RU2074861C1 - Платиновые фармацевтические средства - Google Patents
Платиновые фармацевтические средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2074861C1 RU2074861C1 SU905001256A SU5001256A RU2074861C1 RU 2074861 C1 RU2074861 C1 RU 2074861C1 SU 905001256 A SU905001256 A SU 905001256A SU 5001256 A SU5001256 A SU 5001256A RU 2074861 C1 RU2074861 C1 RU 2074861C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- platinum
- formula
- patient
- water
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 139
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 abstract description 35
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- -1 N-acetylamino Chemical group 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 25
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 20
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 18
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 17
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 15
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 15
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 13
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 13
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 13
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 13
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 11
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 11
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 11
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 5
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182470 glycoside Chemical group 0.000 description 5
- 150000002338 glycosides Chemical group 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 4
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 4
- HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N D-manno-Heptulose Natural products OCC1OC(O)(CO)C(O)C(O)C1O HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 4
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 4
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 4
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 4
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 4
- HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N L-galacto-2-Heptulose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N Sedoheptulose Natural products OC[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(CO)O1 HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 4
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Substances CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 4
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000006206 intraperitoneal dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 4
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N sedoheptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLOSFPUIYFHGPR-UHFFFAOYSA-L 2-acetamidopropanedioate;barium(2+) Chemical compound [Ba+2].CC(=O)NC(C([O-])=O)C([O-])=O CLOSFPUIYFHGPR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- JFTHBDBUVHRREF-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopropanedioic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)C(O)=O JFTHBDBUVHRREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N D-ribulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 3
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N D-threo-2-Pentulose Natural products OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N azanide;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2] UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QLTGEMIEWNAURK-DKWTVANSSA-L (2s)-2-aminobutanedioate;barium(2+) Chemical compound [Ba+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O QLTGEMIEWNAURK-DKWTVANSSA-L 0.000 description 2
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLEHEWWMHHJASO-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)(C(O)=O)CC1 WLEHEWWMHHJASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- SGLJYTWMWIAGEU-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine;platinum(2+) Chemical class [Pt+2].NC1CCCCC1N SGLJYTWMWIAGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-LWOQYNTDSA-N (1r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-LWOQYNTDSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCC(C)(C)CN DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVEGZFXIIKKYTA-UHFFFAOYSA-N 2-iminopropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(=N)C(O)=O LVEGZFXIIKKYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(CCCC1)C1NC(C(CC*(CN(CN*)C1)=O)CC1=O)N Chemical compound CC(CCCC1)C1NC(C(CC*(CN(CN*)C1)=O)CC1=O)N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 101100460719 Mus musculus Noto gene Proteins 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940101006 anhydrous sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001553 barium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LGFUGDIGUMLNBI-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1C(N)=O LGFUGDIGUMLNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGMKSRGITJFJOA-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-diamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCC1N KGMKSRGITJFJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000001483 monosaccharide substituent group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- ZVYNEIVHNNYCSE-UHFFFAOYSA-N piperidine-4,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCNCC1 ZVYNEIVHNNYCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Описаны платиновые соединения, полезные при лечении рака. Рассмотрены также композиции, содеpжащие эти соединения, и методы их использования. Соединения, имеющие формулу (1), в которой n равно нулю или единице и, если n равно единице, R1 представляет собой атом водорода или алкил с 1-4 углеродными атомами, R является незамещенным высшим алкилом или моно- или дисахаридом или производным моно- или дисахарида; если n равно нулю, то R1 представляет собой атом водорода или алкил с 1-4 углеродными атомами, галоген, незамещенный алкил с 1-20 углеродными атомами, арил, аралкилокси, моно- или дисахарид или производное моно- или дисахарида, и R2 и R3 выбраны из группы, включающей атом водорода, алкил с 1-4 углеродными атомами, или R2 и R3 или R2 и R3 вместе образуют конденсированное или бициклическое кольцо со смежными атомами, или R2 и R3 вместе являются замещенной или незамещенной С1-C5 алкиленовой группой при условии, что R и R1 оба не могут быть атомами водорода, если n равно нулю, или их фармацевтически приемлемые соли, являются особенно полезными. 4 табл.
Description
Притивораковые средства на основе платины известны в литературе. Одним из наиболее широко разрекламированных противораковых средств на основе платины является цис-диаминдихлорплатина (II), известная также как цис-ДДП и цис-платина. Описание цис-платины и ее полезности при лечении различных типов опухолей, таких как рак яичка, рак пузыря, рак яичников, рак головы и шеи можно найти у Цвеллинга в Cancer Chemotherapy стр. 105-112 (1985).
При использовании таких платиновых агентов в лечении рака, однако, возникают проблемы. Токсичность платины по отношению к костному мозгу и почкам не позволяет применение массированных доз, что на практике может сделать такое лечение неэффективным. Таким образом желательность и доверие к химиотерапии, основанной на известных активных платиновых ингредиентах, уменьшаются вследствие нежелательных последствий для костного мозга и почек при использовании токсичных уровней платины.
Изобретение направлено на получение платиновых противораковых средств, имеющих повышенную растворимость в воде. Такая повышенная водорастворимость способствует организму в выделении платины из системы, предохраняя таким образом здоровье костный мозг и почки. Водорастворимость платиновых противораковых средств повышается в присутствии моно- или дисахаридной группы на соединение активного платинового ингредиента.
Рассмотрены также фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, и методы лечения злокачественной опухоли путем введения упомянутых композиций больным, страдающим от карциномы.
В первом аспекте изобретения предусмотрено соединение формулы:
в которой n равно единице или двум; R1 представляет собой моно- или дисахарид или его производное; каждый из R2 и R3 независимо друг от друга выбран из группы, включающей водород или C1-C4 алкил, или R1 и R3 вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре, или его фармацевтически приемлемая соль.
в которой n равно единице или двум; R1 представляет собой моно- или дисахарид или его производное; каждый из R2 и R3 независимо друг от друга выбран из группы, включающей водород или C1-C4 алкил, или R1 и R3 вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре, или его фармацевтически приемлемая соль.
Символ "0" рядом с атомом серы указывает на то, что атом кислорода может замещать атом серы в структуре согласно изобретению.
В качестве моно- или дисахарида согласно изобретению рассматривается любой традиционный моно- или дисахарид. Сахариды могут быть в пиранозиловой или фуранозиловой форме. Предпочтительной формой сахаридов согласно изобретению является пиранозиловая форма. Примерными моносахаридами являются глюкоза, манноза, галактоза, седогептулоза, сорбоза, фруктоза, рибулоза и ксилоза. Примерными дисахаридами являются сахароза, лактоза, целлобиоза, мальтоза и изомальтоза.
В качестве упомянутого производного моно- или дисахаридов могут быть упомянуты спирты на основе сахара, дезоксисахара, гликоновые кислоты, гликуроновые кислоты, гликозиды, ацетилзамещенные, аминозамещенные, N-ацетиламинозамещенные и тому подобные. Рассматриваются также сочетания различных упомянутых заместителей на одном сахариде. Например, рассматривается в объеме изобретения 2-(N-ацетиламино)-3,4,6-три-0-ацетил-2-дезоксиглюкопиранозиловая сахаридная часть молекулы.
В качестве пяти- или шестичленной кольвой структуры рассматривается замещенная или незамещенная циклогексильная или циклопентильная кольцевая система. Заместители на системе такие, которые не влияют на противораковую активность соединения. Примерами таких заместителей являются алкил с 1-4 углеродными атомами, оксигруппа и тому подобные. Рассматриваются также гетероциклические пяти- или шестичленные кольца, имеющие один или более атомов либо азота, кислорода или серы или их сочетания. Примерами таких колец являются фуран, пиран, пиперидин и тому подобные.
В качестве фармацевтически приемлемой соли рассматривается любая соль, безопасная для усвоения или инъекций, и которая биологически инертна и поэтому не влияет на активный ингредиент. Среди таковых можно упомянуть сульфаты, фосфаты и тому подобные.
Предпочтительное осуществление первого аспекта изобретения включает соединение формулы (1), в которой R1 является моно- или дисахаридом или их производных, выбранным из группы, включающей глюкозу, гелактозу, меннозу, глюкозамин и галактозамин и их производные.
Другой предпочтительный вариант осуществления первого аспекта включает соединение формулы (1), в котором R2 и R3 являются водородом.
Еще одно предпочтительное осуществления первого аспекта изобретения включает соединение формулы (1), в которой R2 и R3 вместе к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.
Дальнейшее предпочтительное осуществление первого аспекта изобретения включает соединение формулы
где R1 выбран из группы, содержащей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.
где R1 выбран из группы, содержащей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.
Далее предпочтительным в первом аспекте настоящего изобретения является соединение, имеющее общую формулу (III):
где R1 выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.
где R1 выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.
Дополнительно предпочтительным в первом аспекте изобретения является соединение, имеющее формулу (IV):
где R1 выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, клюкозамин, галактозамин и их производные.
где R1 выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, клюкозамин, галактозамин и их производные.
Другое предпочтительное осуществление первого аспекта изобретения является соединение, имеющее формулу (V):
где R1 выбран в группе, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.
где R1 выбран в группе, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.
Второй аспект изобретения включает соединение формулы (VI):
в которой R1 представляет собой моно- или дисахарид или их производное, R2 и R3 выбраны из группы, включающей водород, алкил с 1-4 углеродными атомами или R2 и R3 или R2 и R3 вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре,
или его фармацевтически приемлемую соль.
в которой R1 представляет собой моно- или дисахарид или их производное, R2 и R3 выбраны из группы, включающей водород, алкил с 1-4 углеродными атомами или R2 и R3 или R2 и R3 вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре,
или его фармацевтически приемлемую соль.
В качестве моно- или дисахарида согласно изобретению рассматривается любой традиционный моно- или дисахарид. Сахариды могут быть в пиранозиловой или фуранозиловой форме. Предпочтительной формой сахаридов согласно изобретению является пиранозиловая форма. Примерными моносахаридами являются глюкоза, манноза, галактоза, седогептулоза, сорбоза, фруктоза, рибулоза и ксилоза. Примерными дисахаридами являются сахароза, лактоза, целлобиоза, матоза и изомальтоза.
В качестве производных моно- или дисахаридов могут быть упомянуты спирты на основе сахаров, дезоксисахара, гликоновые кислоты, гликуроновые кислоты, гликозиды, ацетилзамещенные, аминозамещенные, N-ацетиламинозамещенные и тому подобные. Рассматриваются также сочетания различных упомянутых заместителей на одном сахариде. Например, рассматривается 2-(N-ацетиламино)-3,4,6-три-0-ацетил-2-дезоксиглюкопиранозиловая сахаридная часть молекулы.
Как пяти- или шестичленная кольцевая структура рассматривается замещенная или незамещенная циклогексильная или циклопентильная кольцевая система. Заместителями на ней являются таковые, не влияющие на противоопухолевую активность соединения. Примерами таких заместителей являются алкил с 1-4 углеродными атомами, оксигруппа и тому подобные.
Рассматриваются также гетероциклические пяти- и шестичленные кольца, имеющие один или более других атомов либо азота, кислорода или серы или их сочетание. Примерами таких колец являются фуран, пиран, пиперидин и тому подобные.
В качестве фармацевтически приемлемой соли рассматривают здесь любую соль, которая безопасна для усвоения или инъецирования и которая является биологически инертной и поэтому не влияет на активный ингредиент. Среди фармацевтически приемлемых солей как таковых могут быть упомянуты сульфаты и тому подобные.
Предпочтительное осуществление второго аспекта изобретения включает соединение формулы (VI), в котором R1 представляет собой моно- или дисахарид или их производное, выбранные из группы, включающей глюкозу, галактозу, маннозу, глюкозамин и галактозамин и их производные.
Другое предпочтительное осуществление второго аспекта изобретения включает соединение формулы (VI), в котором R2 и R3 являются водородом.
Еще одно предпочтительное осуществление второго аспекта изобретения включает соединение формулы (VI), в которой R2 и R3 вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.
в R2 выбран в группе, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.
Дополнительно предпочтительным во втором осуществлении является соединение, имеющее формулу (VIII):
и R1 выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.
и R1 выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.
Предпочтительным также во втором аспекте изобретения является соединение формулы (IX):
где R2 и R3 имеют ранее определенные значения.
где R2 и R3 имеют ранее определенные значения.
В третьем аспекте изобретения предусматривается соединение формулы (Х):
где n равно единице или двум; R1 представляет собой моно- или дисахарид или их производное; каждый из R2 и R3 независимо друг от друга выбран из группы, содержащей водород или C1-C4 алкил, или R2 и R3 вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре, или его фармацевтически приемлемая соль.
где n равно единице или двум; R1 представляет собой моно- или дисахарид или их производное; каждый из R2 и R3 независимо друг от друга выбран из группы, содержащей водород или C1-C4 алкил, или R2 и R3 вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре, или его фармацевтически приемлемая соль.
В качестве моно- или дисахаридов для целей изобретения рассматриваются обычные моно- или дисахариды. Сахариды могут быть в пиранозиловой или фуранозиловой форме. Предпочтительной формой сахаридов согласно изобретению является фуранозиловая форма. Примерными моносахаридами являются глюкоза, манноза, галактоза, седогептулоза, сорбоза, фруктоза, рибулоза и ксилоза. Примерными дисахаридами являются сахароза, лактоза, целлобиоза, мальтоза и изомальтоза.
Как упомянутые производные моно- или дисахаридов могут рассматриваться спирты на основе сахаров, дезоксисахара, гликоновые кислоты, гликуроновые кислоты, гликозиды, ацетилзамещенные, аминозамещенные, N-ацетиламинозамещенные и тому подобные. Также рассматривается сочетание различных из упомянутых заместителей на одном сахариде. Например, рассматривается 2-(N-ацетиламино)-3,4,6-три-0-ацетил-2-дезоксиглюкопиранозиловая сахаридная часть молекулы.
В качестве пяти- ил шестичленной кольцевой структуры здесь рассматривается замещенная или незамещенная циклогексильная или циклопентильная кольцевая система. Заместители на ней таковы, которые не мешают противораковой активности соединения. Примерами таких заместителей являются С1-C4 алкил, оксигруппа и тому подобные.
Рассматриваются также гетероциклические пяти- или шестичленные кольца, имеющие один или более атомов либо азота, кислорода или серы или их сочетание. Примерами таких колец являются фуран, пиран, пиперидин и тому подобные.
В качестве фармацевтически приемлемой соли соединения рассматривается любая соль, безопасная для усвоения или инъецирования и которая является биологически инертной и поэтому не смешивается с активным ингредиентом. Среди фармацевтически приемлемых солей, как таковых, могут быть упомянуты сульфаты, фосфаты и тому подобные.
Предпочтительное осуществление этого аспекта включает соединение, имеющее формулу (XI):
и R1 выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.
и R1 выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.
Дополнительное предпочтительное осуществление изобретения включает соединение, имеющее формулой (XII):
и R1 выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.
и R1 выбран из группы, включающей глюкозу, маннозу, галактозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.
В четвертом аспекте изобретения предусмотрено соединение формулы (XIII):
где n равно нулю или единице, R1 выбран из группы, включающей водород, моно- или дисахарид или их производное, присоединенные к атому азота посредством -NHCO-амидной части молекулы, -HCNS тиоамидной части молекулы или -СО-карбонильной части молекулы, R' выбран из группы, включающей водород и C1-C4 алкил, или R2 и R3 или R2 и R3 вместе присоединены к смежным атомам углерода на четырех-, пяти- или шестичленной кольцевой структуре, или R2 и R3 вместе образуют конденсированное или бициклическое кольцо со смежными углеродными атомами при условии, что R' и R1 не могут быть оба водородом, если n равно нулю.
где n равно нулю или единице, R1 выбран из группы, включающей водород, моно- или дисахарид или их производное, присоединенные к атому азота посредством -NHCO-амидной части молекулы, -HCNS тиоамидной части молекулы или -СО-карбонильной части молекулы, R' выбран из группы, включающей водород и C1-C4 алкил, или R2 и R3 или R2 и R3 вместе присоединены к смежным атомам углерода на четырех-, пяти- или шестичленной кольцевой структуре, или R2 и R3 вместе образуют конденсированное или бициклическое кольцо со смежными углеродными атомами при условии, что R' и R1 не могут быть оба водородом, если n равно нулю.
или его фармацевтически приемлемая соль.
В качестве моно- или дисахарида согласно изобретению рассматривается любой обычный моно- или дисахарид. Сахариды могут быть в пиранозиловой или фуранозиловой форме. Предпочтительной формой для сахаридов согласно изобретению является пиранозиловая форма. Примерными моносахаридами являются глюкоза, манноза, галактоза, седогептулоза, сорбоза, фруктоза, риболоза и ксилоза. Примерными дисахаридами являются сахароза, лактоза, целлобиоза, мальтоза и изомальтоза.
В качестве упомянутого производного моно- или дисахаридов могут быть упомянуты спирты на основе сахаров, дезоксисахара, гликоновые кислоты, глюкуроновые кислоты, гликозиды, ацетилзамещенные, аминозамещенные, N-ацетиламинозамещенные и тому подобные. Рассматривается также сочетание различных из упомянутых заместителей на одном сахариде. Например, изобретением рассматривается 2-(N-ацетиламино)-2,4,6-три-0-ацетил-2-дезоксиглюкопиранозиловая сахарная часть молекулы.
В качестве пяти- или шестичленной кольцевой структуры рассматривается замещенная или незамещенная циклогексильная или циклопентильная кольцевая система. Заместители в этой системе не должны мешать противораковой активности соединения. Примерами таких заместителей являются С1-C4 алкил, оксигруппа и тому подобные.
Рассматриваются также гетероциклические пяти- или шестичленные кольца, имеющие один или более атомом либо азота, кислорода или серы или их сочетание. Примеры таких колец представлены фураном, пираном, пиперидином и тому подобными.
В качестве конденсированного или полициклического кольца рассматриваются кольца следующих формул:
где n выбрана из 1,2,3,4,5 или 6.
где n выбрана из 1,2,3,4,5 или 6.
В качестве фармацевтически приемлемой соли рассматривают любую соль, безопасную для усвоения или инъецирования, которая является биологически инертной и поэтому не влияет на активный ингредиент. В качестве таких фармацевтически приемлемых солей могут быть упомянуты сульфаты, фосфаты и тому подобные.
Предпочтительное осуществление третьего аспекта изобретения включает соединение формулы (Х), в котором R1 является моно- или дисахаридом или их производным, выбранным из группы, включающей глюкозу, галактозу, маннозу, глюкозамин и галактозамин и их производные.
Другим предпочтительным осуществлением этого аспекта изобретения является соединение формулы (Х), в которой R2 и R3 оба являются водородом.
Еще одним предпочтительным осуществлением четвертого аспекта настоящего изобретения является соединение формулы (Х), в котором R1 и R3 вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.
Далее предпочтительным в этом аспекте является соединение, выраженное формулой (XIV):
Также включено в этот аспект осуществления изобретения, включающее соединение формулы (XV):
где n' равно единице, двум или трем.
Также включено в этот аспект осуществления изобретения, включающее соединение формулы (XV):
где n' равно единице, двум или трем.
Дальнейшее предпочтительное осуществление четвертого аспекта изобретения включает соединение формулы (XVI):
где n равно единице, R1 является водородом или C1-C4-ацилом, R представляет собой замещенный высший алкил (с 10-20 углеродными атомами), или моно- или дисахарид (включающая производные, такие как сахарные спирты, дезоксисахара, глюконовая кислота, гликуроновая кислота, гликозид, ацетилзамещенные, аминозамещенные и N-ацетилзамещенные производные и тому подобные, и где, если n равно нулю, то R1 является атомом водорода или C1-C4 алкилом, R4 представляет собой атом водорода, галоген, незамещенный алкил-(С1-C20)-арил, аралкилокси и моно- или дисахарид, включая их производные, рассмотренные выше. В каждом случае R2 и R3 имеют значения, определенные для них в формуле XIII, или присоединены вместе для образования замещенной или незамещенной алкиленовой группы с 1-5 углеродными атомами, образуя таким образом четырехвосьмичленное кольцо с платиной и атомами азота. Примеры подходящих заместителей включают один или более атомов галогена, арил и C1-C20 алкил. Один или более атомов углерода в C1-C5 алкиленовой группе могут быть замещены.
где n равно единице, R1 является водородом или C1-C4-ацилом, R представляет собой замещенный высший алкил (с 10-20 углеродными атомами), или моно- или дисахарид (включающая производные, такие как сахарные спирты, дезоксисахара, глюконовая кислота, гликуроновая кислота, гликозид, ацетилзамещенные, аминозамещенные и N-ацетилзамещенные производные и тому подобные, и где, если n равно нулю, то R1 является атомом водорода или C1-C4 алкилом, R4 представляет собой атом водорода, галоген, незамещенный алкил-(С1-C20)-арил, аралкилокси и моно- или дисахарид, включая их производные, рассмотренные выше. В каждом случае R2 и R3 имеют значения, определенные для них в формуле XIII, или присоединены вместе для образования замещенной или незамещенной алкиленовой группы с 1-5 углеродными атомами, образуя таким образом четырехвосьмичленное кольцо с платиной и атомами азота. Примеры подходящих заместителей включают один или более атомов галогена, арил и C1-C20 алкил. Один или более атомов углерода в C1-C5 алкиленовой группе могут быть замещены.
Соединения формулы XVI, в которых R представляет собой высший алкил (C10-C20), проявляет повышенную растворимость липидов. Такие соединения полезны поэтому для лечения рака в жирных тканях, например рак молочной железы. Эти соединения также легко инкорпорируются в липосомы, делая возможным липосомное включение платины.
Другое осуществление этого аспекта изобретения рассматривается соединение, в котором R2 и R3 вместе образуют конденсированное или бициклическое кольцо со смежными атомами углерода.
Предпочтительное осуществление изобретения включает соединение, которым является (L-аспартато-0-0')-(1,2-диклогександиамин-N,N')-платина (II).
Дополнительное осуществление включает соединение, которым является диамино-2-////3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезоксиальфа-д-г- люкопиранозол)-амино/-тиоксометил/-амино/-бутандиоато0,0'/-(1,2-цикло- гександиамин-N'-платина (II).
Дальнейшее осуществление настоящего изобретения включает соединение, которым является 2-////3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-альфа-Дглюкопира- нозиламино)-тиоксиметил)-амино/-бутандиато-0,0'/-(1,2- циклогександиаминплатина (II).
Другие конкретные соединения в объеме осуществления формулы XVI включают цис-R, R-(ацетамидомалонато-0,0')-(1,2-циклогександиамино-N,N')-платину (II) ("АМР"), цис-R,R-формамидомалонато-0,0')-(1,2-циклогександиамино-N,N')- платину (II) (FMP) диамин-(ацетамидомалонато-0,0')-платину (II) и (ацетамидомалонато-0,0')-(2,2-диметил-1,3-пропандиамин-N, N')- платину (II). Хотя включены некоторые конкретные изомеры, т.е. R,R-форма, но рассматриваются и другие изомеры, а также смеси изомеров.
Согласно изобретению фармацевтическая композиция для лечения ряда опухолей, включающего рак яичка, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кишки, содержит фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемого носителя.
Активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемым твердым или жидким носителем для обеспечения перорального, парентерального, внутримышечного или внутривенного введения эффективного количества фармацевтического средства. В качестве дозированной формы для перорального введения рассматривается любая дозированная форма, пригодная для перорального применения. То есть, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы и любая другая дозированная форма, пригодная для целей изобретения.
В качестве фармацевтически приемлемых инертных ингредиентов рассматриваются фармацевтические средства, носители, наполнители, разбавители и т. д. которые не мешают проявлению противораковой активности соединения.
Наполнители, такие как глины или кремнезем, могут быть использованы, если необходимо подогнать размер дозированной формы. Другие ингредиенты, такие как эксипиенты и носители, могут быть необходимы для придания желаемых физических свойств дозированной форме. Такими физическими свойствами являются например, скорость выведения, структура и размер дозированной формы. Примерами носителей и наполнителей, полезных для использования в дозированных формах для перорального введения, являются воски, такие как пчелиный воск, касторовый воск, гликовоск и cornauba воск, соединения целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлозы, оксипропилцеллюлоза и оксипропилметилцеллюлоза, поливинилхлорид, поливинилпирролидон, стеариловый спирт, моностеарат глицерина, метакрилатные соединения, такие как полиметакрилат, метилметакрилат и диметакрилат этиленгликоля, полиэтиленгликоль и гидрофильные смолы.
В качестве внутрибрюшинной, внутримышечной или внутривенной дозированной формы рассматривается любая дозированная форма для целей инъекции, пригодная для введения соединения, содержащего активную платину, больному, страдающему от ряда опухолевых заболеваний, таких как рак яичка, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кики. Пpимером таких растворов является изотонический раствор. Изотонический раствор согласно изобретению может содержать в дополнение к упомянутому соединению воду и соль, а также традиционные ингредиенты, такие как глюкоза.
Предпочтительная композиция согласно изобретению включает композицию, в которой упомянутое соединение, т.е. активный ингредиент является соединением формулы (I) и R1 и представляет собой моно- или дисахарид или их производное, выбранные из группы, включающей глюкозу, галактозу, маннозу, глюкозамин и гелактозамин и их производные.
Другой предпочтительной композицией согласно изобретению является композиция, в которой упомянутое соединение, т.е. активный ингредиент, представлен формулой (I) и R2 и R3 являются водородом.
Еще одна предпочтительная композиция согласно изобретению включает композицию, содержащую упомянутое соединение формулы (I) и R1 и R3 вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.
Дополнительные предпочтительные композиции согласно изобретению включают композиции, в которых активным соединением является соединение формул (II), (III), (IV) и (V).
Также согласно изобретению фармацевтическая композиция для лечения ряда заболеваний, включающего рак яичка, рак яичников, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря и рак прямой кишки, содержит фармацевтически приемлемое количество соединения формулы (VI) и его фармацевтически приемлемого носителя.
Активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемым твердым или жидким носителем, чтобы обеспечить пероральное, парентеральное, внутримышечное или внутривенное введение эффективного количества фармацевтического средства.
В качестве дозированной формы для перорального применения рассматривается любая дозированная форма, пригодная для перорального введения. То есть таблетки, таблетки с покрытием капсулы, caplets или любые другие пероральные дозированные формы предусмотрены изобретением.
В качестве упомянутых выше приемлемых для целей фармакопеи инертных ингредиентов рассматриваются лекарственные средства, носители, наполнители, разбавители и так далее, которые не вредят противораковой активности упомянутого соединения.
Наполнители, такие как глины или кремнеземы, могут быть использованы, если необходимо получить желаемый размер дозированной формы. Другие ингредиенты, такие как носители и наполнители, могут быть необходимы для придания желаемых физических свойств дозированной формы. Примерами наполнителей и носителей, полезных для пероральных дозированных форм являются воски, такие как пчелиный воск, касторовый воск, гликовоск и carnauba воск, соединения целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлозы, оксипропилцеллюлоза и оксипропилметилцеллюлоза, поливинилхлорид, поливинилпирролидон, стеариловый спирт, моностеарат глицерина, соединения метакрилата, такие как полиметакрилат, метилметакрилат, и диметакрилат этиленгликоля, полиэтиленгликоль и гидрофильные смолы.
В качестве внутрибрюшинной, внутримышечной или внутривенной дозированной формы рассматривается любая дозированная форма, безопасная для целей инъецирования, позволяющая введение активности соединения, содержащего платину, больному, страдающему от ряда болезней, включающего рак яичек, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кишки. Примером такого раствора является изотонический раствор. Изотонический раствор согласно изобретению может содержать в дополнение к упомянутому соединению воду и соль, а также обычные ингредиенты, такие как глюкоза.
Предпочтительная композиция согласно изобретению включает композицию, в которой упомянутое соединение, то есть активный ингредиент, имеет формулу (VI), в которой R1 представляет собой моно- или дисахарид или их производное, выбранные из группы, включающей глюкозу, галактозу, маннозу, глюкозамин и галактозамин и их производные.
Другая предпочтительная композиция согласно изобретению включает композицию, в которой соединение имеет формулу (VI) и R2 и R3 являются водородом.
Еще одна предпочтительная композиция согласно изобретению включает композицию, в которой соединение имеет формулу (VI) и R2 и R3 в ней вместе присоединены в смежным углеродным атомам из пяти- или шестичленной кольцевой структуре.
Дополнительные предпочтительные композиции согласно изобретению включают таковые, в которых активным соединением является соединение формул (VII), (VIII) и (IX).
Также согласно изобретению предусмотрена фармацевтическая композиция для лечения болезней, включающих рак яичек, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кишки, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения формулы (Х) и его фармацевтически приемлемого носителя.
Активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемым твердым или жидким носителем для обеспечения перорального парентерального, внутримышечного или внутривенного введения эффективных количеств лекарственного средства.
В качестве дозированной формы для перорального применения рассматривается любая дозированная форма, поступаемая через рот. То есть таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, caplets и любая другая дозированная форма для введения перорально рассматривается в изобретении.
В качестве фармацевтически приемлемых инертных ингредиентов рассматриваются фармацевтически средства, носители, эксипиенты, наполнители и так далее, которые не влияют на противоопухолевую активность упомянутого соединения.
Могут быть использованы наполнители, такие как глины или кремнезем, если необходимо для установления размера дозированной формы. Другие ингредиенты, такие как наполнители и носители могут быть необходимы для придания желаемых физических свойств дозированной формы. Такими физическими свойствами являются, например, скорость выведения, структура и размер дозированной формы. Примерами наполнителей и носителей, полезных для пероральной дозированной формы, являются воски, такие как пчелиный воск, касторовый воск, гликовоск и воск, соединения целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлозы, оксипропилцеллюлоза, и оксипропилметилцеллюлоза, поливинилхлорид, поливинилпирролидон, стеариловый спирт, моностеарат глицерина, метакриловые соединения, такие как полиметакрилат, метилметакрилат и диметакрилат этиленгликоля, полиэтиленгликоль и гидрофильные смолы.
В качестве внутрибрюшинной, внутримышечной или внутривенной дозированной формы рассматривается любая дозированная форма, безопасная для целей инъекции и обеспечивающая введение содержащего платину активного соединения больному, страдающему от заболеваний, таких как рак яичек, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кишки. Примером такого раствора является изотонический раствор. Изотонический раствор согласно изобретению может также содеpжать в дополнение к упомянутому соединению воду и соль, а также традиционные ингредиенты, такие как глюкоза.
Предпочтительные композиции согласно изобретению включает таковые, в которых активным соединением является соединение формул (XI) и (XII).
Кроме того, согласно изобретению фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, включающих рак яичек, рак яичников, рак головы шеи, рак пузыря и рак прямой кишки, содержит фармацевтически эффективное количество соединения формулы (XIII) и его фармацевтически приемлемый носитель.
Активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемым твердым или жидким носителем, позволяющим пероральное, парентеральное, внутримышечное или внутривенное введение эффективных количеств лекарственного средства.
В качестве дозированной формы для перорального введения рассматривается любая дозированная форма, обеспечивающая введение через рот. То-есть таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, caplets или любая другая пероральная дозированная форма рассматривается в объеме настоящего изобретения.
В качестве фармацевтически приемлемых инертных ингредиентов рассматриваются лекарственные средства, носители, наполнители, эксипиенты и т. д. которые не влияют на противораковую активность упомянутых соединений.
Наполнители, такие как глины или кремнезем, могут быть использованы, если желают, для установления размера дозированной формы. Другие ингредиенты, такие как эксипиенты и носители могут быть необходимы для придания желаемых физических свойств дозированной форме. Такими физическими свойствами являются, например, скорость выведения, структура и размер дозированной формы. Примерами носителей и наполнителей, полезных для пероральных дозированных форм, являются воски, такие как пчелиный воск, касторовый воск, гликовоск и carnauba воск, соединение целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлозы, оксипропилцеллюлоза и оксипропилметилцеллюлоза, поливинилхлорид, поливинилпирролидон, стеариловый спирт, моностеарат глицерина, метакриловые соединения, такие как полиметакрилат, метилметакрилат и диметакрилат этиленгликоля, полиэтиленгликоль и гидрофильные смолы.
В качестве внутрибрюшинной, внутримышечной или внутривенной дозированной формы рассматривается любая дозированная форма, безопасная для целей инъекции и способная привести содержащее платину активное соединение больному, страдающему от заболеваний, включающих рак яичек, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кишки. Примеры такого раствора является изотонический раствор. Изотонический раствор согласно изобретению может содержать в дополнение к упомянутому соединению воду и соли, а также обычные ингредиенты, такие как глюкоза.
Предпочтительной композицией согласно изобретению является композиция, в которой упомянутое соединение, т. е. активный ингредиент, имеет формулу (XIII) и R1 и представляет собой моно- или дисахарид или их производное, выбранные из группы, включающей глюкозу, галактозу, миннозу, глюкозамин и галактозамин и их производные.
Другая предпочтительная композиция согласно изобретению включает таковую, в которой упомянутое соединение имеет формулу (XIII), где R2 и R3 являются водородом.
Еще одна предпочтительная композиция согласно изобретению включает таковую, в которой упомянутое соединение представлено формулой (XIII), где R1 и R3 вместе присоединены к смежным углеродным атомам на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.
Дополнительные пpедпочтительные композиции согласно изобретению включают таковые, в которых активным соединением является соединение формул IXIV), (XV) и (XVI), L-аспаргато-0,0')-1-(1,2-циклогександиамин)-N,N'-платина (II), диамен-2-////3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-альфа- Д-глюкопиранозил)-амино/-бутандиоато-0,0'/-(1,2-циколгександиаминN, N'- )-платина (II), цис-R, R (формамидомедонато-0,0')-(1,2-циклогександиамин-N,N'-платина (II) ("FMP"), цис-R,R(ацетамидомалонато-0,0')-(1,2-циклогександиамин-N,N')- платина (II) ("АМР"), диамин-(ацетамидомалонато-0,0')-платина (II) и (ацетамидомалонато-0,0)-(2,2-диметил-1,3-пропандиамин-N,N')- платина (II).
Далее согласно изобретению предусмотрен способ лечения заболеваний, включающих рак яичек, рак яичника, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря и рак прямой кишки, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя больному, страдающему от упомянутых заболеваний.
Введение может осуществляться через рот, внутрибрюшинно, внутримышечно и внутривенно. Назначение лекарственного лечения может быть упорядочено, чтобы ввести соединение в соответствии и потребностями в нем больного. Потребность больного зависит от типичных факторов, таких как прогрессирование заболевания, возраст больного, общее состояние здоровья и тому подобного. Дневное, недельное или дозирование на каждые две или три недели является примерным для возможных схем лечения. С учетом внутривенного введения соединения может дозироваться постоянно. Периоды до семи дней являются примерными возможных схем внутривенного лечения.
Независимо от способа введения примерная доза активного соединения составляет 1 1000 мг на 1 кв.м. площади поверхности тела больного. Предпочтительное дозирование активного соединения включает введение от 10 до 200 мг на 1 кв.м. площади поверхности тела больного. Более предпочтительное дозирование активного соединения включает введение от 50 до 150 мг на 1 кв.м. площади поверхности тела больного.
Предпочтительный метод согласно настоящему изобретению включает введение соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой моно- или дисахарид или их производное, выбранное из группы, включающей глюкозу, галактозу, маннозу, глюкозамин, галактозамин и их производные.
Другой предпочтительный метод согласно изобретению включает введение соединения формулы (I), в котором R2 и R3 являются водородом.
Дальнейший метод согласно изобретению включает введение соединения формулы (I), в котором R2 и R3 вместе присоединены к смежным углеродным атомам на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.
Дополнительные предпочтительные методы согласно изобретению включают введение соединения, имеющего формулы (II), (III), (IV) и (V).
Далее согласно изобретению предусмотрен метод лечения заболеваний, включающих рак яичек, рак яичника, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря и рак прямой кишки, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (VI) и фармацевтически приемлемого носителя больному, страдающему от упомянутых заболеваний.
Введение может осуществляться через рот, внутрибрюшинным, внутримышечным и внутривенным путями. Назначение лекарственного лечения может быть установлено, чтобы ввести соединение в соответствии с нуждами пациента. Потребность пациента зависит от типичных факторов, таких как прогрессирование заболевания, возраст больного, общее состояние здоровья и тому подобного. Ежедневное, недельное или дозирование на каждые две или три недели является примерным для возможных протоколов лечения. С учетом внутривенного введения соединение может быть введено постоянно. Периоды до семи дней являются примерными для возможных протоколов внутривенного лечения.
Независимо от способа введения примерная доза активного соединения составляет 1 -1000 кг на 1 кв.м. площади поверхности тела больного. Предпочтительная дозировка активного соединения включает введение от 10 до 200 мг на 1 кв. м. площади поверхности тела больного. Наиболее предпочтительное дозирование активного соединения включает введение от 50 до 150 мг на 1 кв.м. площади поверхности тела больного.
Предпочтительный метод согласно изобретению включает введение соединения формулы (VI), в котором R1 представляет собой моно- или дисахарид или их производное, выбранное из группы, включающей глюкозу, галактозу, маннозу, глюкозамин и галактозамин и их производные.
Другой предпочтительный метод согласно изобретению включает введение соединения формулы (IV), в котором R2 и R4 являются атомами водорода.
Дальнейший метод согласно настоящему изобретению включает введение соединения формулы (VI), в котором R2 и R3 вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.
Дополнительные предпочтительные методы согласно изобретению включают введение соединений, имеющих формулы (VII), (VIII) и (IX).
Далее согласно изобретению предусмотрен способ лечения заболеваний, таких как рак яичек, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кишки, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (Х) и фармацевтически приемлемого носителя больному, страдающему упомянутыми болезнями.
Введение может происходить пероральным, внутрибрюшинным, внутримышечным и внутривенным путями. Профили лекарственного лечения могут быть подобраны так, чтобы ввести соединение в соответствии с потребностью в нем больного. Потребности больного зависят от типичных факторов, таких как прогрессирование болезни, возраст больного, общее состояние и тому подобные. Дневная, недельная или дозировка на каждые две или три недели является примерной для возможных протоколов лечения. С учетом внутривенного введения соединение может вводиться постоянно. Периоды до семи дней являются примерными для возможных протоколов лечения.
Независимо от способа введения примерная доза активного соединения составляет от 1 до 1000 мг на 1 кв.м. площади поверхности тела больного. Предпочтительное дозирование активного соединения включает введение от 10 до 200 мг на 1 м. площади поверхности тела больного. Наиболее предпочтительное дозирование включает введение больному от 50 до 15 мг активного соединения на 1 кв.м. площади поверхности тела больного.
Дополнительные предпочтительные методы согласно изобретению включают введение соединений, имеющих формулы (XI) и (XII).
Далее согласно изобретению предусмотрен способ лечения болезней, таких как рак яичек, рак яичников, рак головы и шеи, рак пузыря и рак прямой кишки, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (XIII) и фармацевтически приемлемого носителя больному, страдающему от этих заболеваний.
Введение может осуществляться пероральным, внутрибрюшинным, внутримышечным и внутривенным путями. Предписание для лекарственного лечения может быть упорядочено, чтобы ввести соединение в соответствии с нуждами больного. Потребности больного зависят от типичных факторов, таких как прогрессирование болезни, возраст больного, общее состояние здоровья и т. п. Дневное, недельное или дозирование на две или три недели является примерным для возможной схемы лечения. С учетом внутривенного введения соединение может вводиться непрерывно. Периоды до семи дней являются примерными для возможных схем внутривенного лечения.
Независимо от способа введения примерная доза активного соединения составляет от 10 до 1000 мг на 1 кв.м. площади поверхности тела больного. Предпочтительная доза активного соединения включает введение от 10 до 200 мг на 1 кв. м. поверхности тела больного. Наиболее предпочтительное дозирование включает введение от 50 до 150 мг активного соединения на 1 кв.метр поверхности тела больного.
Предпочтительный метод согласно изобретению включает введение соединения формулы (XIII), в которой представляет собой моно- или дисахарид или их производное, выбранные из группы, включающей глюкозу, галактозу, маннозу, глюкозамин и галактозамин и их производные.
Другой предпочтительный метод согласно изобретению включает введение соединения формулы (XIII), в котором и R2 являются R3 водородом.
Еще один предпочтительный метод согласно изобретению включает введение соединения формулы (XIII), в котором R2 и R3 вместе присоединены к смежным атомам углерода на пяти- или шестичленной кольцевой структуре.
Дополнительные предпочтительные методы согласно изобретению включают введения соединений формулы (XIV), (XV) и (XVI), (L-аспартато-0,0')-1-(1,2-циклогександиамин)-N, N' платины (II), диамин-2-////3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино(-2-дезокси-альфаД-гл- юкопиранозил/-амино/-тиоксометил/-амино-бутандисато-0,0'-(платины (II), 2-////3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-альфа-Дглюкопира- нозил/-аминотиоксометил/-амино/-бутандиоато-0,0/-(1,2- циклогексидиамин-N, N') платины (II), цис-R, R-(ацетамидомалонато-0,0)-(1,2-цклогександиамин-N, N' платины (II) ("АМР"), цис-R, R (фармамидомалонато-0,0')-(1,2-циклогександиамин-N,N')-платины (II) ("FMP") диамин-(ацетамидомалонато-0,0)-платины (II) и (ацетамидомалонато-0,0)-(2,2-диметил-1,2-пропандиамин-N,N')-платины (II).
Тиосоединения формулы (I) согласно изобретению могут быть получены по следующей схеме реакции:
Оксопроизводные могут быть получены аналогичным методом из исходного R2-СО-соединения.
Оксопроизводные могут быть получены аналогичным методом из исходного R2-СО-соединения.
Соединения формулы (VI) может быть получено по приведенной выше схеме реакции с замещением реагента 2 на пеpвой стадии реакции на реагент
Соединения третьего аспекта изобретения можно получить аналогичным механизмом реакции, используя содержащее циклоалкил исходное соединение.
Соединения третьего аспекта изобретения можно получить аналогичным механизмом реакции, используя содержащее циклоалкил исходное соединение.
Соединения формулы (XIII) могут быть получены согласно следующей схеме реакции:
Аналогично соединения формулы (XVI) согласно изобретению могут быть получены по следующей схеме реакции:
Ниже представлены следующие примеры осуществления изобретения.
Аналогично соединения формулы (XVI) согласно изобретению могут быть получены по следующей схеме реакции:
Ниже представлены следующие примеры осуществления изобретения.
Пример 1. 1,2 г 2-(N-ацетиламино)-3,4,6-три-0-ацетил-2- дезоксиглюкопиранозилизотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г имидодиуксусной кислоты и 1,12 мл N,N-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси воды и ацетонитрила (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (хлороформ-метанол в отношении 9:1) не показала полного исчезновения изотиоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, и водный слой подщелачивали насыщенным водным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-й хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей водой и сушили над сернокислым натрием. Далее продукт сушили испарением в вакууме. Перекристаллизацией из этилового эфира получали промежуточное соединение формулы 3.
0,52 г этого промежуточного соединения смешивали с 0,3 г гидроокиси бария с содержанием восьми молекул кристаллизационной воды. Полученную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфато-(циклогексан-1,2-диамин-N,N'-платины (II), находящийся уже в растворе с 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре два часа. Далее сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплекс циклогексан-1,2-диамин-платиновой (II) соли ///(2-(N-ацетиламино)-3,4,6-три-0-ацетил-2-дезоксиглюкопиранозил/ -амино/тиоксометил/аминодиуксусной кислоты.
Пример 2. Соединение по примеру 1 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутривенного введения, 130 мг/м2 площади поверхности тела больного вводили пациенту внутривенно в течение 24 ч.
Пример 3. 1,2 г тетра-0-ацетил-Д-меннопиранозидизотноцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г иминодиуксусной кислоты и 1,12 мл N, N-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси воды и ацетонитрила (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (смесь хлороформ-метанол в отношении 9:1) не показывала полного исчезновения изотиоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее полученный продукт сушили выпариванием в вакууме. При перекристаллизации из этилового эфира образовывался промежуточный продукт формулы 3.
0,52 г этого промежуточного соединения смешивали с 0,3 г гидроокиси бария с содержанием восьми молекул кристаллизационной воды. Полученную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфатодиаминплатины (II), находившейся уже в растворе с 20 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Далее сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль диаминплатины (II) ///тетра-0-ацетил-Д-маннопиранозил/-амино/-тиоксометил/ -иминодиуксусной кислоты.
Пример 4. Соединение по примеру 3 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутримышечного введения. 80 мг/м2 площади поверхности тела больного вводили пациенту внутримышечно в день.
Пример 5. 1,2 г тетра-0-ацетил-Д-галактопиранозотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г иминодиуксусной кислоты и 1,12 мл N, N-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси вода ацетонитрил (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (смесь хлороформ/метанол в отношении 9:1) не показывала полного исчезновения изотицианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-ной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт сушили выпариванием в вакууме. При перекристаллизации из этилового эфира образовывалось промежуточное соединение формулы 3.
0,52 г этого промежуточного соединения смешивали с 0,3 г гидроокиси бария с содержанием восьми молекул воды кристаллизации. Полученную реакционную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфатоцклогексан-1,2-диамин-N,N'-платины (II), которая уже находилась в растворе с 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль циклогексан-1,2-диаминплатины (II) ///тетра-0-ацетилгалактопиранозил/-амино/-тиоксометил/-иминодиуксусной кислоты.
Пример 6. Соединение по примеру 5 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутрибрюшинного введения. 1000 мг/м2 площади поверхности тела больного вводили пациенту внутрибрюшинно еженедельно.
Пример 7. 1,2 г 3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезоксиальфа-Дглюкопиранозилиз- отиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г иминодиуксусной кислоты и 1,12 мл N,N-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси воды и ацетонитрила (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (смесь хлороформметанол в отношении 9:1) не показывала полного исчезновения изотиоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении и водный слой подщелачивали насыщенным водным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10% -ной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Затем продукт сушили выпариванием в вакууме. Перекристаллизацией из этилового эфира получали промежуточное соединение формулы 3.
0,52 г этого промежуточного продукта смешивали с 0,3 г гидроокиси бария с содержанием восьми молекул кристаллизационной воды. Полученную реакционную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфатоаминометиламино-N,N'-платины (II), которая уже находилась в растворе с 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль аминометил амино-N,N'-платины (II) ///3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-альфа-Дглюкопираноз- иламино/-тиоксометил/-иминодиуксусной кислоты.
Пример 8. Соединение по примеру 7 смешивали с оксипропилцеллюлозой для получения дозированной формы, пригодной для перорального введения, 120 мг/м2 площади поверхности тела больного вводили пациенту через рот ежедневно.
Пример 9. 1,2 г 3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезоксиальфа-Дгалактопиранозил- изотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г 4-амино-1,1-циклогександикарбоновой кислоты и 1,12 мл диизопропилэтиламина в 25 мл смеси вода-ацетонитрил (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (смесь хлороформ-метанол в отношении 9:1) не показала полного исчезновения изотиоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-й хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт осушали испарением в вакууме. При перекристаллизации из этилового эфира образовывалось промежуточное соединение формулы 3.
0,52 г этого промежуточного продукта смешивали с 0,3 г гидроокиси бария, содержащей восемь молекул кристаллической воды. Полученную реакционную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфатоциклопентан-1,2-диамин-N,N'-платины (II), уже находящейся в растворе 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль циклопентан-1,2-диамин-платины (II) 4-.3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-альфа-Дгалактеопи- ранозил/-амино/-тиоксометил/-1,1-циклогександикарбоновой кислоты.
Пример 10. Соединение по примеру 9 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутривенного давления. 150 мг/м2 площади поверхности тела больного вводили пациенту внутривенно в течение 24 ч.
Пример 11. 1,2 г 2-(N-ацетиламино)-3,4,6-три-0-ацетил-2- дезоксиглюкопиранозилизотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г, 3,3-триметиламинодикарбоновой кислоты и 1,12 г N,N-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси вода-ацетонитрил (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (смесь хлороформметанол в отношении 9:1) не показывала полного исчезновения изотоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-й хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт сушили выпариванием в вакууме. Перекристаллизацией из этилового эфира получали промежуточное соединение формулы 3.
0,52 г этого промежуточного продукта смешивали с 0,3 г гидроокиси бария, содержащей восемь молекул кристаллизационной воды. Полученную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфатодиаминплатины (II), которая уже находилась в растворе с 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем отфильтровывали сульфат бария, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль диаминоплатины (II) 2-(N-ацетиламино)-3,4,6-три-0-ацетил-2- дезоксиглюкопиранозиламинотиоксометил-3,3-триметилениминодикарбоновой кислоты.
Пример 12. Соединение по примеру 11 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутримышечного введения. 50 мг/м2 площади поверхности тела больного вводили пациенту внутримышечно в день.
Пример 13. 1,2 г тетра-0-ацетилглюкопиранозилизотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г 4-амино-1,1-циклогександикарбоновой кислоты и 1,12 мл N,N-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси вода-ацетонитрил (в отношении 1: 1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (смесь хлороформ-метанол в отношении 9:1) не показывала полного исчезновения изотиоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-й хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт сушили испарением в вакууме. Перекристаллизацией из этилового эфира получали промежуточное соединение формулы 3.
0,52 г этого промежуточного продукта смешивали с 0,3 г гидроокиси бария с содержанием восьми молекул воды кристаллизации. Полученную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфатоциклогексан-1,2-диамин-N,N')-платины (II), которая уже находилась в растворе в 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль циклогексан-1,2-диаминплатины (II) 4-//(тетра-0-ацетил-альфа-Д-глюкопиранозил)-амино/-тиоксометил/- амино/-1,1циклогександикарбоновой кислоты.
Пример 14. Соединение по примеру 13 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутрибрюшинного введения. 150 мг/м2 площади поверхности тела больного вводили пациенту внутрибрюшинно каждые три недели.
Пример 15. 1,2 г 2-(N-ацетиламино)-3,4,6-три-0-ацетилдезоксиглюкопиранозилизотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 00,413 г 3,3-триметилениминодикарбоновой кислоты и 1,12 мл диизопропилэтиламина в 25 мл смеси воды и ацетонитрила (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойна хроматография (хлороформ-метанол в отношении 9:1) не показывала полного исчезновения изотиоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-ной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт сушили выпариванием в вакууме. Перекристаллизацией из этилового эфира получали промежуточное соединение формулы 3.
0,52 г этого промежуточного соединения смешивали с 0,3 г гидроокиси бария с содержание восьми молекул кристаллизационной воды. Полученную смесь добавляли к 00,4 г цис-сульфатодиаминплатины (II), которая уже находилась в растворе в 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Далее сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль диаминоплатины (II) 2-(N-ацетиламино)-2,4,6-три-0-ацетил-2- дезоксиглюкопиранозиламинотиоксометил-3,3-триметилениминодикарбоновой кислоты.
Пример 16. Соединение по примеру 15 смешивали с моностеаратом глицирина для получения дозированной формы, пригодной для перорального введения. 70 мг/м2 площади поверхности тела больного вводили пациенту перорально в день.
Пример 17. 1,2 г тетра-0-ацетилгалактопиранозилизотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г 3,3-триметилениминодикарбоновой кислоты и 1,12 мл N,N'-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси вода-ацетонитрил (в соотношении 1: 1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (хлороформ-метанол в отношении 9:1) не показывала полного исчезновения изотиоцианата. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10%-хлориствоодородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт сушили выпариванием в вакууме. Перекристаллизацией из этилового эфира получали промежуточное соединение формулы 3.
0,52 г этого промежуточного продукта смешивали с 0,3 г гидроокиси бария, содержащей восемь молекул воды кристаллизации. Полученную смесь добавляли к 00,4 г цис-сульфатодиаминплатины (II), которая уже находилась в растворе в 20 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль диаминоплатины (II) тетра-0-ацетилгалактопиранозиламинотиоксометил-3,3- триметилениминодикарбоновой кислоты.
Пример 18. Соединение по примеру 17 смешивали с моностеаратом глицерина для получения дозированной формы, пригодной для перорального введения. 70 мг/м2 площади поверхности тела больного вводили пациенту в день через рот.
Пример 19. 1,2 г тетра-0-ацетилглюкопиранозилизотиоцианата в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 0,413 г 4,4-пиперидиндикарбоновой кислоты и 1,12 мл N,N-диизопропилэтиламина в 25 мл смеси вода-ацетонитрил (в отношении 1: 1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография не показывала полного исчезновения изотиоцианата (смесь хлороформ-метанол в отношении 9:1). Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10% -й хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт сушили выпариванием в вакууме. При перекристаллизации из этилового эфира образовалось промежуточное соединение формулы 3.
0,52 г этого промежуточного продукта смешивали с 00,3 г Ва(OH)2 8H2O. Полученную смесь добавляли к 0,4 г цис-сульфатоциклогексан-1,2-диаминалатины (II), которая уже находилась в растворе в 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре два часа. Затем сульфат бария отфильтровывали, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль 1,2-циклогександиаминоплатины (II) 4-///(тетра-0-ацетилглюкопиранозил)-амино/тиоксометил/амино/- 4,4-пиперидиндиуксусной кислоты.
Пример 20. Соединение по примеру 19 смешивали с оксипропилцеллюлозой для получения дозированной формы, пригодной для перорального введения. 100 мг/м2 площади поверхности тела больного вводили пациенту в день через рот.
Пример 21. Соль циклогексан-1,2-диаминплатины (II) 2-ацетиламино-3,4,6-три-0- дезоксиглюкопиранозиламинотиоксометилиминодиуксусной кислоты и цис-платину исследовали против лейкемии Р388 мышей. Система лейкемии Р388 мышей известна как чувствительная к цис-платине. Лейкемию поддерживали внутрибрюшинно у самок мышей линии ДВА/2.
Перед введением цис-пластину растворяли в этаноле. Затем раствор доводили до содержания 5% этанола и 95% стерильной воды. Соль циклогексан-1,2-дезоксиглюкопиранозиламинотиоксометилиминодиуксусной кислоты растворяли в стерильной воде при температуре 4oС непосредственно перед введением.
Каждое соединение вводили внутрибрюшинно группам самцов мышей линии СД2Г1 через день после внутрибрюшинной имплантации 1 х 106 клеток лейкемии Р388. Активность каждого соединения против лейкемии Р388 оценивали средним числом дней выживания и процентом увеличения продолжительности жизни (% ILS).
Процент увеличения продолжительности жизни рассчитывали следующим образом: ILS (T-C)/C x 100
где Т среднее значение дней выживания подопытной мыши и С среднее значение дней выживания мыши, не получавшей лекарства. Результаты эксперимента показали в следующей таблице.
где Т среднее значение дней выживания подопытной мыши и С среднее значение дней выживания мыши, не получавшей лекарства. Результаты эксперимента показали в следующей таблице.
Пример 22. Получение лиганда дикарбоновой кислоты.
2,4,6-три-0-ацетил-2-(ацетиламино)-2-дезоксиглюкопиранозилизотиоцианат добавляли к раствору аспарагиновой кислоты и N,N-диизопропилэтиламина в смеси вода-ацетонитрил. Смесь перемешивали при комнатной температуре в темноте до тех пор, пока тонкослойная хроматография (смесь хлороформметанол в отношении 1: 1) не покажет окончания реакции. Ацетонитрил удаляли в водный слой подщелачивали бикарбонатом натрия (10-процентным). Щелочной раствор два раза экстрагировали 75 мл дихлорметана, подкисляли 10%-хлористоводородной кислотой и экстрагировали два раза этилацетатом по 100 мл каждый раз. Этилацетатный слой сушили над безводным сульфитом натрия, выпаривали досуха и получали 2///2,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2+дезокси-альфа-Дглюкопирано- зил-/амино/-глюксометил/-амино/-бутандионовую кислоту.
Точка плавления 124-126oС.
Пример 23. Получение цис-сульфато-ДАСН-платины (II).
К свежеприготовленному раствору K2PtCl4 добавляли эквимолярное количество 1,2-циклогександиамина в дистиллированной воде. Смесь оставляли для взаимодействия при комнатной температуре в атмосфере азота, защищенную от дневного света на 8 ч. Осадок последовательно промывали 10%-ной хлористводородной кислотой, водой, этанолом, ацетоном и эфиром. После сушки в вакууме над P2O5 в течение ночи цис-дихлор-(1,2-циклогександиамин)-платину (II) перемешивали с эквимолярным количеством сульфата серебра в дистиллированной, дегазированной воде в атмосфере азота в течение 36 ч в темноте. Осадок хлористого серебра удаляли, фильтрат сушили вымораживанием и получали цис-сульфато-ДАНС-платину (II).
Пример 24. Цис-сульфато-ДАСН-платину (II) получали по примеру 22 L.-аспартат бария готовили in situ используя соответствующий дикарбоновый лиганд. Цис-сульфато-ДАСН-платину (II) и L-аспартат бария объединяли и перемешивали в атмосфере азота и темноте два часа. Осадок сульфата бария отфильтровывали и фильтрат концентрировали до 2 мл. К концентрированному раствору добавляли ацетон, что приводило к выпадению белого осадка. Осадок далее очищали последовательной промывной ацетоном и эфиром. Полученный продукт представлял собой (L-испартато-0,0)-(1,2-циклогександиамин-N, N')-платину (II). (При температуре 240oС становится коричневой, при 280oС разлагается).
Пример 25. 5,1 ммоль цис-Pt(NH3I2 добавляли к 5 ммоль сульфата серебра в 200 мл дегазированной дистиллированной воды и перемешивали в темноте при комнатной температуре 4 ч. Осадок иодистого серебра отфильтровывали и фильтрат концентрировали до 800 мл. Раствор 5 ммоль 2///3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино-2-дезокси-альфа-Дглюкопираноз- ил/-амино/-тиоксометил/-амино/-бутандиоата бария получали in situ используя соответствующий дикарбоновый лиганд, который получали по примеру 22. Соединение бария смешивали с раствором цис-диамино-сульфатоплатины (II и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Осадок сульфата бария отфильтровывали и фильтрат концентрировали до одного мл. К концентрированному раствору добавляли ацетон, что приводило к выпадению желтого осадка. Осадок очищали далее последовательной промывкой ацетоном и эфиром. Полученным соединением является диамин-2-////3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезоксиальфа-Д-гл- юкопаранозил/-амино/-тиоксометил/-амино/-бутандиоат0,0)-платина (II), (разлагается при 190oС).
Пример 26. Цис-сульфато-ДАСН-платину (II) получали по примеру 23 2-///3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-Д-глюкопиранозил/ -амино/-тиоксометил/-амино/-бутандиоат бария получали in situ используя соответствующий дикарбоновый лиганд, который получали по примеру 22, цис-сульфато-ДАСН-платину (II) и 2-///3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-α-Дглюкопираноз- ил)-амино/-тиоксометил/-амино-бутандиоат бария объединяли и перемешивали в атмосфере азота в темноте 2 ч. Осадок сульфата бария отфильтровывали и фильтрат концентрировали до 2 мл. К концентрированному раствору добавляли ацетон, что приводило к выпадению белого осадка. Далее преципитат очищали последовательной промывной ацетоном и эфиром. Полученным соединением являлась 2-////-3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-a-Д-глюкопиран- озил/-амино/-тиоксометил/-амино/-бутандиоат-0,0/-1,2- циклогександиамин)-N, N'-платина (II). (Приобретает коричневый цвет 200oС, разлагается при 260oС).
Пример 27. Получение бариевой соли ацетамидомалоновой кислоты.
К 14,5 г (46 ммоль) гидроокиси бария в 750 мл воды добавляли 10,6 г (46 ммоль) диэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты. Раствор нагревался с обратным холодильником 1 ч и отсос фильтровали еще горячим. Фильтрат охлаждали до комнатной температуры и получали ацетамидомалонат бария с количественным выходом в виде белых кристаллов. ИК-спектр (KBr): 3366, 8, 1654, 1640, 1578, 1530, 1427, 1344 см-1.
Элементный анализ для BaC5HN.
Пример 28. Сульфато-2,2-диметил-1,3-пропандиаминплатину (II) получали способом, аналогичным описанному для цис-сульфато-ДАСН-платины (II) по примеру 23, за исключением того, что вместо 1,2-циклогександиамида использовали 2,2-диметил-1,3-пропандиамин.
Пример 29. Получение цис-R, R-(ацетамидомаленато-0,0')-(1,2-циклогександиамин-N,N'- платины (II) ("АМР").
4,704 г (11,605 ммоль) цис-R,R-сульфато-ДАСН-платины (II), (полученной по примеру 23, за исключением того, что использовали R,R-1,2-циклогександиамин) в 50 мл воды добавляли к раствору 3,45 г (11,607 ммоль) ацетамидомалоната бария в 250 мл воды и смесь перемешивали в темноте в атмосфере азота 1 ч. Осадок сульфата бария отфильтровывали и фильтрат концентриpовали до 20 мл. Полученное твердое вещество собирали и промывали ацетоном и эфиром (выход составил 56%). Температура разложения 256oC.
ИК-спектр (BKr), 3292, 3195, 3070, 2925, 1677, 1635, 1573, 1538, 1393 см-1.
Элементный анализ для C11H19N3Pt:
Вычислено: С 28,20; H 4,08; N 8,97; Pt 41,65
Найдено: C 28,26; H 4,38; N 9,03; Pt 41,53
Пример 30. Цис-R, R-(формамидомалонато-0,0')-(1,2-циклогександиамин-N, N')- платину (II), ("FMP") получали таким же способом, что и в примере 29, за исключением того, что использовали формамидомалонат бария. Точка разложения 244oС.
Вычислено: С 28,20; H 4,08; N 8,97; Pt 41,65
Найдено: C 28,26; H 4,38; N 9,03; Pt 41,53
Пример 30. Цис-R, R-(формамидомалонато-0,0')-(1,2-циклогександиамин-N, N')- платину (II), ("FMP") получали таким же способом, что и в примере 29, за исключением того, что использовали формамидомалонат бария. Точка разложения 244oС.
Элементный анализ для C10H17N3O5Pt: Вычислено: C 26,43; H 3,77; N 9,24; Pt 42,93
Найдено: C 26,21; H 3,72; N 9,03; Pt 42,09
Пример 31. 3,62 г (7,92 ммоль) цис-(NE3)2PtI2 в 300 мл воды добавляли к раствору 2,40 г (7,69 ммоль) сульфата серебра в 200 мл дегазированной дистиллированной воды и перемешивали в темноте при комнатной температуре в атмосфере азота 4 ч. Осадок иодистого серебра отфильтровывали и фильтрат концентрировали до 200 мл. К этому раствору добавляли 2,26 г (7,66 ммоль) ацетамидомалоната бария в 120 мл воды. Смесь перемешивали в темноте полчаса, фильтровали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе до 90 мл, в процессе чего выпадал белый осадок. Продукт отфильтровывали и промывали этанолом и эфиром и сушили над фосфорным ангидридом в вакуумном индикаторе (выход 66% ). Точка разложения 235oС.
Найдено: C 26,21; H 3,72; N 9,03; Pt 42,09
Пример 31. 3,62 г (7,92 ммоль) цис-(NE3)2PtI2 в 300 мл воды добавляли к раствору 2,40 г (7,69 ммоль) сульфата серебра в 200 мл дегазированной дистиллированной воды и перемешивали в темноте при комнатной температуре в атмосфере азота 4 ч. Осадок иодистого серебра отфильтровывали и фильтрат концентрировали до 200 мл. К этому раствору добавляли 2,26 г (7,66 ммоль) ацетамидомалоната бария в 120 мл воды. Смесь перемешивали в темноте полчаса, фильтровали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе до 90 мл, в процессе чего выпадал белый осадок. Продукт отфильтровывали и промывали этанолом и эфиром и сушили над фосфорным ангидридом в вакуумном индикаторе (выход 66% ). Точка разложения 235oС.
ИК-спектр (KBr): 3428, 3356, 3247, 1688, 1640, 1640, 1403 см-1,
Элементный анализ для C5H11N3O5Pt • 0,5 H2O.
Элементный анализ для C5H11N3O5Pt • 0,5 H2O.
Вычислено: C 15,13; H 3,05; N 10,56; Pt 49,14
Найдено: C 15,59; H 3,39; N 10,63; Pt 49,22
Пример 32. (Ацетамидомалонато-0,0)-(2,2-диметил-1,3-пропандиамин-N, Nплатину (II) получали способом, аналогичным таковому по примеру 30, за исключением того, что вместо цис-R,R-сульфато-ДАСН-платины (II) использовали сульфато-2,2-диметил-1,3-пропандиаминплатину (II).
Найдено: C 15,59; H 3,39; N 10,63; Pt 49,22
Пример 32. (Ацетамидомалонато-0,0)-(2,2-диметил-1,3-пропандиамин-N, Nплатину (II) получали способом, аналогичным таковому по примеру 30, за исключением того, что вместо цис-R,R-сульфато-ДАСН-платины (II) использовали сульфато-2,2-диметил-1,3-пропандиаминплатину (II).
Элементный анализ для
Вычислено: (данных анализа нет)
Пример 33. Получение цис-R,R-(2-(пенталацетилглюконил)-имино/-пропандиоато-0,0/-(1,2- циклогександиамин-N,N')-платины (II).
Вычислено: (данных анализа нет)
Пример 33. Получение цис-R,R-(2-(пенталацетилглюконил)-имино/-пропандиоато-0,0/-(1,2- циклогександиамин-N,N')-платины (II).
11,4 г пенталацетилглюконилхлорида в 5 мл ацетонитрила добавляли к раствору 9,6 г иминомалоновой кислоты и 33 мл диизопропилэтиламина в 280 мл смеси вода-ацетонитрил (в отношении 1:1 по объему). Полученную смесь перемешивали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (хлороформ-метанол в отношении 9: 1) не покажет полного исчезновения хлористого глюконила. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, водный слой подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли 10% -ной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали обратной струей воды и сушили над сульфатом натрия. Далее продукт сушили выпариванием в вакууме и получали /(пенталацетилглюконил)-имино/-малоновую кислоту с 72% выходом.
2,4 г этого промежуточного соединения смешивали с 1,5 г гидроокиси бария, содержащей восемь молекул кристаллизационной воды. Полученную смесь добавляли к 1,9 г цис-R,R-сульфато-(циклогексан-1,2-диамин-N,N')-платины, которая уже была растворена в 200 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем отфильтровывали сульфат бария, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль циклогексан-1,2-диамин-платины (II) /пенталацетилглюконил)-имино/-малоновой кислоты ("R,R-AG-AMP").
Пример 34. Соединение по примеру 33 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутривенного введения. 130 мг/м2 площади поверхности тела больного вводили пациенту внутривенного в течение 24 ч.
Пример 35. Получение цис-R, R-/2-(глюкониламино)-пропандиоато-0,0'-(1,2-циклогександиаминN,- N'-платины (II).
4 г /(пенталацетилглюконил)-имино/-малоновой кислоты, полученной как и в примере 33, добавляли к 35 мл смеси триэтиламина, метанола и воды (в отношении 1:2:1) и перемешивали при комнатной температуре, оставляя реакционную смесь на ночь. После удаления растворителей оставался осадок, который растворяли в воде и обрабатывали ионообменной смолой амберлит (Amberlyte IR-120 H, Aldrich Chemical). Фильтрацией смолы и выпариванием получали деацетилированное соединение (глюконилимино)-малоновую кислоту с 60% выходом.
1,0 г этого промежуточного продукта смешивали с 1,06 г Ba(OH)2 • 8H2O. Полученную смесь добавляли к 1,36 г цис-R,R-сульфато-(циклогексан-1,2-диамин-N, N)-платины (II), которая уже находилась в растворе 20 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем отфильтровывали сульфат бария, полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали комплексную соль циклогексан-1,2-диаминплатины (II) (глюконилимино)-малоновой кислоты ("R,R-G-AMP").
Пример 36. Соединение по примеру 35 смешивали с изотоническим раствором для получения дозированной формы, пригодной для внутривенного введения, 130 мг/м2 площади поверхности тела больного вводили пациенту внутривенно в течение 24 ч.
Пример 37. Соединение 2-///3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-альфа-Д-глюкопираноз- ил/-амино/-тиоксометил/-амино/-бутандиоато-0,0'/-/1,2- циклогександиамин-N, N'-платины (II) и цис-платину испытывали против лейкемии Р388 мышей. Система лейкемии Р388 мышей известна как чувствительная к цис-платине. Лейкемию поддерживают у самки мыши линии ДВА/2.
До введения цис-платину растворяли в стерильном физиологическом растворе (0,85% хлористого натрия). Соединение 2-///3,4,6-три-0-ацетил-2-(N-ацетиламино)-2-дезокси-альфа-Д-глюкопираноз- ил/-амино/-тиоксометил/-амино/-бутандиоато-0,0-/ 1,2-циклогександиамин-N,N-платину (II) растворяли в стерильной воде непосредственно перед введением.
Каждое соединение вводили внутрибрюшинно группам самцов мышей линии СД2F1 через один день после внутрибрюшинной имплантации 1 х 106 клеток лейкемии Р388. Активность каждого соединения против лейкемии Р388 оценивали средним числом дней выживания и процентом увеличения продолжительности жизни (% ILS).
Процент увеличения продолжительности жизни рассчитывали по следующей формуле:
ILS (T-C)/C x 100,
где Т означает среднее число дней выживания получавшей лекарственное средство мыши и С означает среднее число дней выживания не получавшей лекарства мыши. Результаты исследований представлены в следующих таблицах.
ILS (T-C)/C x 100,
где Т означает среднее число дней выживания получавшей лекарственное средство мыши и С означает среднее число дней выживания не получавшей лекарства мыши. Результаты исследований представлены в следующих таблицах.
Противоопухолевая активность на мышах с лейкемией Р388 представлена в табл.4.
Claims (1)
- Платиновые фармацевтические средства общей формулы
где R моносахарид-глюконил, пенталацетилглюконил, водород, низший алкил;
R' водород, низший алкил;
R2 и R3 водород или вместе образуют циклогексил-1,2 или составляют разветленный алкилен, содержащий C4 C6;
n 0,1 или 2.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29736889A | 1989-01-17 | 1989-01-17 | |
| US297368 | 1989-01-17 | ||
| US07/301,773 US4946954A (en) | 1989-01-17 | 1989-01-26 | Platinum pharmaceutical agents |
| PCT/US1990/000171 WO1990008157A1 (en) | 1989-01-17 | 1990-01-17 | Platinum pharmaceutical agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2074861C1 true RU2074861C1 (ru) | 1997-03-10 |
Family
ID=26970120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU905001256A RU2074861C1 (ru) | 1989-01-17 | 1990-01-17 | Платиновые фармацевтические средства |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4946954A (ru) |
| EP (1) | EP0462980A4 (ru) |
| JP (1) | JP2771326B2 (ru) |
| AU (2) | AU5039490A (ru) |
| CA (1) | CA2045120A1 (ru) |
| HU (1) | HUT59690A (ru) |
| IL (1) | IL93090A (ru) |
| NO (1) | NO180588C (ru) |
| NZ (1) | NZ232134A (ru) |
| PH (1) | PH26424A (ru) |
| RU (1) | RU2074861C1 (ru) |
| WO (1) | WO1990008157A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA90336B (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008007999A1 (fr) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Badulin, Nikolay Aleksandrovich | Composition antitumorale, antibactérienne et antivirale (et variantes) |
| US10081648B2 (en) | 2013-06-14 | 2018-09-25 | Ankara Therapeutics, Inc. | Lipid-based platinum compounds and nanoparticles |
| US11358978B2 (en) | 2015-05-19 | 2022-06-14 | Akamara Therapeutics, Inc. | Process for preparing supramolecular platinum-based compounds |
| RU2795256C2 (ru) * | 2015-05-19 | 2023-05-02 | Акамара Терапьютикс, Инк. | Способ получения супрамолекулярных платиновых соединений |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5384127A (en) * | 1985-10-18 | 1995-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stable liposomal formulations of lipophilic platinum compounds |
| US5041581A (en) * | 1985-10-18 | 1991-08-20 | The University Of Texas System Board Of Regents | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| WO1990012018A1 (en) * | 1989-04-04 | 1990-10-18 | Daikin Industries, Ltd. | New fluorocarbon platinum complexes |
| US5871710A (en) * | 1992-09-04 | 1999-02-16 | The General Hospital Corporation | Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds |
| WO1996000079A1 (en) * | 1994-06-27 | 1996-01-04 | The General Hospital Corporation | Graft co-polymer adducts of platinum (ii) compounds |
| DK1019420T3 (da) * | 1995-05-09 | 2003-11-24 | Kreatech Biotech Bv | Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelsesled på grundlag af platin mellem markører og bioorganiske molekyler til mærkning af bioorganiske molekyler til påvisning af interessante biologiske stoffer |
| US5843475A (en) * | 1996-12-06 | 1998-12-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery and activation through liposome incorporation of diaminocyclohexane platinum (II) complexes |
| US6235776B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
| US6235782B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| AU2006222657B2 (en) * | 2000-01-04 | 2009-01-15 | Access Pharmaceuticals, Inc. | N,O-amidomalonate platinum complexes |
| US7166733B2 (en) * | 2000-01-04 | 2007-01-23 | Access Pharmaceuticals, Inc. | O,O'-Amidomalonate and N,O-Amidomalonate platinum complexes |
| JP5025062B2 (ja) | 2000-01-04 | 2012-09-12 | アクセス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｎ，ｏ−アミドマロネート白金錯体 |
| KR20040074857A (ko) * | 2003-02-19 | 2004-08-26 | 학교법인 이화학당 | Ｎ-치환 아미노디카복실산의 백금(ⅱ) 착물 및 그 제조방법 |
| KR100499340B1 (ko) * | 2003-04-29 | 2005-07-04 | 학교법인 이화학당 | 암 조직 선택성과 생분해성을 갖는폴리포스파젠-백금(ⅱ)착물 복합체 항암제 및 그 제조방법 |
| US7208611B2 (en) * | 2005-02-23 | 2007-04-24 | Xenoport, Inc. | Platinum-containing compounds exhibiting cytostatic activity, synthesis and methods of use |
| EP2222689B1 (en) * | 2007-12-07 | 2017-03-29 | Prana Biotechnology Ltd | Compounds for therapy and diagnosis |
| EP3109325B1 (en) | 2010-08-24 | 2018-12-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for predicting anti-cancer response |
| ES2768344T3 (es) | 2011-06-17 | 2020-06-22 | Myriad Genetics Inc | Métodos y materiales para evaluar el desequilibrio alélico |
| CN102863474A (zh) | 2011-07-09 | 2013-01-09 | 陈小平 | 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用 |
| CN102993239A (zh) * | 2011-09-19 | 2013-03-27 | 陈小平 | 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物 |
| WO2013083058A1 (zh) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 | 一类离去基团是含氨基或烷氨基的羟基酸衍生物的铂类化合物及其制备方法和应用 |
| BR112014015152A2 (pt) | 2011-12-21 | 2017-07-04 | Myriad Genetics Inc | métodos e materiais para a avaliação da perda de heterozigosidade |
| CA2864481C (en) | 2012-02-23 | 2020-07-14 | The Children's Hospital Corporation | Methods for predicting anti-cancer response |
| CA2867434C (en) | 2012-06-07 | 2021-10-12 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors |
| US10308986B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-06-04 | Children's Medical Center Corporation | Cancer diagnosis, treatment selection and treatment |
| JPWO2014203691A1 (ja) * | 2013-06-18 | 2017-02-23 | 株式会社ヤクルト本社 | 白金錯体を含有する新規医薬 |
| US11149316B2 (en) | 2013-12-09 | 2021-10-19 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (BRCA1/2) in human tumors |
| WO2016025958A1 (en) | 2014-08-15 | 2016-02-18 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing homologous recombination deficiency |
| WO2018175601A1 (en) * | 2017-03-22 | 2018-09-27 | The Regents Of The University Of California | Modified platinum compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115418A (en) * | 1976-09-02 | 1978-09-19 | Government Of The United States Of America | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity |
| US4284579A (en) * | 1979-07-17 | 1981-08-18 | The United States Of America As Represented By The Of The Department Of Health & Human Services | (N-Phosphonacetyl-L-aspartato)(1,2-diaminocyclchexane)platinum(II) or alkali metal salt |
| JPS57123198A (en) * | 1981-01-23 | 1982-07-31 | Shionogi & Co Ltd | Novel platinum complex |
| JPS5921697A (ja) * | 1982-06-24 | 1984-02-03 | Yoshinori Kitani | 新規な白金錯体 |
| US4673754A (en) * | 1983-10-14 | 1987-06-16 | Inco Alloys International, Inc. | Platinum and palladium complexes |
| IL73337A (en) * | 1984-10-28 | 1988-09-30 | Yissum Res Dev Co | Antitumor steroid-platinum complexes and method for the preparation thereof |
| US4587331A (en) * | 1984-12-17 | 1986-05-06 | American Cyanamid Company | Platinum complexes of polyhydroxylated alkylamines and 2-polyhydroxylated alkyl-1,2-diaminoethanes |
| EP0284197A1 (en) * | 1987-02-20 | 1988-09-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof |
| DE3879709T2 (de) * | 1987-07-17 | 1993-10-07 | Georgetown University Washingt | Platin-arzneimittel. |
-
1989
- 1989-01-26 US US07/301,773 patent/US4946954A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-16 PH PH39898A patent/PH26424A/en unknown
- 1990-01-17 IL IL9309090A patent/IL93090A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-17 JP JP2503681A patent/JP2771326B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-17 EP EP19900902930 patent/EP0462980A4/en not_active Withdrawn
- 1990-01-17 AU AU50394/90A patent/AU5039490A/en not_active Abandoned
- 1990-01-17 RU SU905001256A patent/RU2074861C1/ru active
- 1990-01-17 ZA ZA90336A patent/ZA90336B/xx unknown
- 1990-01-17 CA CA002045120A patent/CA2045120A1/en not_active Abandoned
- 1990-01-17 HU HU901456A patent/HUT59690A/hu unknown
- 1990-01-17 NZ NZ232134A patent/NZ232134A/en unknown
- 1990-01-17 WO PCT/US1990/000171 patent/WO1990008157A1/en not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-07-11 NO NO912732A patent/NO180588C/no unknown
-
1994
- 1994-01-31 AU AU54792/94A patent/AU674185B2/en not_active Ceased
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Cancer Chemotherapy. - 1985, p. 105-112. * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008007999A1 (fr) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Badulin, Nikolay Aleksandrovich | Composition antitumorale, antibactérienne et antivirale (et variantes) |
| US10081648B2 (en) | 2013-06-14 | 2018-09-25 | Ankara Therapeutics, Inc. | Lipid-based platinum compounds and nanoparticles |
| RU2679896C2 (ru) * | 2013-06-14 | 2019-02-14 | Акамара Терапьютикс, Инк. | Соединения на основе платины и липидов и наночастицы |
| US10730899B2 (en) | 2013-06-14 | 2020-08-04 | Akamara Therapeutics, Inc. | Lipid-based platinum compounds and nanoparticles |
| RU2737735C2 (ru) * | 2013-06-14 | 2020-12-02 | Акамара Терапьютикс, Инк. | Соединения на основе платины и липидов и наночастицы |
| US11358978B2 (en) | 2015-05-19 | 2022-06-14 | Akamara Therapeutics, Inc. | Process for preparing supramolecular platinum-based compounds |
| RU2795256C2 (ru) * | 2015-05-19 | 2023-05-02 | Акамара Терапьютикс, Инк. | Способ получения супрамолекулярных платиновых соединений |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0462980A4 (en) | 1992-03-11 |
| EP0462980A1 (en) | 1992-01-02 |
| IL93090A (en) | 1995-10-31 |
| ZA90336B (en) | 1990-10-31 |
| NZ232134A (en) | 1992-09-25 |
| NO180588B (no) | 1997-02-03 |
| AU674185B2 (en) | 1996-12-12 |
| HUT59690A (en) | 1992-06-29 |
| NO180588C (no) | 1997-05-14 |
| NO912732D0 (no) | 1991-07-11 |
| US4946954A (en) | 1990-08-07 |
| AU5479294A (en) | 1994-03-31 |
| JPH04502767A (ja) | 1992-05-21 |
| JP2771326B2 (ja) | 1998-07-02 |
| AU5039490A (en) | 1990-08-13 |
| CA2045120A1 (en) | 1990-07-18 |
| NO912732L (no) | 1991-07-11 |
| IL93090A0 (en) | 1990-11-05 |
| WO1990008157A1 (en) | 1990-07-26 |
| PH26424A (en) | 1992-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2074861C1 (ru) | Платиновые фармацевтические средства | |
| EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| FI86304C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cis-platinadiaminkomplex. | |
| EP0376518A1 (en) | Phospholipid nucleosides | |
| CN111171080A (zh) | 细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物及其合成方法 | |
| US4895936A (en) | Platinum pharmaceuticals | |
| US4956459A (en) | Platinum compounds suitable for use as pharmaceuticals | |
| HU193339B (en) | Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes | |
| CN1068002C (zh) | 铂抗癌药物及合成 | |
| US4895935A (en) | Platinum pharmaceuticals | |
| EP0376959B1 (en) | Platinum pharmaceuticals | |
| PT100272B (pt) | Novo complexo de platina(ii) e processo para a sua preparacao | |
| EP0308910A2 (en) | Novel platinum complex | |
| JP2003506332A (ja) | 経口投与活性のあるビス白金錯体 | |
| HU196606B (en) | Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutics comprising same | |
| EP0310260A2 (en) | Platinum complexes and their use as anti-tumor agents | |
| JPH04312593A (ja) | 新規な白金錯体および抗腫瘍剤 | |
| JPS63115895A (ja) | ５−フルオロウラシルヌクレオシド及び抗腫瘍剤 | |
| JPH049393A (ja) | 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 | |
| JPH01272592A (ja) | 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 |