CN1068002C - 铂抗癌药物及合成 - Google Patents
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Abstract
一种新抗癌药物去甲基斑蝥素铂络合物的结构可用下式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示：
其中R为H，C1～C10烷基或C3～C6环烷基；
其中-A-A-基团为：-NH2(CH2)n-NH2，n为2～6；
m为1～5，n为2～6；l为1～4。
这种络合物低毒、水溶性好，并具有广谱高效的抗癌作用，可成为一类新的抗癌药物。
Description
本发明涉及一类有机药物，具体地说是一类具有抗癌作用的新药去甲基斑蝥素铂络合物及该络合物的合成方法。
顺铂抗癌作用的发现揭开了用金属配合物治疗癌症的序幕。目前巳合成出三千多种铂络合物，其中一千多个具有抗癌活性，并有十几种进入了临床试验。顺铂虽然有较好的抗癌活性，但其差的水溶性和大的毒副作用又极大的限制了它的大剂量和长期使用。第二代铂抗癌药-碳铂水溶性比顺铂好，治疗指数高于顺铂，而且毒副作用大大降低，但对胃肠有强的刺激，抗癌谱较窄，限制了它的使用。因此，合成出更为高效、低毒、广谱和水溶性好的新铂类抗癌药已成为研究的主要方向。
斑蝥素是由昆虫斑蝥体中提取的有剧毒性物质。斑蝥虫作为药物，在我国医学上很早就有抗肿瘤作用的记载，近十几年来，特别是发现了斑蝥素可以作为抗癌药以后，对斑蝥素的药理及在医学临床上应用的研究迅速地发展起来。目前制备斑蝥素所采用的方法，是利用有机溶剂，例如丙酮、氯仿等从斑蝥粉中抽提。但是尚未见到以斑蝥素为合成配体与铂络合成新的络合物作为抗癌药物的报导。
本发明的目的是提供一类以去甲基斑蝥素为配体合成的铂络合物，这种络合物低毒、水溶性好，并具有广谱高效的抗癌作用，可成为一类新的抗癌药物。本发明的另一目的是提供合成这种铂络合物的方法。
本发明的一种新抗癌药物去甲基斑蝥素铂络合物是选择毒性较低的去甲基斑蝥素为配体与铂络合成络合物，该络合物的结构可用下式(Ⅰ)或(Ⅱ)表示：
其中R为H,C1～C10烷基或C3～C6环烷基；
其中-A-A-基团为：-NH2-(CH2)n-NH2-,n为2～6；
m为1～5,n为2～6；
l为1～4。
在结构式(Ⅰ)表示的铂络合物中，当R为H,-CH3,-C2H5,-C3H7,-CH(CH3)2或环丙烷基时表现出更有效地抗癌作用。在结构式(Ⅱ)表示的铂络合物中，当n为2～3，m为2或，l为4，构成反式-1,2-环己二胺(DACH)时同样也表现出较强的抗癌性。本发明的去甲基斑蝥素铂络合物的合成方法按下步骤：(1)去甲基斑蝥素配体(LigB)的合成用呋喃与顺丁烯二酸酐在四氢呋喃为溶剂中反应得到中间产物
(LigA)，以乙酸乙酯为溶剂，溶解LigA，加pd-C作催化剂，回流，通入氢气进行加氢反应合成LigB，其反应过程如反应式(1)
(2)硝酸铂(Ⅱ)络合物的制备
首先使氯亚铂酸钾转化为碘亚铂酸钾，接着加入氨水或含胺基化合物(A)或含二胺基化合物(A2)，转化为铂络合物，上述反应也可以直接将含二胺基化合物(A2)加入到氯亚铂酸钾中反应，然后加入AgNO3，水解制备成硝酸铂(Ⅱ)络合物，其反应过程如反应式(2)。
(3)去甲基斑蝥素铂络合物的合成
将上述(1)合成的去甲基斑蝥素配体LigB加入到上述(2)制备的硝酸铂(Ⅱ)络合物溶液中再加入NaOH进行反应即可得到产物去甲基斑蝥素铂络合物，反应过程
反应(3)中-A即为-NH2R。反应产物用IR和500MNMR进行表征。
下面通过实施例对本发明的技术绐予进一步地说明。
实施例1：去甲基斑蝥素配体LigB的合成
将呋喃5.4ml(0.073mol)，顺丁烯二酸酐6g(0.061mmol)和四氢呋喃(THF)8ml加入干燥的三角瓶中，振摇至固体全部溶解，室温静置过液，析出白色棱柱状结晶。过滤出结晶，用少量THF洗3～4次，空气干燥后得7.5g产品，滤液静置后又析出部分结晶，产物共9.1g，收率88.4％。将上述产物2g(0.012mol)溶于30ml乙酸乙酯中，加入少量5％的Pd-C催化剂(约0.2g)，搅拌，回流，常压下通入氢气，反应5～6小时，反应完毕，旋转蒸发去大部分溶剂，冷却析出白色晶体，乙醇重结晶，产率98％。m.p.:116.9～117.3℃。
IR(KBr,cm-1):1843,1784(νC-O),1237,1099,959,890(νC-O-C)。
1HNMR(in CDCl3,δ/ppm):2.99(s,2H,H-5&H-6),3.63(s,2H,H-2&H-3),4.92(2,2H,H-1&H-4)。
实施例2本发明络合物(R=H)的合成1
K2PtCl4(0.845g),1.93mmol)，溶于15ml水中，升温至80℃，加KI(1.92g,11.6mmol)，避光反应15分钟，将黑色溶液冷却至40℃，滴加30％的氨水，控制pH＜7，有黄色沉淀生成。继续滴加氨水直至反应体系pH保持8。在40℃反应两小时后，冷却，过滤。分别用水(5ml)，乙醇(5ml)和乙醚(5ml)洗涤沉淀，空气干燥。(0.88g,95％)Pt(NH3)2I2(0.483g,1mmol)和AgNO3(0.34g,2mmol)加入25ml水中，室温下避光反应16小时，过滤，除去固体AgI。
将LigB(0.168g,1mmol)和NaOH(0.08g,2mmol)加入上述滤液中，继续反应8小时，有白色沉淀生成。过滤后，分别用5ml水，乙醇和乙醚洗涤沉淀。空气干燥，产率：0.28g,58％。
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实施例3本发明络合物(R=CH3)的合成2
K2PtCl4(0.9959g,2.40mmol)溶于10ml水中，加热至80℃，加入KI(1.1904g,115mmol)。80℃避光反应15分钟后，将黑色溶液冷却至50℃，滴加35％的CH3NH2(0.425g,4.8mmol)，有黄色沉淀生成，反应体系在60℃，反应3～4小时。冷却，过滤。分别用水(5ml)和乙醇(5ml)洗涤沉淀，空气干燥。(1.13g,92％)
将AgNO3(0.6769g,3.98mmol)加入含有Pt(CH3NH2)2I2(1.1073g,1.99mmol)的悬浊水溶液中(10mmol)，室温避光搅拌24小时，过滤除去固体AgI。向滤液中加入配体LigB(0.3343g,1.99mmol)和NaOH(0.1592g,3.98mmol)，室温搅拌一天后，旋转蒸发去水，得浅灰色固体。固体用少量冰水洗涤后，称重(0.17g)，收集。用于洗涤的水溶液，蒸发至1～2ml后，置于干燥器中。干燥器中同时放置一杯干燥的P2O5。两天后有无色晶体出现。以少量冰水洗涤晶体，干燥(0.17g)。产率：0.35g,40％。
IR(KBr,cm-1):3247,3152,3099(νN-H),1651,1626(νC-O),1371(νOOO-),1248,1190,1098,991(νC-O-C),420(νPt-N)。
1HNMR(in D2O,δ/ppm):1.65(s,4H,H-2&H-3),2.21(s,6H,2-CH3),3.86(s,2H,H-5&H-6),4.85(s,2H,H-1&H-4)。
13CNMP(in D2O,δ/ppm):31.05(C-2&C-3),35.57(CH3),59.58(C-5 &C-6),81.59(C-1&C-6),81.59(C-1&C-4),184.04(C=O)。
实施例4 本发明络合物(R=C2H5)的合成3
K2PtCl4(1.1025g,2.66mmol)溶于10ml水中，加热至80℃，加入KI(2.2961g13.8mmol)。80℃避光反应15分钟后，将黑色溶液冷却至50℃，滴加70％的CH3CH2NH2(0.342g,5.32mmol)，有黄色沉淀生成，反应体系在60℃，反应3～4小时。冷却，过滤。分别用水(5ml)和乙醇(5ml)洗涤沉淀，空气干燥。(1.30g,93％)
将AgNO3(0.7644g,4.5mmol)加入含有Pt(CH3CH2NH2)2I2(1.2118g,2.25mmol)，的悬浊水溶液中(10mol)，室温避光搅拌24小时，过滤除去固体AgI。向滤液中加入配体LigB(0.360g,2.25mmol)和NaOH(0.180g,4.5mmol)，室温搅拌两天后，旋转蒸发去水，得浅灰色固体。固体用少量冰水洗涤后，称重(0.40g)，收集。用于洗涤的水溶液，蒸发至1～2ml后，置于干燥器中。干燥器中同时放置一杯干燥的P2O5。两天后有无色晶体出现。以少量冰水洗涤晶体，干燥(0.06g)。产率：0.46g,45％。
IR(KBr,cm-1):3249,3195,3127(νN-H),1638,1594(νC-O),1389(νCOO-),1265,1081,933(νC-O-C),410(νPt-N)。
1HNMR(in D2O,δ/ppm):1.13(s,6H,H-8&H-10),1.62(s,4H,H-2&H-3),2.63(q,4H,H-7＆H-9),3.64(s,2H,H-5&H-6),4.65(s,2H,H-1&H-4)。
13CNMR(in D2O,δ/ppm):17.86(C-8＆C-10),30.31(C-2&C-3),44.32(C-7＆C-9),59.33(C-5&C-6),81.34(C-1&C-4),183.93(C=O)。
实施例5 本发明络合物(R=C3H7)的合成4
K2PtCl4(0.8458g,2.038mmol)溶于10ml水中，加热至80℃，加入KI(2.0298g,12.228mmol)。80℃避光反应15分钟后，将黑色溶液冷却至50℃，滴加正丙胺CH3CH2CH2NH2(0.2405g溶于1ml H2O,4.076mmol)，有黄色沉淀生成，反应体系在60℃，反应3～4小时。冷却，过滤。分别用水(5ml)和乙醇(5ml)洗涤沉淀，空气干燥。(0.9342g，80％)
将AgNO3(O.3190g，1.88mmol)加入含有Pt(CH3CH2CH2NH2)2I2(0.5320g，0.94mmol)，的悬浊水溶液中(10mol)，室温避光搅拌24小时，过漶除去固体AgI。向滤液中加入配体LigB(0.576g，0.94mmol)和NaOH(0.075g，1.88mmol)，室温搅拌16小时，有白色沉淀生成。过滤后，分别用5ml水，乙醇和乙醚洗涤沉淀。空气干燥。产率：0.209g，45％。
IR(KBr，cm-1)：3196，3134(VN-H)，1664，1650(νC-O)，1474(δCH2)，1383，(νCOO -)，1370(δCH3)，1265，994(VC-O-C)。
1HNMR(in D2O，δ/ppm)：O.94(t，6H，H-9&H-9)，1.70(m，4H，H-8&H-8′)，1.75(8，4H，H-2&H-3)，2.76(t，4H，H-7&H-7′)，3。77(s，2H，H-5&H-6)，4.94(s，2H，H-1&H-4)。
13CNMR(in D2O，6/ppm)：13.18(C-9&C-9′)，26.26(C-8&C-8′)，30.27(C-2&C-3)，51.28(C-7&C-7′)，59.29(C-5&C-6)，81.30(C-1&C-4)，183.92(C=O)。
实施例6 本发明络合物(R=CH(CH3)2)的合成5
H2PtCl6·5H2O(1g，2mmol)溶于15ml水中，升温至60℃，加入N2H4·2HCl溶液(0.107g溶于5ml水中，1mmol)。10分钟后，加入KCl(0，328g，4.4mmol)，继续反应30分钟，升强至80℃，加入KI(1.59g，9.6mmol)，避光反应15分钟，将黑色溶液冷却至50℃，滴加异丙胺iPrNH2(0.826g溶于2mlH2O中，4mmol)，有黄色沉淀生成。在60℃反应4小时后，冷却，过滤，分别用水(5ml)，乙醇(5m1)和乙醚(5ml)洗涤沉淀，空气干燥。(1.03g，90％)
Pt(irNH2)2I2(0.5616g，0.99mmol)和AgNO3(O．3368g，1.98mmol)加入25ml水中，室温下避光反应16小时，过滤，除去固体AgI。
将LigB(0.1663g，0.99mmol)和NaOH(0.3a68g，1．98mmol)加入上述滤液中，继续反应8小时。有白色沉淀生成，过滤后，分别用5ml水，乙醇和乙醚洗涤沉淀，空气干燥。产率0.1876g，39％。
IR(KBr，cm-1)：3218，3152(VN-H)，1652，1604(νC-O)，1383(νCOO-)，1365，(δCH3)，1273，941(νC-O-C)。
1HNMR(in D2O，6/ppm)：1.35(d，12H，4-CH3)1.75(s，2H,H-2&H-3)，2.90(m，2H，H-7&H-7′)3.91(s，2H，H-5&H-6)，4.95(s，2H，H-1&H-4)。
13CNMR(in D2O，δ/ppm)：24．95(-CH3)，25.17(-CH3)，30.13(c-2&c-3)，51．11(C-7&C-7′)，59.06(C-5&C-6)，81.48(C-1&C-4)，183.63(C=O)
实施例7 本发明络合物(R=环丙基)的合成6
K2PtCl4(0.4420g,1.0651mmol)溶于10ml水中，升温至80℃，加入KI(1.0608g,6.3904mmol)。80℃避光反应15分钟后，将黑色溶液冷却至50℃，滴加环丙胺(CPA)(0.1214g溶于1ml水，2.13mmol)，有黄色沉淀生成。反应体系在60℃反应3～4小时。冷却，过滤。分别用水(5ml)和乙醇(5ml)洗涤沉淀，空气干燥。(0.57g,95％)
将AgNO3(0.3011g,1.76mmol)加入含有Pt(CPA)2I2(0.4937g,0.88mmol)的悬浊水溶液中(10ml)，室温避光搅拌18小对，过滤去除固体AgI。向滤液中加入配体LigB(0.147g,0.88mmol)和NaOH(0.075g,1.76mmol)，室温搅拌16小时，有白色沉淀生成。过滤后，分别用5ml水，乙醇和乙醚洗涤沉淀，空气干燥。产率0.15g,35％。
IR(KBr,cm-1):3213,3161(νN-H),1653,1613(νC-O),1382(νCOO-),1260,(δCH3),1031(νC-O-C),420(νPr-N)。
1HNMR(in D2O,δ/ppm):0.60(d,4H,2-CH2)0.75(d,4H,CH2),1.75(s,4H,H-2&H-3)2.02(s,2H,H-5&H-6),2.38(m,2H,2-CH)4.04(S,2H,H-1&H4)。
实施例8本发明络合物(-A-A-为-NH2-CH2-CH2-NH2-)的合成7
K2PtCl4(0.5487g,1.322mmol)溶于10ml水中，于室温加入乙二胺NH2CH2CH2NH2(en)(0.0793g溶于1ml水，1.332mmol)，搅拌6～8小时后，过滤并分别用水，乙醇和乙醚洗涤。空气干燥。产率:0.388g,90％
将AgNO3(0.3634g,2.137mmol)加入含有Pt(en)2Cl2(0.3484g,1.069mmol)的悬浊水溶液中(10ml)，室温避光搅拌18小时，过滤去除固体AgCl。向滤液中加入配体LigB(0.1796g,1.069mmol)和NaOH(0.086g,2.137mmol)，室温搅拌16小时，有白色沉淀生成。过滤后，分别用5ml水，乙醇和乙醚洗涤沉淀，空气干燥。产率0.23g,50％。
IR(KRr,cm-1):3281,3207,3131(νN-H),1628,1604(νC-O),1381(νCOO-),1258,1170,1055,934(νC-O-C),410(νpt-N)。
1HNMR(in D2O,δ/ppm):1.75(s,4H,H-2&H-3),2.54(d,4H,H-7&H-7＇),3.55(s,2H,H-5&H-6)4.56(d,2H,H-1&H-4)。
13CNMR(in D2O,δ/ppm):30.32(C-2&C-3),51.06(C-7&C-7＇),59.41(C-5&C-6),81.64(C-1＆C-4)。
实施例9本发明络合物(-A-A-为-NH2-CH2-CH2-CH2-NH2-)的合成8
K2PtCl4(0.4744g,1.143mmol)溶子10ml水中，于室温加入丙二胺NH2CH2CH2CH2NH2(pn)(0.0846g溶于1ml水，1.143mmol)，搅拌6～8小时后，过滤并分别用H2O，乙醇和乙醚洗涤，空气干燥。产率：0.31g,80％
将AgNO3(0.2404g,1.414mmol)加入含有Pt(pn)Cl2(0.2404g,0.707mmol)的悬浊水溶液中(10ml)，室温避光搅拌18小时，过滤去除固体AgCl。向滤液中加入配体LigB(0.1188g,0.707mmol)和NaOH(0.0566g,1.414mmol)，室温搅拌16小时，有白色沉淀生成。过滤后，分别用5ml水，乙醇和乙醚洗涤沉淀，空气干燥。产率0.22g，65％。
IR(KBr,cm-1):3175,3090(νN-H),1662,1633(νC-O),1388(νCOO-),1265,1203,939,415(νPt-N)。
1HNMR(in D2O,δ/ppm):1.18(t,2H,H-8)1.72(s,4H,H-2&H-3),2.04(s,2H,H-5&H-6)2.68(m,4H,H-7&H-9),3.47(s,2H,H-1&H-4)。实施例10 本发明络合物(-A-A-为
)的合成9
K2PtCl4(1g,2.41mmol)溶于10ml水中，于室温加入反式-1,2-环己二胺(DACH)(0.2747g溶于1ml水，2.41mmol)，搅拌6～8小时后，过滤并分别用水，乙醇和乙醚洗涤。空气干燥。产率：0.84g,92％
将AgNO3(0.3579g,2.105mmol)加入含有Pt(DACH)Cl2(0.4000g,1.0526mmol)的悬浊水溶液中(20ml)，室温避光搅拌18小时，过滤去除固体AgCl。向滤液中加入配体LigB(0.1768g,1.0526mmol)和NaOH(0.0842g,1.1053mmol)，室温搅拌16小时，有白色沉淀生成。过滤后，分别用5ml水，乙醇和乙醚洗涤沉淀，空气干燥。产率0.22g,42％。
IR(KBr,cm-1):3195,3150(νN-H),1642,1608(νC-O),1396(νCOO-),12671214,1066,940(νC-O-C)。
1HNMR(in D2O,δ/ppm):1.17(m,2H,H-2＇a&H-3＇a)1.31(d,2H-,H-1＇a&H-4＇a),1.59(d,2H,H-2＇b&H-3＇b)1.74(d,2H,H-2&H-3),2.05(d,2H,H-1＇b&H-4＇b),2.37(d,2H,H-5＇&H-6＇),3.99(q,2H,H-6＆H-6),4.86(s,2H,H-1&H-4)。
13CNMR(in D2O,δ/ppm):26.61(C-2＇&C-3＇),30.15(c-2&C-3),34.40(C-1＇&C-4＇),59.31(C-5＆C-6),65.09,65.57(C-5＇&C-6＇),81.42(C-1&C-4),183.77(C=O)。实施例11 本发明络合物(-A-A-为
合成10
K2PtCl4(0.5214g,1.26mmol)溶于5ml水中,于室温加入N,N＇-二羟乙基-乙二胺(enOH)(0.1310g,1.26mmol)，搅拌6～8小时后，过滤并分别用水，乙醇和乙醚洗涤。空气干燥。产率：0.3963g,85％
将AgNO3(0.3437g,2.02mmol)加入含有Pt(enOH)Cl2(0.3740g,1.01mmol)的悬浊水溶液中(5ml),室温避光搅拌18小时，过滤去除固体AgCl。向滤液中加入配体LigB(0.1700g,1.01mmol)和NaOH(0.0808g,2.024mmol)，室温搅拌6小时，置于干燥器中，同时放置一杯干燥的P2O5于干燥器中，两天后有浅黄色晶体生成。分别用少量水，乙醇和乙醚洗涤沉淀。产率：0.38g,40％。
IR(KBr,cm-1):3573,3304(νO-H),3213,3157(νN-H),1627,1368(νCOO-),1259,1214,1064,1038,936(νC-O-C)。
实施例12本发明络合物的物理性能
利用实施例2～11合成的新络合物经HPLC检验其纯度后，用MS进行了表征。表1为各络合物的HPLC条件，各络合物的产率及物理常数列于表2中。
表1：各络合物的HPLC测试条件
| 络合物实施例 | 流动相(水∶CH3OH) | 流速(ml/分) | 保留时间tR(分) | 纯度(％) |
| 2 | 水 | 1 | 6.07 | 100 |
| 3 | 1∶1 | 1 | 5.46 | 97 |
| 4 | 1∶1 | 1 | 5.86 | 100 |
| 5 | 9∶1 | 1 | 8.88 | 95 |
| 6 | 9∶1 | 1 | 8.79 | 100 |
| 7 | 1∶1 | 1 | 4.53 | 98 |
| 8 | 9∶1 | 1 | 8.84 | 98 |
| 9 | 8∶1 | 1 | 7.48 | 98 |
| 10 | 1∶1 | 1 | 5.60 | 96 |
| 11 | 8∶1 | 1 | 4.87 | 100 |
表2：各络合物的产率及物理常数
| 络台物实施例 | 产事(％) | 溶解度(在水中)mg/ml | 元 素 分 析 | FAB-MS(m/z) | ||||||
| C | H | N | M+1 | |||||||
| 实测值 | 计算值 | 实测值 | 计算值 | 实测值 | 计算值 | 理论值 | 测量值 | |||
| 2 | 58 | 186 | 23.45 | 23.25 | 3.48 | 3.41 | 6.75 | 6.27 | / | / |
| 3 | 40 | 89 | 26.26 | 27.2l | 4.00 | 4.11 | 6.11 | 6.34 | 442.355 | 442.093 |
| 4 | 45 | 11.2 | 29.26 | 30.71 | 4.98 | 4.72 | 5.74 | 5．97 | 470.409 | 470.124 |
| 5 | 45 | 5.1 | 33.55 | 33.80 | 5.23 | 5.27 | 5．72 | 5.63 | / | / |
| 6 | 39 | 5.1 | 32.88 | 33.80 | 5.15 | 5.27 | 5.65 | 5.63 | 498.374 | 498.156 |
| 7 | 35 | 2.2 | 33.37 | 34.08 | 4.56 | 4.49 | 5.54 | 5.67 | 494.125 | 494.0126 |
| 8 | 50 | 11.3 | 26．04 | 27.34 | 3.90 | 3．67 | 6.01 | 6．37 | 440.078 | 440.078 |
| 9 | 65 | 1.4 | 29.23 | 29.14 | 4.0l | 4.00 | 6.12 | 6.18 | / | / |
| 10 | 41 | 2.6 | 32.09 | 34.08 | 4.39 | 4.49 | 5.50 | 5.67 | / | / |
| 11 | 40 | 41 | 29.03 | 31.88 | 4．74 | 4.59 | 4.83 | 5.31 | 528.130 | 528.130 |
实施例13本发明去甲基斑蝥素铂络合物的活性测试
在新药活性测试中，以实施倒2合成的络合物为代表，测试了该络合物对人单核样自血病细胞J6-2，人红白血病细胞K562和人B淋巴细胞自血病细胞Raji的体外抑制作用。测试是选用噻唑蓝比色法，将上述细胞制备成1-4x105/ml单个细胞悬液，取其0.1ml加入96孔板，同时加入不同浓度的受试物，每组设三个平行孔，置37℃，5％CO2培养48小时后，每孔加入MTT 10μl(0.05mg)，继续温育4小时，然后每孔加入0.1ml的20％十二烷基硫酸钠-50％二甲基甲酰胺，使生成的结晶完全溶解后，在自动酶标浏定仪(Bio-RAD Model 3550)上测光密度值，计算细胞存活抑制率。
体外实验结果如表3所示。
表3 实施例2合成络合物的体外抗癌活性(MTT比色法)
| 100(μl/ml) | 10(μl/ml) | 1(μl/ml) | |
| K562 | ＞75％ | ＞75％ | 25-50％ |
| Raji | ＞75％ | ＞75％ | ＜25％ |
| J6-2 | ＞75％ | ＞75％ | 50-75％ |
结果表明该络合物对这三种癌细胞的抑制率很高。
实施例14本发明络合物的毒性试验
毒性试验中采用了体重在30～40g的ICR雄鼠，每一个测试组有12～13只ICR雄鼠，实施例2络合物，顺铂和碳铂以适当的浓度溶在0.9％的生理盐水中，配成溶液，对每个样品，以6～8个不同的用量进行了测试。每次注射量在2.00～2.50ml之间。注射后，观察6天，结果如表4所示。
表4顺铂、碳铂及本发明络合物的溶解度和LD50值的比较
| cisplatin | carboplatin | 实施例2络合物 | |
| 溶解度 | 1-3mg/ml | ～10mg/ml | 5.0mg/ml |
| LD50 | 12mg/kg | 190mg/kg | 240mg/kg |
从表4可看出，本发明的络合物不仅有较好的活性，而且毒性远低于顺铂，且低于碳铂，它有希望成为一类新的铂抗癌药。
Claims (4)
1．一种抗癌药物去甲基斑蝥素铂络合物，其特征在于该络合物的结构可用下式(Ⅰ)或(Ⅱ)表示：
其中R为H，C1～C10烷基或C3～C6环烷基；其中-A-A-基团为：-NH2-(CH2)n-NH2-,n为2～6；m为1～5,n为2～6；
1为1～4。
2．按照权利要求1所述的去甲基斑蝥素铂络合物，其特征在于对于结构式(Ⅰ)表示的铂络合物中，R为H,-CH3,-C2H5,-C3H7,-CH(CH3)2或环丙烷基，在结构式(Ⅱ)表示的铂络合物，n为2～3,m为2,l为4。
3．一种按权利要求1所述的去甲基斑蝥素铂络合物的制备方法，是按下步骤：(1)去甲基斑蝥素配体LigB的合成用呋喃与顺丁烯二酸酐在四氢呋喃为溶剂中反应得到中间产物
LigA，以乙酸乙酯为溶剂，溶解LigA，加pd-C作催化剂，回流，通入氢气进行加氢反应合成LigB；
(2)硝酸铂(Ⅱ)络合物的制备
首先使氯亚铂酸钾转化为碘亚铂酸钾，接着加入氨水或含胺基化合物(A)或含二胺基化合物(A2)，转化为铂络合物，然后加入AgNO3，水解制备成硝酸铂(Ⅱ)络合物；
(3)去甲基斑蝥素铂络合物的合成
将上述(1)合成的去甲基斑蝥素配体LigB加入到上述(2)制备的硝酸铂(Ⅱ)络合物溶液中再加入NaOH进行反应即可得到产物去甲基斑蝥素铂络合物。
4．按照权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)硝酸铂(Ⅱ)络合物的制备直接将含二胺基化合物(A2)加入到氯亚铂酸钾中反应，然后加入AgNO3，水解制备成硝酸铂(Ⅱ)络合物。
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