CN1063753C - 铂配合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了具有有效的抗癌活性的新型铂(Ⅱ)配位化合物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物，该化合物由下式表示：
其中，R1和R2相同或不相同，分别为氢原子或C1-4烷基，或与一碳原子联结形成环烷基；两个X联结形成由下式代表的基团
其中，R3为氢原子或甲基；R4和R5相同或不相同，分别为氢原子或C1-4烷基，或与一碳原子联结形成环丁基。本发明还披露了用于制备所述的化合物的中间体及其制备方法。
Description
本申请是申请号为92102045.7、申请日为1992年3月23日、发明名称为“铂配合物及制备方法”的中国专利申请的分案申请。
本发明涉及低毒、良好的水溶性、有效的抗肿瘤活性的新型铂(Ⅱ)配合物、其制备方法和以上述铂(Ⅱ)配合物作为活性成分的抗肿瘤制剂。本发明也涉及用于制备上述铂(Ⅱ)配合物的新型中间体。
铂配合物，最早被Rosenberg及其同事于1965年鉴别为细胞毒性剂，在文献(B.Rosenberg等，自然，第222卷，1969年第385页)上有全面的记载。顺-二氯二氨合铂(Ⅱ)、又称顺-DDP或顺铂是最著名的铂配合物之一。已经证实顺铂对各种人类肿瘤有效，如睾丸、卵巢、膀胱、头及颈肿瘤；然而，其严重的有限剂量毒性，包括严重的肾毒、骨髓压抑、恶心和呕吐以及神经毒性，尤其是耳毒和四周神经病症。而且顺铂不易溶于水，且在水中溶解得极慢，使其难于在静脉内施用因此，已经合成了大量的顺铂衍生物，以寻求低毒和水溶性好的改进抗肿瘤制剂。然而，还未开发出满足上述条件的铂配合物。
例如，A.H.Haines等的美国专利4,783,452公开了顺铂衍生物，化学式为：其中两个Y基团是氯或溴；两个R基团可均为甲基或其中之一为氢而另一为苯基；n为1。据称这类化合物有有效的抗肿瘤活性，虽然它们仍然有严重的神经毒性和差的水溶性问题。
本发明的首要目的在于提供新型的铂(Ⅱ)配合物，该配合物具有低毒、水溶性好、有效的抗肿瘤活性，用于治疗人类肿瘤，可用下述化学式表示，
其中：
R1和R2可以相同或不相同，分别是氢原子或C1-4烷基，或与一碳原子相联，形成环烷基；
两个X基联结形成如下列化学式(a)或(b)所表示的基团：
其中R3是氢原子或甲基；R4和R5可以相同或不相同，分别是氢原子或C1-4烷基，或与一碳相联，形成环丁烷；而在4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环部分的相应的手性中心的绝对构型是(4R,5R)或(4S,5S)，用下式表示：
进一步地，在化学式(1)所示的一类化合物中，那些两个X基参与形成化学式(a)所示的基团(其中R1和R2不相同)的化合物以下述立体异构体中的一种形式存在
本发明的铂配合物包括上述化学式(1a1)及(1a2)所示的所有的立体异构体及其混合物。然而，本发明中，对两种异构体将不加以区别。因为上述两个异构体不易分离；而且已经确信两个立体异构体具有同等水平的抗肿瘤活性。
本发明的另一个目的是提供化学式(1)所示的铂(Ⅱ)配合物的制备方法。本发明的再一个目的是为上述方法或者制备其它上游中间体的方法提供有用的新型中间体。
本发明还有一个目的就是提供含有所述的铂(Ⅱ)配合物作为活性成分的抗肿瘤剂。
化学式(1)所示的铂(Ⅱ)配合物，其中，在4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环部分相应的手性中心的绝对构型为(4R,5R)时的有效抗肿瘤活性比相应的绝对构型为(4S,5S)时要高。即使在那些具有(4R,5R)构型的化合物中，抗肿瘤活性更好的要数那些R1,R2联结形成环烷基诸如环戊烷或者环己烷基的化合物；那些R1和R2都为甲基或乙基的化合物；那些R1,R2中有一个为乙基而另一个为甲基的化合物；或者那些R1,R2中有一个为乙基或异丙基而另一个是氢原子的化合物。还有那些两个X基团联结形成化学式(a)所示的基团的化合物，其中R3是氢原子，或者形成化学式(b)表示的基团的化合物，其中R4和R5均为氢原子。
由化学式(1)所代表的绝大多数化合物都溶于水。特别地，当R1和R2为不同的基团时，化合物具有更好的水溶性。并且R1和R1的烷基链越短，化合物的水溶性越好。
要特别指出的是，化学式(1)所示化合物显示了很低的肾毒性。
本发明有代表性的化合物包括：
(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’)·{环己烷螺-2’-〔(4’R,5’R)-4’,5’-二(氨甲基)-1’,3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丁基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
顺-环丁基-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
顺-环丁基-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
顺-环丁基-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
顺-环丁基-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
顺-环丁基-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
顺-环丁基-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)--1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)；和
顺-环丁基-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)--1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷〕合铂(Ⅱ)。
其中优选的化合物包括：
(甘醇酸根-O,O’),〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’),{环已烷螺-2’-〔(4R,5R)-4’,5’-二(氨甲基)-1’,3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’),〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’),〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’),[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’),〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
(甘醇酸根-O,O’),〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
顺-环丁基-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；
顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)。
化学式(1)所示铂配合物可采用不同的方法制备；其中较好的几种方法叙述于下。
下述的方法A和B可以用来制备化学式(1)代表的化合物，其中，两个X基联结形成化学式(a)所示的基团，即以式代表的化合物。式中R1,R2,R3以及绝对构型与前述定义的相同。
方法A：其中R1,R2,R3及绝对构型与前面定义的相同，Hal为卤素原子。
在方法A中，二卤二胺合铂(Ⅱ)配合物(2)与以化学式为(L)-R3CHOHCOOH代表的化合物(R3为H或CH3,R3=H时为甘酸，R3=CH3时为L-乳酸)及氧化银(Ⅰ)反应，当量比从1∶0.5∶0.5到1∶5∶5，便可得到化学式(1a)所示的目的化合物。反应有利的是在水性介质或者水和醇类溶剂(如甲醇、乙醇)的混合溶剂中，并于黑暗的环境里进行，反应温度为0～100℃，优选是50～70℃，反应时间为1小时至3天。
方法B：
第一步：
其中R1,R2,R3以及绝对构型和Hal均与前面定义的相同。
方法B的第一步，二卤二胺合铂(Ⅱ)配合物(2)与硝酸银水溶液优选以1∶2的摩尔比反应，获得化学式(3)的二水合配合物的水溶液。该水溶液通过阴离子交换树脂后转化成化学式(4)所代表的化合物。化合物(2)与硝酸银的反应优选在水性介质、黑暗的环境里进行，反应的温度为0～80℃，反应时间为20分钟至3天。用于将化合物(3)转化成化合物(4)的阴离子交换树脂通常是OH-1型的交换树脂如：AIherllte IEA-400,OUXGXI或E|λ|IE SA-10A
随后，在第二步，将第一步得到的化合物(4)的水溶液与一种酸及其盐(用(L)-R3CHOHCOOH和(L)-R3CHOHCOONa表示)反应，得到目的化合物(1a)。(L)-R3CHOHCOOH及(L)-R3CHOHCOONa分别表示的酸及盐中，R3为H或者CH3，即R3=H时，为甘酸及其钠盐，R3=CH3时则为乳酸及其钠盐。该反应的摩尔比优选为1∶1∶1～1∶5∶5。反应同样有利的是在黑暗的环境中于水溶液里进行。反应温度为0～100℃，优选在50～70℃，反应时间为1小时至3天。
下述的方法(C)和(D)可用来制备化学式(1)表示的化合物，其中两个X联结形成化学式(b)代表的基团，也就是说，得到下式所表示的化合物：式中R1,R2,R4,R5和绝对构型均与前面定义的相同。
方法C： 其中，R1,R2,R4,R5和绝对构型均与前面定义的相同。
方法C中，二卤二胺合铂(Ⅱ)配合物(2)与银盐(5)优选是以1∶0.5至1∶5的摩尔比反应得到目的产物(1b)。反应在黑暗的环境并于水溶液中进行是有利的，反应温度为0～100℃，优选在50～70℃之间，反应时间为1小时至3天。
方法D：
第一步：
第二步： 其中，R1,R2,R4,R6，绝对构型及Hal均与前述定义的相同。M是单价阳离子，例如Na,K等等。
方法D的第一步，二卤二胺合铂(Ⅱ)配合物与银离子反应，例如：每1摩尔的化合物(2)与2摩尔的硝酸银或1摩尔的硫酸银反应，得到化学式(3)所代表的二水合配合物的水溶液。该反应在水性介质中进行是有利的，反应温度为0～80℃，反应时间为1小时至3天。
随后的第二步，将第一步所得到的二水合配合物(3)与化学式(6)所表示的化合物反应得到目的产物(1b)。此反应有利的是在水性介质中进行，反应温度为0～100℃，反应时间为1小时至3天。
对上述方法A～D而言，为获得在4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环手性中心具有(4R,5R)的绝对构型的化学式为(1)的化合物，则应该采用相应地具有(4R,5R)构型的二卤二胺合铂(Ⅱ)配合物(2)作为原料。同样地，为了获得在手性中心具有(4S,5S)的绝对构型的化合物(1)，也应选用具有与之相对应构型的二卤二胺合铂(Ⅱ)配合物作为原料。
方法A～D中采用的二卤二胺合铂(Ⅱ)配合物原料可根据下述步骤制备：其中，R1,R2绝对构型，Hal与前面定义的相同。
象上面所述的那样，首先由化合物(7)即苏糖醇(threitol)1,4-二(甲磺酸酯)与适量的醛、缩醛、酮或者缩酮反应，优选在有甲基磺酸、浓硫酸等酸催化剂存在下进行，则可得到化学式为(8)的1,3-二氧戊环-4,5-二(甲基磺酸酯)。反应物(7)可参照文献J.Med.Chem.,7,14(1964)所描述的方法方便地制备。所述的醛、缩醛、酮或缩酮的选择依照取代基R1和R2而定。例如，当R1和R2都是氢原子时，则应选取甲醛；当R1和R2中有一个是甲基而另一个是氢原子时，乙醛二乙基乙缩醛被选用；如果R1或R2中有一个是乙基而另一个是甲基时，则应选择丙醛、二乙基乙缩醛；当R1,R2中有一个是异丙基而另一个为氢原子时，则可选择异丁醛；如果R1和R2以碳原子相连形成环戊烷的结构，则应选择环戊酮。同样如果R1和R2以碳原子相连形成环己基时，则应选择环己酮。
由上面得到的化合物(8)与叠氮离子在N,N-二甲基酰胺的溶液中于20～120℃的温度下反应，反应时间为1～24小时，得到化学式为(9)的4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环。
上述的4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环(9)经还原后得到化学式(10)所表示的化合物，即4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环。还原反应可采用通常的方法，例如，在有钯-碳或者铂(Ⅳ)的氧化物等催化剂存在下于醇类介质中加氢还原，反应压力为15～70psi，温度为0～50℃，时间为30分～1天。
最后，化学式(10)所示的化合物与等摩尔量的四卤代铂(Ⅱ)酸盐(M2Pt(Hal)4，其中M,Hal意义同前)通常在水溶液中进行反应，温度为0～100℃，优选的温度范围是50～70℃，反应压力为1个大气压，但通常是在诸如氮气或氩气这类的惰性气体气氛中进行的。得到二卤二胺合铂(Ⅱ)配合物(2)。
化学式(8)所示的化合物可选用包括如下步骤的方法制备：
其中R1,R2及绝对构型均与以前定义的相同，R为甲基或乙基。
按照上述方法，酒石酸(11)与甲醇或乙醇在酸催化剂存在下进行反应得到酒石酸的二酯(12)。化合物(12)进一步与适量的醛、缩醛，酮或缩酮优选在甲磺酸、浓硫酸等酸类或五氧化二磷(TSUZUKI,et al.,Bull,Chem.,Sco.Japan 15,55(1940))催化剂存在下进行反应，则可获得1，3-二氧戊烷-4,5-二羧酸二酯(13)。如前所述，反应过程中适量的醛、缩醛、酮或缩酮的选择依据取代基R1,R2而定。化学式(13)所示的化合物随后被氢化锂铝(LAN)还原，得到4,5-二(羟甲基)-1,3-二氧戊环化合物(14)。该化合物(14)与甲磺酰氯在吡啶介质中反应，得到1,3-二氧戊环-4,5-二(甲磺酸酯)(8)。
在所提及的4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环相应的手性中心具有(4R,5R)的绝对构型的化合物(8),(9),(10)和(2)均可由原料(7)或(11)而获得，化合物(7)或(11)应是D-的形式，即D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)或D-酒石酸。如果化合物(7)或(11)取L-式，即L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)或L-酒石酸，则得到的化合物(8),(9),(10)和(2)均具有(4S,5S)的构型。
由上述过程获得的中间化合物(9),(10)以及(2)除少数例外都是新型的。这些例外包括：化合物(9)中的R1和R2都为甲基的情况及化合物(10)中R1,R2均为甲基的情况。
本发明得到的铂(Ⅱ)配合物改善了药物性能。如：优良的抗肿瘤活性，对肾的低毒性，在水中良好的溶解性等等，因此可作为有用的抗肿瘤剂。
本发明所涉及的化合物可通过人们已经知道的适宜的方法，与药用载体以及如果有必要的话，再加上辅剂形成药用制剂。例如，对口服，本发明的化合物可制成片剂、丸剂、颗粒、粉沫、胶丸等固体制剂，或者制成象溶液、悬浮液、乳液等液体制剂，当制剂是经肠胃外服用时，则制成针剂、静脉滴注剂等等。制备针剂时，优选是将化合物溶于蒸馏水或者象氯化钠这类盐的水溶液中。制作静脉滴注剂时，可将化合物溶于象生理盐水、葡萄糖-氯化钠溶液等这样的适宜的流体中。
本发明化合物的有效用量随病人的身体状况、肿瘤细胞所在部位以及状态等情况而变化。总之，业已表明为取得预期的结果，有效化合物的服用量为50～1000毫克/平方米身体表面积。
本发明由下述实施例得到进一步的说明，但并不是限制本发明。
本发明由的化合物(Ⅱ)的结构已被不同的分析方法诸如红外(IR)光谱，核磁共振谱(1H NMR,13C NMR)，元素分析，快速原子轰击质谱(FAB-MS)等所证实。实施例1A：用方法A合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)配合物(0.50克,0.86毫摩尔)，二甘酸(0.13克，1.7毫摩尔)及氧化银(0.40克，1.72毫摩尔)的混合物于水(30毫升)中，在暗室内60℃下搅拌过夜，将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土填料进行过滤，滤饼经少量的水冲洗，得到的滤液及冲洗液合并，于减压下浓缩至5毫升，而后采用制备高效液体色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：水)提纯。洗脱液在减压下浓缩并冷冻干燥后得到0.198克的(甘醇酸根-O,O’)·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环]合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：57％IR(KBr):3445,3222,3069cm-1(NH),1645cm-1(C=O)1H NNR(D2O/DSS):δ2.87(m,2H,2CHNH2),3.38(m,2H,
2CHNH2),4.10(S,2H,CH2),4.59(m,2H
,2CH),5.05(S,2H,OCH2O)DSS(δ=0.015ppm D2O)作为内标13C NMR(D2O/DSS):δ48.52,48.82,69.30,79.49,79.53,
95.42,195.49DSS(δ=-1.600ppm D2O)作为内标FAB-MS:(M+H)+=401(194Pt,33％),402(195Pt,34％)和
403(196Pt,25％)实施例1B：用方法B合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
往搅拌的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)(0.50克，0.86毫摩尔)在水(15毫升)的悬浮液中加入硝酸银(0.29克，1.72毫摩尔)的水(15毫升)溶液。混合物在暗室内60℃加热两小时，而后冷却到室温，再用硅藻土填料过滤，滤饼以少量水冲洗，滤液及冲洗液合并，然后于减压下浓缩至10毫升，浓缩液通过Amberlite IRA-400(20ml OH-型)阴离子交换树脂柱，以水作为洗脱液。往30毫升的碱土洗脱液中加入甘醇酸(0.07克，092毫摩尔)和1M的甘醇酸钠(3.44毫升)溶液。混合物在暗室内60℃搅拌过夜，冷却至室温，减压下浓缩至5毫升。该浓缩液按实施例1A所描述的方法进行纯化，得到0.194克(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)。收率：56％实施例2A：用方法A合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.5克(0.82毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与甘醇酸(0.13克，1.71毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.3 8克，1.64毫摩尔)在30毫升水中按实施例1A所描述的方法反应，产物采用制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为9∶1的水和甲醇的混合物)提纯，得到0.149克的(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：42％IR(KBr):3430,3142,3085cm-1(NH),1657cm-1(C=O)1H NMR(D2O/DSS):δ1.47(s,6H,2CH3),2.86(m,2H,
2CHNH2),3.32(m,2H,2CHNH2),4.10(s,
2H,CH2),4.71(m,2H,2CH)DSS(δ=0.015ppm D2O)作为内标13C NMR(D2O/DSS):δ26.56,49.36,49.65,69.27,79.18,
111.35,195.51DSS(δ=-1.600ppm D2O)作为内标FAB-MS:(M+H)+=429(194Pt,33％),430(195Pt,34％)和
431(196Pt,25％)实施例2B：用方法B合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.82毫克摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与硝酸银(0.28克，1.65毫摩尔)反应，接着将反应混合物通过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂柱，然后按实施例1B所描述的方法与甘醇酸(0.06克，0.79毫摩尔)和甘醇酸钠(3.3毫升1M的水溶液)按实施例1B所描述的方法进行反应，产物按实施例2A所述方法提纯得到0.161克(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：46％实施例3A：用方法A合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)
0.5克(0.79毫摩尔)的顺-二碘·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)与甘醇酸(0.12克，1.68毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.37克，1.60毫摩尔)在水(55毫升)和甲醇(55毫升)的混合物中按实施例1A所描述的方法反应，产物用制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为6∶4的水和甲醇的混合物)提纯，得到0.243克的(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：68％IR(KBr):3409,3211,3143cm-1(NH),1635cm-1(C=O)1HNNR(D2O/DSS):δ1.60-2.00(m,8H,环戊基)，2.86(m
,2H,2CHNH2),3.33(m,2H,2CHNH2),
4.10(s,2H,CH2),4.66(m,2H,2CH)DSS(δ=0.015ppm D2O)作为内标13C NMR(D2O/DSS):δ23.88,37.11,498.22,49.50,
69.29,79.05,121.09,195.51DSS(δ=-1.600ppm D2O)作为内标FAB-MS:(M+H)+=455(194Pt,33％),456(195Pt,34％)和
457(196Pt,25％)实施例3B：用方法B合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.79毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)与硝酸银(0.27克，1.59毫摩尔)反应，接着将反应混合物通过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂柱，然后按实施例1B所描述的方法与甘醇酸(0.06克，0.79毫摩尔)和甘醇酸钠(3.2毫升1M的水溶液)反应，产物按实施例3A所描述的方法进行纯化，得到0.178克(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：50％实施例4A：用方法A合成(甘醇酸根-O,O’)·{环己烷螺-2’-〔(4’R,5’R)-4’,5’-二(氨甲基)-1’,3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)
0.5克(0.77毫摩尔)的顺-二碘·{环己烷螺-2’-〔(4’R,5’R)-4’,5’-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)与甘醇酸(0.12克，1.58毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.36克，1.55毫摩尔)在水(110毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中按实施例1A所描述的方法反应，产物用制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为6∶4的水和甲醇的混合物)纯化后，得到0.174克的(甘醇酸根-O,O’)·{环已烷螺-2’-〔(4’R,5’R)-4’,5’-二(氨甲基)-1’,3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：48％IR(KBr):3417,3218,3143cm-1(NH),1634cm-1(C=O)1H NMR(DMSO-d6/TMS):δ1.34(brs,2H，环己基)，1.54
(brs,8H，环己基)，2.55(m,2H,
2CHNH2),3.14(m,2H,2CHNH2),3.78
(s,2H,CH2),4.40(m,2H,2CH),4.93
(brs,1H,NH),5.15(brs,2H,2NH),
5.24(brs,1H,NH)13C NMR (DMSO-d6/TMS):δ23.29,24.83,35.96,36.00,
48.92,48.96,69.20 78.17,78.21,
109.43,191.91FAB-MS:(M+H)+=469(194Pt,33％),470(195Pt,34％)和
471(196Pt,25％)实施例4B：用方法B合成(甘醇酸根-O,O’)·{环己烷螺-2’-〔(4’R,5’R)-4’,5’-二(氨甲基)-1’,3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)
0.50克(0.77毫摩尔)的顺-二碘·{环己烷螺-2’-〔(4’R,5’R)-4’,5’-二(氨甲基)-1’,3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)与硝酸银(0.26克，1.53毫摩尔)反应，接着将反应混合物通过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂柱，然后按实施例1B所描述的方法与甘醇酸(0.06克，0.79毫摩尔)和甘醇酸钠(3.1毫升1M的水溶液)反应，产物按实施例4A所描述的方法进行纯化，得到0.084克(甘醇酸根-O,O’)·{环己烷螺-2’-〔(4’R,5’R)-4’,5’-二(氨甲基)-1’,3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：23％实施例5A：用方法A合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.84毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环))合铂(Ⅱ)与甘醇酸(0.13克，0.17毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.39克，1.68毫摩尔)在水(30毫升)中按实施例1A所描述的方法反应，产物用制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pakC18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为95∶5的水和甲醇的混合物)纯化后，得到0.225克的(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：64％IR(KBr):3451,3213,3139cm-1(NH),1634cm-1(C=O)1H NMR(D2O/DSS):δ1.40(d,J=4.8Hz,3H,CH3),2.87
(m,2H,2CHNH2),3.28(m,H,CHNH2),
3.39(m,1H,CHNH2),4.10(s,2H,CH2),
4.64(m,1H,CH),4.71(m,1H,CH与HOD重
叠)，5.28(q,J=4.8Hz,1H,CH)DSS(δ=0.015ppm D2O)作为内标13C NMR(D2O/DSS):δ19.61,48.57,48.73,48.86,49.05,
69.29,78.82,88.77,102.70,195.66DSS(δ=-1.600ppm D2O)作为内标FAB-NS:(M+H)+=415(194Pt,33％),416(195Pt,34％)和
417(196Pt,25％)实施例5B：用方法B合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.84毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与硝酸银(0.28克，1.65毫摩尔))反应，接着将反应混合物通过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂柱，然后按实施例1B所描述的方法与甘醇酸(0.06克，0.79毫摩尔)和甘醇酸钠(3.4毫升1M的水溶液)反应，产物按实施例5 A所描述的方法进行纯化，得到0.273克(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：78％实施例6A：用方法A合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.82毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与甘醇酸(0.13克，1.71毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.38克，164毫摩尔)在水(30毫升)中按实施例1A所描述的方法反应，产物用制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pakC18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为9∶1的水和甲醇的混合物)纯化后，得到0.234克的(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：66％IR(KBr):3431,3132,cm-1(NH),1650cm-1(C=O)1H NMR(D2O/DSS):δ-0.93(t,J=7.5Hz,3H,CH3),1.72
(dq,J=4.5Hz,J=7.5Hz,2H,CH2CH3),
2.88(m,2H,2CHNH2),3.29(m,1H,CHNH2
),3.39(m,1H,CHNH2)4.10(s,2H,CH2),
4.61(m,1H,CH),4.68(m,1H,CH与HOD重
叠)，5.15(t,J=4.5Hz,1H,CH)DS5(δ=0.015ppm D2O)作为内标13C NMR(D2O/DSS):57.89,26.90,48.65,48.70,48.94
,49.00,69.28,78.85,80.57,106.48,
195.48DSS(δ=-1.600ppm,D2O)作为内标FAB-MS:(M+H)+=429(194Pt,33％),430(195Pt,34％)和
431(196Pt,25％)实施例6B：用方法B合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.82毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与硝酸银(0.28克，1.65毫摩尔)反应，接着将反应混合物通过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂柱，然后按实施例1B所描述的方法与甘醇酸(0.06克，0.79毫摩尔)和甘醇酸钠(3.3毫升1M的水溶液)反应，产物用实施例6A所描述的方法进行纯化，得到0.189克(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：54％实施例7A：用方法A合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.80毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与甘醇酸(0.12克，1.58毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.37克，1.60毫摩尔)在水(65毫升)和甲醇(5毫升)的混合物中按实施例1A所描述的方法反应，产物用制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为7∶3的水和甲醇的混合物)纯化后，得到0.267克的(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：75％IR(KBr):3425,3218,3143cm-1(NH),1634cm-1(C=O)1H NMR(D2O/DSS):δ0.94(d,J=6.9Hz,6H,2CH3),1.89
(m,1H,CH(CR3)2),2.86(m,2H,2CHNH2),
3.30(m,1H,CHNH2),3.39(m,1H,CHNH2),
4.10(8,2H,CH2),4.58(m,1H,CH),
4.64(m,1H,CH与HOD)重叠),4.98(d,J=
4.2Hz,1H,CH)DSS(δ=0.015ppm D2O)作为内标13C NMR(D2O/DSS):δ16.69,16.79,32.02,48.66,48.72,
48.96,49.02,69.28,78.97,80.48,
109.26,195.50DSS(δ=-1.600ppm D2O)作为内标FAB-MS:(M+H)+=443(194Pt,33％),444(196Pt,34％)和
445(196Pt,25％)实施例7B：用方法B合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.80毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与硝酸银(0.27克，1.59毫摩尔)反应，接着将反应混合物通过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂柱，然后按实施例1B描述的方法与甘醇酸(0.06克，0.79毫摩尔)和甘醇酸钠(3.2毫升1M的水溶液)进行反应，产物按实施例7A所描述的方法进行纯化，得到0.102克(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：29％实施例8：用方法A合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.42克(2.23毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与甘醇酸(0.34克，4.46毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(1.03克，4.46毫摩尔)在水(100毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中按实施例1A所描述的方法反应，产物经制备高效液相色谱(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：水-甲醇混合物(体积比为6∶4))(HPLC)纯化后，得到0.616克的(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环]合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率： 60％IR(KBr):3422,3208cm-1(NH),1640cm-1(C=O)1H NMR(D2O/DSS):δ0.91(t,J=7.2Hz,6H,2CH3),1.73
(q,J=7.2Hz,4H,2CH2),2.80-2.96
(m,2H,2CHNH2),3.29-3.42(m,2H,
2CHNH2),4.10(s,2H,CH2),4.71(m,2H,
2CH,与HOD重叠)DSS(δ=0.015ppm,D2O)作为内标FAR-MS:(M+H)+=457(194Pt,33％),458(195Pt,34％)和
459(196Pt,25％)实施例9：用方法A合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.22克(1.96毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与甘醇酸(0.30克，3.92毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.91克，3.92毫摩尔)在水(90毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中按实施例1A所描述的方法进行反应，产物经制备高效液相色谱(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为6∶4的水-甲醇混合物)(HPLC)纯化后，得到0.607克的(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：70％IR(KBr):3425,3142cm-1(NH),1645cm-1(C=O)1H NMR(D2O/DSS):δ0.92(t,J=6.6Hz,3H,CH3),1.43(s,
3H,CH3),1.75(q,J=6.6Hz,2H,CH2),
2.78-2.98(m,2H,2CHNH2),3.28-3.42(m,
2H,2CHNH2),4.10(s,2H,CH2),4.72
(m,2H,2CH,与HOD重叠)DSS(δ=0.015ppm,D2O)作为内标13C NMR(D2O/DSS):δ8.25,24.66,32.69,49.42,49.52,69.27,
79.04,79.64,113.44,195.44DSS(δ=-1.600ppm,D2O)·作为内标FAB-MS:(M+H)+=443(194Pt,33％),444(195Pt,34％)and
445(196Pt,25％)实施例10：用方法A合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.00克(1.91毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与甘醇酸(0.29克，3.82毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.89克，3.82毫摩尔)在水(90毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中按照实施例1A所描述的方法进行反应，产物经制备高效液相色谱(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为5∶5的水-甲醇混合物)(HPLC)纯化后，得到0.257克的(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：56％IR(KBr):3422,321D,3131cm-1(NH),1630cm-1(C=O)1H NMR(D2O/DSS):δ0.94(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.41(m,
2H,CH2),1.68(m,2H,CH2),2.81-2.97
(m,2H,2CHNH2),3.23-3.34(m,1H,
CHNH2),3.34-3.45(m,1H,CHNH2),4.10(s,
2H,CH2),4.62(m,2H,2CH,与HOD重叠)
,5.19(t,J=4.2Hz,1H,CH)DSS(δ=0.015ppm,D2O)作为内标FAB-MS:(M+H)+=443(194Pt,33％),444(195Pt,34％)and
445(196Pt,25％)实施例11：用方法A合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丁基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.00克(1.86毫摩尔)的顺-二碘·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丁基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与甘醇酸(0.28克，3.72毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.86克，3.72毫摩尔)在水(90毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中按照实施例1A所描述的方法进行反应，产物经制备高效液相色谱(固定相：Deita pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为5∶5的水-甲醇混合物)(HPLC)纯化后，得到0.470克的(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丁基-1,-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：30％IR(KBr):3430,3140,3082cm-1(NH),1653cm-1(C=O)FAB-MS:(M+H)+=457(194Pt,33％),458(195Pt,34％)and
459(196Pt,25％)实施例12：用方法A合成(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.97克(1.80毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与甘醇酸(0.27克，3.60毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0,83克，3.60毫摩尔)在水(90毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中按照实施例1A所描述的方法进行反应，产物经制备高效液相色谱(固定相：Delta pak C18-100A反相键合硅胶，流动相：体积比为5∶5的水-甲醇混合物)(HPLC)法纯化后，得到0.402克的(甘醇酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：49％
IR(KBr):3486,3190,3063cm-1(NH),1645cm-1(C=O)
FAB-MS:(M+H)+=457(194Pt,33％),458(195Pt,34％)and
459(196Pt,25％)实施例13A：用方法A合成(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.86毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与L-乳酸(0.18克85％水溶液，1.72毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.40克，1.72毫摩尔)在水(90毫升)中按照实施例1A所描述的方法进行反应，产物经制备高效液相色谱(固定相：Delta pakC18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为93∶7的水-甲醇混合物)(HPLC)纯化后，得到0.206克的(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：58％IR(KBr):3426,3209,3132cm-1(NK),1628cm-1(C=O)1H NMR(D2O/DSS):δ1.30(d,J=6.9Hz:3H,CH3),2.89
(m,2H,2CHNH2),3.40(m,2H,2CHNH2),
4.17(q,J=6.9Hz,1H,CHCH3),4.60(m,2H,
2CH),5.05(s,2H,OCH2O)DSS(δ=0.015ppm D2O)作为内标13C NMR(D2O/DSS):δ22.62,48.47,48.82,75.19,79.53,
79.58,95.43,196.47DSS(δ=-1.600ppm in D2O)was used as the internal standardFAB-MS:(M+H)+=415(194Pt,33％),416(195Pt,34％)and
417(196Pt,25％)实施例13B：用方法B合成(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环]合铂(Ⅱ)
0.50克(0.86毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与硝酸银(0.29克，1.29毫摩尔)反应，随后将反应混合物通过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂柱，然后与L-乳酸(0.14克85％水溶液，1.72毫摩尔)和L-乳酸钠(3.44毫升1M的水溶液)按实施例1B所描述的方法进行反应，产物按实施例13A所描述的方法进行纯化，得到0.085克(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：24％实施例14A：用方法A合成(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.82毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与L-乳酸(0.17克85％水溶液，1.64毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.38克，1.64毫摩尔)在水(30毫升)中按照实施例1A所描述的方法进行反应，产物经制备高效液相色谱(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为7∶3的水-甲醇混合物)(HPLC)纯化后，得到0.265克的(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：73％IR(KBr):3419,3216,3131cm-1(NH),1634cm-1(C=O)1H NMR(DMSO-d6/TMS):δ1.14(d,J=6.9Hz,3H,CH3),1.37(s,6H,
2CH3),2.66(m,1H,CHNH2),2.80(m,1H,
CHNH2),3.18(m,2H,2CHNH2),3.68(q,J=
6.9Hz,1H,CHCH3),4.66(m,2H,2CH),
6.16(brs,1H,NH),6.22(brs,1H,
NH),6.48(brs,2H,2NH)13C NMR(DMSO-dε):δ21.33,26.39,48.01,48.29,66.91,
77.49,77.94,108.74,180.70FAB-MS:(M+H)+=443(194Pt,33％),444(195Pt,34％)and
445(196Pt,25％)实施例14B：用方法B合成(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.82毫摩尔)的顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与硝酸银(0.28克，1.65毫摩尔)反应，随后将反应混合物通过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂柱，然后与L-乳酸(0.13克85％水溶液，1.23毫摩尔)和L-乳酸钠(3.3毫升1M的水溶液)按实施例1B所描述的方法进行反应，产物按实施例14A所描述的方法进行纯化，得到0.203克(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：56％实施例15A：用方法A合成(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.79毫摩尔)顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)与L-乳酸(0.25克85％的水溶液，2.36毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.55克，2.36毫摩尔)在水(55毫升)及甲醇(5毫升)的混合物中按照实施例1A所述的方法进行反应，产物经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为6∶4的水-甲醇混合物)纯化后，得到0.175克(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：47％IR (KBr):3413,3207,3143cm-1(NH),1642cm-1(C=O)FAB-MS:(M+H)+=469(194Pt,33％),470(195Pt,34％)和
471(196Pt,25％)实施例15B：用方法B合成(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.79毫摩尔)顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)与硝酸银(0.26克1.54毫摩尔)反应，随后反应混合物通过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂柱，再与L-乳酸(0.08克85％的水溶液)和乳酸钠(3.1毫升，1M的水溶液)按照实施例1B所描述方法进行反应，产物经实施例15A所述方法纯化后，得到0.259克(L-乳酸根-O,O’)〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：70％实施例16A：用方法A合成(L-乳酸根-O,O’)·{环己烷螺-2’-〔(4’R,5’R)-4’,5’-二(氨甲基)-1’,3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)
0.50克(0.77毫摩尔)顺-二碘·{环己烷螺-2’-〔(4’R,5’R)-4’,5’-二(氨甲基)-1’,3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)与L-乳酸(0.16克85％的水溶液，1.54毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.36克，1.54毫摩尔)在水(110毫升)及甲醇(10毫升)的混合物按照实施例1A中所述的方法进行反应，产物经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为5∶5的水-甲醇混合物)纯化后，得到0.223克(L-乳酸根-O,O’)·{环己烷螺-2’-〔(4’R,5’R)-4’,5’-二(氨甲基)-1’,3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：60％IR(KBr):3425,3219,3137cm-1(NH),1630cm-1(C=O)FAB-MS:(M+H)+=483(194Pt,33％),484(195Pt,34％)和
485(196Pt,25％)实施例16B：用方法B合成(L-乳酸根-O,O’)·{环己烷螺-2’-〔(4’R,5’R)-4’,5’-二(氨甲基)-1’,3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)
0.50克(0.77毫摩尔)顺-二碘·{环己烷螺-2’-〔(4’R,5’R)-4’,5’-二(氨甲基)-1’,3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)与硝酸银(0.26克，1.53毫摩尔)反应，随后反应产物通过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂柱，再与L-乳酸(0.12克85％的水溶液1.15毫摩尔)和乳酸钠(3.1毫升1M的水溶液)按照实施例1B所述方法进行反应，产物按实施例16A所述方法纯化后即得到0.176克(L-乳酸根-O,O’)·{环己烷螺-2’-〔(4’R,5’R)-4’,5’-二(氨甲基)-1’,3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：47％实施例17A：用方法A合成(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.84毫摩尔)顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环]合铂(Ⅱ)与L-乳酸(0.18克85％的水溶液，1.68毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.39克，1.68毫摩尔)在水(30毫升)中按照实施例1A所述的方法进行反应，产物经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为9∶1的水-甲醇混合物)纯化后，得到0.207克(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：57％IR(KBr):3426,3214,3143cm-1(NH),1623cm-1(C=O)1H NMR(D2O/DSS):δ1.30(d,J=6.9Hz,3H,CH3),1.40(d,
J=4.8Hz,3H,CH3),2.88(m,2H,2CHNH2),
3.30(m,1H,CHNH2),3.4(m,1H,2CHNH2)
,4.17(q,J=6.9Hz,1H,CHCH3),4.63(m
,1H,CH),4.70(m,1H,CH，与HOD重叠)
,5.28(q,J=4.8Hz,1H,CH)DSS(δ=0.015ppm D2O)作为内标FAB-MS:(M+H)+=429(194Pt,33％),430(195Pt,34％)和
431(196Pt,25％)实施例17B：用方法B合成(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.84毫摩尔)顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与硝酸银(0.28克，1.65毫摩尔)反应，随后反应混合物通过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂柱，再与L-乳酸(0.09克85％的水溶液0.84毫摩尔)和乳酸钠(3.4毫升1M的水溶液)按照实施例1B所述方法进行反应，产物经实施例17A所述方法纯化后，得到0.275克(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：76％实施例18A：用方法A合成(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.82毫摩尔)顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与L-乳酸(0.26克85％的水溶液,2.46毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.57克，2.46毫摩尔)在水(30毫升)中按照实施例1A所述的方法进行反应，产物经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为8∶2的水-甲醇混合物)纯化后，得到0.267克(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：73％IR(KBr):3405,3209,3138cm-1(NH),1636cm-1(C=O)1H NMR(D2O/DSS):δ0.94(t,J=7.5Hz,3H,CH2CH3),
1.30(d,J=6.9Hz,3H,CH3),1.73(dq,J
=4.5Hz,J=7.5Hz,2H,CH2CH3),2.88(m,
2H,2CHNH2),3.31(m,1H,CHNH2),3.41(m,
1H,CHNH2),4.17(q,J=6.9Hz,1H,CHCH3
),4.62(m,1H,CH),4.70(m,1H,CH,与
HOD重叠),5.15(t,J=4.5Hz,1H,CH)DSS(δ=0.015ppm在D2O中)用作内标。FAB-MS:(M+H)+=443(194Pt,33％),444 (195Pt,34％)和
445(196Pt,25％)实施例18B：用方法B合成(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.82毫摩尔)顺-二碘·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与硝酸银(0.27克，1.61毫摩尔)反应，随后反应产物通过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂柱，再与L-乳酸(0.09克85％的水溶液0.82毫摩尔)和乳酸钠(3.3毫升1M的水溶液)按照实施例1B所述方法进行反应，产物经实施例18A中所述方法纯化后，得到0.279克(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：77％实施例19A：用方法A合成(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.80毫摩尔)顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与L-乳酸(0.26克85％的水溶液，2.41毫摩尔)和氧化银(Ⅰ)(0.56克，2.41毫摩尔)在水(55毫升)中及甲醇(5毫升)的混合物中按照实施例1A所述的方法进行反应，产物经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pakC18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为7∶3的水-甲醇混合物)纯化后，得到0.227克(L-乳酸根-O,O’)·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：62％IR(KBr):3425,3212,3136cm-1(NH),1634cm-1(C=O)FAB-MS:(M+H)+=457(194Pt,33％),458(195Pt,34％)和
459(196Pt,25％)实施例19B：用方法B合成(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.50克(0.80毫摩尔)顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与硝酸银(0.27克，1.59毫摩尔)反应，随后反应产物通过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂柱，再与L-乳酸(0.09克85％的水溶液，0.82毫摩尔)和乳酸钠(3.2毫升1M的水溶液)按照实施例1B所述方法进行反应，产物经实施例19A所述方法纯化后，得到0.310克(L-乳酸根-O,O’)·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：85％实施例20：用方法C合成顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)(2.00克，3.4毫摩尔)和1,1-环丁烷-二羧酸二银盐(1.23克，3.4毫摩尔)在水(400毫升)中的悬浮液在暗室内60℃搅拌16小时，得到的碘化银用硅藻土填料过滤出，滤液再用微孔滤纸(0.22μm)过滤，所得滤液减压浓缩至10毫升，过滤出生成的白色结晶，得到0.764克顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色晶体。收率：46％IR(KBr):3432,3239,3191 3126cm-1(NH),1634,1590
cm-1(C=O)13C NMR(DMSO-d6):δ14.85,30.32,47.75,55.43,78.37
,93.97,177.30元素分析：
按C11H18N2O6Pt计算的理论值：C28.15,H3.87,N5.97(％)
实测值：C28.20,H3.88,N5.86(％)FAB-MS:(M+H)+=469(194Pt,33％),470(195Pt,34％)和
471(196Pt,25％)实施例21：用方法C合成顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
2.00克顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与1,1-环丁烷-二羧酸二银盐按照实施例20所述方法进行反应，得到0.78克顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)。收率：48％元素分析：
按C11H18N2O6Pt计算的理论值：C28.15,H3.87,N5.97(％)
实测值：C28.10,H3.83,N5.80(％)FAB-MS:(M+H)+=469(194Pt,33％),470(195Pt,34％)和
471(196Pt,25％)实施例22：用方法C合成顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·((4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)(1.00克，1.7毫摩尔)和1,1-环丁烷-二羧酸二银盐(0.60克，1.7毫摩尔)在水(170毫升)中的悬浮液在暗室内60℃搅拌16小时，生成的碘化银用硅藻土填料过滤出，滤液用微孔滤纸(0.22μm)再次过滤，所得滤液减压浓缩至30毫升，浓缩物经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为8∶2的水-甲醇混合物)纯化后，得到0.446克顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环]合铂(Ⅱ)，为白色固体。收率：55％IR(KBr):3447,3218,3132cm-1(NH),1634cm-1(C=O)13C NMR(OMSO-d6):δ14.82,19.49,30.21,30.39,47.87
,47.98,55.42,77.61,79.73,100.44,
177.29元素分析：
按C12H20N2O6Pt计算的理论值：C29.82,H4.17,N5.80(％)
实测值：C29.69,H4.29,N5.67(％)FAB-MS:(M+H)+=483(194Pt,33％),484(195Pt,34％)和
485(196Pt,25％)实施例23：用方法C合成顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.00克顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)和1,1-环丁烷-二羧酸二银盐按照实施例22所述方法反应，得到0.435克顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)收率：54％元素分析：
按C12H20N2O6Pt计算的理论值：C29.82,H4.17,N5.80(％)
实测值：C29.68,H4.25,N5.70(％)FAB-MS:(M+H)+=483(194Pt,33％),484(195Pt,34％)和
485(196Pt,25％)实施例24：用方法C合成顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.50克顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与1,1-环丁烷-二羧酸二银盐按照实施例20所述方法反应,得到0.693克顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为无色晶体。收率：57％IR(KBr):3446,3189,3072cm-1(NH),1609cm-1(C=O)13C NMR(DMSO-d6):δ7.63,14.79,26.33,30.27,47.90,
47.98,55.40,77.70,79.52,104.08,
177.24元素分析：
按C13H22N2O6Pt计算的理论值：C31.39,H4.46,N5.63(％)
实测值：C31.60,H4.23,N5.85(％)FAB-MS:(M+H)+=497(194Pt,33％),498(195Pt,34％)和
499(196Pt,25％)实施例25：用方法C合成顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.50克顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与1,1-环丁烷-二羧酸二银盐按照实施例20所述方法进行反应，得到0.680克顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)。收率：56％元素分析：
按C13H22N2O6Pt计算的理论值：C31.39,H4.46,N5.63(％)
实测值：C31.52,H4.15,N5.79(％)FAB-MS:(M+H)+=497(194Pt,33％),498(195Pt,34％)和
499(196Pt,25％)实施例26：用方法C合成顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.30克顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与1,1-环丁烷-二羧酸二银盐按照实施例20所述方法反应,得到0.586克顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色晶体。收率：55％IR(KBr):3424,3239,3084cm-1(NH),1616,1587cm-1(C=O)18C NMR(DMSO-d6):δ14.86,26.41,30.29,48.47,55.44
,78.18,108.32,177.28元素分析：
按C13H22N2O6Pt计算的理论值：C31.39,H4.46,N5.63(％)
实测值：C31.18,H4.50,N5.55(％)FAB-MS:(M+H)+=497(194Pt,33％),498(195Pt,34％)和
499(196Pt,25％)实施例27：用方法C合成顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.30克顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与1,1-环丁烷-二羧酸二银盐按照实施例20所述方法反应，得到0.573克顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)。收率：54％元素分析：
按C13H22N2O6Pt计算的理论值：C31.39,H4.46,N5.63(％)
实测值：C31.31,H4.32,N5.50(％)FAB-MS:(M+H)+=497(194Pt,33％),498(195Pt,34％)和
499(196Pt,25％)实施例28：用方法C合成顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.50克顺-二碘·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)与1,1-环丁烷-二羧酸二银盐按照实施例20所述方法反应，得到0.63克顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色晶体。收率：51％IR(KBr):3433,3189,3070cm-1(NH),1608,1593cm-1
(C=O)13C NMR(DMSO-d6):δ14.80,16.39,16.44,30.17,30.37
,31.32,47.83,48.03,55.41,77.92,
79.48,106.83,177.24元素分析：
按C14H24N2O6Pt计算的理论值：C32.88,H4.73,N5.48(％)
实测值：C33.12,H4.39,N5.35(％)FAB-MS:(M+H)+=511(194Pt,33％),512(195Pt,34％)和
513(196Pt,25％)实施例29：用方法C合成顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.50克顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环]合铂(Ⅱ)与1,1-环丁烷-二羧酸二银盐按照实施例20所述方法反应，得到0.57克顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)。收率：46％元素分析：
按C14H24N2O6Pt计算的理论值：C32.88,H4.73,N5.48(％)
实测值：C33.10,H4.50,N5.40(％)FAB-MS:(M+H)+=511(194Pt,33％),512(195Pt,34％)和
513(196Pt,25％)实施例30：用方法C合成顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)
1.50克顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)与1,1-环丁烷-二羧酸二银盐按照实施例20所述方法反应，得到0.561克顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)，为白色粉末。收率：45％IR(KBr):3445,3190,3085cm-1(NH),1615cm-1(C=O)13C NMR(DMSO-d6):δ15.26,23.30,30.72,36.58,48.61
,55.84,78.34,118.69,178.13元素分析：
按C15H24N2O6Pt计算的理论值：C34.42,H4.62,N5.35(％)
实测值：C34.78,H4.84,N5.08(％)FAB-MS:(M+H)+=523(194Pt,33％),524(195Pt,34％)和
525(196Pt,25％)实施例31：用方法C合成顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)
1.50克顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)与1,1-环丁烷-二羧酸二银盐按照实施例20所述方法反应，得到0.665克顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)。收率：54％元素分析：
按C15H24N2O6Pt计算的理论值：C34.42,H4.62,N5.35(％)
实测值：C34.78,H4.56,N5.20(％)FAB-MS:(M+H)+=523(194Pt,33％),524(195Pt,34％)和
525(196Pt,25％)实施例32：用方法C合成顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷〕合铂(Ⅱ)
1.50克顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷〕合铂(Ⅱ)与1,1-环丁烷-二羧酸二银盐按照实施例20所述方法反应，得到0.510克顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’环己烷〕合铂(Ⅱ)，为白色粉末。收率：41％IR(KBr):3445,3190,3069cm-1(NH),1607cm-1(C=O)13C NMR(DMSO-d6):δ14.82,23.32,24.41,30.26,35.55
,48.60,55.42,77.84,108.72,117.24元素分析：
按C16H26N2O6Pt计算的理论值：C35.76,H4.88,N5.21(％)
实测值：C35.71,H4.53,N5.05(％)FAB-MS:(M+H)+=537(194Pt,33％),538(195Pt,34％)和
539(196Pt,25％)实施例33：用方法C合成顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)(1.00克，1.72毫摩尔)与丙二酸二银盐(0.55克，1.72毫摩尔)在水(150毫升)中的悬浮液在暗室内60℃搅拌16小时，生成的碘化银用硅藻土填料过滤出，滤液用微孔滤纸(0.22μm)再次过滤，所得滤液减压浓缩至10毫升，过滤出生成的白色结晶，即得0.498克顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；母液经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为9∶1的水-甲醇混合物)纯化后，又得到0.104克产物。收率：81％IR(KBr):3481,3243,3172,3048cm-1(NH),1653,1606
cm-1(C=O)1HNMR(DMSO-D6/TMS):δ2.62(m,2H,CHNH2),3.04(m,
2H,2CHNH2),3.26(s,2H,CH2),4.41(m
,2H,2CH),4.94(s,2H,OCH2O),5.38
(brs,2H,2NH),5.47(brs,2H,2NH)13C NMR(DMSO-d6):δ47.54,50.22,78.30,93.86,174.01FAB-MS:(M+H)+=429(194Pt,33％),430(195Pt,34％)和
431(196Pt,25％)实施例34：用方法C合成顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)(1.00克，1.68毫摩尔)与丙二酸二银盐(0.53克，1.68毫摩尔)在水(150毫升)中按照实施例33所述方法进行反应，得到0.239克顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；母液经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为9∶1的水-甲醇混合物)纯化后，又得到0.361克产物。收率：81％IR(KBr):3454,3383,3214,3065cm-1(NH),1643-1555
cm-1(C=O)1H NMR(DMSO-D6/TMS):δ1.27(d,J=4.8Hz,3H,CH3),
2.60(m,2H,2CHNH2),2.94(m,1H,CHNH2
),3.05(m,1H,CHNH2),3.26(s,2H,CH2
),4.36(m,1H,CH),4.61(m,1H,CH),
5.16(q,J=4.8Hz,1H,CH),5.31(brs,
1H,NH),5.48(brs,3H,3NH)13C NMR(DMSO-d6):δ19.54,47.75,47.81,50.21,77.50
,79.72,100.44,174.03FAB-MS:(M+H)+=443(194Pt,33％),444(195Pt,34％)和
445(196Pt,25％)实施例35：用方法C合成顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)(1.00克，1.64毫摩尔)与丙二酸二银盐(0.52克，1.64毫摩尔)在水(150毫升)中按照实施例33所述方法进行反应，得到0.242克顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；母液经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为7∶3的水-甲醇混合物)纯化后，又得到0.430克产物。收率：89％IR(KBr):3447,3214,3120cm-1(NH),1628cm-1(C=O)1H NMR(DMSO-D6/TMS):δ0.87(t,J=7.5Hz,3H,CH3),
1.58(dq,J=4.5Hz,J=7.5Hz,2H,CH2,
CH3),2.59(m,2H,2CHNH2),2.97(m,1H
,CHNH2),3.08(m,1H,CHNH2),3.26(s,
2H,CH2),4.33(m,1H,CH),4.57(m,1H
,CH),5.00(t,J=4.5Hz,1H,CH),5.29
(brs,1H,NH),5.46(brs,3H,3NH)13C NMR(DMSO-d6):δ7.65,26.35,47.74,47.84,50.21,
77.65,79.50,104.12,174.04FAB-MS:(M+H)+=457(194Pt,33％),458(195Pt,34％)和
459(196Pt,25％)实施例36：用方法C合成顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)(0.70克，1.15毫摩尔)与丙二酸二银盐(0.37克，1.15毫摩尔)在水(100毫升)中按照实施例33所述方法进行反应，得到0.259克顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；母液经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为7∶3的水-甲醇混合物)纯化后，又得到0.206克产物。收率：89％IR(KBr):3445,3207,3107cm-1(NH),1627cm-1(C=O)1H NMR(DMSO-D6/TMS):δ1.34(s,6H,2CH3),2.56(m,2H
,2CHNH2),3.02(m,2H,2CHNH2),3.26(s,
2H,CH2),4.45(m,2H,2CH),5.45(brs,
2H,2NH),5.56(brs,2H,2NH)FAB-MS:(M+H)+=457(194Pt,33％),458(195Pt,34％)和
459(196Pt,25％)实施例37：用方法C合成顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)(1.00克，1.57毫摩尔)与丙二酸二银盐(0.50克，1.57毫摩尔)在水(200毫升)中按照实施例33所述方法进行反应，得到0.533克顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为白色晶体。收率：70％IR(KBr):3440,3300,3953cm-1(NH),1627cm-1(C=O)1H NMP(DMSO-D6/TMS):δ0.84(t,J=7.2Hz,6H,2CH3),
1.59(q,J=7.2Hz,4H,2CH2),2.55(m,2H,
2CHNH2),3.05(m,2H,2CHNH2),3.25(s,
2H,CH2),4.43(m,2H,2CH),5.38(brs,
2H,2NH),5.50(brs,2H,2NH)13C NMR(DMSO-d6):δ7.77,29.65,48.33,50.24,78.63,
112.06,174.01FAB-MS:(M+H)+=485(194Pt,33％),486(195Pt,34％)和
487(196Pt,25％)实施例38：用方法C合成顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)(1.00克，1.61毫摩尔)与丙二酸二银盐(0.51克，1.61毫摩尔)在水(150毫升)中按照实施例33所述方法进行反应，得到0.324克顺-丙二酸根·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；母液经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为6∶4的水-甲醇混合物)纯化后，又得到0.350克产物。收率：89％IR(KBr):3431,3205,3049cm-1(NH),1612cm-1(C=O)1H KMR(DMSO-D6/TMS):δ0.87(d,J=6.6Hz,6H,2CH3),
1.75(m,1H,CH(CH3)2),2.59(m,2H,2CH NH2),2.98(m,1H,CHNH2),3.09(m,1H,
CHNH2),3.26(s,2H,CH2),4.31(m,1H
,CH),4.55(m,1H,CH),4.80(d,J=
4.5Hz,1H,CH),5.31(brs,1H,NH),
5.48(brs,3H,3NH)FAB-MS:(M+H)+=471(194Pt,33％),472(195Pt,34％)和
473(196Pt,25％)实施例39：用方法C合成顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)(1.00克，1.57毫摩尔)与丙二酸二银盐(0.50克，1.57毫摩尔)在水(250毫升)中按照实施例33所述方法进行反应，得到0.265克顺-丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)；母液经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Deltapak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为6∶4的水-甲醇混合物)纯化后，又得到0.159克产物。收率：56％IR(KBr):3433,3200,3053cm-1(NH),1613cm-1(C=O)1H NMR(DMSO-D6/TMS):δ1.45-1.90(m,8H，环戊基)，
2.55(m,2H,2CHNH2),3.03(m,2H,2CH NH2),3.26(s,2H,CH2),4.41(m,2H,
2CH),5.38(brs,2H,2NH),5.50(brs
,2H,2NH)FAB-MS:(M+H)+=483(194Pt,33％),484(195Pt,34％)和
485(196Pt,26％)实施例40：用方法C合成顺-二甲基丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)(1.00克，1.64毫摩尔)与二甲基丙二酸二银盐(0.57克，1.64毫摩尔)在水(450毫升)中按照实施例33所述方法进行反应，即到0.401克顺-二甲基丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；母液经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_。反相键合硅胶，流动相：体积比为6∶4的水-甲醇混合物)纯化后，又得到0.261克产物。收率：83％IR(KBr):3454,3211,3126cm-1(NH),1650-1597 cm-1(C=O)FAB-MS:(M+H)+=485(194Pt,33％),486(195Pt,34％)和
487(196Pt,25％)实施例41：用方法C合成顺-丙二酸根·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环]合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)(0.95克，1.53毫摩尔)与二甲基丙二酸二银盐(0.53克，1.53毫摩尔)在水(150毫升)中按照实施例33所述方法进行反应，即到0.113克顺-二甲基丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；母液经制备HPLC(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为5∶5的水-甲醇混合物)纯化后，又得到0.457克产物。收率：75％IR(KBr):3449,3216,3130cm-1(NH),1630cm-1(C=O)FAB-MS:(M+H)+=499(194Pt,33％),500(195Pt,34％)和
501(196Pt,25％)实施例42：用方法C合成顺-二甲基丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)(1.00克，1.57毫摩尔)与二甲基丙二酸二银盐(0.54克，1.57毫摩尔)在水(150毫升)中按照实施例33所述方法进行反应，即到0.009克顺-二甲基丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)；母液经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为5∶5的水-甲醇混合物)纯化后，又得到0.503克产物。收率：64％IR(KBr):3454,3218,3131cm-1(NH),1668-1652cm-1(C=O)FAB-MS:(M+H)+=511(194Pt,33％),512(195Pt,34％)和
513(196Pt,25％)实施例43：用方法C合成顺-乙基丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环)合铂(Ⅱ)(1.00克，1.64毫摩尔)与乙基丙二酸二银盐(0.57克，1.64毫摩尔)在水(150毫升)中按照实施例33所述方法进行反应，即到0.605顺-乙基丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；母液经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为6∶4的水-甲醇混合物)纯化后，又得到0.154克产物。收率：95％IR(KBr):3446,3205,3122cm-1(NH),1648,1635cm-1
(C=O)FAB-MS:(M+H)+=485(194Pt,33％),486(195Pt,34％)和
487(196Pt,25％)实施例44：用方法C合成顺-乙基丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)(0.95克，1.53毫摩尔)与乙基丙二酸二银盐(0.53克，1.53毫摩尔)在水(150毫升)中按照实施例33所述方法进行反应，即到0.278克顺-乙基丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；母液经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为5∶5的水-甲醇混合物)纯化后，又得到0.169克产物。收率：59％IR(KBr):3448,3202,3126cm-1(NH),1617cm-1(C=O)FAB-MS:(M+H)+=499(194Pt,33％),500(195Pt,34％)和
501(196Pt,25％)实施例45：用方法C合成顺-乙基丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)
顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)(1.00克，1.57毫摩尔)与乙基丙二酸二银盐(0.54克，1.57毫摩尔)在水(150毫升)中按照实施例33所述方法进行反应，即到0.657克顺-乙基丙二酸根·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)；母液经制备高效液相色谱(HPLC)(固定相：Delta pak C18-100_反相键合硅胶，流动相：体积比为5∶5的水-甲醇混合物)纯化后，又得到0.036克产物。收率：86％IR(KBr):3448,3197,3092cm-1(NH),1622cm-1(C=O)FAB-MS:(M+H)+=511(194Pt,33％),512(195Pt,34％)和
513(196Pt,25％)实施例46：用方法C合成顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·[(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷〕合铂(Ⅱ)
硝酸银(1.05克，6.2毫摩尔)的水(15毫升)溶液加入到搅拌的顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷]合铂(Ⅱ)(2.00克，3.1毫摩尔)在水(100毫升)中的悬浮液中，此混合物在暗室内在60℃加热3小时，然后冷至室温，用硅藻土填料过滤，滤液用微孔滤纸(0.22μm)再次过滤，往该滤液中加入1,1-环丁烷二羧酸(0.45克，3.1毫摩尔)溶于1N氢氧化钠(6.2毫升)形成的溶液。所得混合物在60℃加热16小时，减压浓缩至10毫升，过滤出生成的白色粉末，得到0.858克顺-环丁烷-1,1-二羧酸根·[(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷〕合铂(Ⅱ)。收率：52％元素分析：
按C16H26N2O6Pt计算的理论值：C35.76,H4.88,N5.21(％)
实测值：C35.62,H4.56,N5.13(％)FAB-MS:(M+H)+=537(194Pt,33％),538(195Pt,34％)和
539(196Pt,25％)
上述实施例中用做起始物质的二卤二胺合铂(Ⅱ)配合物是按照下列制备实施例合成的，然而提供这些例子只是为了举例说明，而不是限制本发明的范围。制备实施例1：(1)合成2,3-O-亚甲基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)与甲醛和浓硫酸按照文献(J.Med.Chem.,7,14,1964)所述方法进行反应，得到2,3-O-亚甲基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)，收率为61％。(2)合成(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环
2,3-O-亚甲基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)(3.19克，11.0毫摩尔)和叠氮化钠(2.86克，44.0毫摩尔)在无水N,N-二甲基酰胺(15毫升)中形成的混合物在氮气环境下在100℃加热16小时；反应混合物冷却至室温，用水(20毫升)稀释，并用乙醚(100毫升)萃取，乙醚萃取液用盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，粗产物用闪蒸色谱分离柱(固定相为硅凝胶，洗脱液为体积比为1∶4的乙醚-己烷混合物)纯化后，得到1.93克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环，为淡黄色油状物。收率：95％[α]D 20=+125.20°(丙酮)IR(纯):2103cm-1(N3)1H NMR(CDCl3):δ3.30-3.62(m,4H,2CH2),3.91-4.09(m
,2H,2CH),5.08(8,2H,OCH2O)13C NMR(CDCl3):δ51.64,77.14,95.37(3)合成(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环
(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环(1.93克，10.5毫摩尔)的乙醇(20毫升)溶液在活性炭(0.2克)载10％钯的催化剂存在下，于50磅/英寸2和40℃下加氢处理2小时，反应混合物用硅藻土过滤，减压蒸发至干，得到1.35克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环,为无色油状物。收率：97％IR(纯):3370,3307cm-1(NH2)1H NMR(CDCl3):δ1.40(s,4H,2NH2),2.81-2.98(m,4H,
2CH2),3.63-3.82(m,2H,2CH),5.01(s
,2H,OCH2O)13C NMR(CDCl3):δ43.81,80.34,94.34(4)合成顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
四氯铂(Ⅱ)酸钾(4.24克，10.2毫摩尔)的水(150毫升)溶液过滤后加入到搅拌的碘化钾(10.17克，61.2毫摩尔)的水(20毫升)溶液中，在氮气环境下于暗室内室温下搅拌40分钟，得到四碘铂(Ⅱ)酸钾黑色溶液。烧瓶中加入110毫升水，在氮气环境中、60℃和搅拌下逐滴恒速地在2小时内同时滴加上述黑色的四碘铂(Ⅱ)酸钾黑色溶液和(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环(1.35克，10.2毫摩尔)的水(170毫升)溶液。1小时后过滤收集黄色沉淀，依次用水、乙醇和乙醚洗涤，在真空中彻底干燥，即得4.95克顺-二碘·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)。收率：83％制备实施例2：(1)合成2,3-O-亚甲基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)与甲醛和浓硫酸按照文献(J.Med.Chem.,7,14,1964)所述方法进行反应，得到2,3-O-亚甲基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯),收率为63％。(2)合成(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环
3.89克2,3-O-亚甲基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)与叠氮化钠按照制备实施例1所述方法反应，得到2.38克(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环。收率：96％[α]D 20=-122.01°(丙酮)(3)合成(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环
1.10克(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所述方法还原，得到0.78克(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环收率：99％(4)合成顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.78克(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环与四碘铂(Ⅱ)酸钾按照制备实施例1所述方法反应，得到2.92克顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)收率：85％制备实施例3：(1)合成2,3-O-亚乙基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)与乙醛缩二乙醛和甲磺酸按照文献(J.Med.Chem.,7,14,1964)所述方法进行反应，得到2,3-O-亚乙基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)，收率为95％。(2)合成(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环
4.28克2,3-O-亚乙基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)与叠氮化钠按照制备实施例1所述方法反应，得到2.59克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环，为淡黄色油状物。收率：93％[α]D 20=+143.80°(丙酮)IR(纯):2101cm-1(N3)1H NMR(CDCl3):δ1.42(d,J=4.8Hz,3H,CH3),3.24-
3.63(m,4H,2CH2),3.93-4.13(m,2H,
2CH),5.24(q,J=4.8Hz,1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ19.84,51.76,76.80,77.96,101.97(3)合成(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环
2.52克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环按照制备实施例-所述方法还原，得到1.80克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环，为半固态油状物。收率：97％IR(纯):3375,3304cm-1(NH2)1H NMR(CDCl3):δ1.37(d,J=4.8Hz,3H,CH3),1.41(s,
4H,2NH2),2.65-3.04(m,4H 2CH2)
3.65-3.87(m,2H,2CH),5.16(q,J=4.8Hz,
1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ19.75,43.76,44.05,80.16,81.09,
100.35(4)合成顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.70克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液按照制备实施例1所述方法反应，得到5.76克顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为黄色固体。收率：83％制备实施例4：(1)合成2,3-O-亚乙基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)与乙醛缩二乙醛和甲磺酸按照文献(J.Med.Chem.,7,14,1964)所述方法进行反应，得到2,3-O-亚乙基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)，收率为96％(2)合成(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环
4.99克2,3-O-亚乙基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)与叠氮化钠按照制备实施例1所述方法反应，得到3.18克(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环。收率：98％[α]D 20=-140.70°(丙酮)(3)合成(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环
2.38克(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所述方法还原，得到1.75克(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环。收率：99％(4)合成顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.70克(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液按照制备实施例1所述方法反应，得到5.80克顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环]合铂(Ⅱ)。收率：84％制备实施例5：(1)合成2,3-O-亚丙酰基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
在氮气环境中，室温下搅拌D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)(1.80克，6.5毫摩尔)、丙醛(0.41，克，7.1毫摩尔,0.51毫升)、无水硫酸铜(Ⅱ)(1.55克，9.7毫摩尔)和甲磺酸(2滴)在无水甲苯(30毫升)中的混合物16小时，往反应混合物中加入无水碳酸钾(0.3克)，再搅拌20分钟，然后过滤反应混合物，蒸发至干，从无水乙醇和丙酮混合物中结晶出油状物质，得到1.60克2,3-O-亚丙酰基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)，为无色结晶。收率：78％。熔点：65.0-65.5℃IR(液体石蜡):1357,1179cm-1(O-SO2)1H NMR(CDCl3):δ0.96(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.71(dq
,J=4.6Hz,J=7.4Hz,2H,CH2),3.09(s,
6H,2SO2CH3),4.09-4.29(m,2H,2CH),
4.33(m,4H,2CH2),5.07(t,J=4.6Hz,1H,
CH)13C NMR(CDCl3):δ7.59,26.89,37.77,67.78,68.00,
75.18,75.73,106.38
2,3-O-亚丙酰基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)也可以用以下方法制备。
D-酒石酸(50.00克，0.333摩尔)和浓硫酸(5毫升)在无水乙醇(500毫升)中的混合物加热回流15小时，反应混合物冷却至室温后，往其中加入28％的氢氧化铵水溶液(24毫升)，混合物再搅拌30分钟，过滤出白色沉淀，蒸干滤液，即得56.09克D-酒石酸二酯，为油状物。收率：82％1H NMR(CDCl3):δ1.33(t,J=7.2Hz,6H,2CH3),3.28(br,
s,2H,2OH),4.32(q,J=7.2Hz,4H,2CH2
),4.54(s,2H,2CH)13C NMR(CDCl3):δ14.07,62.36,71.95,171.47
在氮气环境中，室温下搅拌D-酒石酸二乙酯(4.00克，19.4毫摩尔)、丙醛(5.63克，96.9毫摩尔，6.99毫升)、无水硫酸铜(Ⅱ)(6.19克，38.8毫摩尔)和甲磺酸(3滴)在无水甲苯(60毫升)中的混合物16小时，往反应混合物中加入无水碳酸镁(0.3克)，再搅拌20分钟。过滤此反应混合物，蒸发至干，其油状残余物通过闪蒸色谱分离(固定相：硅凝胶，洗脱液：体积比为1∶4的乙醚-己烷混合物)纯化后，得到3.80克2,3-O-亚丙酰基-D-酒石酸-二乙酯，为油状物。收率：80％IR(纯)1757,1740cm-1(C=O)1H NMR(CDCl3):δ1.01(t,J=7.5Hz,3H,CH3),1.32(t,
J=7.2Hz,6H,2CH3),1.81(dq,J=4.5Hz,
J=7.5Hz,2H,CH2),4.27(q,J=7.2Hz 2H
,CH3),4.28(q,J=7.2Hz,2H,CH2),
4.66(d.J=42Hz,1H,CH)4.75(d,J=
4.2Hz,1H,CH),5.23(t,J=4.5Hz,1H,
CH)13C NMR(CDCl3):δ7.59,14.04,14.07,26.64,61.77,
61.79,77.13,77.25,108.37,169.09,
169.78
氢化铝锂(1.03克，27.2毫摩尔)在乙醚(25毫升)中的悬浮液在强烈搅拌下回流30分钟，在30分钟内逐滴加入2，3-O-亚丙酰基-D-酒石酸二乙酯(5.28克，21.4毫摩尔)的乙醚(10毫升)溶液，同时不加热，反应生成的热量使其缓和回流；继续加热5小时后，再小心地加入乙酸乙酯(1.1毫升)，冷却反应混合物至0-5℃，依次细心地加入水(0.9毫升)，4N NaOH(0.9毫升)和水(2.8毫升)，过滤出所生成的无机沉淀物，滤液用温乙酸乙酯(2×40毫升)彻底萃取，合并有机相，并用无水MgSO4干燥，蒸发至干，用闪蒸色谱分离(固定相：硅凝胶，洗脱液：体积比为2∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物)纯化后，得到2.28克2,3-O-亚丙酰基-D-苏糖醇，为油状物。收率：66％IR(纯)3385cm-1(OH)1H NMR(CDCl3):δ0.98(t,J=7.5Hz,3H,CH3),1.70(dq
,J=4.5Hz,J=7.5Hz,2H,CH2),3.34(br
s,2H,2OH),3.62-3.88(m,4H,2CH2),
3.88-4.05(m,2H,2CH),5.05(t,J=4.5Hz,
1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ7.75,27.13,62.36,62.46,78.29,
79.04,105.63
甲磺酰氯(3.80克，33.2毫摩尔，2.57毫升)于0℃下逐滴加入搅拌的2,3-O-亚丙酰基-D-苏糖醇(2.18克，13.4毫摩尔)的吡啶(10毫升)溶液中，室温下搅拌此混合物16小时，将反应混合物倒入强烈搅拌下的冰水(20毫升)中，过滤出生成的沉淀，再用水仔细洗涤，真空干燥，粗产物在无水乙醇中结晶，得到2.81克2,3-O-亚丙酰基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)。收率：66％熔点：65.0-65.5℃IR(液体石蜡)1357,1179cm-1(O-SO2)(2)合成(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环
1.43克2,3-O-亚丙酰基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)与叠氮化钠按照制备实施例1所述方法反应，得到0.88克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环，为淡黄色油状物。收率：92％IR(纯)2102cm-1(N3)NMR(CDCl3):δ0.98(t,J=7.5Hz,3H,CH3),1.72(dq,
J=4.5Hz,J=7.5Hz,2H,CH2),3.34-3.54
(m,4H,2CH2),3.97-4.07(m,2H,2CH),5.07
(t,J=4.5Hz,1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ7.64,27.09,51.88,51.94,77.94,105.86(3)合成(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环
0.85克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所述方法还原，得到0.61克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环，为半固态油状物。收率：95％IR(纯)3367cm-1(NN2)1H NMR(CDCl3):δ0.97(t,J=7.5Hz,3H,CH3),1.36(s,4H,
2NH2,1.68(dq,J=4.5Hz,J=7.5Hz,2H,
CH2),2.75-3.00(m,4H,2CH2),3.70-3.80(m,
2H,2CH),5.00(t,J=4.5Hz,1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ7.83,27.19,44.05,44.33,80.34,81.11,
104.59(4)合成顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.59克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液按照制备实施例1所述方法反应,得到1.93克顺-二碘·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)。收率：86％制备实施例6：(1)合成2,3-O-亚丙酰基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
在氮气环境中，70℃加热L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)(4.00克，14.4毫摩尔)、丙醛缩二乙醛(19.00克，144.0毫摩尔，23.3毫升)和甲磺酸(2滴)的混合物16小时，用冰浴冷却反应混合物至0℃，用乙醚(100毫升)稀释，0℃放置1小时，然后倾析出乙醚制液，其残余物用少量乙醚洗涤，再用少量无水乙醇研制，得到3.80克2,3-O-亚丙酰基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)，为无色晶体。收率：83％。(2)合成(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环
1.39克2,3-O-亚丙酰基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)与叠氮化钠按照制备实施例1所述方法反应，得到0.83克(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环。收率：90％[α]D 20=-127.54°(丙酮)(3)合成(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环
0.73克(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所述方法还原，得到0.51克(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环。收率：93％(4)合成顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.51克(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液按照制备实施例1所述方法反应，得到1.63克顺-二碘·[(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)。收率：84％制备实施例7：(1)合成2,3-O-亚异丙基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
按文献(J.Med.Chem.,7,14,1964)所述方法制备5.04克2,3-O-亚异丙基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)。(2)(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环的合成
5.04克2,3-O-亚异丙基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)与叠氮化钠按制备实施例1所述方法与叠氮化钠反应，得到3.22克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环的浅黄色油液。收率：96％IR(纯):2110cm-1(N3)(3)(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环的合成
3.22克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所述的方法进行还原，得到2.40克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，为油状物。收率：99％IR(纯):3370,3306cm-1(NH2)(4)合成顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
2.40克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所述方法与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液反应，得到8.05克顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为黄色固体。收率：88％制备实施例8：(1)合成2,3-O-亚异丙基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
按文献(J.Med.Chem.,7,14,1964)所描述的方法制备得到3.30克2,3-O-亚异丙基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)。(2)合成(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环
3.30克2,3-O-亚异丙基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按制备实施例1所描述的方法与叠氮化钠反应，得到2.18克(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环。收率：99％(3)合成(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环
2.11克(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所描述的方法进行还原，得到1.53克(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环。收率：96％(4)合成顺-二碘·[(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.50克(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所描述的方法与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液反应，得到4.83克顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)。收率：85％制备实施例9：(1)合成2,3-O-亚异丁基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)(4.00克，14.4毫摩尔)，异丁醛(1.14克，15.8毫摩尔)，无水硫酸铜(Ⅱ)(3.44克，21.6毫摩尔)和甲磺酸酯(2滴)在无水甲苯(40毫升)中的混合物在氮气氛和室温下搅拌16小时。此反应混合物变为一固体，向此固体中加入乙酸乙酯(50毫升)和无水碳酸钾(0.3克)，此反应混合物再搅拌20分钟，过滤，在减压下蒸发至干，经闪蒸色谱(固定相：硅凝胶；洗脱液：体积比为1∶1的乙酸乙酯-己烷混合物)纯化后，得到4.70克从无水乙醇中结晶出的2,3-O-亚异丁基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)。收率：98％熔点：70.0-70.5℃IR(KBr):1360,1332,1182cm-1(O-SO2)1H NMR(CDCl3):δ0.95(d,J=6.8Hz,6H,2CH3),1.82(m,
1H,CH),3.08(s,6H,2SO2CH3),4.05-4.25
(m,2H,2CH),4.25-4.45(m,4H,2CH2),4.86
(d,J=4.6Hz,1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ16.50,31.87,37.75,67.83,67.91,75.28,
75.66,109.15
2,3-O-亚异丁基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)也可以由下面的方法制备：
D-酒石酸二乙酯(15.00克，72.7毫摩尔)，异丁醛(26.33克，363.7毫摩尔，33.04毫升)，无水硫酸铜(Ⅱ)(23.22克，145.5毫摩尔)，甲磺酸(10滴)在无水甲苯(250毫升)中的混合物在氮气氛和室温下搅拌16小时，然后将无水碳酸钾(1.00克)加入到此反应混合物中再继续搅拌20分钟，将反应混合物过滤，蒸发至干，然后将油性残余物用闪蒸色谱(固定相：硅凝胶；洗脱液：体积比为1∶4的乙醚-己烷混合物)纯化后，得到15.95克2,3-O-亚异丁基-D-酒石酸乙酯，为油状物。收率：84％IR(纯):1757cm-1(C=O)1H NMR(CDCl3):δ1.00(d,J=6.9Hz,3H,CH3),1.01(d,
J=6.9Hz,3H,CH3),1.32(t,J=7.2Hz,
6H,2CH3),1.96(m,1H,CH(CH3)2),4.27
(q,J=7.2Hz,2H,CH2),4.28(q,J=
7.2Hz,2H,CH2),4.65(d,J=4.2Hz,1H,
CH),4.73(d,J=4.2Hz,1H,CH),5.01(d,
J=4.8Hz,1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ13.99,14.02,16.50,31.61,61.66,77.09,
77.21,111.12,169.02,169.80
15.00克(57.6毫摩尔)2,3-O-亚异丁基-D-酒石酸二乙酯按照制备实施例5中的步骤1所描述的方法进行还原，得到6.89克2,3-O-亚异丁基-D-苏糖醇，为油状物。收率：68％IR(纯):3382cm-1(OH)1H NMR(CDCl3):δ0.95(d,J=6.9Hz,6H,2CH3),1.83(m,
1H,CH(CH3)2),2.54(brs,2H,2OH),3.68-
3.86(m,4H,2CH2),3.87-4.00(m,2H,2CH),
4.84(d,J=4.5Hz,1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ16.62,16.67,32.12,62.27,62.33,78.11,
78.89,108.24
6.70克(38.0毫摩尔)2,3-O-亚异丁基-D-苏糖醇按照制备实施例5中的步骤1所描述的方法与甲磺酰氯反应，得到11.13克2,3-O-亚异丁基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)。收率：88％熔点：70.0-70.5℃IR(KBr):1360,1332,1182cm-1(O-SO2)(2)合成(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环
4.40克2,3-O-亚异丁基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按制备实例1所描述的方法与叠氮化钠反应，得到2.92克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环，为浅黄色油状物。收率：97％[α]D 20=+110.85°(丙酮)IR(纯):2103cm-1(N3)1H NMR(CDCl3):δ0.97(d,J=6.8Hz,6H,2CH3),1.65-2.05
(m,1H,CH),3.20-3.60(m,4H,2CH2),3.85-
4.15(m,2H,2CH),4.85(d,J=4.6Hz,1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ16.51,16.56,32.00,51.81,51.91,77.10,
77.90,108.69(3)合成(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环
2.87克(4R,R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所描述的方法进行还原，得到2.13克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环，为油状物。收率：96％IR(纯):3369,3301cm-1(NH2)1H NMR(CDCl3):δ0.96(d,J=6.9Hz,6H,2CH3),1.33(s,
4H,2NH2),1.75-1.90(m,1H,CH),2.75-2.98
(m,4H,2CH2),3.67-3.77(m,2H,2CH),4.79
(d,J=4.5Hz,1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ16.65,16.76,32.06,44.01,44.25,80.29,
80.91,107.40(4)合成顺-二碘·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.70克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环按照制备实例1所描述的方法与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液反应，得到2.21克顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为黄色固体。收率：88％制备实施例10：(1)合成2,3-O-亚异丁基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
4.00克L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按照制备实施例9所描述的方法与异丁醛反应，得到4.58克2,3-O-亚异丁基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)。收率：96％(2)合成(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环
4.40克2,3-O-亚异丁基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按制备实施例1所描述的方法与叠氮化钠反应，得到2.90克(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环。收率：97％[α]D 20=-110.91°(丙酮)(3)合成(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环
2.50克(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所描述的方法进行还原，得到1.85克(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环。收率：96％(4)合成顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.80克(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环按照制备实例1所描述的方法与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液反应，得到5.10克顺-二碘·[(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)。收率：79％制备实施例11：(1)合成2,3-O-亚环戊基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)(10.00克，35.9毫摩尔)，环戊酮(6.05克，71.8毫摩尔，6.4毫升)，甲磺酸(5滴)在苯(100毫升)中的混合物在迪安--斯达克型连续式水分离器中回流16小时。将此反应混合物清液冷至室温后，加入05克无水碳酸钾，反应混合物继续搅拌20分钟，过滤，在减压下蒸发，其残余物在无水乙醇中重结晶，得到11.02克2,3-O-亚环戊基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)，为白色晶体。收率：89％熔点：89.5-90.5℃IR(Nujol):1357,1179cm-1(O-SO2)1H NNR(CDCl3):δ1.50-2.00(m,8H,4 CH2),3.08(s,6H,
2SO2CH3),4.10-4.25(m,2H,2CH),4.25-4.50
(m,4H,2CH2)13C NMR(CDCl3):δ23.35,37.15,37.66,68.03,75.10,120.80
另一方面，2,3-O-亚环戊基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)也可以由下面的方法来制备：
D-酒石酸二乙酯(3.90克，18.9毫摩尔)，环戊酮(6.53克，77.6毫摩尔，6.86毫升)，甲磺酸(3滴)在苯(60毫升)中的混合物在迪安--斯达克型连续式水分离器中回流16小时。将此反应混合物清液冷至室温后，加入0.30克无水碳酸钾。然后将此反应混合物继续搅拌20分钟，过滤，蒸发至干燥，其残余物用闪蒸色谱(固定相：硅凝胶；洗脱液：体积比为1∶4的乙醚-己烷混合物)进行纯化，得到2.36克2,3-O-亚环戊基-D-酒石酸二乙酯，为油状物。收率：46％IR(纯):1757cm-1(C=O)1H NMR(CDCl3):δ1.32(t,J=7.2Hz,6H,2CH3),1.71(m,
4H，亚环戊基),1.80-2.10(m,4H,
亚环戊基),4.27(q,J=7.2Hz,4H,
2CH2),4.72(s,2H,2CH)13C NMR(CDCl3):δ14.04,23.38,36.55,61.73,76.99,123.26,
169.53
6.12克(22.5毫摩尔)2,3-O-亚环戊基-D-酒石酸二乙酯按照制备实施例5中的步骤1所描述的方法进行还原,得到2.57克2,3-O-亚环戊基-D-苏糖醇，为白色晶体。收率：61％熔点：53.0-53.5℃IR(KBr):3283cm-1(OH)1H NMR(CDCl3):δ1.51-2.01(m,8H,cyclopentyl),2.56(brs,
2H,2OH),3.61-3.87(m,4H,2CH2),3.93
(brs,2H,2CH)13C NMR(CDCl3):δ23.42,37.36,62.42,78.52,119.34
2.50克(13.3毫摩尔)2,3-O-亚环戊基-D-苏糖醇按照实施例5中的步骤1所描述的方法与甲磺酰氯反应，得到3.72克2,3-O-亚环戊基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)。收率：81％熔点：89.5-90.5℃IR(液体石蜡)：1357,1179cm-1(O-SO2)(2)合成(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷
5.00克2,3-O-亚环戊基-D-苏糖醇-1,4-二(甲磺酸酯)按制备实例1所描述的方法与叠氮化钠反应，得到3.29克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷，为浅黄色油状物。收率：95％[α]D 20=+125.39°(丙酮)IR(neat):2101cm-1(N3)1H NMR(CDCl3):δ1.50-2.05(m,8H,4CH2),3.25-3.60(m,4H,
2CH2),3.89-4.09(m,2H,2CH),13C NMR(CDCl3):δ23.25,37.07,51.73,76.83,120.15(3)合成(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷
3.20克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷按照制备实施例1所描述的方法进行还原，得到2.40克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷，为油状物。收率：96％IR(neat):3370,3302cm-1(NH2)1H NMR(CDCl3):δ1.36(s,4H,2NH2),1.50-1.90(m,8H,
4CH2),2.77-2.95(m,4H,2CH2),3.68-3.78
(m,2H,2CH),13C NMR(CDCl3):δ23.23,37.30,44.13,80.02,118.45(4)合成顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)
1.26克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷按照制备实例1所描述的方法与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液反应，得到3.87克顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)，为黄色固体。收率：90％制备实施例12：(1)合成2,3-O-亚环戊基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
5.00克L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按照制备实施例11所描述的方法与环戊酮反应，得到5.93克2,3-O-亚环戊基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)。收率：96％熔点：90-91℃(2)合成(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷
5.73克2,3-O-亚环戊基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按制备实施例1所描述的方法与叠氮化钠反应，得到3.58克(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷。收率：97％[α]D 20=-122.90°(丙酮)(3)合成(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷
2.86克(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷按照制备实施例1所描述的方法进行还原，得到2.12克(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷。收率：95％(4)合成顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷]合铂(Ⅱ)
2.00克(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷按照制备实施例1所描述的方法与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液反应，得到6.00克顺-二碘·[(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)。收率：88％制备实施例13：(1)合成2,3-O-亚环己基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
4.00克(14.4毫摩尔)D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按照实施例11所描述的方法与环己酮(2.82克，28.7毫摩尔，2.98毫升)反应，得到4.73克2,3-O-亚环己基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)，为白色晶体。收率：92％熔点：95.5-96.5℃另一方面，2,3-O-亚环己基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)也可以由下面的方法来制备：
D-酒石酸二乙酯(3.90克，18.9毫摩尔)，环己酮(7.62克，77.6毫摩尔，8.04毫升)，甲磺酸(3滴)在甲苯(60毫升)中的混合物在迪安--斯达克型连续式水分离器中回流16小时。将此反应混合物清液冷至室温后，加入0.30克无水碳酸钾。然后将此反应混合物继续搅拌20分钟，过滤，蒸发至干燥，其残余物用闪蒸色谱(固定相：硅凝胶；洗脱液：体积比为1∶4的乙醚-己烷混合物)进行纯化，得到4.74克2,3-O-亚环己基-D-酒石酸二乙酯，为油状物。收率：88％
IR(neat):1757,1735cm-1(C=O)1H NMR(CDCl3):δ1.31(t,J=7.2Hz,6H,2CH3),1.37-1.47
(m,2H，亚环己基),1.57-1.80(m,8H,
亚环己基),4.27(q,J=7.2Hz,4H,
2CH2),4.77(s,2H,2CH)13C NMR(CDCl3):δ13.98,23.65,24.78,35.77,61.63,76.83,
114.40,169.78
6.58克(23.0毫摩尔)2,3-O-亚环已基-D-酒石酸二乙酯按照制备实施例5中的步骤1所描述的方法进行还原，得到2.98克2,3-O-亚环己基-D-苏糖醇，为无色晶体。收率：64％熔点：49.5-51.5℃IR(KBr):3383cm-1(OH)1H NMR(CDCl3):δ1.34-1.49(m,2H,cyclohexyl),1.63(brs,
8H,cyclohexyl),2.35(brs,2H,2OH),
3.64-3.86(m,4H,2CH2),3.99(brs,2H,
2CH)
2.70克(13.3毫摩尔)2,3-O-亚环己基-D-苏糖醇按照实施例5中的步骤1所描述的方法与甲磺酰氯反应,得到4.29克2,3-O-亚环己基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)。收率：90％熔点：95.5-96.5℃(2)合成(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷
4.73克2,3-O-亚环己基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按制备实例1所描述的方法与叠氮化钠反应,得到3.16克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷,为浅黄色油状物。收率：95％[α]D 20=+120.36°(丙酮)IR(neat):2100cm-1(N3)1H NMR(CDCl3):δ1.20-1.85(m,10H,5CH2),3.21-3.62(m,4H,
2CH2),3.95-4.15(m,2H,2CH),13C NMR(CDCl3):δ23.77,24.93,36.45,51.70,76.60,110.99(3)合成(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷
3.10克(4R,R)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷按照制备实施例1所描述的方法进行还原，得到2.44克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷，为油状物。收率：99％IR(neat):3370,3297cm-1(NH2)1H NMR(CDCl3):δ1.37(s,4H,2NH2),1.40-1.80(m,10H,
5CH2),2.78-2.93(m,4H,2CH2),3.70-3.80
(m,2H,2CH)13C NMR(CDCl3):δ23.71,25.00,36.74,44.20,79.55,109.06(4)合成顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷〕合铂(Ⅱ)
0.70克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷按照制备实例1所描述的方法与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液反应，得到2.00克顺-二碘·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷〕合铂(Ⅱ)，为黄色固体。收率：88％制备实施例14：(1)合成2,3-O-亚环己基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
5.00克(18.0毫摩尔)L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按照实施例11所描述的方法与环己酮(3.53克，35.9毫摩尔，3.72毫升)反应，得到6.14克2,3-O-亚环己基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)，为白色晶体。收率：95％(2)合成(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷
5.94克2,3-O-亚环己基-L-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按制备实例1所描述的方法与叠氮化钠反应，得到4.11克(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷。收率：98％[α]D 20=-122.51°(丙酮)(3)合成(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷
3.03克(4S,5S)-4,5-二(叠氮甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环已烷按照制备实施例1所描述的方法进行还原，得到2.35克(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷。收率：98％(4)合成顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷〕合铂(Ⅱ)
2.30克(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷按照制备实例1所描述的方法与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液反应，得到6.42克顺-二碘·〔(4S,5S)-4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷〕合铂(Ⅱ)。收率：86％制备实施例15：(1)合成2,3-O-二乙基亚甲基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)(4.17克，15.0毫摩尔)，3-戊酮(2.58克， 30.0毫摩尔，3.17毫升)，甲磺酸(3滴)在苯(50毫升)中的混合物在迪安--斯达克型连续式水分离器中回流16小时。将此反应混合物清液冷至室温后，加入0.20克无水碳酸钾。然后将此反应混合物继续搅拌20分钟，过滤，在减压下蒸发，其残余物在无水乙醇中重结晶，得到4.32克2,3-O-二乙基亚甲基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)，为白色晶体。收率：83％熔点：53.5℃IR(KBr):1351,1170cm-1(O-SO2)1H NNR(CDCl3):δ0.92(t,J=7.3 Hz,6H,2CH3),1.68
(q,J=7.3Hz,4H,2CH2),3.08(s,6H,
2SO2CH3),4.08-4.22(m,2H,2CH),4.22-
4.44(m,4H,2CH2)13C NMR(CDCl3):δ7.85,30.17,37.67,67.85,75.53,114.85(2)合成(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环
4.26克(12.3毫摩尔)2,3-O-二乙基亚甲基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按制备实例1所描述的方法与叠氮化钠反应，得到2.65克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环，为浅黄色油状物。收率：90％[α]D 20=+105.89°(丙酮)IR(neat):2104cm-1(N3)1H NMR(CDCl3):δ0.93(t,J=7.3Hz,6H,2CH3),1.70(q,J=
7.3Hz,4H,2CH2),3.27-3.63(m,4H,2CH2),
3.89-4.10(m,2H,2CH)13C NMR(CDCl3):δ7.91,30.21,51.75,77.13,114.16(3)合成(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环
2.62克(10.9毫摩尔)(4R,R)-4,5-二(叠氮甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所描述的方法进行还原，得到2.05克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环，为无色油状物。收率：100％IR(neat):3374,3299cm-1(NH2)1H NMR(CDCl3):δ0.91(t,J=7.3Hz,6H,2CH3),1.39(s,
4H,2NH2),1.65(q,J=7.3Hz,4H,
2CH2),2.68-3.04(m,4H,2CH2),3.60-
3.87(m,2H,2CH)13C NMR(CDCl3):δ8.01,30.56,44.24,80.50,112.41(4)合成顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环]合铂(Ⅱ)
2.05克(10.9毫摩尔)(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环按照制备实例1所描述的方法与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液反应，得到6.35克顺-二碘·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环]合铂(Ⅱ)，为黄色固体。收率：91％制备实施例16：(1)合成2,3-O-(1-甲基亚丙基)-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)(3.50克，12.6毫摩尔)，2-丁酮(70毫升)，无水硫酸铜(Ⅱ)(3.01克，18.9毫摩尔)及浓硫酸(0.1毫升)的混合物在氮气氛及室温下搅拌16小时。将此反应混合物过滤，滤液用28％氢氧化铵溶液中和。将该滤液蒸发至干，并在无水乙醇中结晶，得到3.69克2,3-O-(1-甲基亚丙基)-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)，为白色晶体。收率：98％熔点：71.5-72.5℃IR(KBr):1352,1332,1182cm-1(O-SO2)1H NMR(CDCl3):δ0.94(t,J=7.3Hz,3H,CH3),1.38(s,
3H,CH3),1.70(q,J=7.3Hz,2H,CH2),
3.08(s,6H,2SO2CH3),4.02-4.27(m,2H,
2CH),4.31-4.45(m,4H,2CH2)13C NMR(CDCl3):δ8.01,24.59,32.69,37.70,67.74,67.97,
75.02,75.60,112.90(2)合成(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环
3.50克(11.7毫摩尔)2,3-O-(1-甲基亚丙基)-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按制备实施例1所描述的方法与叠氮化钠反应，得到2.35克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环，为浅黄色油状物。收率：88％[α]D 20=+128.24°(丙酮)IR(neat):2105cm-1(N3)1H NMR(CDCl3):δ0.96(t,J=7.3Hz,3H,CH3),1.41(s,
3H,CH3),1.73(q,J=7.3Hz,2H,CH2),
3.23-3.65(m,4H,2CH2),3.88-4.18(m,2H,
2CH)13C NMR(CDCl3):δ8.04,24.53,32.82,51.61,51.70,76.65,
77.32,112.28(3)合成(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环
2.70克(11.9毫摩尔)(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所描述的方法进行还原，得到2.08克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环，为油状物。收率：100％IR(neat):3373,3319cm-1(NH2)1H NMR(CDCl3):δ0.94(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.35(brs,
7H,CH3 and 2NH2), 1.68(q,J=7.4Hz,
2H,CH2),2.71-3.03(m,4H,2CH2),3.63-
3.93(m,2H,2CH)13C NMR(CDCl3):δ8.10,25.01,33.01,43.99,44.24,79.84,
80.55,110.49(4)合成顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
2.08克(11.9毫摩尔)(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环按照制备实例1所描述的方法与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液反应，得到7.12克顺-二碘·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为黄色固体。收率：96％制备实施例17：(1)合成2,3-O-亚丁基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)(3.50克，12.6毫摩尔)，正丁醛(1.00克，13.8毫摩尔，1.25毫升)，无水硫酸铜(Ⅱ)(3.01克，18.9毫摩尔)，甲磺酸(3滴)在无水甲苯(35毫升)中的混合物在氮气氛及室温下搅拌16小时。然后向此反应混合物中加入0.30克无水碳酸钾并继续搅拌20分钟。将此反应混合物过滤，滤液蒸发至干，并在无水乙醇中结晶，得到4.10克2,3-O-亚丁基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)，为白色晶体，收率：98％熔点：59.0-59.5℃IR(KBr):1360,1332,1782cm-1(O-SO2)1H NMR(CDCl3):δ0.95(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.45(m,
2H,CH2),1.66(m,2H,CH2),3.08(s,6H,
2SO2CH3),4.10-4.27(m,2H,2CH),4.27-
4.50(m,4H,2CH2),5.10(t,J=4.6Hz,
1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ13.88,17.02,35.83,37.74,67.80,68.06,
75.06,75.69,105.49(2)合成(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环
4.01克(12.1毫摩尔)2,3-O-亚丁基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按制备实例1所描述的方法与叠氮化钠反应，得到2.45克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环，为浅黄色油状物。收率：90％[α]D 20=+119.96°(丙酮)IR(neat):2104cm-1(N3)1H NMR(CDCl3):δ0.96(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.46(m,
H,CH2),1.67(m,2H,CH2),3.30-3.60(m,
4H,2CH2),4.01(brs,2H,2CH),5.10
(t,J=4.5Hz,1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ13.92,17.11,36.09,51.87,51.96,76.89,
77.90,105.02(3)合成(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环
2.37克(10.5毫摩尔)(4R,R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所描述的方法进行还原，得到1.81克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环，为油状物。收率：99％IR(neat):3368,3297cm-1(NH2)1H NMR(CDCl3):δ0.95(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.45(m,
2H,CH2),1.63(m,2H,CH2),1.68(s,4H,
2NH2),2.70-3.05(m,4H,2CH2),3.75(brs,
2H,2CH),5.03(t,J=4.2Hz,1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ14.01,17.23,36.27,43.94,44.24,80.15,
81.01,103.71(4)合成顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
1.81克(10.4毫摩尔)(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环按照制备实例1所描述的方法与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液反应，得到4.73克顺-二碘〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为黄色固体。收率：87％制备实施例18：(1)合成2,3-O-亚异戊基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
3.50克(12.6毫摩尔)D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按照制备实施例17所描述的方法与异戊醛(1.19克，13.8毫摩尔，1.48毫升)反应，得到4.18克2,3-O-亚异戊基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)，为白色晶体。收率：96％熔点：85.5-86℃IR(KBr):1356,1333,1181cm-1(O-SO2)1H NMR(CDCl3):δ0.95(d,J=6.6Hz,6H,2CH3),1.58(dd,
J=4.9Hz,J=6.8Hz,2H,CH2),1.79(m,
1H,CH),3.09(s,6H,2SO2CH3),4.18
(brs,2H,2CH),4.27-4.50(m,4H,2CH2),
5.13(t,J=4.9Hz,1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ22.82,22.88,24.38,37.80,42.67,67.75,
68.05,74.98,75.73,104.91(2)合成(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-异丁基-1,3-二氧戊环
4.08克2,3-O-亚异戊基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按制备实施例1所描述的方法与叠氮化钠反应，得到2.78克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-异丁基-1,3-二氧戊环，为浅黄色油状物。收率：98％[α]D 20=+118.44°(丙酮)IR(neat):2103cm-1(N3)1H NMR(CDCl3):δ0.96(d,J=6.6Hz,6H,2CH3),1.59(dd,
J=5.1Hz,J=6.6Hz,2H,CH2),1.83(m,
1H,CH),3.30-3.60(m,4H,2CH2),4.01
(brs,2H,2CH),5.13(t,J=5.1Hz,
1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ22.81,22.89,24.44,42.89,51.88,51.96,
76.77,77.85,104.38(3)合成(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丁基-1,3-二氧戊环
2.71克(11.3毫摩尔)(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-异丁基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所描述的方法进行还原，得到2.12克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丁基-1,3-二氧戊环，为油状物。收率：100％IR(neat):3370,3295cm-1(NH2)1H NMR(CDCl3):δ0.95(d,J=6.6Hz,6H,2CH3),1.55(dd,
J=4.9Hz,J=6.8Hz,2H,CH2),1.81(m,
1H,CH),2.03(s,4H,2NH2),2.73-2.93
(m,4H,2NH2),3.73(brs,2H,2CH),
5.06(t,J=4.9Hz,1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ22.98,24.46,43.06,43.78,44.13,79.88,
80.89,103.07(4)合成顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丁基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
2.11克(11.2毫摩尔)(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丁基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所描述的方法与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液反应，得到5.36克顺-二碘·[(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-异丁基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为黄色固体。收率：89％制备实施例19：(1)合成2,3-O-亚新戊基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)
3.50克(12.6毫摩尔)D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按照实施例17所描述的方法与三甲基乙醛(1.19克，13.8毫摩尔，1.50毫升)反应，得到2.08克2,3-O-亚新戊基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)，为白色晶体。收率：48％熔点：100℃IR(KBr):1358,1331,1181cm-1(O-SO2)1H NMR(CDCl3):δ0.92(s,9H,3CH3),3.07(s,3H,SO2CH3),
3.08(s,3H,SO2CH3),4.10-4.24(m,2H,
2CH),4.24-4.50(m,4H,2CH2),4.74(s,
1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ24.06,34.19,37.74,37.79,67.81,67.91,
75.49,75.67,110.98(2)合成(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-叔丁基-1,3-二氧戊环
1.98克(5.7毫摩尔)2,3-O-亚新戊基-D-苏糖醇1,4-二(甲磺酸酯)按制备实施例1所描述的方法与叠氮化钠反应，得到1.36克(4R,5R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-叔丁基-1,3-二氧戊环，为浅黄色油状物。收率：99％[α]D 20=+104.69°(丙酮)IR(neat):2103cm-1(N3)1H NMR(CDCl3):δ0.94(s,9H,3CH3),3.32-3.49(m,4H,
2CH2),3.92-4.04(m,2H,2CH),4.74(s,
1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ24.05,34.16,51.73,51.88,77.31,77.91,
110.53(3)合成(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1,3-二氧戊环
1.29克(5.4毫摩尔)(4R,R)-4,5-二(叠氮甲基)-2-叔丁基-1,3-二氧戊环按照制备实施例1所描述的方法进行还原，得到1.00克(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1,3-二氧戊环，为油状物。收率：99％IR(neat):3366,3295cm-1(NH2)1H NMR(CDCl3):δ0.92(s,9H,3CH3),1.49(s,4H,2NH2),
2.70-3.00(m,4H,2CH2),3.66-3.80(m,2H,
2CH),4.66(s,1H,CH)13C NMR(CDCl3):δ24.31,34.33,44.03,44.18,80.43,80.96,
109.50(4)合成顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)
0.99克(5.3毫摩尔)(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1,3-二氧戊环按照制备实例1所描述的方法与四碘铂(Ⅱ)酸钾水溶液反应，得到2.55克顺-二碘·〔(4R,5R)-4,5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1,3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，为黄色固体。收率：90％
按照以上实施例所描述的方法而制备的化合物，对它们进行了在试管内和在活体内的抗肿瘤活性的检定，并测定了它们在水中的溶解度及毒性情况，现说明如下：1对培养的老鼠白血病L1210细胞生长抑制试验
老鼠白血病L1210细胞(1×105)用以上实施例所制备出的加有10％胚胎小牛血清的RPMI1640为培养基的各种浓度的化合物进行处理，并在充有5％CO2的潮湿的培养器(i ncubator)中于37℃培养48小时。这些细胞的生存能力(通过用0.17％台酚蓝着色来测定)与那些在完全相同但没有这些化合物存在的培养基中培养的对照细胞进行了比较。每个化合物至少应用六种不同的浓度进行以上检定，其IC50值(抑制50％的细胞生长所需要的化合物的浓度，μg/ml)通过其对数剂量响应曲线进行了计算，其结果列于表1中。
从表1中来看，本发明中这些化合物在低浓度时便具有较强的抑制肿瘤细胞的生长的能力。2．活体内对老鼠白血病L1210细胞的抗肿瘤活性试验
按照“Cancer Chemotherapy Reports,Part 3,3(2),7(1972)”中所描述的方法，将老鼠白血病L1210细胞接种到6周龄的DBA/2雄性老鼠的腹腔内，每周移接一次。具体地，1×106个白血病L1210细胞接种到6周龄初始重量为23±3克的BDF1雄性老鼠的腹腔内，每个实验组使用七只老鼠。所试验的化合物溶解或者悬浮在0.5％羧甲基纤维素(CMC)的水溶液中，并在肿瘤细胞移接后的第1,5,9天腹膜给药。
用30只重量为21±3克的六周龄的雄性老鼠作为参照组它们按上述相同的方式只注射0.5％的CMC溶液。
化合物的抗肿瘤活性用T/C(％)值来评价，它是由用化合物处理组的平均存活时间(T)除以参照组的平均存活时间(C)计算得到的：
从表2可以看出，本发明中的化合物对接种有老鼠白血病L1210细胞的老鼠具有优越的生命延长效果。3．水溶解性实验
建立了一条紫外吸收率(220nm)对浓度的标准曲线，用于测定水溶解性。其标准溶液是用水或者用含有10％乙醇的水(对那些溶解性很差的化合物的情况)制备的。
在溶解性试验研究中，水的饱和溶液是用下述方法制备的：先将化合物在水中涡流混合60秒，然后紫外照射60秒，再涡流混合180秒，紫外照射60秒，最后涡流混合5分钟。此混合物在稀释和进行紫外测量之前再通过一个0.45微米的一次性使用的过滤膜。各实施例中所制备出的水溶解性数据列于表3中。
从表3数据来看，本发明中大部分化合物具有良好的水溶解性。4．肾毒性实验
本发明中的化合物溶解或悬浮在0.5％CMC水溶液中，并对8周龄的30±3克重的雄性ICR鼠一次腹膜给药。每个处理组和参照组包括六只老鼠。
实验化合物的给药量是表2中所得到的最适宜剂量的1．5倍或更多。在给药1、4、8天以后，在乙醚麻醉下采集它们的血样，以测定其血脲氮的浓度(BUN值)和肌氨酸肝浓度，其结果列于表4中。
将老鼠的两只肾取出，在迅速称重以后，贮存在10％的中性缓冲福尔马林溶液中，其结果列于表5中。表5中所列体重比(BWR值)是指在服用化合物1、4、8天时所测的体重与刚服用那一天所测的体重之比。
从表4和表5可以看出，施用这些化合物所得到的BUN值和肌氨酸肝值少于使用顺氯氨铂时所得到的值；而接近于只服用0.5％CMC水溶液的参照组所得到的值，其肾的重量有少量减轻。这些结果表明本发明中的化合物的肾毒性非常小。5．急性中毒实验
七周龄的ICR鼠(雄性34±2克，雌性31±2克)在实验之前于23±1℃的温度和65±5％的湿度条件下喂养固体食物和水。
每个实验组包括六只老鼠，实验化合物为腹膜给药。
在给药后的第七天，记录实验动物的表现和结局。死了的动物进行尸体解剖，观察其明显的病理变化。其内脏保存在10％福尔马林溶液中。所得结果列于表6中。
由表6可以看出，本发明的化合物与顺氯氨铂(cisplatin)相比具有高的半致死剂量(LD60)，在几克或更高的剂量时是相对无害的。
表1
| 化合物 | IC50(μg/ml) |
| 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8实施例9实施例10实施例42实施例43实施例44实施例45实施例46顺氯氨铂Carboplatin | 0.360.150.100.080.350.220.060.060.080.130.540.720.471.402.230.061.98 |
续表1
| 化合物 | IC50(μg/ml) |
| 实施例11实施例12实施例13实施例14实施例15实施例16实施例17实施例18实施例19实施例20实施例21实施例22实施例23实施例24实施例25实施例26实施例27实施例28实施例29实施例30实施例31实施例32实施例33实施例34实施例35实施例36实施例37实施例38实施例39实施例40实施例41 | 0.100.100.550.460.330.340.440.320.291.282.080.901.750.551.020.652.361.142.120.551.751.050.500.600.440.760.420.430.310.520.44 |
表2
| 剂量(mg/kg)化合物 | T/C(％) | ||||||
| 1.5 | 3.1 | 6.2 | 12.5 | 25 | 50 | 100 | |
| 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8实施例9实施例10实施例11实施例12实施例13实施例14实施例15实施例16实施例17实施例18实施例19实施例20实施例22实施例23实施例24 | NDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDND | 95112154102104113155154148154102104NDNDNDNDNDNDNDNDNDNDND | 132179161146136162166198187161146136NDNDNDNDNDNDND122125108122 | 137201295233154205191245231201191154178213225204201206208187129115130 | 160toxictoxic231167toxictoxictoxictoxictoxictoxic167207toxic243227327165232137247150193 | toxictoxictoxictoxictoxictoxictoxictoxictoxictoxictoxictoxic92toxic192toxic139toxictoxic193262301208 | NDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDND271382254391 |
续表2
| 剂量(mmg/kg)化合物 | T/C(％) | ||||||
| 1.5 | 3.1 | 6.2 | 12.5 | 25 | 50 | 100 | |
| 实施例26实施例27实施例28实施例30实施例31实施例33实施例34实施例35实施例36实施例37实施例38实施例39实施例40实施例41实施例42实施例43实施例44实施例45顺氯氨铂carboplatin | NDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDND142ND | NDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDND167ND | 124112113109102NDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDND82107 | 170106106122109146140144133130123217NDNDNDNDNDNDtoxic125 | 21712412611094133156204179180148169213123172197137147toxic148 | 283148133148106276241245190231220203165174160245169232ND196 | 317142130185117NDNDNDNDNDNDND248204150toxic243216ND197 |
★ND：未测量；toxic：中毒
表3
| 化合物 | 水溶解性(mg/ml,20℃) |
| 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8实施例9实施例10实施例11实施例12实施例13实施例14实施例15实施例16实施例17实施例18实施例19实施例20实施例21实施例22实施例23实施例24实施例25实施例26实施例27实施例28实施例29实施例30 | ＞3017.55.82.9＞50＞50＞30＞3011.6＞304.62.1＞100＞1004.93.8＞100＞100＞1003.13.124.922.112.011.82.01.92.12.01.9 |
续表3
| 化合物 | 水溶解性(mg/ml,20℃) |
| 实施例31实施例32实施例33实施例34实施例35实施例36实施例37实施例38实施例39实施例40实施例41实施例42实施例43实施例44实施例45实施例46顺氯氨铂Carboplatin | 1.90.921.9＞50＞3027.12.04.15.311.3＞306.77.97.82.70.91.210.0 |
表4
| 化合物 | 剂量(mg/kg) | 所用老鼠数 | BUN(mg/100ml)a第1天 第4天 第8天 | 肌氨酸甘(mg/100ml)a第1天 第4天 第8天 |
| 参照组实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8实施例9实施例15实施例19实施例20 | 0.5％CMC37.518.818.837.537.518.818.818.818.818.818.8150 | 6666666666666 | 26.0 29.7 27.8±1.3 ±2.2 ±2.128.07 94.42 27.44±0.98 ±45.22 ±2.7925.87 22.13 31.13±1.45 ±2.22 ±2.7326.45 20.04 40.86c±0.08 ±0.55 ±3.8824.23 22.13 25.54±0.64 ±1.44 ±1.2325.33 73.66 28.70±1.63 ±25.47 ±0.9722.41 22.67 30.41±1.00 ±1.18 ±0.9223.69 22.04 31.73±1.28 ±1.21 ±1.5127.1 22.4 28.4±1.2 ±4.2 ±1.526.2 21.8 30.1±1.4 ±5.2 ±1.719.4b 22.1c 27.1±1.1 ±1.1 ±1.938.6b 27.9 50.7±1.6 ±5.2 ±17.325.4 64.3c 30.1±3.4 ±15.7 ±3.1 | 0.30 0.53c 0.28±0.04 ±0.09 ±0.05 |
续表4
| 实施例22实施例23实施例24实施例26实施例27实施例30实施例31实施例37实施例38实施例39顺氯氨铂 | 15015015015015015015075.075.075.06 | 66666666666 | 26.0 36.0 26.7±1.3 ±3.9 ±2.824.8 32.1 42.0b±0.9 ±3.1 ±2.326.7 20.9 36.1c±1.6 ±2.3 ±2.526.7 23.7 30.0±2.2 ±6.0 ±1.628.9 27.2 35.3b±1.8 ±2.3 ±0.533.0c 21.4 30.7±2.1 ±3.2 ±3.143.1b all all±5.8 dead dead27.5 26.4 28.4±2.2 ±3.2 ±1.722.6 27.0 28.3±1.6 ±2.2 ±1.526.5 29.1 23.7±1.2 ±4.2 ±1.542.8c 343.0b 38.3c±5.5 ±82.9 ±0.8 | 0.28 0.25 0.23±0.02 ±0.02 ±0.030.26 0.30 0.28±0.02 ±0.01 ±0.020.25 0.22 0.30±0.01 ±0.02 ±0.000.24 0.22 0.27±0.05 ±0.04 ±0.020.23 0.28 0.29±0.02 ±0.02 ±0.020.32 0.20 0.31±0.04 ±0.03 ±0.020.35 all all±1.3 dead dead0.32 2.86b 0.35±0.04 ±0.44 ±0.05 |
d：其值是加上或减去每100毫升血液的毫克标准误差的平均值
b：与参照组区别明显：p0.01
c：与参照组区别明显：p0.05
all dead：全部死亡
表5
| 化合物 | 剂量(mg/kg) | 第1天 | 第4天 | 第8天 | |||
| BWRa | 肾重b | BWRa | 肾重b | BWRa | 肾重b | ||
| 参照组实施例20实施例22实施例23实施例24实施例26实施例27实施例30实施例31顺氯氨铂 | -1501501501501501501501506 | 1.000.950.980.980.960.970.960.990.940.94 | 528±24.5470±62.0497±17.2492±22.74874±19.0532±29.8497±22.8485±20.8485±15.0471±22.1 | 1.010.790.820.960.970.850.980.90alldead0.82 | 563±26.0465±19.5c425±12.5c535±16.3538±23.6457±41.0547±20.6487±39.0all dead420±6.3c | 1.080.930.970.991.021.031.001.04alldead0.88 | 530±25.6552±39.0465±31.8527±13.8532±30.7516±24.4530±35.0542±22.5all dead4 75±42.9 |
注a:BWR：体重比
b：两只肾的重量()：加上或减去标准误差的重量
c：与参照组区别明显：p＜0.05
all dead：全部死亡
表6
| 化合物 | 性别 | 剂量(mg/kg) | 死亡老鼠数第 第 第 第 第 第 第1天 2天 3天 4天 5天 6天 7天0/6 0/60/6 0/60/6 1/6 1/60/6 2/6 2/60/6 3/6 1/3 4/6 | 致死率 | LD50 |
| 实施例1 | male | 25.032.542.355.071.4 | 16.733.366.7 | 61.7 | |
| female | 25.032.542.355.071.4 | 0/6 0/60/6 0/60/6 1/6 1/60/6 2/6 2/60/6 2/6 1/4 3/6 | 16.733.350.0 | 68.0 | |
| 实施例2 | male | 25.032.542.355.071.4 | 0/6 0/60/6 1/6 1/5 1/4 3/60/6 3/6 2/3 5/60/6 4/6 1/2 1/1 6/60/6 4/6 2/2 6/6 | 50.083.3100.0100.0 | 34.0 |
| female | 25.032.542.355.071.4 | 0/6 0/60/6 2/6 1/4 3/60/6 3/6 1/3 4/60/6 4/6 1/2 1/1 6/60/6 4/6 2/2 6/6 | 50.066.7100.0100.0 | 35.4 | |
| 实施例3 | male | 25.032.542.355.071.4 | 0/6 0/60/6 1/6 0/60/6 1/6 2/60/6 4/6 1/2 1/1 6/60/6 4/6 2/2 6/6 | 33.3100.0100.0 | 43.5 |
| female | 25.032.542.355.071.4 | 0/6 0/60/6 0/60/6 1/6 1/5 2/60/6 4/6 1/2 5/60/6 4/6 2/2 6/6 | 33.383.2100.0 | 46.4 |
续表6
| 实施例4 | male | 25.032.542.355.071.4 | 0/6 0/60/6 0/60/6 0/60/6 2/6 1/4 3/60/6 3/6 1/3 4/6 | 50.066.7 | 60.2 |
| female | 25.032.542.355.071.4 | 0/6 0/60/6 0/60/6 0/60/6 1/6 1/5 2/60/6 2/6 1/4 1/3 4/6 | 33.366.7 | 63.3 | |
| 实施例3 | male | 25.032.542.355.071.4 | 0/6 0/60/6 0/60/6 0/60/6 1/6 1/60/6 3/6 1/3 4/6 | 16.766.7 | 63.3 |
| female | 25.032.542.355.071.4 | 0/6 0/60/6 0/60/6 0/60/6 1/6 1/60/6 2/6 1/4 3/6 | 16.750.0 | 70.4 | |
| 实施例6 | male | 25.032.542.355.071.4 | 0/6 0/60/6 1/6 0/60/6 1/6 2/5 1/3 4/60/6 4/6 1/2 1/1 6/60/6 4/6 2/2 6/6 | 16.766.7100.0100.0 | 38.5 |
| female | 25.032.542.355.071.4 | 0/6 0/60/6 1/6 1/60/6 1/6 1/5 1/4 3/60/6 4/6 1/2 5/60/6 4/6 2/2 6/6 | 16.750.083.3100.0 | 42.3 |
续表6
| 实施例7 | male | 25.032.542.355.071.4 | 0/6 0/60/6 0/60/6 1/6 1/5 2/60/6 1/6 1/5 2/60/6 2/6 2/4 4/6 | 33.333.366.7 | 60.0 |
| female | 25.032.542.355.071.4 | 0/6 0/60/6 0/60/6 1/6 1/60/6 1/6 1/5 2/60/6 3/6 1/3 4/6 | 16.733.366.7 | 61.7 | |
| 实施例8 | male | 41.354.971.491.8 | 0/6 0/60/6 2/6 2/4 4/60/6 1/6 4/5 5/60/6 2/6 4/4 6/6 | 0.066.783.3100.0 | 54.2 |
| female | 41.354.971.491.8 | 0/6 0/60/6 1/6 2/5 3/60/6 2/6 3/4 5/60/6 1/6 3/5 2/2 6/6 | 0.050.083.7100.0 | 57.2 | |
| 实施例9 | male | 41.354.971.491.8 | 0/6 2/6 1/4 0/60/6 2/6 2/4 4/60/6 1/6 2/5 2/3 5/60/6 1/6 4/5 1/1 6/6 | 0.066.783.3100.0 | 43.7 |
| female | 41.354.971.491.8 | 0/6 2/6 2/60/6 1/6 3/5 4/60/6 1/6 3/5 1/2 5/60/6 2/6 4/4 6/6 | 0.050.083.7100.0 | 48.3 |
续表6
| 实施例15 | male | 41.354.971.491.8 | 0/6 0/60/6 2/6 2/4 4/60/6 4/6 1/2 5/60/6 2/6 3/4 1/1 6/6 | 0.066.783.3100.0 | 54.2 |
| female | 41.354.971.491.8 | 0/6 0/60/6 1/6 1/5 1/4 3/60/6 1/6 3/5 1/2 5/60/6 1/6 2/5 2/3 1/1 6/6 | 0.050.083.7100.0 | 57.2 | |
| 实施例18 | male | 41.354.971.491.8 | 0/6 1/6 1/5 2/4 4/60/6 1/6 1/5 1/4 1/3 4/60/6 2/6 2/4 1/2 5/60/6 3/6 1/3 1/2 1/1 6/6 | 66.766.783.3100.0 | 36.3 |
| female | 41.354.971.491.8 | 0/6 1/6 2/5 3/60/6 1/6 2/5 1/3 4/60/6 1/6 3/5 1/2 5/61/6 1/6 2/5 2/3 1/1 6/6 | 55.066.783.3100.0 | 43.7 | |
| 实施例19 | male | 41.354.971.491.8 | 0/6 1/6 2/5 3/60/6 1/6 2/5 1/3 4/60/6 1/6 2/5 2/3 5/60/6 1/6 4/5 1/1 6/6 | 50.066.783.7100.0 | 43.7 |
| female | 41.354.971.491.8 | 0/6 1/6 1/5 2/60/6 1/6 2/5 1/3 4/50/6 1/6 3/5 1/2 5/60/6 1/6 2/5 2/3 1/1 6/6 | 33.366.783.3100.0 | 48.3 |
续表6
| 实施例20 | male | 94123160208270 | 0/6 0/61/6 1/5 2/60/6 2/6 1/4 2/3 5/60/6 6/6 6/60/6 4/6 2/2 6/6 | 33.383.3100.0100.0 | 141.6 |
| female | 94123160208270 | 0/6 0/60/6 2/6 2/60/6 2/6 2/4 4/60/6 1/6 5/5 6/60/6 4/6 2/2 6/6 | 33.366.7100.0100.0 | 144.2 | |
| 实施例22 | male | 94123160208270 | 0/6 0/60/6 0/61/6 1/5 1/4 1/3 4/60/6 4/6 1/2 5/60/6 2/6 4/4 6/6 | 66.783.3100.0 | 168.6 |
| female | 94123160208270 | 0/6 0/60/6 1/6 1/60/6 2/6 1/4 3/60/6 1/6 4/5 5/60/6 4/6 2/2 6/6 | 16.750.083.3100.0 | 159.7 | |
| 实施例24 | male | 160208270352457 | 0/6 0/60/6 1/6 1/60/6 1/6 2/5 1/3 1/2 5/61/6 2/5 2/3 1/1 6/60/6 2/6 4/6 6/6 | 16.783.3100.0100.0 | 246.7 |
| female | 160208270352457 | 0/6 0/60/6 0/60/6 1/6 1/5 1/4 3/60/6 3/6 2/3 5/60/6 4/6 2/2 6/6 | 50.083.3100.0 | 289.4 |
续表6
| 实施例26 | male | 160208270352457 | 0/6 0/60/6 1/6 1/60/6 2/6 2/60/6 1/6 3/5 4/60/6 2/6 4/4 6/6 | 16.733.366.7100.0 | 280.6 |
| female | 160208270352457 | 0/6 0/60/6 0/60/6 1/6 1/60/6 2/6 2/4 4/60/6 4/6 2/2 6/6 | 16.766.7100.0 | 304.8 | |
| 实施例30 | male | 94123160208270 | 0/6 0/61/6 0/60/6 1/6 1/61/6 1/6 3/5 5/60/6 2/6 4/4 6/6 | 16.783.3100.0 | 176.4 |
| female | 94123160208270 | 0/6 0/60/6 0/60/6 1/6 1/60/6 2/6 2/4 4/60/6 4/6 2/2 6/6 | 16.766.7100.0 | 180.2 | |
| 实施例37 | male | 71.491.8100.0130.0 | 0/6 1/6 1/60/6 2/6 2/4 4/60/6 4/6 1/2 5/60/6 2/6 3/4 1/1 6/6 | 16.766.783.3100.0 | 84.5 |
| female | 100.0130.0169.0219.0 | 0/6 0/60/6 1/6 1/5 1/4 3/60/6 1/6 3/5 1/2 5/60/6 1/6 2/5 2/3 1/1 6/6 | 0.050.083.3100.0 | 93.6 |
续表6
| 实施例38 | male | 100.0130.0169.0219.0 | 1/6 2/6 1/4 4/60/6 1/6 2/5 1/3 1/2 5/60/6 2/6 3/4 1/1 6/60/6 1/6 1/5 4/4 6/6 | 66.783.7100.0100.0 | 86.4 |
| female | 100.0130.0169.0219.0 | 0/6 1/6 2/5 3/60/6 1/6 2/5 1/3 1/2 5/60/6 1/6 1/5 2/2 6/60/6 1/6 2/5 2/3 1/1 6/6 | 50.083.7100.0100.0 | 98.1 | |
| 实施例39 | male | 71.491.8100.0130.0 | 0/6 0/60/6 2/6 1/6 3/60/6 4/6 1/6 5/60/6 2/6 3/6 1/6 6/6 | 0.050.083.3100.0 | 93.6 |
| female | 71.491.8100.0130.0 | 0/6 0/60/6 1/6 1/6 2/60/6 1/6 3/6 1/6 5/60/6 1/6 2/6 2/6 1/6 6/6 | 0.050.083.3100.0 | 94.7 | |
| 顺氯氨铂 | male | 4.76.07.810.113.0 | 0/6 0/60/6 0/60/6 1/6 2/5 1/3 4/60/6 4/6 2/3 6/60/6 1/6 5/5 6/6 | 66.7100.0100.0 | 7.7 |
| female | 4.76.07.810.113.0 | 0/6 0/60/6 0/60/6 1/6 1/5 1/4 1/3 4/60/6 3/6 2/3 1/1 6/50/6 1/6 4/5 1/1 6/6 | 66.7100.0100.0 | 7.7 |
male：雄；female：雌
Claims (5)
1、制备式(1b)代表的铂(Ⅱ)配位化合物的方法，包括：
将式(2)代表的二卤二胺合铂(Ⅱ)配合物与式(5)代表的银盐反应，
其中：
R1和R2相同或不相同，分别为氢原子或C1-4烷基，或与一碳原子形成一环烷基；
R3是氢原子或甲基；
R4和R5相同或不相同，分别为氢原子或C1-4烷基，或与一碳原子联结形成环丁基；
Hal为卤素原子；以及
在4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环部分的相应的手性中心的绝对构型为(4R,5R)或(4S,5S)。
2、如权利要求1的方法，其中，所述的式(2)代表的化合物与所述的式(5)代表的银盐以1∶0.5至1∶5的当量比，黑暗环境下，在水性介质或水性溶剂和醇溶剂的混合介质中，温度在0℃至100℃之间反应1小时至3天。
3、制备式(1b)代表的铂(Ⅱ)配合物的方法，包括：
将式(2)代表的二卤二胺合铂(Ⅱ)配合物与银离子反应，得到式(3)代表的二水合配合物；以及将所述的式(3)代表的二水合配合物与式(6)代表的化合物反应，其中：
R1和R2相同或不相同，分别为氢原子或C1-4烷基，或与一碳原子形成一环烷基；
R3是氢原子或甲基；
R4和R5相同或不相同，分别为氢原子或C1-4烷基，或与一碳原子联结形成环丁基；
Hal为卤素原子；以及
在4,5-二(氨甲基)-1,3-二氧戊环部分的相应的手性中心的绝对构型为(4R,5R)或(4S,5S)。
4、如权利要求3的方法，其中，所述的式(2)代表的化合物与所述的银离子以约1∶2的摩尔比，在水性介质中，温度在0℃至80℃之间反应1小时至3天。
5、如权利要求3的方法，其中，所述的式(3)代表的二水合配合物与所述的式(6)代表的化合物在水性介质中，温度在0℃至100℃之间反应1小时至3天。
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