를 적어도 6가지 이상으로 달리하여 실험하였다. 상기 쥐 백혈병암세포의 생존율을 0.17% 트리판 블루로 염색하여 평가하고, 이를 화합물로 처리하지 않고 상기와 동일배지 및 배양조건에서 배양한 대조세포의 생존율과 비교하여, IC50값(성장율 50% 억제하는데 요구되는 농도, 단위 : ㎍/ml)을 구하였다. IC50값은 투여량-반응의 대수곡선을 그리고 이로부터 계산하였다. 그 결과를 다음의 표 1에 나타내었다.
[표 1]
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 낮은 농도에서도 암세포의 성장에 대해 탁월한 억제효과가 있었다.
쥐 백혈병 암세포 L1210에 대한 항종양활성의 생체내 실험
쥐 백혈병 L1210를 생후 6주된 숫컷 DBA/2쥐의 복강에 매주 이식배양하여 유지시켰다. 1×106백혈병 암세포를 시험개시일에 21±3g의 체중을 갖는 생후 6주된 수컷 BDF1쥐의 복강에 투여하여 실험하였다. 각 처리군은 7마리의 쥐로 구성하였다. 시험 화합물은 0.5% CMC용액(용매 : 물)에 용해 또는 현탁시켜, 이를 종양접종일로부터 1, 5 및 9일째되는 날에 복강내로 투여하였다. 한편, 대조군에는 상기 화합물을 함유하지 않는 0.5% CMC용액(용매 : 물)을 동일한 방법으로 주사하였다.
상기 쥐들을 50일동안 관찰한 후 생존한 쥐를 부검하여 종양이 발견되지 않으면 치료된 것으로 판정되었다. 항종양활성은 대조군의 평균 생존시간(C)과 화합물 처리군의 평균 생존시간(T)으로부터 다음의 식에 따라 T/C(%)값으로 구하고, 그 결과를 다음의 표 2에 나타내었다.
[표 2a]
[표 2b]
[표 2c]
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 쥐 백혈병 암세포 L1210로 접종한 쥐의 생명을 연장시키는데 매우 효과가 있었다.
[물에 대한 용해도 실험]
화합물의 표준용액을 각 농도별로 만든후 220nm의 자외선(UV) 흡광도를 측정하여 표준검량선을 작성하였다. 표준용액은 물 또는 10% 에탄올 수용액(용해도가 낮은 화합물인 경우)으로 만들었다.
용해도 측정을 위해, 화합물을 물에 혼합시킨 후 60초동안 교반한 다음, 60초동안 초음파 처리하고, 다시 180초 동안 교반하고, 60초 동안 초음파 처리한 후, 그리고 5분 동안 교반하여 충분히 용해시켜 포화용액을 준비하였다. 이 혼합물은 측정전에 0.45미크론의 일회용 필터막을 통과시키고 일정배수로 희석한 후 자외선 흡광도를 측정하여 작성된 표준검량선으로부터 농도를 산출한 뒤 희석배수를 곱하여서 이를 용해도로 하였다.
이 용해도 측정 결과를 다음의 표 3에 나타내었다.
[표 3]
상기 표 3에 나타난 바와 같이 본 발명의 화합물은 물에 대해 매우 높은 용해성을 나타내었다.
신장독성 시험
시험 화합물을 0.5% CMC용액(용매 : 물)에 용해 또는 현탁시켜서, 이를 생후 8주된 30±3g의 숫컷 ICR 쥐에 1회 복강투여하였다. 투여량은 상기 표 2에서 나타난 최적 투여량의 1.5배 또는 그 이상으로 하였다. 투여한지 1, 4 및 8일 후에 상기 쥐를 마취하여 채혈한 후, 이로부터 혈액중 요소질소 농도(BUN값)를 측정하여, 그 결과를 다음의 표 4에 나타내었다.
[표 4]
주) a : 100ml혈액당 mg단위에서 평균치 프러스 또는 마이너스 표준 오차 값이다.
b : 대조군과 통계학적으로 유의성 있는 차이를 가짐을 지적(p〈0.01)
c : 대조군과 통계학적으로 유의성 있는 차이를 가짐을 지적(p〈0.05)
상기 표 4에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물을 투여했을 때의 BUN값이 시스플라틴을 투여했을 때 보다 낮았으며 화합물을 함유하지 않고 0.5% CMC 용액(용매 : 물)만 투여한 대조군에 근접하였는 바, 본 화합물의 신장독성이 매우 낮음을 알 수 있었다.
급성독성실험
7주령된 ICR마우스(수컷 : 34±2.0g, 암컷 : 31±2.0g)을 투입하여, 실험전에 실온 23±1℃, 습도 65±5%의 조건에서 고형사료 및 물을 자유롭게 섭취하였다.
실험동물을 군당 6마리씩 사용하여, 약물을 복강내에 투입하였다. 7일간 관찰하여 외견상태와 생사여부를 기록하였고, 폐사 동물은 부검하여 육안적 병변을 관찰하였다. 모든 장기는 10% 중성 포르말린 용액에 넣어 고정하였다. LD50값은 리치필드-윌콕손(Litchfield-Wilcoxon)법에 의해 구하였다. 그 결과를 다음의 표 5에 나타내었다.
[표 5]
주) a : 7일동안 폐사된 동물수의 총합임.
상기 표 1 내지 표 5의 내용을 요약하면 다음과 같이 본 발명에 따른 화합물의 효과를 설명할 수 있다.
본 발명의 화합물은 항종양활성이 생체외의 실험실적 조건(표 1)에서는 시스플라틴보다 약간 떨어지는 것이 확인되었으나 카보플라틴 보다는 다소 우수하였으며, 생체내 조건(표 2)에서는 다소의 화합물이 시스플라틴과 카보플라틴보다 우수함을 확인하였고, 특히 시스플라틴의 과량 투여시 독성이 극심한데 비하여 본 발명의 화합물은 안전함이 확인되었다.
또한 본 발명의 화합물은 물에 대한 용해도(표 3)가 시스플라틴보다 높으며, 다수의 화합물이 카보플라틴보다도 우수한 것으로 확인되었다.
또한 본 발명의 화합물은 신장 독성(표 4)이 시스플라틴 보다 작은 것을 확인하였으며, 특히 독성이 극심하게 되는 제 4 일째의 수치는 시스플라틴보다 월등히 작은 것이 확인되었다.
또한 본 발명의 화합물은 급성독성(표 5)에 있어서 시스플라틴보다 안전성이 월등하여 투약량 제한 독성에 있어서 선행기술의 화합물이 지니고 있던 문제점을 상당한 수준까지 극복하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 종래 시스플라틴 항암제가 지니고 있던 단점인 투여량 제한 독성이나 물에 대한 용해도가 낮은점 및 신장독성을 모두 개선시키면서 항조양활성이 생체내의 실험적조건에서 시스플라틴 보다 우수하여 항암제로서 개발되는데 있어서의 모든 고려 조건을 상당한 수준까지 개량시킨 효과가 있음이 입증되었다.
Claims (12)
- 다음의 일반식(1)로 표시되는 플라티늄(Ⅱ) 착화합물.상기식에서, R1과 R2는 같거나 다르고 각각 수소원자 또는 C1내지 C4의 저급알킬기를 나타내거나, 혹은 함께 사이클로알칸을 형성하고, X는 함께 다음 구조식(가) 또는 일반식(나)의 기를 형성하며,(여기서, R3와 R4는 같거나 다르고, 각각 수소원자 또는 C1내지 C4의 저급 알킬기를 나타낸다)단, 4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란 부위에서 각 부제탄소(chiral carbon)의 절대입체배위는 다음과 같이 표시되는 (4R,5R)이거나 (4S,5S)이다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 저급알킬기가 메틸, 에틸 또는 이소프로필인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 사이클로알칸은 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 4,5-비스(아미노메틸)-1,3-디옥소란 부위에서 각 부제탄소의 절대 입체배위가 (4R,5R)인 화합물.
- 다음 일반식(2)의 디할로게노디아민 플라티늄(Ⅱ)착화합물은 L-락트산 및 산화은(Ⅰ)과 반응시켜서 제 1 항에 따른 일반식(1a)의 플라티늄(Ⅱ) 착화합물을 제조하는 방법.상기 식들에서, R1과 R2및 절대 입체배위는 상기 제 1 항에서 정의한 바와같고, Hal은 할로겐 원자이다.
- 제 5 항에 있어서, 상기 일반식(2)의 화합물과 상기 L-락트산 및 상기 산화은(Ⅰ)을 수성매질중에서 또는 수성매질과 알코올성 매질과의 혼합매질중에서 차광하에 0 내지 100℃를 유지하면서 1 : 0.5 : 0.5 내지 1 : 5 : 5의 당량비로 1시간 내지 3일간 반응시키는 것인 방법.
- 다음 일반식(2)의 디할로게노디아민 플라티늄(Ⅱ) 착화합물과 질산은의 수용액을 반응시켜서 다음 일반식(3)으로 표시되는 수화물의 수용액을 얻고, 이어서 이 수화물의 수용액을 음이온 교환수지가 충진된 컬럼을 통과시켜 다음 일반식(4)로 표시되는 화합물로 전환시킨 다음, 이 화합물의 수용액을 L-락트산 및 L-락트산의 나트륨염과 반응시켜서 제 1 항에 따른 다음 일반식(1a)의 플라티늄(Ⅱ) 착화합물을 제조하는 방법.상기 식들에서, R1과 R2및 절대 입체배위는 제 1 항에서 정의한 바와같고, Hal은 할로겐원자이다.
- 제 7 항에 있어서, 상기 음이온교환수지는 OH-형의 앰버라이트 IRA-400, 도웩스 I 또는 다이아이온 SA-10A인 것인 방법.
- 제 7 항에 있어서, 상기 일반식(4) 화합물의 수용액과 L-락트산 및 L-락트산 나트륨을 수성매질 중에서 차광하에 0 내지 100℃를 유지하면서 1 : 1 : 1 내지 1 : 5 : 5의 몰비로 1시간 내지 3일간 반응시키는 것인 방법.
- 다음 일반식(2)의 디할로게노디아민 플라티늄(Ⅱ) 착화합물을 다음 일반식(5)의 화합물과 반응시켜서 다음의 일반식(1b)로 표시되는 디아민 플라티늄(Ⅱ) 착화합물의 제조하는 방법.상기 식들에서, R1, R2, R3, R4및 절대 입체배위는 상기 제 1 항에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이다.
- 제 10 항에 있어서, 상기 일반식(2)의 화합물과 상기 일반식(5)의 화합물을 수성매질중에서 차광하에 0 내지 100℃를 유지하면서 1 : 0.5 내지 1 : 5의 당량비로 1시간 내지 3일간 반응시키는 것인 방법.
- 제 1 항에 따른 플라티늄(Ⅱ) 착화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물.
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|---|---|---|---|
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