JPWO2014203691A1

JPWO2014203691A1 - 白金錯体を含有する新規医薬

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Publication number: JPWO2014203691A1
Application number: JP2015522701A
Authority: JP
Inventors: 義雄竹内; 隆八重樫; 正人長岡; 小西　宏明; 宏明小西; 卓弥杉本; 西山　裕之; 裕之西山; 陽光高木; 稔秀小林; 松崎　健; 健松崎; 朋也藤原
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 2013-06-18
Filing date: 2014-05-27
Publication date: 2017-02-23
Also published as: WO2014203691A1

Abstract

優れた抗腫瘍効果を有し、骨髄抑制等の毒性が軽減された白金錯体及びこれを含有する医薬の提供。次の一般式（１）（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子を示すか、又は一緒になって炭素数４〜７のシクロアルカンジイル基を形成し；Ａは炭素原子又はＣＨ−ＣＨを示し；ｍ及びｎはそれぞれ独立して１又は２の数を示し；Ｒ3は水素原子、−ＣＯＲ4又は−ＳＯ2Ｒ4を示し；Ｒ4は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表される白金錯体誘導体。

Description

本発明は、種々のがんの治療に有用な新規な白金錯体に関する。

シスプラチンやオキサリプラチンをはじめとする白金製剤は、現在の抗がん剤治療で重要な役割を果たしている。抗腫瘍性白金錯体としてはじめて抗がん剤として臨床に用いられたシスプラチンは、高い腫瘍縮小効果を示し、多くのがんに適応を有することから、がんの化学療法において中心的な役割を担ってきた。しかし、吐き気や嘔吐、食欲不振などの副作用が強く出やすく、腎臓障害、骨髄抑制といった重篤な副作用も現れることから、これらの副作用を抑えた新しい白金錯体の開発が進められた。

シスプラチンをはじめとする抗腫瘍性白金錯体に共通する点として、白金（II）に結合している配位子は担体配位子（ｃａｒｒｉｅｒｌｉｇａｎｄ）と脱離基（ｌｅａｖｉｎｇｇｒｏｕｐ）の２種類に分類できる。一般に、担体配位子はアミン類及びジアミン類が用いられ、白金イオンと強固な結合を形成する。一方、脱離基は、水溶液中で徐々に解離する配位子でクロライドイオン等のハロゲン化物イオンあるいはモノ及びジカルボン酸がよく用いられる。抗腫瘍効果の増強、毒性の軽減および水溶性の向上を目的として、種々の白金錯体が合成されてきた（特許文献１〜３）。これらの中から、シスプラチンとほぼ同じ効果を持ち、かつ腎毒性が軽減されたカルボプラチンが第二世代の白金製剤として開発された。また、シスプラチンの二つのアンミン配位子のジアミノシクロヘキサン（以下、ＤＡＣＨともいう。）による置換誘導体（ジクロロｔｒａｎｓ−ｌ−ジアミノシクロへキサン白金[Ｄｉｃｈｌｏｒｏｔｒａｎｓ−ｌ−ＤＡＣＨｐｌａｔｉｎ]）が良好な抗腫瘍効果を有することは知られている。しかし、このようなＤＡＣＨ白金錯体は水への溶解度が低く、水溶性を改善するために、クロライド配位子（脱離基）を種々のアニオン性配位子で置換した化合物やポリマーを用いる高分子化合物が提案されてきた（非特許文献１及び２）。このような誘導体の一つとして見出されたオキサレート置換ｔｒａｎｓ−ｌ−ＤＡＣＨ白金錯体であるオキサリプラチンは、良好な水溶性を示し、シスプラチン耐性を獲得した腫瘍に対して交叉耐性を示さず、高い治療係数を有し、第三世代の白金製剤として臨床に供されている（非特許文献３〜５）。オキサリプラチンは、イリノテカン及びフルオロウラシルとともに、大腸がん治療の標準３剤として使用される。オキサリプラチンの主な副作用は、他の白金製剤と異なり腎臓障害はまれであり、下痢や吐き気、嘔吐、手足の痺れなどの末梢神経障害、骨髄抑制などである。一方、高い治療係数を示すオキサリプラチンに対し、オキサレートと同様にジカルボン酸であるマロネートを配位子とする誘導体は、オキサリプラチンに比べて治療係数が半分以下なることが報告されている（非特許文献６）。また、オキサレートとは逆に、２分子の高級脂肪酸によるカルボキシレート置換ＤＡＣＨ白金錯体として脂溶性を高め、それらをリポソーム内に封入したリポソーム複合体も提案されている（非特許文献７）。

米国特許第４９４６９５４号明細書国際公開第８９／００５７４号国際公開第９０／０８１５７号

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ,１９８７，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１２，ｐｐ.１３１５−１３１８．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓＳｃｉｅｎｃｅ，ＰｏｌｙｍｅｒＥｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．１２，ｐｐ．１０８５−１０９６（１９９６）．ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５２，ｐｐ．１８５５−１８６５，１９９６．ＣｒｉｔｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ３５（２０００）ｐｐ．７５−９３．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＶｏｌ．１，ｐｐ．２２７−２３５，２００２．ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．２１，ｐｐ．１３１５−１３１８，１９７８．ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３３（１９９４）ｐｐ．３７８−３８４．

シスプラチンやオキサリプラチンなどの白金製剤は、現在のがん化学療法において汎用される薬剤であり、これらよりも優れた抗腫瘍効果を示し、吐き気や嘔吐、食欲不振、腎臓障害、末梢神経障害、骨髄抑制といった副作用の軽減された白金製剤は、がん患者の生活の質（ＱＯＬ）を維持し、抗がん剤治療を継続する上で極めて重要であり、このような薬剤の開発が望まれる。
従って、本発明の課題は、優れた抗腫瘍効果を有し、骨髄抑制等の毒性が軽減された白金錯体及びこれを含有する医薬を提供することにある。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく、担体配位子としてｔｒａｎｓ−ｌ−ＤＡＣＨ及びｃｉｓ−ジアンミンを、脱離基として、窒素原子に種々の置換基を有する環状アルキレンイミン−ジカルボン酸を有する白金（II）錯体の創製研究を行った結果、脱離基として窒素原子にアシル基又はスルホニル基を有する環状アルキレンイミン−ジカルボン酸を有する新規な白金（II）錯体が、毒性が顕著に低く、オキサリプラチンの最大耐用量中の活性体（ＤＡＣＨ白金）量を超える量の投与が可能であり、優れた抗腫瘍効果を示し、且つ、骨髄抑制が弱く、抗がん剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の［１］〜［１１］を提供するものである。
［１］次の一般式（１）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、水素原子を示すか、又は一緒になって炭素数４〜７のシクロアルカンジイル基を形成し；
Ａは炭素原子又はＣＨ−ＣＨを示し；
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１又は２の数を示し；
Ｒ³は水素原子、−ＣＯＲ⁴又は−ＳＯ₂Ｒ⁴を示し；
Ｒ⁴は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を示す）
で表される白金錯体誘導体。
［２］Ｒ³が、−ＣＯＲ⁴又は−ＳＯ₂Ｒ⁴であり；Ｒ⁴が、（ｉ）炭素数３〜１０のシクロアルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶及び−ＮＨＣＯＲ⁷から選ばれる基が置換していてもよい炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、（ii）炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は（iii）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基及び炭素数６〜１２のアリール基から選ばれる基が置換していてもよい炭素数６〜１２のアリール基（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶が隣接する窒素原子とともに飽和又は不飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ⁷は炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基及び炭素数６〜１２のアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を示す）である［１］記載の白金錯体誘導体。
［３］シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−オキソ−１２−（ピペリジン−１−イル）ドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−オキソ−１２−（ピペラジン−１−イル）ドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−モルホリノ−１２−オキソドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−オキソ−１２−チオモルホリノドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−１２−オキソドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（８−オキソ−８−（ピペリジン−１−イル）オクタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（２−ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−ピバロイルピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３，５−ジメチルベンゾイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−ウンデカノイルピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（７−（アダマンタン−１−カルボキサミド）ヘプタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（６−メトキシ−２−ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（４−メチル−１−ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−トシルピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノイル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（８−オキソ−８−（ピペリジン−１−イル）オクタノイル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（４−メチル−１−ナフトアミド）プロパノイル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（６−メトキシ−２−ナフトアミド）プロパノイル）ピロリジン−３，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（８−オキソ−８−（ピペリジン−１−イル）オクタノイル）ピロリジン−３，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−ジアンミン（１−（４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−ジアンミン（１−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−ジアンミン（１−（４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノイル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、及び
シス−ジアンミン（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（６−メトキシ−２−ナフトアミド）プロパノイル）ピロリジン−３，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）から選ばれる化合物
である［１］又は［２］記載の白金錯体誘導体。
［４］［１］〜［３］のいずれかに記載の白金錯体誘導体を有効成分とする医薬。
［５］抗がん剤である［４］記載の医薬。
［６］［１］〜［３］のいずれかに記載の白金錯体誘導体及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
［７］［１］〜［３］のいずれかに記載の白金錯体誘導体及び環状デキストリン類を含有する医薬組成物。
［８］［１］〜［３］のいずれかに記載の白金錯体誘導体を、ミセルに内包された形態で含有することを特徴とする医薬組成物。
［９］がんを治療するための［１］〜［３］のいずれかに記載の白金錯体誘導体。
［10］［１］〜［３］のいずれかに記載の白金錯体誘導体の、抗がん剤製造のための使用。
［11］［１］〜［３］のいずれかに記載の白金錯体誘導体の有効量を投与することを特徴とする、がんの治療方法。

本発明の白金錯体誘導体は、毒性が顕著に低く、オキサリプラチンの最大耐量中の活性体（ＤＡＣＨ白金）量を超える量の投与が可能であり、且つ、骨髄抑制が弱く、優れた抗腫瘍活性を示すものであり、抗がん剤として極めて有用である。

本発明の白金錯体誘導体は、前記一般式（１）で表されるものである。

一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ²は、水素原子を示すか、又は一緒になって炭素数４〜７のシクロアルカンジイル基を形成する。Ｒ¹とＲ²が一緒になって形成する炭素数４〜７のシクロアルカンジイル基の具体例としては、次の構造を有する基が挙げられる。

Ｒ¹及びＲ²としては、一緒になって炭素数４〜７のシクロアルカンジイル基を形成する場合がより好ましく、一緒になって炭素数５又は６のシクロアルカンジイル基を形成する場合がより好ましく、シクロペンタン−１，２−ジイル基、又はシクロヘキサン−１，２−ジイル基がさらに好ましく、シクロヘキサン−１，２−ジイル基が特に好ましい。

Ａは、炭素原子又はＣＨ−ＣＨを示す。Ａの種類により、一般式（１）の化合物は、次の２つの構造に分けられる。

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍ及びｎは前記と同じ）

式（１ａ）及び（１ｂ）の構造のうち、Ａが炭素原子である場合、すなわち、式（１ａ）の構造がより好ましい。

ｍ及びｎは、それぞれ独立して１又は２の数を示す。これらのｍ及びｎは同一であるのが好ましい。また、ｍ及びｎは２であるのがより好ましい。

Ｒ³は水素原子、−ＣＯＲ⁴又は−ＳＯ₂Ｒ⁴を示す。このうち、−ＣＯＲ⁴又は−ＳＯ₂Ｒ⁴が好ましく、−ＣＯＲ⁴がより好ましい。

Ｒ⁴は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基；置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を示す。
ここで、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デカニル基等が挙げられる。このうち、炭素数２〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、炭素数２〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がより好ましい。

当該炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基に置換し得る基としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、−ＮＨＣＯＲ⁷が挙げられる。ここで、炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロ［２．２．１］へプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。このうち、炭素数５〜１０のシクロアルキル基が特に好ましい。

ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶が隣接する窒素原子とともに飽和又は不飽和の複素環を形成してもよい。

Ｒ⁵及びＲ⁶で示される炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デカニル基等が挙げられる。このうち、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がより好ましい。

Ｒ⁵及びＲ⁶で示される炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロ［２．２．１］へプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。このうち、炭素数５〜１０のシクロアルキル基がより好ましい。

Ｒ⁵及びＲ⁶が隣接する窒素原子とともに形成する飽和又は不飽和の複素環としては、３員〜１０員の単環又は縮合複素環が挙げられ、具体的にはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンジオキシド、インドール、キノリン、イソキノリン、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。このうち、５員〜１０員の単環又は縮合複素環が好ましく、ピロリジン、ヒペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンジオキシド、インドール、キノリン、イソキノリン、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等がより好ましい。

Ｒ⁷は、炭素数３〜１０のシクロアルキル基；又は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基及び炭素数６〜１２のアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を示す。

Ｒ⁷で示される炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロ［２．２．１］へプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。このうち、炭素数５〜１０のシクロアルキル基が特に好ましい。

Ｒ⁷で示される炭素数６〜１２のアリール基としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。このうち、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基がより好ましい。当該アリール基に置換し得る基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基及び炭素数６〜１２のアリール基から選ばれる１〜３個が挙げられる。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、このうち炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。炭素数１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられ、このうち炭素数１〜４のアルコキシ基がより好ましい。炭素数１〜６のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、このうち炭素数１〜４のアルキルチオ基が好ましい。炭素数１〜６のハロゲノアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、このうち炭素数１〜４のハロゲノアルキル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。炭素数６〜１２のアリール基としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。

Ｒ⁴で示される炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロ［２．２．１］へプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。このうち、炭素数５〜１０のシクロアルキル基が特に好ましい。

Ｒ⁴で示される炭素数３〜１０のシクロアルキル基に置換し得る基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基等が挙げられる。

Ｒ⁴で示される炭素数６〜１２のアリール基としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。このうち、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基がより好ましい。当該アリール基に置換し得る基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基及び炭素数６〜１２のアリール基から選ばれる１〜３個が挙げられる。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、このうち炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。炭素数１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられ、このうち炭素数１〜４のアルコキシ基がより好ましい。炭素数１〜６のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、このうち炭素数１〜４のアルキルチオ基が好ましい。炭素数１〜６のハロゲノアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、このうち炭素数１〜４のハロゲノアルキル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。

一般式（１）で表される白金錯体誘導体のうち、Ｒ¹及びＲ²が、水素原子を示すか、又は一緒になって炭素数５又は６のシクロアルカンジイル基を形成し；
Ａが、炭素原子又はＣＨ−ＣＨであり；
ｍ及びｎが、同一であって、１又は２の数であり；
Ｒ³が、−ＣＯＲ⁴又は−ＳＯ₂Ｒ⁴であり；
Ｒ⁴が、（ｉ）炭素数３〜１０のシクロアルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶及び−ＮＨＣＯＲ⁷から選ばれる基が置換していてもよい炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、（ii）炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は（iii）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基が置換していてもよい炭素数６〜１２のアリール基（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶が隣接する窒素原子とともに飽和又は不飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ⁷は炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基及び炭素数６〜１２のアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を示す）である化合物が好ましい。

さらに、一般式（１）で表される白金錯体誘導体のうち、Ｒ¹及びＲ²が、水素原子を示すか、又は一緒になって炭素数５又は６のシクロアルカンジイル基を形成し；
Ａが、炭素原子又はＣＨ−ＣＨであり；
ｍ及びｎが、同一であって、１又は２の数であり；
Ｒ³が、−ＣＯＲ⁴又は−ＳＯ₂Ｒ⁴であり；
Ｒ⁴が、（ｉ）炭素数５〜１０のシクロアルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶及び−ＮＨＣＯＲ⁷から選ばれる基が置換していてもよい炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、あるいは（ii）炭素数５〜１０のシクロアルキル基、又は（iii）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基が置換していてもよい炭素数６〜１２のアリール基（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数５〜１０のシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶が隣接する窒素原子とともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンジオキシド、インドール、キノリン、イソキノリン、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリン若しくはテトラヒドロイソキノリンを形成してもよく；Ｒ⁷は炭素数５〜１０のシクロアルキル基、又は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基及び炭素数６〜１２のアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を示す）である化合物が好ましい。

さらに、一般式（１）で表される白金錯体誘導体のうち、Ｒ¹及びＲ²が、水素原子を示すか、又は一緒になって炭素数５又は６のシクロアルカンジイル基を形成し；
Ａが、炭素原子又はＣＨ−ＣＨであり；
ｍ及びｎが、同一であって、１又は２の数であり；
Ｒ³が、−ＣＯＲ⁴又は−ＳＯ₂Ｒ⁴であり；
Ｒ⁴が、（ｉ）炭素数５〜１０のシクロアルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶及び−ＮＨＣＯＲ⁷から選ばれる基が置換していてもよい炭素数２〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、（ii）炭素数５〜１０のシクロアルキル基、又は（iii）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基が置換していてもよいフェニル基、ビフェニル基、若しくはナフチル基（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数５〜１０のシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶が隣接する窒素原子とともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンジオキシド、若しくはテトラヒドロイソキノリンを形成してもよく；Ｒ⁷は炭素数５〜１０のシクロアルキル基、又は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基及び炭素数６〜１２のアリール基から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、ビフェニル基、若しくはナフチル基を示す）
である化合物が好ましい。

一般式（１）の化合物には、複数の不斉炭素原子が存在するため、複数の光学異性体がある。本発明においては、各光学活性体及びそれらの混合物のいずれも含まれる。

一般式（１）で表される白金錯体の具体例としては、以下の化合物が挙げられる。

シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−オキソ−１２−（ピペリジン−１−イル）ドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−オキソ−１２−（ピペラジン−１−イル）ドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−モルホリノ−１２−オキソドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−オキソ−１２−チオモルホリノドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−１２−オキソドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（８−オキソ−８−（ピペリジン−１−イル）オクタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（２−ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−ピバロイルピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３，５−ジメチルベンゾイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−ウンデカノイルピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（７−（アダマンタン−１−カルボキサミド）ヘプタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（６−メトキシ−２−ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（４−メチル−１−ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−トシルピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノイル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（８−オキソ−８−（ピペリジン−１−イル）オクタノイル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（４−メチル−１−ナフトアミド）プロパノイル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（６−メトキシ−２−ナフトアミド）プロパノイル）ピロリジン−３，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２-シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（８−オキソ−８−（ピペリジン−１−イル）オクタノイル）ピロリジン−３，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−ジアンミン（１−（４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−ジアンミン（１−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−ジアンミン（１−（４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノイル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、及び
シス−ジアンミン（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（６−メトキシ−２−ナフトアミド）プロパノイル）ピロリジン−３，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）。

本発明の白金錯体（１）は、例えば次の方法により製造することができる。

（式中、Ｚはアニオン基を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍ及びｎは前記と同じ）

すなわち、式（２）で表される白金錯体と式（３）で表されるジカルボン酸を塩基の存在下に反応させれば式（１）で表される本発明の白金錯体が製造できる。

白金錯体（２）としては、ジアクオＤＡＣＨ白金錯体（diaquo trans−１，２−diaminocyclohexane platin）、ジアクオＤＡ白金錯体（diaquo cis-diammine platin）等が挙げられる。これらの白金錯体（２）は、特開平９−４０６５８号公報、Indian J. Chem. 8: 193-194(1970)に記載の方法により製造することができる。

式（３）で表されるジカルボン酸は、例えば次に示す方法により製造することができる。
（１）1-(12-オキソ-12-(ピペリジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸、1-(12-オキソ-12-チオモルホリノドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸及び1-(12-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジエタノールアミンのアミノ基をベンジルオキシカルボニル化、次いでヒドロキシ基をメシル化またはブロム化後、ジ-tert-ブチルマロネートを塩基（例えばNaH）を用いて反応させ、1-ベンジル-4,4-ジ-tert-ブチルピペリジン-1,4,4-トリカルボキシレートを得る。さらに、水酸化パラジウム炭素（Pd(OH)₂/C）を触媒として用い水素化分解することによりジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートを得る。ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートと12-エトキシ-12-オキソドデカン酸を縮合剤として例えばO-(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TCTU)を用いて縮合し、アミド体を得る。エステル部を加水分解してカルボン酸へ導き、次いで、ピペリジン、チオモルホリン及びチオモルホリン1,1-ジオキシドと縮合してジアミド体を得る。tert-ブチル基をトリフルオロ酢酸(TFA)を用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。

（２）1-(12-オキソ-12-(ピペラジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
対応するカルボン酸と1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジンを縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、アミド体を得る。次いで、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護し、メタノール中、トリエチルアミン(TEA) で処理してフリーのアミンとして表題のジカルボン酸を得る。

（３）1-(12-モルホリノ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ドデカン酸モノエチルエステルとモルホリンを縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、次いで、エステルを脱保護してカルボン酸を得る。カルボン酸とジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートを縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。

（４）1-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
メチル 4-クロロ-4-オキソブタノエートとジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートを塩基としてTEAを用いて反応させ、アミド体を得る。エステル部を加水分解してカルボン酸へ導き、次いで、ピペリジンと縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、ジアミド体を得る。ジアミド体のtert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。

（５）1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
8-メトキシ-8-オキソオクタン酸とピペリジンを縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、アミド体を得る。エステル部を加水分解してカルボン酸へ導き、次いで、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートと縮合し、引き続き、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。

（６）1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
アダマンタン-1-アミン塩酸塩とメチル 4-クロロ-4-オキソブタノエートを塩基としてTEAを用いて反応し、アミド体を得る。エステル部を加水分解してカルボン酸へ導き、次いでジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボンキレートと縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合してジアミド体を得る。ジアミド体のtert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。

（７）1-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
4-シクロヘキシルブタン酸とジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートを縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、次いで、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。

（８）1-(3-(2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸及び1-(3-((1,1'-ビフェニル)-4-イルカルボキサミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
エチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩と2-ナフトイルクロリド又は(1,1’-ビフェニル)-4-カルボニルクロリドを塩基としてTEAを用いて反応させ、アミド体を得る。エステル部を加水分解してカルボン酸へ導き、次いで、縮合剤、例えばTCTUを用いてジ-tert-プチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートと縮合してジアミド体を得る。ジアミド体のtert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。

（９）ピペリジン-4,4-ジカルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートのtert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸・TFA塩を得る。

（10）1-ピバロイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸、1-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸、1-(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸及び1-ウンデカノイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートとピバロイルクロリド、3,5-ジメチルベンゾイルクロリド、シクロヘキサンカルボニルクロリド又はウンデカノイルクロリドを塩基としてTEAを用いて反応し、アミド体へ導き、次いで、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。

（11）1-(7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
7-アミノへプタン酸とアダマンタン-1-カルボニルクロリドを塩基としてTEAを用いて反応し、アミド体を得る。次いで、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートと縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。

（12）1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸及び1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
エチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩と6-メトキシ-2-ナフトエ酸又は4-メチル-1-ナフトエ酸を縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合してアミド体を得る。エステル部を加水分解してカルボン酸へ導き、次いで、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-カルボキシレートと縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。

（13）1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
メチル 4-クロロ-4-オキソブタノエートと1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を塩基としてTEAを用いて反応し、アミド体を得る。次いで、6-メトキシ-2-ナフトイル体と同様に反応して表題のジカルボン酸を得る。

（14）1-トシルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートとトシルクロリドを塩基としてTEAを用いて反応し、スルホンアミド体を得る。次いで、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。

（15）1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸、1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸及び1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸の合成
Sunら（European Journal of Medicinal Chemistry 46(2011) 5146）の方法に従い、ジエチル 1-ベンジルアゼチジン-3,3-ジカルボキシレートを合成し、次いで、塩酸の存在下にPd(OH)₂/Cを触媒として用い水素化分解することによりジエチルアゼチジン-3,3-ジカルボキシレート塩酸塩を得る。各ジカルボン酸のアシル基部分に対応するカルボン酸を用い、TCTUを用いてアシル化し、次いで、エステルをアルカリ加水分解して表題のジカルボン酸を得る。

（16）(3S,4R)-1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸及び(3S,4R)-1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸の合成
Pabbarajaら（Synthesis 2006, No. 16, pp 2646-2648）の方法に従い、(3S,4R)-ジエチル 1-ベンジルピロリジン-3,4-ジカルボキシレートを合成し、次いで、塩酸の存在下にPd(OH)₂/Cを触媒として用い水素化分解することにより(3S,4R)-ジエチルピロリジン-3,4-ジカルボキシレート塩酸塩を得る。各ジカルボン酸のアシル基部分に対応するカルボン酸を用い、TCTUを用いてアシル化し、次いで、エステルを水酸化リチウムを用いて加水分解して表題のジカルボン酸を得る。

白金錯体（２）とジカルボン酸（３）との反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。この反応は、エタノール−水、メタノール−水等のアルコール水溶液中で、室温〜５０℃の範囲で３〜２４時間行えばよい。

反応混合物から目的白金錯体（１）を単離するには、再結晶、洗浄、各種クロマトグラフィー等を用いればよい。

本発明の白金錯体（１）は、毒性が著しく低く、オキサリプラチンの最大耐量中の活性本体（ＤＡＣＨ白金）量を超える量の投与が可能であり、抗腫瘍効果に優れ、且つ、骨髄抑制が低いため、これを有効成分とする医薬、抗がん剤として極めて有用である。

本発明の白金錯体（１）の投与量は、投与法や患者の症状等に合わせて適宜調整すればよいが白金錯体（１）として成人１日あたり２ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｇ／ｋｇ、特に１２ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｇ／ｋｇ投与するのが好ましい。

また、本発明の白金錯体（１）は毒性が顕著に低いため、オキサリプラチンを投与する場合の最大耐量から換算される活性体（ＤＡＣＨ白金）量を超える投与が可能である。例えば、オキサリプラチンの最大耐量（２０ｍｇ／ｋｇ）（ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｕｒｕｇ１９９７Ｏｃｔ；８（９）：８７６−８５）から換算すると、活性体量はＤＡＣＨ白金１６ｍｇ／ｋｇとなる。後述の実施例３２にも示す通り、本発明の白金錯体（１）は最大で４００ｍｇ／ｋｇでほとんど毒性が認められていないが、本投与量での活性体の換算量はＤＡＣＨ白金１７５ｍｇ／ｋｇであり、オキサリプラチンの最大耐量中の活性体量をはるかに超える量の投与が可能であり、骨髄抑制が弱く、且つ、用量依存的な優れた抗腫瘍効果が得られる。

本発明の白金錯体（１）を医薬、例えば抗がん剤とする場合、その剤形は特に制限されず、通常用いられる添加剤等を用いて調製することができる。

本発明の白金錯体（１）は、そのままでも投与することができるが、効果を低減させない範囲内で、分散補助剤、賦形剤等の通常製剤化に使用されるような担体と混合し、粉剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、リモネーデ剤等の経口剤又は注射剤等の剤形で使用することができる。

この様な担体としては、例えば、マンニトール、乳糖、デキストラン等の水溶性の単糖類ないしオリゴ糖類もしくは多糖類；例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例えば結晶性セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えばヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例えばアラビアガム、トラガントガム、グリコマンナン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のガム類；例えばポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸及びその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート及びそれらの誘導体等の架橋ビニル重合体類；リン脂質、コレステロール等のリポソーム等分子集合体を形成する脂質類等を挙げることができる。

本発明の白金錯体（１）の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施すことができる。可溶化処理としては通常医薬に適用できる方法、例えば、ポリオキシエチレンアルコールエーテル類、ポリオキシエチレンアシルエステル類、ソルビタンアシルエステル類、ポリオキシエチレンソルビタンアシルエステル類等の界面活性剤を添加する方法、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子を使用する方法、ミセルに内包させる方法等が挙げられる。また、必要により、可溶性の塩にする方法、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も使用できる。

特に、白金錯体（１）を、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はミセルに内包された形態で含有する医薬組成物、抗がん組成物として適用するのが好ましい。
白金錯体（１）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン内包体（包接体）の調製方法としては特に限定されないが、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの水−エタノール溶解液などを用いて白金錯体（１）を溶解後、エタノールを留去し、凍結乾燥する方法が挙げられる。また、白金錯体（１）を内包するミセルの調製方法としては特に制限されないが、例えば、高圧ホモジナイザーなどを用いたエマルジョンや、合成高分子やゲル化剤などによるブロックポリマー等の方法が挙げられる。
ミセルを調製する際に使用する試薬としては、ＣＳ−０１０（日油製）、ＳＬ−１１（日油製）、レシチン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグルタミン酸、デキストリン、疎水性多糖などのような油脂、乳化剤や合成高分子等が挙げられる。
ミセルを形成した場合の粒子径は、5〜200ｎｍであることが好ましく、5〜100ｎｍであることがより好ましい。

次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これは単に例示であって、本発明を限定するものではない。

参考例１：1-(12-オキソ-12-(ピペリジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ベンジルビス(2-ヒドロキシエチル)カルバメートの合成
2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(ジエタノールアミン) (50.0 g, 0.476 mol)を1,4-ジオキサン(500 mL)−水(500 mL)の混液に溶解し、氷冷下攪拌しながらNaHCO₃ (120.0 g, 1.43 mol)を加え、次いで、ベンジルカルボノクロリデート(75 mL, 0.500 mol)を約30分かけて滴下した。滴下終了後、室温で約7時間攪拌した。反応混合物中から白色の固形物をろ去し、ろ液部を減圧下に濃縮してAcOEtで2回抽出した。AcOEt層を合して1 N 塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。Na₂SO₄をろ去し、減圧下に濃縮乾固後、乾燥して、無色の粘性液体として表題化合物 105.3 g (92.6%)を得た。

MS(ESI) m/z: 240 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃)δ[ppm]: 3.46(4H, br-s), 3.73(2H, br-s), 3.79(2H, br-s), 5.11(2H, s), 7.22-7.42(5H, m).

２）(((ベンジルオキシ)カルボニル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル)ジメタンスルホネートの合成
ベンジルビス(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(30.1 g, 0.126 mol)を脱水CH₂Cl₂ (600 mL)に溶解し、TEA (37.1 g, 0.367 mol)を加え、氷冷下攪拌しながらメタンスルホニルクロリド(34.6 g, 0.302 mol)を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌し、次いで、室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物をAcOEtに溶解して5% HCl、水、次いで飽和食塩水の順に洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥、Na₂SO₄をろ去後、減圧下に濃縮乾固、乾燥して、橙色の粘性油状物として表題化合物46.8 g (94.1%)を得た。

¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 2.92(3H, s), 2.98(3H, s), 3.68(4H, t, J=5.4 Hz), 4.29(2H, t, J=5.4 Hz), 4.39(2H, t, J=5.4 Hz), 5.16(2H, s), 7.27-7.46(5H, m).

３）ベンジルビス(2-ブロモエチル)カルバメートの合成
アルゴンガス雰囲気下、ベンジルビス(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(5.0 g, 20.9 mmol) をCH₂Cl₂ (100 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ四臭化炭素(16.6 g, 50.2 mmol) を加え、次いでトリフェニルホスフィン(16.4 g, 62.7 mmol) のCH₂Cl₂溶液 (20 mL) を滴下し、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、AcOEtを加えて生じた沈殿物をろ去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt／n-Hex) で精製し、無色の油状物として表題化合物 4.51 g (59%) を得た。

MS(ESI) m/z 364: ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 3.56-3.61(4H, m), 3.64-3.70(4H, m), 5.11(2H, s), 7.30-7.41(5H, m).

４）1-ベンジル 4,4-ジ-tert-ブチルピペリジン-1,4,4-トリカルボキシレートの合成
A法：
(((ベンジルオキシ)カルボニル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル)ジメタンスルホネート(46.83 g, 0.118 mol)を脱水テトラヒドロフラン(2180 mL)−脱水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(180 mL)の混液に溶解し、ジ-tert-ブチルマロネート(26.50 g, 0.123 mol)を加えて室温で攪拌しながらNaH（油性）(11.86 g, 0.296 mol)を約１時間かけて少量ずつ加えた。NaHを添加後、70 ℃で14時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、飽和NH₄Cl水溶液及び水を加えてAcOEtで2度抽出した。AcOEt層を合して飽和食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥、Na₂SO₄をろ去後、減圧下に濃縮乾固して粗表題化合物を得た。原料のメシル体57.89 gを用いて同様に反応、後処理して得られる粗表題化合物を合してシリカゲルカラムクロマトグラフ法(n-Hex：AcOEt 7:1)により精製し、黄色の粘性油状物を得た。黄色の粘性油状物を石油エーテルから再結晶して、無色の針状〜プリズム結晶として表題化合物25.22 g (22.7%)を得た。

MS(ESI) m/z: 420 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.45(18H, s), 1.89-2.09(4H, br), 3.46-3.56(4H, m), 5.12(2H, s), 7.26-7.40(5H, m).

B法：
アルゴンガス雰囲気下、NaH（油性）(1.18 g, 29.5 mmol) をDMF (25 mL) に懸濁し、0 ℃に冷却した。そこへジ-tert-ブチルマロネート(3.29 mL, 14.8 mmol) のDMF溶液 (25 mL) を滴下し、0 ℃で30分撹拌した。次いで、ベンジルビス(2-ブロモエチル)カルバメート(4.51 g, 12.3 mmol) のDMF溶液 (25 mL) を滴下して、室温で30分撹拌後、50 ℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をAcOEtに再溶解して飽和NH₄Cl水溶液、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を無水MgSO₄で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt／n-Hex) で精製し、無色の結晶として表題化合物 3.58 g (69%) を得た。

５）ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
1-ベンジル 4,4-ジ-tert-ブチルピペリジン-1,4,4-トリカルボキシレート(12.2 g, 0.029 mol)をMeOH(120 mL)に溶解し、20%Pd(OH)₂/C(0.92 g)を加えて水素ガス雰囲気下、室温で約15時間激しく攪拌した。原料の消失を薄層クロマトグラフ法(n-Hex：AcOEt 3:1)で確認し、触媒をセライトパッドを用いてろ去後、減圧下に濃縮乾固し、残留物を室温で減圧下に乾燥して、白色の固形物として表題化合物 8.30 g(定量的)を得た。

MS(ESI) m/z: 286 ([M+H]⁺).
¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.45(18H, s), 1.98(4H, t, J=5.6 Hz), 2.46(1H, br-s), 2.88(4H, t, J=5.6 Hz).

６）ジ-tert-ブチル 1-(12-エトキシ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
Ａ法：
ドデカンジオン酸モノエチルエステル(2.58 g, 10.0 mmol)を乾燥CH₂Cl₂(50 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) (2.48 g, 12.0 mmol)及びジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(3.00 g, 10.5 mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで、室温で2時間攪拌し、析出物をろ去後、CH₂Cl₂層を1 N塩酸、水で洗浄した。CH₂Cl₂層を分取し、無水MgSO₄で乾燥、減圧下に濃縮乾固して無色の粘性油状の残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(n−Hex：AcOEt 3：1)により精製し、目的物を含む分画を集め減圧下に濃縮乾固し、乾燥（室温、減圧）して、無色の粘性油状物として表題化合物5.19 g (98.9%)を得た。

¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.20-1.37(15H, m), 1.46(18H, s), 1.55-1.67(4H, m), 1.92-2.04(4H, br), 2.22-2.38(4H, m), 3.41-3.66(4H, br-m), 4.12(2H, q, J=7.1 Hz).

Ｂ法：
ドデカンジオン酸モノエチルエステル(1.54 g, 5.97 mmol)を乾燥DMF(20 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらTCTU (2.12 g, 5.97 mmol)、DIPEA (1.85 g, 14.33 mmol)及びジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.42 g, 4.98 mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで、室温で一晩攪拌し、反応混合物にCHCl₃を加えて希釈し、1 N HCl、水、1 N NaOH水溶液、次いで、飽和食塩水で洗浄した。CHCl₃層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥後、濃縮乾固して淡茶褐色の粘性油状の残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(n−Hex−AcOEt 3：1)により精製し、目的物を含む分画を集め減圧下に濃縮乾固し、乾燥（室温、減圧）して、微黄色の粘性油状物として表題化合物2.61 g (99.9%)を得た。

７）12-(4,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-12-オキソドデカン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-(12-エトキシ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(5.19 g, 9.87 mmol)をMeOH (50 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながら1 N NaOH水溶液(12 mL, 12 mmol)を加え、室温で1日攪拌した（白色の固形物が析出）。反応液を減圧下に濃縮し（MeOHを留去）、固形物を含むアルカリ性水溶液に氷冷下で攪拌しながら1 N HClを加えて酸性化した。析出する固形物をろ取し、水で洗浄後、乾燥（75 ℃、減圧）して、白色の粉末として表題化合物4.74 g (96.4%)を得た。

¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.18-1.30(12H, br-s), 1.37-1.90(22H, m), 2.14-2.32(4H, m), 3.20-3.50(8H, m).

８）ジ-tert-ブチル 1-(12-オキソ-12-(ピペリジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
Ar雰囲気下、12-(4,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-12-オキソドデカン酸(300 mg, 0.603 mmol) を DMF (3 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (214 mg, 0.603 mmol)、DIPEA (308 μL, 1.81 mmol) を加えた。さらに、ピペリジン(72 μL, 0.724 mmol) を加え、 0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液にAcOEtを加え、飽和NaHCO₃水、水、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を無水MgSO₄で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt/Hex) で精製し、無色の油状物として表題化合物 (315 mg, 92%) を得た。

MS(ESI) m/z: 565 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.24(12H, s), 1.40(18H, s), 1.37-1.42(2H, m), 1.43-1.49(6H, m), 1.53-1.58(2H, m), 1.77-1.80(2H, m), 1.85-1.88(2H, m), 2.22-2.29(4H, m), 3.35-3.44(8H, m).

９）1-(12-オキソ-12-(ピペリジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
Ar雰囲気下、ジ-tert-ブチル 1-(12-オキソ-12-(ピペリジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(872 mg, 1.49 mmol) をCH₂Cl₂ (4 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、TFA (4 mL) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をCHCl₃に溶解して1 N HCl、飽和食塩水で洗浄した。CHCl₃層を無水MgSO₄で乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して無色の油状物として表題化合物 (644 mg, 96%) を得た。

MS(ESI) m/z : 453 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.24(12H, s), 1.36-1.42(2H, m), 1.43-1.49(6H, m), 1.54-1.59(2H, m), 1.82-1.85(2H, m), 1.90-1.93(2H, m), 2.23-2.29(4H, m), 3.35-3.44(8H, m), 13.00(2H, br-s).

参考例２：1-(12-オキソ-12-(ピペラジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-(12-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
Ar雰囲気下、12-(4,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-12-オキソドデカン酸(300 mg, 0.603 mmol) をDMF (3 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (214 mg, 0.603 mmol)、DIPEA (308 μL, 1.81 mmol) を加えた。さらに、1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペラジン(135 mg, 0.724 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液にAcOEtを加え、飽和NaHCO₃水、水、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を無水MgSO₄で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt/Hex) で精製し、無色の油状物として表題化合物 (352 mg, 88%) を得た。

MS(ESI) m/z: 666 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.24(12H, s), 1.40(27H, s), 1.43-1.49(4H, m), 1.77-1.80(2H, m), 1.85-1.88(2H, m), 2.26-2.30(4H, m), 3.26-3.43(12H, m).

２）1-(12-オキソ-12-(ピペラジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
Ar雰囲気下, ジ-tert-ブチル 1-(12-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(423 mg, 0.635 mmol) をCH₂Cl₂ (3 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、TFA (3 mL) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をMeOH (2 mL) に再溶解した。そこへ、TEA (87 μL, 0.635 mmol) を加え、生じた沈殿をろ取、真空乾燥して白色の固形物として表題化合物 (234 mg, 97%) を得た。

MS(ESI) m/z : 454 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.25(12H, s), 1.44-1.49(4H, m), 1.73(2H, t, J=5.6 Hz), 1.82(2H, t, J=5.6 Hz), 2.26(2H, t, J=7.4 Hz), 2.31(2H, t, J=7.4 Hz), 2.96-2.99(2H, m), 3.01-3.04(2H, m), 3.50-3.54(4H, m), 3.60-3.56(4H, m).

参考例３：1-(12-モルホリノ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）エチル 12-モルホリノ-12-オキソドデカのエートの合成
Ar雰囲気下、ドデカン酸モノエチルエステル(465 mg, 1.80 mmol) をDMF (7 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、TCTU (640 mg, 1.80 mmol)、DIPEA (918 μL, 5.40 mmol) を加えた。さらに、モルホリン(131 μL, 1.50 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で3時間撹拌した。反応液にEt₂Oを加え、飽和NaHCO₃水、水、飽和食塩水で洗浄した。Et₂O層を無水MgSO₄で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt/Hex) で精製し、白色の固形物として表題化合物 (445 mg, 91%) を得た。

MS(ESI) m/z : 328 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.17(3H, t, J =7.2 Hz), 1.24(12H, s), 1.44-1.54(4H, m), 2.24-2.29(4H, m), 3.41(4H, t, J=4.4 Hz), 3.50-3.56(4H, m), 4.04(2H, q, J=7.1 Hz).

２）12-モルホリノ-12-オキソドデカン酸の合成
エチル 12-モルホリノ-12-オキソドデカノエート(445 mg, 1.36 mmol) をEtOH (7 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、1 N NaOH水溶液 (3.5 mL) を加え、室温に戻して4時間撹拌した。反応液を0 ℃に冷却し、1 N HClを加えてpHを3付近に調整した後、CHCl₃で抽出した。CHCl₃層を飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥して白色の固形物として表題化合物 (399 mg, 98%) を得た。

MS(ESI) m/z : 300 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.24(12H, s), 1.45-1.50(4H, m), 2.18(2H, t, J=7.3 Hz), 2.27(2H, t, J=7.6 Hz), 3.40-3.43(4H, m), 3.51-3.56(4H, m), 12.00(1H, s).

３）ジ-tert-ブチル 1-(12-モルホリノ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
Ar雰囲気下、12-モルホリノ-12-オキソドデカン酸(399 mg, 1.33 mmol) をDMF (5 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、TCTU (473 mg, 1.33 mmol)、DIPEA (679 μL, 3.99 mmol) を加えた。さらに、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(317 mg, 1.11 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液にAcOEtを加え、飽和NaHCO₃水、水、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を無水MgSO₄で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt/Hex) で精製し、白色の固形物として表題化合物 (438 mg, 70%) を得た。

MS(ESI) m/z : 567 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.24(12H, s), 1.40(18H, s), 1.43-1.48(4H, m), 1.78-1.80(2H, m), 1.85-1.88(2H, m), 2.27(4H, t, J=7.4 Hz), 3.40-3.44(8H, m), 3.50-3.55(4H, m).

４）1-(12-モルホリノ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
Ar雰囲気下、ジ-tert-ブチル 1-(12-モルホリノ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(438 mg, 0.773 mmol) をCH₂Cl₂ (3 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTFA (3 mL) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で7時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をCHCl₃に溶解して1 N HCl、飽和食塩水で洗浄した。CHCl₃層を無水MgSO₄で乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して無色の油状物として表題化合物 (355 mg, 定量的) を得た。

MS(ESI) m/z : 455 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.24(12H, s), 1.44-1.49(4H, m), 1.82-1.85(2H, m), 1.90-1.93(2H, m), 2.27(4H, t, J=7.4 Hz), 3.40-3.44(8H, m), 3.50-3.55(4H, m), 13.00(2H, br-s).

参考例４：1-(12-オキソ-12-チオモルホリノドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-(12-オキソ-12-チオモルホリノドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
Ar雰囲気下、12-(4,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-12-オキソドデカン酸(400 mg, 0.804 mmol) をDMF (4 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、TCTU (286 mg, 0.804 mmol)、DIPEA (410 μL, 0.241 mmol) を加えた。さらに、チオモルホリン(91 μL, 0.965 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で4時間撹拌した。反応液にAcOEtを加え、飽和NaHCO₃水、水、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を無水MgSO₄で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt/Hex) で精製し、無色の油状物として表題化合物 (510 mg, 定量的) を得た。

MS(ESI) m/z : 583 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.24(12H, s), 1.40(18H, s), 1.43-1.48(4H, m), 1.77-1.80(2H, m), 1.85-1.88(2H, m), 2.28(4H, t, J=7.3 Hz), 2.47-2.52(2H, m), 2.57-2.59(2H, m), 3.41-3.44(4H, m), 3.66-3.70(4H, m).

２）1-(12-オキソ-12-チオモルホリノドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
Ar雰囲気下、ジ-tert-ブチル 1-(12-オキソ-12-チオモルホリノドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(510 mg, 0.804 mmol) をCH₂Cl₂ (4 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、TFA (4 mL) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をCHCl₃に溶解して1 N HCl、飽和食塩水で洗浄した。CHCl₃層を無水MgSO₄で乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して無色の油状物として表題化合物(338 mg, 89%) を得た。

ESI-MS(ESI) m/z: 471 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.25(12H, s), 1.43-1.49(4H, m), 1.82-1.85(2H, m), 1.90-1.93(2H, m), 2.28(4H, t, J=7.4 Hz), 2.49-2.52(2H, m), 2.57-2.60(2H, m), 3.42(4H, br-s), 3.66-3.70(4H, m), 13.00(2H, br-s).

参考例５：1-(12-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-(12-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
Ar雰囲気下、12-(4,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-12-オキソドデカン酸(300 mg, 0.603 mmol) をDMF (3 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、TCTU (214 mg, 0.603 mmol)、DIPEA (308 μL, 1.81 mmol) を加えた。さらに、チオモルホリン 1,1-ジオキシド(98 mg, 0.724 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液にAcOEtを加え、飽和NaHCO₃水、水、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を無水MgSO₄で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt/Hex) で精製し、無色の油状物として表題化合物 (390 mg, 定量的) を得た。

MS(ESI) m/z: 615 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.24(12H, s), 1.40(18H, s), 1.43-1.50(4H, m), 1.77-1.80(2H, m), 1.85-1.88(2H, m), 2.27(2H, t, J=7.3 Hz), 2.37(2H, t, J=7.4 Hz), 3.05-3.07(2H, m), 3.18-3.21(2H, m), 3.41-3.44(4H, m), 3.82-3.86(4H, m).

２）1-(12-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
Ar雰囲気下、ジ-tert-ブチル 1-(12-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(390 mg, 0.603 mmol) をCH₂Cl₂ (3 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTFA (3 mL) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を10% CH₃CN/H₂Oに溶解してSep-Pak (C18) にアプライし、10% CH₃CN/H₂O (6 mL) で洗浄した。次いで、CH₃CN (10 mL) で目的物を溶出し、得られた溶液を濃縮、真空乾燥して無色の油状物質として表題化合物 (326 mg, 定量的) を得た。

MS(ESI) m/z : 503 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.25(12H, s), 1.42-1.51(4H, m), 1.82-1.85(2H, m), 1.90-1.93(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.4 Hz), 2.37(2H, t, J=7.4 Hz), 3.05-3.07(2H, m), 3.81-3.21(2H, m), 3.40-3.45(4H, m), 3.81-3.86(4H, m), 13.00(2H, br-s).

参考例６：1-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-(4-メトキシ-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(856 mg, 3.00 mmol)をAcOEt (30 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらTEA (319 mg, 3.15 mmol)を加え、次いで、メチル 4-クロロ-4-オキソブタノエート(474 mg, 3.15 mmol)のAcOEt (10 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで、室温で2時間攪拌した。反応液をAcOEtで希釈し、水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:1）で精製し、白色の固形物として表題化合物（1.049 g, 87.6 %）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.44(18H, s), 1.93-2.04(4H, m), 2.58-2.67(4H, m), 3.45-3.53(2H, m), 3.55-3.63(2H, m), 3.68(3H, s).

２）4-(4,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブタン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-(4-メトキシ-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.00 g, 2.50 mmol)をMeOH (10 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながら1 N NaOH (5.6 mL, 5.60 mmol)を加えた。添加後、室温で2時間攪拌した。反応混合物に氷冷下攪拌しながら1 N HClを加えて約pH 3に調整した。析出物をCHCl₃で2回抽出し、CHCl₃層を合して飽和食塩水で洗浄した。CHCl₃層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮し、氷冷下攪拌しながらn-Hexを加えた。析出晶をろ取、減圧下に乾燥して白色の粉末として表題化合物（958 mg, 99.3%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.45(18H, s), 1.96-2.05(4H, m), 2.63-2.72(4H, m), 3.46-3.52(2H, m), 3.60-3.66(2H, m).

３）ジ-tert-ブチル 1-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
4-(4,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブタン酸(925 mg, 2.40 mmol)を脱水DMF (10 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (853 mg, 2.40 mmol)、DIPEA (931 mg, 7.20 mmol)次いで、ピペリジン(204 mg, 2.40 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで室温で4時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO₃水溶液、水、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt）で精製し、白色の固形物として表題化合物（1.044 g, 96.1%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.44(18H, s), 1.48-1.65(6H, m), 1.92-2.02(4H, m), 2.63-2.67(4H, br-s), 3.40-3.62(8H, m).

４）1-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.00 g, 2.21 mmol)をCH₂Cl₂（脱水）(10 mL)に溶解し、TFA (10 mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を数回繰り返し、残留物にEt₂Oを加え攪拌して粉末化した。減圧下に乾燥して白色の粉末として表題化合物（637 mg, 84.7%）を得た。

MS(ESI) m/z: 341 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.34-1.62(6H, m), 1.78-2.00(4H, m), 2.02-2.15(2H, m), 3.00-3.12(2H, br-s), 3.20-3.60(8H, m), 8.30-8.58(1H, br), 12.85-13.50(1H, br).

参考例７：1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）メチル 8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノエートの合成
8-メトキシ-8-オキソオクタン酸(モノメチルスベレート) (1.88 g, 10.00 mmol)を脱水DMF (20 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらTCTU (3.56 g, 10.00 mmol)、DIPEA (3.88 g, 30.00 mmol)次いで、ピペリジン(1.02 g, 12.00 mmol)を加えて30分間攪拌した。次いで、室温で約16時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO₃水溶液、水、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:1）で精製し、無色の油状物として表題化合物（2.205 g, 98.0%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.27-1.41(4H, br), 1.48-1.69(10H, m), 2.22-2.38(4H, m), 3.34-3.58(4H, br), 3.64(3H, s).

２）8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタン酸の合成
メチル 8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノエート(2.10 g, 8.22 mmol) をMeOH (42 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながら1 N NaOH (21.0 mL, 20.55 mmol)を加えた。添加後、室温で4時間攪拌した。減圧下に反応液からMeOHを留去し、氷冷下1 N HClを加えて約pH 3に調整した後、CHCl₃で2回抽出した。CHCl₃層を合して飽和食塩水で洗浄した。CHCl₃層を分取し、無水NaSO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して淡黄色の粘性油状物として表題化合物（2.202 g, 98.0%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.24-1.38(4H, br), 1.40-1.67(10H, m), 2.21-2.36(4H, m), 3.19-3.66(4H, br-m), 9.40-10.25(1H, br).

３）ジ-tert-ブチル 1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキレートの合成
8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタン酸(724 mg, 3.00 mmol)を脱水DMF (13 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (1.067 g, 3.00 mmol)、DIPEA (1.163 g, 9.00 mmol)次いで、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(813 mg, 2.85 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで、室温で4時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO₃水溶液、水、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:1 ⇒1:2 ⇒AcOEt）で精製し、淡黄色の固形物として表題化合物（1.433 g, 98.9%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.29-1.39(4H, br), 1.44(18H, s), 1.48-1.65(10H, m), 1.92-2.00(4H, br), 2.24-2.35(4H, m), 3.29-3.67(8H, br-m).

４）1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.348 g, 2.65 mmol)をCH₂Cl₂（脱水）(13 mL)に溶解し、TFA (13 mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を数回繰り返し、残留物を減圧下に乾燥して淡黄色の粘性油状物として表題化合物（1.030 g, 98.0%）を得た。

MS(ESI) m/z: 397 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.20-1.60(14H, m), 1.73-2.00(4H, m), 2.18-2.33(4H, m), 3.30-3.48(8H, m), 12.23-13.88(2H, br).

参考例８：1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）メチル 4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノエートの合成
アダマンタン-1-アミン塩酸塩(1.97 g, 10.50 mmol)をAcOEt (100 mL)に懸濁し、氷冷下攪拌しながらTEA (2.18 g, 21.52 mmol)を加え、次いでメチル 4-クロロ-4-オキソブタノエート(1.51 g, 10.00 mmol)のAcOEt (20 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で3時間攪拌した。反応液を1 N HCl、飽和食塩水の順で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して白色の粉末として表題化合物（2.578 g, 97.1%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.58-1.72(6H, br-s), 1.93-2.01(6H, br-s), 2.01-2.11(3H, br-s), 2.34-2.43(2H, m), 2.58-2.67(2H, m), 3.67(3H, s), 5.18-5.33(1H, br-s).

２）4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタン酸の合成
メチル 4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノエート(2.578 g, 9.72 mmol)をMeOH (50 mL)に溶解し、攪拌しながら1 N NaOH (24.3 mL, 24.29 mmol)を加えた。添加後、室温で2.5時間攪拌した。減圧下に反応液からMeOHを留去し、氷冷下1 N HClを加えて約pH 3に調整した。析出した固形物をろ取し、冷水で洗浄後、減圧下に乾燥（約50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（2.017 g, 82.6%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.61-1.71(6H, br-s), 1.92-2.01(6H, br-s), 2.04-2.10(3H, br-s), 2.42-2.48(2H, m), 2.61-2.67(2H, m), 5.38-4.49(1H, br-s).

３）ジ-tert-ブチル 1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタン酸(1.350 g, 5.37 mmol)を脱水DMF (25 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (1.910 g, 5.37 mmol)、DIPEA (2.083 g, 16.12 mmol)次いで、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.532 g, 5.37 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで、室温で4.5時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO₃水溶液、水、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。
粗生成物をn-Hex−AcOEtから再結晶し、白色の粉末として表題化合物（2.506 g, 89.9%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.44(18H, s), 1.53-1.69(10H, br), 1.93-2.01(8H, br-s), 2.01-2.07(3H, br-s), 2.41-2.55(1H, br), 2.58-2.65(2H, m), 3.46-3.52(2H, br-m), 3.56-3.63(2H, br-m).

４）1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(910 mg, 1.75 mmol)をCH₂Cl₂（脱水） (9 mL)に溶解し、TFA (9 mL)を加えて室温で14.5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を数回繰り返し、白色アモルファス状の残留物にEt₂Oを加え粉末化し、ろ取、減圧下に乾燥（50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（516 mg, 72.4%）を得た。

MS(ESI) m/z: 407 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.54-1.65(6H, br-s), 1.78-2.00(13H, m), 2.20-2.28(2H, m), 2.40-2.48(2H, m), 3.20-3.38(1H, br), 3.39-3.48(4H, br-s).

参考例９：1-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
4-シクロヘキシルブタン酸(681 mg, 4.00 mmol) を脱水DMF (20 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらTCTU (1.422 g, 4.00 mmol)、DIPEA (1.551 g, 12.00 mmol)次いで、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.142 g, 4.00 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで、室温で15時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO₃水溶液、水、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:1）で精製し、白色の固形物として表題化合物（1.733 g, 99.0%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 0.78-0.91(2H, m), 1.05-1.26(6H, br-m), 1.44(18H, s), 1.53-1.76(7H, m), 1.91-2.02(4H, br), 2.21-2.30(2H, m), 3.36-3.68(4H, br).

２）1-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.670 g, 3.82 mmol)をCH₂Cl₂（脱水） (9 mL)に溶解し、TFA (9 mL)を加えて室温で17時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を数回繰り返し、残留物を減圧下に乾燥（50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（1.191 g, 95.9%）を得た。

MS(ESI) m/z: 326 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 0.77-0.91(2H, m), 1.04-1.28(6H, m), 1.41-1.51(2H, m), 1.55-1.69(5H, m), 1.79-1.88(2H, m), 1.88-1.96(2H, m), 2.21-2.29(2H, m), 3.33-3.50(4H, br-s), 12.71-13.07(2H, br).

参考例１０：1-(3-(2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）エチル 3-(2-ナフトアミド)プロパノエートの合成
エチル 3-アミノプロパノエート(β-アラニンエチルエステル)塩酸塩(968 mg, 6.30 mmol)をAcOEt (40 mL)に懸濁し、氷冷下攪拌しながらTEA (1.245 g, 12.30 mmol)を加え、次いで2-ナフトイルクロリド(1.144 g, 6.00 mmol)のAcOEt (10 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で2時間攪拌した。反応混合物をAcOEtで希釈し、1 N HCl、飽和食塩水の順で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:1）で精製し、白色の粉末として表題化合物（1.071 g, 65.8%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.27(3H, t, J=7.2 Hz), 2.62-2.73(2H, m), 3.72-3.84(2H, m), 4.18(2H, q, J=7.2 Hz), 6.94-7.06(1H, br-s), 7.48-7.59(2H, m), 7.78-7.95(4H, m), 8.28 (1H, s).

２）3-(2-ナフトアミド)プロピオン酸の合成
エチル 3-(2-ナフトアミド)プロパノエート(1.00 g, 3.69 mmol)をMeOH (18 mL)に溶解し、攪拌しながら1 N NaOH (9.2 mL, 9.21 mmol)を加えた。添加後、室温で2時間攪拌した。減圧下に反応液からMeOHを留去し、氷冷下1 N HClを加えて約pH 3に調整した。析出した固形物をろ取し、冷水で洗浄後、減圧下に乾燥（約50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（870 mg, 97.0%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 2.52-2.59(2H, m), 3.47-3.55(2H, m), 7.54-7.66(2H, m), 7.67-8.04(4H, m), 8.43(1H, s), 7.65-7.85(1H, m), 12.18-12.31(1H, br).

３）ジ-tert-ブチル 1-(3-(2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
3-(2-ナフトアミド)プロピオン酸(840 mg, 3.45 mmol) を脱水DMF (17 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらTCTU (1.230 g, 3.45 mmol)、DIPEA (1.340 g, 10.35 mmol)次いで、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(985 mg, 3.45 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで、室温で19時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO₃水溶液、水、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:1 ⇒ 1:2）で精製し、白色の粉末として表題化合物（1.613 g, 91.5%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.42(18H, s), 1.94-2.20(4H, m), 2.59-2.67(2H, m), 3.40-3.49(2H, m), 3.56-3.65(2H, m), 3.75-3.83(2H, m), 7.47-7.55(2H, m), 7.79-7.87(4H, m), 7.88-7.92(1H, m), 8.27(1H, s).

４）1-(3-(2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-(3-(2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.500 g, 2.94 mmol)をCH₂Cl₂（脱水） (8 mL)に溶解し、TFA (8 mL)を加えて室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を数回繰り返し、残留物にEt₂O加えて結晶化した。結晶をろ取し、減圧下に乾燥（50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（1.119 g, 95.6%）を得た。

MS(ESI) m/z: 399 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.82-1.91(2H, m), 1.92-2.00(2H, m), 2.59-2.68(2H, m), 3.42-3.55(6H, m), 7.53-7.64(2H, m), 7.87-8.05(4H, m), 8.42(1H, s), 8.60-8.68(1H, m), 12.79-13.08(2H, br).

参考例１１：ピペリジン-4,4-ジカルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.20 g, 4.20 mmol)をCH₂Cl₂（脱水）(6 mL)に溶解し、TFA (6 mL)を加えて室温で24時間攪拌した。反応混合物をn-Hex (100 mL)に加え、室温で撹拌した。析出物をろ取し、n-Hexで洗い、乾燥（減圧、60 ℃）して白色の粉末として表題化合物（1.20 g, 99.3%）を得た。

MS(ESI) m/z: 174 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：2.03-2.15(4H, m), 3.07(4H, br-s), 8.63(2H, br-s).

参考例１２：1-ピバロイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-ピバロイルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(856 mg, 3.00 mmol)をAcOEt (30 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTEA (319 mg, 3.15 mmol)を加え、次いでピバロイルクロリド(380 mg, 3.15 mmol)のAcOEt (10 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で2時間攪拌した。反応液をAcOEtで希釈し、水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:1）で精製し、白色の固形物として表題化合物（1.046 g, 94.4%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]：1.27(9H, s), 1.46(18H, s), 1.97-2.02(4H, m), 3.60-3.66(4H, m).

２）1-ピバロイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-ピバロイルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.00 g, 2.71 mmol)をCH₂Cl₂（脱水） (10 mL)に溶解し、TFA (6 mL)を加えて室温で21時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt₂O-n-Hexを加え攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、減圧下に乾燥（50 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（695 mg, 99.9%）を得た。

MS(ESI) m/z: 258 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：1.18(9H, s), 1.85-1.92(4H, m), 3.48-3.57(4H, m), 13.01(2H, br-s).

参考例１３：1-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(856 mg, 3.00 mmol)をAcOEt (30 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTEA (319 mg, 3.15 mmol)を加え、次いで、3,5-ジメチルベンゾイルクロリド(531 mg, 3.15 mmol)のAcOEt (10 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で2時間攪拌した。反応液をAcOEtで希釈し、水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:1）で精製し、淡黄色の粘性油状物として表題化合物（1.250 g, 99.8%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]：1.46(18H, s), 1.87-2.15(4H, br), 2.32(6H, s), 3.32-3.51(2H, br), 3.65-3.87(2H, br), 6.97(2H, s), 7.03(1H, s).

２）1-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.15 g, 2.75 mmol)をCH₂Cl₂（脱水） (10 mL)に溶解し、TFA (6 mL)を加えて室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt₂O-n-Hexを加え攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、減圧下に乾燥（50 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（822 mg, 97.7%）を得た。

MS(ESI) m/z: 306 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：1.82-2.02(4H, br), 2.29(6H, s), 3.25-3.41(2H, br), 3.50-3.65(2H, br), 6.97(2H, s), 7.07(1H, s), 13.05(2H, br-s).

参考例１４：1-(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(856 mg, 3.00 mmol)をAcOEt (30 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTEA (319 mg, 3.15 mmol)を加え、次いで、シクロヘキサンカルボニルクロリド(462 mg, 3.15 mmol)のAcOEt (10 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で3時間攪拌した。反応液をAcOEtで希釈し、水で洗浄した。
AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:1）で精製し、白色の固形物として表題化合物（1.190 g, 100%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]：1.18-1.32(3H, m), 1.41-1.59(2H, m), 1.46(18H, s), 1.62-1.87(5H, m), 1.93-2.06(4H, m), 2.39-2.50(1H, m), 3.45-3.66(4H, br).

２）1-(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.13 g, 2.86 mmol)をCH₂Cl₂（脱水） (10 mL)に溶解し、TFA (6 mL)を加えて室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt₂O-n-Hexを加え攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、減圧下に乾燥（50 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（806 mg, 99.6%）を得た。

MS(ESI) m/z: 284 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：1.07-1.19(1H, m), 1.20-1.35(4H, m), 1.52-1.72(5H, m), 1.78-1.87(2H, m), 1.88-1.97(2H, m), 2.49-2.60(1H, m), 3.38-3.51(4H, m), 13.01(2H,br-s).

参考例１５：1-ウンデカノイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-ウンデカノイルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(285 mg, 1.00 mmol)をAcOEt (10 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTEA (111 mg, 1.10 mmol)を加え、次いでウンデカノイルクロリド(225 mg, 1.10 mmol)のAcOEt (2 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で1.5時間攪拌した。反応液をAcOEtで希釈し、水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 5:1）で精製し、無色の粘性油状物として表題化合物（427 mg, 94.3%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]：0.88(3H, t, J=6.9 Hz), 1.19-1.37(14H, m), 1.46(18H, s), 1.55-1.65(2H, m), 1.93-2.03(4H, m), 2.27-2.35(2H, m), 3.40-3.68(4H, br).

２）1-ウンデカノイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-ウンデカノイルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(400 mg, 0.88 mmol)をCH₂Cl₂（脱水） (4 mL)に溶解し、TFA (2 mL)を加えて室温で22時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt₂O-n-Hexを加え攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、減圧下に乾燥（50 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（268 mg, 89.0%）を得た。

MS(ESI) m/z: 342 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：0.86(3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.32(14H, m), 1.40-1.51(2H, m), 1.79-1.95(4H, m), 2.22-2.30(2H, m), 3.35-3.47(4H, br-s), 13.01(2H, br-s).

参考例１６：1-(7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタン酸の合成
7-アミノへプタン酸(1.99 g, 13.71 mmol)をDMF（脱水）(80 ml)に懸濁し、室温で攪拌しながらTEA (2.91 g, 28.79 mmol)を加え、次いで、アダマンタン-1-カルボニルクロリド(2.72 g, 13.71 mmol)を加えた。室温で18時間攪拌し、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物に1 N HClを加えて氷冷下に撹拌し、懸濁物をろ取、冷水で洗浄、乾燥（減圧、50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（852 mg, 20.2%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：1.15-1.28(4H, m), 1.30-1.41(2H, m), 1.42-1.51(2H, m), 1.59-1.70(6H, m), 1.71-1.76(6H, m), 1.92-1.98(3H, br-m), 2.18(2H, t, J=7.3 Hz), 3.00(2H, dt, J=5.5, 6.9 Hz), 7.31(1H, t, J=5.5 Hz), 11.78-12.20(1H, br).

２）ジ-tert-ブチル 1-(7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)へプタン酸(220 mg, 0.72 mmol) をDMF（脱水）(5 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (254 mg, 0.72 mmol)、DIPEA (279 mg, 2.16 mmol)、次いでジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(205 mg, 0.72 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで、室温で17時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（2%MeOH含有CHCl₃）で精製し、淡黄色の粘性油状物として表題化合物（380 mg, 92.5%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]：1.30-1.40(4H, m), 1.42-1.53(2H, m), 1.46(18H, s), 1.57-1.65(2H, m), 1.66-1.78(6H, m), 1.82-1.87(6H, m), 1.95-2.08(7H, m), 2.32(2H, t, J=7.3 Hz), 3.23(2H, dt, J=5.5, 7.3 Hz), 3.44-3.63(4H, br), 5.60(1H, br).

３）1-(7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-(7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(355 mg, 0.62 mmol)をCH₂Cl₂（脱水）(2.5 mL)に溶解し、TFA (1.5 mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt₂Oを加えて氷冷下に攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、Et₂Oで洗い、減圧下に乾燥（50 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（213 mg, 74.5%）を得た。

MS(ESI) m/z: 463 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：1.15-1.29(4H, m), 1.31-1.50(4H, m), 1.58-1.70(6H, m), 1.71-1.76(6H, m), 1.79-1.86(2H, br-m), 1.88-1.99(5H, br-m), 2.27(2H, t, J=7.3 Hz), 3.00(2H, dt, J=5.5, 6.0 Hz), 3.38-3.46(4H, br-m), 7.30(1H, t, J=5.5 Hz), 13.01(2H, br-s).

参考例１７：1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）エチル 3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノエートの合成
6-メトキシ-2-ナフトエ酸(2.02 g, 10.00 mmol) をDMF（脱水）(20 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (3.56 g, 10.00 mmol)、DIPEA (5.17 g, 40.00 mmol)次いで、エチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩(1.54 g, 10.00 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで室温で19時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物にn-Hex−AcOEtを加えて室温で撹拌して粉末化し、ろ取、乾燥（室温、減圧）して淡黄褐色の粉末として表題化合物（2.84 g, 94.5%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]：1.29(3H, t, J=7.3 Hz), 2.69(2H, t, J=6.0 Hz), 3.78(2H, dt, J=5.5, 6.0 Hz), 3.94(3H, s), 4.19(2H, q, J=7.3 Hz), 6.93-7.02(1H, br), 7.15(1H, d, J=2.7 Hz), 7.19(1H, dd, J=2.7, 9.2 Hz), 7.74-7.84(3H, m), 8.22(1H, s).

２）3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロピオン酸の合成
エチル 3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノエート(2.70 g, 9.40 mmol) をMeOH (100 mL)に溶解し、室温で攪拌しながら1 N NaOH (23.5 mL, 23.50 mmol)を加えた。添加後、室温で3.5時間攪拌した。減圧下に反応液からMeOHを留去し、氷冷下1 N HClを加えて約pH 3に調整した後、1時間撹拌し、懸濁物をろ取、乾燥（減圧、55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（2.42 g, 98.7%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：2.55(2H, t, J=6.9 Hz), 3.50(2H, dt, J=5.5, 6.9 Hz), 3.90(3H, s), 7.23(1H, dd, J=2.7, 9.2 Hz), 7.38(1H, d, J=7.2 Hz), 7.83-7.95(3H, m), 8.36(1H, s), 8.62(1H, t, J=5.5 Hz), 12.26(1H, s).

３）ジ-tert-ブチル 1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロピオン酸(1.05 g, 3.86 mmol) をDMF（脱水）(20 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (1.37 g, 3.86 mmol)、DIPEA (1.50 g, 11.57 mmol)次いで、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.10 g, 3.86 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで室温で3時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt-n-Hex 1:1⇒ 2:1）で精製し、白色のアモルファス粉末として表題化合物（1.82 g, 87.2%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]：1.44(18H, s), 1.82-2.07(1H, br), 1.96-2.05(4H, br-m), 2.64-2.73(2H, m), 3.44-3.51(2H, br-m), 3.61-3.68(2H, br-m), 3.80-3.86(2H, br-m), 3.94(3H, s), 7.14(1H, d, J=2.7 Hz), 7.18(1H, dd, J=2.7, 9.2 Hz), 7.73-7.87(3H, m), 8.27(1H, s).

４）1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.82 g, 3.37 mmol)をCH₂Cl₂（脱水） (10 mL)に溶解し、TFA (10 mL)を加えて室温で21時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt₂O−n-Hexを加えて攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、n-Hexで洗い、減圧下に乾燥（55 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（1.42 g, 98.6%）を得た。

MS(ESI) m/z: 429 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：1.82-2.00(4H, br-m), 2.64(2H, t, J=6.9 Hz), 3.42-3.55(6H, br-m), 3.90(3H, s), 7.23(1H, dd, J=2.7, 9.2 Hz), 7.37(1H, d, J=2.7 Hz), 7.83-7.95(3H, m), 8.36(1H, s), 8.57(1H, t, J=5.5 Hz), 13.01(2H, br-s).

参考例１８：1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）エチル 3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノエートの合成
4-メチル-1-ナフトエ酸(1.86 g, 10.00 mmol) をDMF（脱水）(20 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (3.56 g, 10.00 mmol)、DIPEA (5.17 g, 40.00 mmol)次いで、エチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩(1.54 g, 10.00 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで室温で5時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt−n-Hex 1:1）で精製し、白色の固形物として表題化合物（2.83 g, 99.3%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]：1.27(3H, t, J=7.3 Hz), 2.71(3H, s),2.71(2H, t, J=6.0 Hz), 3.80(2H, dt, J=5.5, 6.0 Hz), 4.16(2H, q, J=7.3 Hz), 6.60(1H, br-t, J=5.5 Hz), 7.29(1H, d, J=7.3 Hz), 7.48(1H, d, J=7.3 Hz), 7.51-7.59(2H, m), 7.99-8.05(1H, m), 8.30-8.37(1H, m).

（別途合成：DCC法）
4-メチル-1-ナフトエ酸(1.86 g, 10.00 mmol) をDMF（脱水）(30 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.27 g, 11.00 mmol)を加え、1時間撹拌した。次いで、エチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩(1.54 g, 10.00 mmol)、TEA（1.01 g, 10.0 mmol）を加えて30分間攪拌した後、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物にAcOEtを加え不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄、AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt−n-Hex 2:1）で精製し、白色の粉末として表題化合物（2.15 g, 75.4%）を得た。

２）3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロピオン酸の合成
エチル 3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノエート(2.70 g, 9.46 mmol) をMeOH (30 mL)に溶解し、室温で攪拌しながら1 N NaOH (23.7 mL, 23.66 mmol)を加えた。添加後、室温で2時間攪拌した。減圧下に反応液からMeOHを留去し、氷冷下1 N HClを加えて約pH 3に調整した後、1時間撹拌し、析出物をろ取、冷水で洗い、乾燥（減圧、55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（2.33 g, 95.8%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：2.57(2H, t, J=6.9 Hz), 2.68(3H, s), 3.52(2H, dt, J=5.5, 6.9 Hz), 7.38(1H, d, J=7.3 Hz), 7.46(1H, d, J=7.3 Hz), 7.53-7.64(2H, m), 8.04-8.09(1H, m), 8.22-8.27(1H, m), 8.53(1H, t, J=5.5 Hz).

３）ジ-tert-ブチル 1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロピオン酸(902 mg, 3.50 mmol) をDMF（脱水）(30 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (1.25 g, 3.50 mmol)、DIPEA (1.36 g, 10.51 mmol)、次いでジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.00 g, 3.50 mmol)を加えて10分間攪拌した後、室温で16時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt-n-Hex 1:1）で精製し、白色のアモルファス粉末として表題化合物（1.50 g, 81.5%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]：1.44(18H, s), 1.93-2.05(4H, m), 2.63-2.71(2H, m), 2.69(3H, s), 3.45-3.52(2H, br-m), 3.55-3.63(2H, br-m), 3.78-3.87(2H, br), 6.81-6.99(1H, br), 7.26(1H, d, J=7.3 Hz), 7.48(1H, d, J=7.3 Hz), 7.50-7.56(2H, m), 7.97-8.04(1H, m), 8.31-8.38(1H, m).

４）1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.40 g, 2.66 mmol)をCH₂Cl₂（脱水） (10 mL)に溶解し、TFA (10 mL)を加えて室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt₂O−n-Hexを加えて攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、n-Hexで洗い、減圧下に乾燥（50 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（1.09 g, 99.0%）を得た。

MS(ESI) m/z: 413 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：1.82-2.02(4H, m), 2.60-2.71(2H, m), 2.67(3H, s), 3.42-3.57(6H, m), 7.38(1H, d, J=7.3 Hz), 7.47(1H, d, J=7.3 Hz), 7.52-7.62(2H, m), 8.03-8.09(1H, m), 8.22-8.28(1H, m), 8.42(1H, t, J=5.5 Hz), 13.02(2H, br-s).

参考例１９：1-(3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボキサミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）エチル 3-((1,1'-ビフェニル)-4-イルカルボキサミド)プロパノエートの合成
エチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩(1.54 g, 10.00 mmol)をAcOEt (100 mL)に懸濁し、氷冷下に撹拌しながらTEA (2.02 g, 20.00 mmol)次いで、(1,1'-ビフェニル)-4-カルボニルクロリド(2.17 g, 10.00 mmol) を加えて20分間攪拌した。次いで室温で2.5時間攪拌し、反応液をAcOEtで希釈し、水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物にAcOEt−n-Hexを加え、室温で撹拌して粉末化し、粉末をろ取、乾燥（減圧、室温）して白色の粉末として表題化合物（2.15 g, 72.2%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]：1.30(3H, t, J=7.3 Hz), 2.38-2.58(4H, m), 4.21(2H, q, J=7.3 Hz), 6.55-6.69(1H, br), 7.36-7.42(1H, m), 7.44-7.51(2H, m), 7.64-7.75(4H, m), 7.90(2H, d, J=8.7 Hz).

２）3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボキサミド)プロピオン酸の合成
エチル 3-((1,1'-ビフェニル)-4-イルカルボキサミド)プロパノエート(1.68 g, 5.65 mmol) をMeOH (100 mL)に懸濁し、室温で攪拌しながら1 N NaOH (14.1 mL, 14.12 mmol)を加えた。添加後、室温で4時間攪拌した。減圧下に反応液からMeOHを留去し、水（20 mL）を加え、氷冷下に撹拌しながら1 N HClを加えて約pH 3に調整した後、0.5時間撹拌し、析出物をろ取、冷水で洗い、乾燥（減圧、65 ℃）して白色の粉末として表題化合物（1.43 g, 94.2%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：2.35-2.50(2H, m), 3.38-3.55(2H, m), 7.37-7.44(1H, m), 7.45-7.53(2H, m), 7.67-7.79(4H, m), 7.93(2H, d, J=8.2 Hz), 8.64(1H, br-s).

３）ジ-tert-ブチル 1-(3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボキサミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボキサミド)プロピオン酸(1.00 g, 3.71 mmol) をDMF（脱水）(30 mL)に懸濁し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (1.32 g, 3.71 mmol)、DIPEA (1.44 g, 11.14 mmol)、次いでジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.06 g, 3.71 mmol)を加えて20分間攪拌した。次いで室温で3時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt-n-Hex 2:1）で精製し、白色の粉末として表題化合物（1.98 g, 99.1%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]：1.45(18H, s), 1.57-1.88(1H, br), 1.93-2.07(4H, m), 2.65(2H, t, J=4.6 Hz), 3.47(2H, t, J=6.0 Hz), 3.64(2H, t, J=6.0 Hz), 3.79(2H, t, J=5.0 Hz), 7.35-7.41(1H, m), 7.43-7.49(2H, m), 7.57-7.68(4H, m), 7.87(2H, d, J=7.8 Hz).

４）1-(3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボキサミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-(3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボキサミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.80 g, 5.35 mmol)をCH₂Cl₂（脱水） (15 mL)に溶解し、TFA (15 mL)を加えて室温で17時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にn-Hexを加えて攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、n-Hexで洗い、減圧下に乾燥（55 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（1.40 g, 98.2%）を得た。

MS(ESI) m/z: 425 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：1.83-1.98(4H, m), 2.62(2H, t, J=7.3 Hz), 3.40-3.53(6H, br-m), 7.37-7.44(1H, m), 7.46-7.53(2H, m), 7.69-7.79(4H, m), 7.92(2H, d, J=8.7 Hz), 8.55(1H, t, J=5.5 Hz), 12.67-13.15(2H, br).

参考例２０：1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）メチル 4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノエートの合成
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(3.47 g, 20.46 mmol)をAcOEt (80 mL)に懸濁し、氷冷下に攪拌しながらTEA (4.10 g, 40.52 mmol)を加え、次いでメチル 4-クロロ-4-オキソブタノエート(3.02 g, 20.06 mmol)のAcOEt (20 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で4.5時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、AcOEt層を分取し、1 N HCl次いで、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して黄褐色の粘性油状物として表題化合物（3.54 g, 71.4%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]：2.68-2.77(4H, m), 2.81-2.96(2H, br-m), 3.67-3.75(1H, br-m), 3.70(3H, s), 3.78-3.86(1H, br-m), 4.69(2H, d, J=28.9 Hz), 7.08-7.24(4H, br-m).

２）4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタン酸の合成
メチル 4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノエート(3.40 g, 13.75 mmol) をMeOH (70 mL)に溶解し、室温で攪拌しながら1 N NaOH (34.4 mL, 34.37 mmol)を加えた。添加後、室温で2時間攪拌した。減圧下に反応液からMeOHを留去し、氷冷下に撹拌しながら1 N HClを加えて約pH 3に調整した後、粗生成物をAcOEtで2回抽出した。抽出液を無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固し、残留物にn-Hexを加え、室温で撹拌して粉末化した。粉末をろ取し、乾燥（減圧、室温）して淡黄褐色の粉末として表題化合物（3.00 g, 93.6%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：2.45(2H, t, J=6.9 Hz), 2.57-2.66(2H, m), 2.75(1H, t, J=6.0 Hz), 2.86(1H, t, J=6.0 Hz), 3.61-3.71(2H, m), 4.62(2H, d, J=29.3 Hz), 7.14-7.22(4H, m), 12.08(1H, br-s).

３）ジ-tert-ブチル 1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタン酸(2.80 g, 12.00 mmol) をDMF（脱水）(25 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (4.27 g, 12.00 mmol)、DIPEA (4.66 g, 36.00 mmol)、次いでジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(3.42 g, 12.00 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで室温で3.5時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex -AcOEt 4:1⇒ AcOEt）で精製し、微橙色の粘性油状物として表題化合物（5.83 g, 97.0%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]：1.46(18H, s), 1.92-2.10(4H, br), 2.72-2.87(6H, m), 3.48-3.69(4H, br), 3.69-3.88(2H, br), 4.72(2H, s), 7.09-7.23(4H, m).

４）1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.30 g, 2.60 mmol)をCH₂Cl₂（脱水） (10 mL)に溶解し、TFA (10 mL)を加えて室温で22時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt₂O−n-Hexを加えて攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、n-Hexで洗い、減圧下に乾燥（55 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（985 mg, 97.6%）を得た。

MS(ESI) m/z: 389 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：1.83(2H, br-s), 1.95(2H, br-s), 2.09(1H, t, J=6.0 Hz), 2.52-2.66(2H, m), 2.74(1H, t, J=6.0 Hz), 2.87(1H, t, J=6.0 Hz), 3.02-3.12(1H, br-s), 3.38-3.51(4H, m), 3.64(1H, t, J=6.0 Hz), 3.70(1H, t, J=6.0 Hz), 4.63(2H, d, J=41.2 Hz), 7.14-7.23(4H, m), 12.99(2H, br-s).

参考例２１：1-トシルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-トシルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.00 g, 3.50 mmol)をAcOEt (20 mL)に懸濁し、氷冷下に攪拌しながらTEA (355 mg, 3.50 mmol)を加え、次いでトシルクロリド(0.67 g, 3.50 mmol)のAcOEt (10 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で18.5時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、AcOEt層を分取して無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 4:1）で精製し、白色の粉末として表題化合物（1.42 g, 92.1%）
を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]：1.34(18H, s), 2.05-2.10(4H, m), 2.42(3H, s), 3.00-3.05(4H, m), 7.31(2H, d, J=8.2 Hz), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz).

２）1-トシルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
ジ-tert-ブチル 1-トシルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.30 g, 2.96 mmol)をCH₂Cl₂（脱水） (10 mL)に溶解し、TFA (10 mL)を加えて室温で22時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl₃を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にn-Hexを加えて攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、n-Hexで洗い、減圧下に乾燥（55 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（956 mg, 98.8%）を得た。

MS(ESI) m/z: 328 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：1.92-2.04(4H, m), 2.41(3H, s), 2.81-2.93(4H, m), 7.44(2H, d, J=8.2 Hz), 7.61(2H, d, J=8.2 Hz), 13.02(2H, br-s).

参考例２２：ジエチルアゼチジン-3,3-ジカルボキシレート塩酸塩の合成
Sunら、の方法に従い合成したジエチル 1-ベンジルアゼチジン-3,3-ジカルボキシレート(21.78 g, 74.76 mmol)をMeOH(200 mL)に溶解し、5〜10% HCl/MeOH(55 mL)および20% Pd(OH)₂/C(3.9 g)を加え水素雰囲気下で激しく撹拌した。原料の消失をTLC（n-Hex:AcOEt 2:1）で確認後、触媒をろ去し、減圧下に濃縮乾固して淡黄色の粘性油状物として表題化合物(16.32 g, 91.8%)を得た。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.21(6H, t, J=7.1 Hz), 4.23(4H, q, J=7.1 Hz), 4.25(4H, s), 9.10-9.60(2H, br).

参考例２３：1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸の合成
１）ジエチル 1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシレートの合成
4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタン酸(620 mg, 2.47 mmol)を DMF（脱水）(15 mL)に溶解し、氷冷下で撹拌しながらTCTU(878 mg, 2.46 mmol)、DIPEA(1.28 g, 9.88 mmol)、ジエチルアゼチジン-3,3-ジカルボキシレート塩酸塩(586 mg, 2.47 mmol)のDMF（脱水）(3 mL)溶液の順に加え10分間撹拌した。次いで、室温で一晩撹拌し、減圧下に濃縮乾固した。残留物にAcOEtを加えて溶解し、飽和NaHCO₃水溶液次いで、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:2⇒AcOEt）により精製し、微黄色の粘性油状物として表題化合物（814 mg, 75.9%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.29(6H, t, J=7.1 Hz), 1.67(6H, br-s), 1.95-2.01(6H, m), 2.03-2.09(3H, m), 2.37-2.50(4H, m), 4.27(4H, q, J=7.1 Hz), 4.34(2H, br-s), 4.47-4.53(2H, m), 5.60-6.10(1H, br).

２）1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸の合成
ジエチル 1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシレート(800 mg, 1.84 mmol)をMeOH(16 mL)に溶解し、室温で撹拌しながら1 N NaOH(9.2 mL, 9.20 mmol)を加え2時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し（MeOH留去）、氷冷下に撹拌しながら1 N HClを加えてpH 3付近に調整後、CHCl₃-MeOHで抽出した。有機層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥後、減圧下に濃縮乾固し、残留物にEt₂Oを加え粉末化し、乾燥（減圧下55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（659 mg, 94.5%）を得た。

MS(ESI) m/z: 379 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.60(6H, s), 1.89(6H, s), 1.98(3H, br-s), 2.17-2.28(4H, m), 3.22-3.47(2H, br), 4.05(2H, s), 4.39(2H, s), 7.29(1H, s).

参考例２４：1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸の合成
１）ジエチル 1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシレートの合成
8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタン酸(577 mg, 2.34 mmol)をDMF（脱水）(15 mL)に溶解し、氷冷下で撹拌しながらTCTU(850 mg, 2.34 mmol)、DIPEA(1.24 g, 9.56 mmol)、ジエチルアゼチジン-3,3-ジカルボキシレート塩酸塩(568 mg, 2.34 mmol)の脱水DMF(3 mL)溶液の順に加え10分間撹拌した。次いで、室温で一晩撹拌し、減圧下に濃縮乾固した。残留物にAcOEtを加えて溶解し、飽和NaHCO₃水溶液次いで、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt）により精製し、微黄色の粘性油状物として表題化合物（596 mg, 67.7%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.29(6H, t, J=7.1 Hz), 1.31-1.40(4H, m), 1.51-1.68(10H, m), 2.08(2H, t-like), 2.34(2H, t-like), 3.35-3.60(4H, br), 4.28(4H, q, J=7.1 Hz), 4.33(2H, br-s), 4.45(2H, br-s).

２）1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸の合成
ジエチル 1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシレート(590 mg, 1.39 mmol)をMeOH(12 mL)に溶解し、室温で撹拌しながら1 N NaOH(7.0 mL, 7.00 mmol)を加え4時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し（MeOH留去）、氷冷下に撹拌しながら1 N HClを加えてpH 3付近に調整した。白色のガム状析出物を粉末化し、ろ取、乾燥（減圧下55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（396 mg, 77.3%）を得た。

MS(ESI) m/z: 369 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.18-1.31(4H, m), 1.34-1.51(8H, m), 1.52-1.61(2H, m), 2.04(2H, t, J=7.3 Hz), 2.25(2H, t, J=7.3 Hz), 3.19-3.48(2H, br), 3.29-3.45(4H, m), 4.06(2H, s), 4.37(2H, s).

参考例２５：1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸の合成
１）ジエチル 1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシレートの合成
3-(4-メチル-1-ナフトアミド)ピロピオン酸(720 mg, 2.80 mmol)をDMF（脱水）(17 mL)に溶解し、氷冷下で撹拌しながらTCTU(995 mg, 2.80 mmol)、DIPEA(1.45 g, 11.19 mmol)、ジエチルアゼチジン-3,3-ジカルボキシレート塩酸塩(655 mg, 2.80 mmol)のDMF（脱水）(3 mL)溶液の順に加え10分間撹拌した。次いで、室温で一晩撹拌し、減圧下に濃縮乾固した。残留物にAcOEtを加えて溶解し、飽和NaHCO₃水溶液次いで、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt）により精製し、淡黄色の粘性油状物として表題化合物（817 mg, 66.3%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.27(6H, t, J=7.1 Hz), 2.50(2H, t-like), 2.71(3H, s), 3.77-3.84(2H, m), 4.26(4H, q, J=7.1 Hz), 4.32-4.37(2H, m), 4.47-4.52(2H, m), 6.79-6.92(1H, br), 7.29(1H, d, J=7.3 Hz), 7.50(1H, d, J=7.3 Hz), 7.51-7.59(2H, m), 7.98-8.05(1H, m), 8.34-8.41(1H, m).

２）1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸の合成
ジエチル 1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシレート(810 mg, 1.84 mmol)をMeOH(16 mL)に溶解し、室温で撹拌しながら1 N NaOH(9.2 mL, 9.20 mmol)を加え4時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し（MeOH留去）、氷冷下に撹拌しながら1 N HClを加えてpH 3付近に調整してCHCl₃-MeOHで抽出した。有機層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固し、乾燥（減圧下40 ℃）して淡黄土色のアモルファス粉末として表題化合物（482 mg, 68.2%）を得た。

MS(ESI) m/z: 385 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 2.43(2H, t, J=6.9 Hz), 2.68(3H, s), 3.45-3.55(2H, m), 4.12(2H, s), 4.45(2H, s), 7.38(1H, d, J=7.3 Hz), 7.46(1H, d, J=7.3 Hz), 7.53-7.63(2H, m), 8.03-8.09(1H, m), 8.20-8.27(1H, m), 8.47(1H, t, J=5.5 Hz).

参考例２６：(3S,4R)-ジエチルピロリジン-3,4-ジカルボキシレート塩酸塩の合成
Pabbarajaら、の方法に従い合成した(3S,4R)-ジエチル 1-ベンジルピロリジン-3,4-ジカルボキシレート(12.00 g, 39.30 mmol)をMeOH(120 mL)に溶解し、5〜10% HCl/MeOH(30 mL)および20% Pd(OH)₂/C(2.0 g)を加えて水素雰囲気下で激しく撹拌した。原料の消失をTLC（n-Hex:AcOEt 2:1）で確認後、触媒をろ去し、減圧下に濃縮乾固して白色の固形残留物を得た。残留物にn-Hexを加えて粉末化し、乾燥（減圧下50 ℃）して白色の粉末として表題化合物(8.63 g, 87.2%)を得た。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.18(6H, t, J=7.1 Hz), 3.32-3.56(6H, m), 4.08(4H, q, J=7.1 Hz), 9.40-9.80(2H, br).

参考例２７：(3S,4R)-1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸の合成
１）(3S,4R)-ジエチル 1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシレートの合成
3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロピオン酸(800 mg, 3.09 mmol)をDMF（脱水）(20 mL)に溶解し、氷冷下で撹拌しながらTCTU(1.10 g, 3.09 mmol)、DIPEA(1.60 g, 12.34 mmol)、(3S,4R)-ジエチルピロリジン-3,4-ジカルボキシレート塩酸塩(777 mg, 3.09 mmol)の順に加え10分間撹拌した。次いで、室温で一晩撹拌し、減圧下に濃縮乾固した。残留物にAcOEtを加えて溶解し、飽和NaHCO₃水溶液次いで、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt）により精製し、淡黄色の粘性油状物を得た。この粘性油状物をn-Hex/AcOEtから結晶化し、乾燥（減圧下室温）して白色の粉末として表題化合物（1.32 g, 90.9%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.24(6H, tX2, J=7.1, 7.1 Hz), 2.67(2H, br-t, J=5.3 Hz), 3.29-3.39(2H, m), 3.68-3.99(6H, m), 3.94(3H, s), 4.10-4.20(4H, m), 7.14(1H, d, J=2.5 Hz), 7.18(1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.45-7.75(1H, br), 7.76(1H, d, J=8.9 Hz), 7.78-7.88(2H, m), 8.28(1H, br-s).

２）(3S,4R)-1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸の合成
(3S,4R)-ジエチル 1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシレート(1.20 g, 2.55 mmol)をEtOH(30 mL)に溶解し、室温で撹拌しながらLiOH・H₂O(214 mg, 5.10 mmol)の水溶液(5 mL)を加え2時間撹拌した。反応液を減圧下（20℃）に濃縮し、氷冷下に撹拌しながら1 N HClを加えてpH 3付近に調整してCHCl₃で抽出した。CHCl₃層を分取し、減圧下に濃縮した。析出物をろ取、冷水で洗浄後乾燥（減圧下50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（1.05 g, 99.7%）を得た。

MS(ESI) m/z: 415 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 2.57(2H, t, J=7.3 Hz), 3.18-3.84(8H, m), 3.90(3H, s), 7.23(1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.38(1H, d, J=2.5 Hz), 7.84-7.90(2H, m), 7.92(1H, d, J=8.9 Hz), 8.34(1H, s), 8.56(1H, t, J=5.5 Hz), 12.74-12.86(2H, br).

参考例２８：(3S,4R)-1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸の合成
１）(3S,4R)-ジエチル 1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシレートの合成
8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタン酸(582 mg, 2.42 mmol)を脱水DMF(18 mL)に溶解し、氷冷下で撹拌しながらTCTU(859 mg, 2.42 mmol)、DIPEA(1.25 g, 9.67 mmol)、(3S,4R)-ジエチルピロリジン-3,4-ジカルボキシレート塩酸塩(607 mg, 2.42 mmol)の順に加え10分間撹拌した。次いで、室温で一晩撹拌し、減圧下に濃縮乾固した。残留物にAcOEtを加えて溶解し、飽和NaHCO₃水溶液次いで、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt）により精製し、淡黄色の粘性油状物として表題化合物（1.01 g, 95.7%）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ[ppm]: 1.26(6H, tX2, J=7.1, 7.1 Hz),1.33-1.44(4H, m), 1.52-1.72(10H, m), 2.24-3.33(2H, m), 3.92(2H, t, J=7.8 Hz), 3.28-3.39(2H, m), 3.42-3.52(4H, br), 3.63-3.80(2H, m), 3.84-3.98(2H, m), 4.08-4.25(4H, m).

２）(3S,4R)-1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸の合成
(3S,4R)-ジエチル 1-(8-オキシ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシレート(1.00 g, 2.28 mmol)をEtOH(25 mL)に溶解し、室温で撹拌しながらLiOH・H₂O(191 mg, 4.56 mmol)の水溶液(4.5 mL)を加え2時間撹拌した。反応液を減圧下（20℃）に濃縮し、氷冷下に撹拌しながら1 N HClを加えてpH 3付近に調整してCHCl₃で抽出した。CHCl₃層を分取し、無水Na₂SO₄で乾燥後、減圧下に濃縮乾固し、乾燥（減圧下室温）して淡桃色のアモルファス粉末として表題化合物（627 mg, 71.9%）を得た。

MS(ESI) m/z: 383 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]: 1.20-1.33(4H, m), 1.36-1.61(10H, m), 2.14-2.30(4H, m), 3.15-3.80(10H, m), 12.70-12.88(2H, br).

実施例１：化合物１（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(12-オキソ-12-(ピペリジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

Ar雰囲気下、1-(12-オキソ-12-(ピペリジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(268 mg, 0.558 mmol)をEtOH (138 mL) に溶解した。そこへ、ジアクオ DACHプラチン(262 mg, 0.558 mmol)、水 (16.7 mL) を加えた。次いで、0.1 N NaOH水溶液 (11.2 mL, 1.12 mmol) を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にMeOH-水 (4：1）を加え、遠心分離した。得られた上清を逆相のHPLCを用いて精製し、化合物１を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてMeOHを留去した。
得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物 (103 mg, 24%) を得た。

MS(ESI) m/z : 760 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.97-1.05(2H, m), 1.20-1.27(2H, m), 1.25(12H, s), 1.36-1.42(2H, m), 1.42-1.49(8H, m), 1.54-1.59(2H, m), 1.80(2H, d, J=11.7 Hz), 2.02-2.07(2H, m), 2.23-2.28(6H, m), 2.46-2.58(2H, m), 3.33-3.47(8H, m), 5.32(2H, d, J=8.5 Hz), 5.99(2H, d, J=8.5 Hz).

実施例２：化合物２（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(12-オキソ-12-(ピペラジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

Ar雰囲気下、1-(12-オキソ-12-(ピペラジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(20 mg, 0.0441 mmol) をEtOH (10 mL) に溶解した。そこへ、ジアクオDACHプラチン(21 mg, 0.0441 mmol)、水 (1.32 mL) を加えた。次いで、0.1 N NaOH水溶液 (882 mL, 0.0882 mmol) を加え、50℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にMeOHを加え、遠心分離した。得られた上清を逆相のHPLCを用いて精製し、化合物２を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてMeOHを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物 (4 mg, 31%) を得た。

MS(ESI) m/z : 761 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.97-1.02(2H, m), 1.18-1.29(2H, m), 1.25(12H, s), 1.42-1.50(6H, m), 1.80(2H, d, J=11.5 Hz), 2.01-2.07(2H, m), 2.21-2.33(6H, m), 2.46-2.57(2H, m), 2.91(4H, d, J=20.0 Hz), 3.41-3.47(4H, m), 3.52(4H, br-s), 5.31(2H, s), 5.97(2H, s).

実施例３：化合物３（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(12-モルホリノ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

Ar雰囲気下、 1-(12-モルホリノ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(355 mg, 0.773 mmol) をEtOH (190 mL) に溶解した。そこへ、ジアクオ DACHプラチン(363 mg, 0.773 mmol)、水 (23.2 mL) を加えた。次いで、0.1 N NaOH水溶液 (15.5 mL, 1.55 mmol) を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にMeOHを加え、遠心分離した。得られた上清を逆相のHPLCを用いて精製し、化合物３を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてMeOHを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物 (184 mg, 31%) を得た。

MS(ESI) m/z : 762 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.97-1.02(2H, m), 1.18-1.27(2H, m), 1.25(12H, s), 1.42-1.49(6H, m), 1.81(2H, d, J=12.0 Hz), 2.01-2.07(2H, m), 2.27(4H, dd, J=6.5, 14.0 Hz), 2.22-2.29(2H, m), 2.46-2.58(2H, m), 3.40-3.47(8H, m), 3.51-3.56(4H, m), 5.31(2H, d, J=8.5 Hz), 5.98(2H, d, J=9.5 Hz).

実施例４：化合物４（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(12-オキソ-12-チオモルホリノドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

Ar雰囲気下、1-(12-オキソ-12-チオモルホリノドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(338 mg, 0.718 mmol) をEtOH (177 mL) に溶解した。そこへ、ジアクオ DACH プラチン(337 mg, 0.718 mmol)、水 (21.5 mL) を加えた。次いで、0.1 N NaOH水溶液 (14.4 mL, 1.44 mmol) を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にMeOH−水 (4：1）を加え、遠心分離した。得られた上清を逆相のHPLCを用いて精製し、化合物４を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてMeOHを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物 (126 mg, 23%) を得た。

MS(ESI) m/z : 778 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.94-1.12(2H, m), 1.17-2.00(26H, m), 2.10-2.40(4H, m), 2.41-2.51(2H, m), 2.71-3.07(4H, m), 3.25-4.29(8H, m), 5.23-5.67(2H, br-m), 5.80-6.12(2H, br-m).

実施例５：化合物５（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(12-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

Ar雰囲気下、 1-(12-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(326 mg, 0.603 mmol) をEtOH (149 mL) に溶解した。そこへ、ジアクオ DACHプラチン(283 mg, 0.603 mmol)、水 (18.1 mL) を加えた。次いで、0.1 N NaOH水溶液 (12.1 mL, 1.21 mmol) を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にMeOHを加え、逆相のHPLCを用いて精製し、化合物５を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてMeOHを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物 (87 mg, 18%) を得た。

MS(ESI) m/z : 810 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.97-1.02(2H, m), 1.19-1.28(2H, m), 1.25(12H, s), 1.42-1.50(6H, m), 1.80(2H, d, J=11.5 Hz), 2.02-2.07(2H, m), 2.22-2.28(2H, m), 2.26(2H, t, J=7.3 Hz), 2.37(2H, t, J=7.4 Hz), 2.46-2.59(2H, m), 3.05-3.07(2H, m), 3.19-3.21(2H, m), 3.41-3.47(4H, m), 3.82-3.86(4H, m), 5.32(2H, d, J=8.5 Hz), 5.99(2H, d, J=10.0 Hz).

実施例６：化合物６（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(587 mg, 1.25 mmol)をMeOH (145 mL)と精製水 (115 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(426 mg, 1.25 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (28.5 mL, 2.85 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を逆相のHPLCで精製した。化合物６を含むフラクションを集め、減圧下にMeOHを留去した。
得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物（297 mg, 36.6%）を得た。

MS(ESI) m/z: 648 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆-D₂O) δ [ppm]: 1.00-1.14(2H, m), 1.21-1.58(10H, m), 1.93-2.00(2H, br-s), 2.31-2.41(2H, m), 2.44-2.59(6H, m), 2.60-2.72(2H, m), 3.33-3.45(4H, m), 3.46-3.58(4H, m).

実施例７：化合物７（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(657 mg, 1.40 mmol)をMeOH (160 mL)と精製水 (130 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(555 mg, 1.40 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (31.9 mL, 3.19 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を逆相のHPLCで精製した。化合物７を含むフラクションを集め、減圧下にMeOHを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物（403 mg, 41.1%）を得た。

MS(ESI) m/z: 704 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.93-1.06(2H, m), 1.15-1.32(6H, br-m), 1.35-1.51(10H, m), 1.53-1.60(2H, m), 1.76-1.85(2H, m), 1.99-2.10(2H, br), 2.18-2.32(6H, m), 2.43-2.59(2H, m), 3.34-3.49(8H, m), 5.31(2H, d, J=8.9 Hz), 5.91-6.04(2H, br).

実施例８：化合物８（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(704 mg, 1.50 mmol)をMeOH (170 mL)と精製水 (140 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(610 mg, 1.50 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (34.2 mL, 3.42 mmol)を加え、室温で22.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を逆相のHPLCで精製した。化合物８を含むフラクションを集め、減圧下にMeOHを留去した。得られた懸濁液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物（400 mg, 37.3%）を得た。

MS(ESI) m/z: 714 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆-D₂O) δ [ppm]: 0.98-1.10(2H, m), 1.15-1.29(2H, m), 1.40-1.52(2H, m), 1.52-1.65(6H, br-s), 1.82-1.93(8H, br-s), 1.96-2.03(3H, br-s), 2.06-2.17(2H, m), 2.21-2.30(2H, m), 2.32-2.58(6H, m), 3.39-3.54(4H, m).

実施例９：化合物９（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン (657 mg, 1.40 mmol)をMeOH (160 mL)と精製水 (130 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(456 mg, 1.40 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (31.9 mL, 3.19 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を逆相のHPLCで精製した。化合物９を含むフラクションを集め、減圧下にMeOHを留去した。得られた懸濁液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物（367 mg, 41.4%）を得た。

MS(ESI) m/z: 633 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ [ppm]: 0.84-0.98(2H, m), 1.11-1.38(10H, m), 1.53-1.78(9H, m), 1.94-2.06(2H, m), 2.22-2.46(6H, m), 2.84-2.99(2H, m), 3.55-3.70(4H, m).

実施例１０：化合物１０（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(3-(2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(680 mg, 1.45 mmol)をMeOH (150 mL)と精製水 (120 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(3-(2-ナフトアミド)プロパノイル)ピぺリジン-4,4-ジカルボン酸(550 mg, 1.38 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (29.0 mL, 2.90 mmol)を加え、室温で22時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、懸濁液を氷冷した。析出物をろ取し、減圧下に乾燥（60 ℃）して白色の粉末として表題化合物（857 mg, 91.9%）を得た。

MS(ESI) m/z: 706 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD-D₂O) δ [ppm]: 1.12-1.38(4H, m), 1.53-1.66(2H, m), 1.99-2.08(2H, m), 2.28-2.37(2H, m), 2.51-2.62(2H, m), 2.75-2.88(4H, m), 3.62-3.77(6H, m), 7.57-7.64(2H, m), 7.84-7.89(1H, m), 7.91-8.04(3H, m), 8.35-8.39(1H, m).

実施例１１：化合物１１（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(500 mg, 1.07 mmol)をMeOH (120 mL)と精製水 (100 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながらピペリジン-4,4-ジカルボン酸トリフルオロ酢酸塩(306 mg, 1.07 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (32.0 mL, 3.20 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液をメンブランフィルター（Millipore Millex-HV, 0.45 μm）を用いてろ過し、減圧下に乾固した。残留物を冷EtOHで洗い、乾燥（減圧、50 ℃）して灰白色の粉末として表題化合物（280 mg, 54.7%）を得た。

MS(ESI) m/z: 481 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ [ppm]: 1.14-1.47(4H, m), 1.52-1.68(2H, br), 1.95-2.48(8H, m), 2.69-2.78(1H, m), 3.08-3.24(3H, m).

実施例１２：化合物１２（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-ピバロイルピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(680 mg, 1.45 mmol)をMeOH (165 mL)と精製水 (135 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-ピバロイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸(355 mg, 1.38 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (28.2 mL, 2.82 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液をメンブランフィルター（Millipore Millex-HV, 0.45 μm）を用いてろ過し、減圧下に濃縮した。析出物をろ取し、冷水で洗い、乾燥（減圧、50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（570 mg, 73.2%）を得た。

MS(ESI) m/z: 565 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ[ppm]：1.09-1.38(4H, m), 1.27(9H, s), 1.53-1.66(2H, m), 1.95-2.05(2H, m), 2.22-2.34(2H, m), 2.53-2.80(4H, br), 3.72(4H, br-s).

実施例１３：化合物１３（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(680 mg, 1.45 mmol)をMeOH (165 mL)と精製水 (135 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(427 mg, 1.40 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (28.7 mL, 2.87 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液をメンブランフィルター（Millipore Millex-HV, 0.45 μm）を用いてろ過し、減圧下に濃縮した。析出物をろ取し、冷水で洗い、乾燥（減圧、50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（657 mg, 76.7%）を得た。

MS(ESI) m/z: 613 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ[ppm]：1.08-1.38(4H, m), 1.50-1.66(2H, m), 1.93-2.06(2H, m), 2.20-2.50(4H, m), 2.34(6H, s), 2.88-3.06(2H, m), 3.47-3.60(2H, m), 3.70-3.86(2H, m), 6.99(2H, s), 7.12(1H, s).

実施例１４：化合物１４（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(680 mg, 1.45 mmol)をMeOH (165 mL)と精製水 (135 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(397 mg, 1.40 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (28.7 mL, 2.87 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液をメンブランフィルター（Millipore Millex-HV, 0.45 μm）を用いてろ過し、減圧下に濃縮した。析出物をろ取し、冷水で洗い、乾燥（減圧、50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（632 mg, 76.3%）を得た。

MS(ESI) m/z: 591 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ[ppm]：1.09-1.50(9H, m), 1.51-1.83(7H, m), 1.91-2.08(2H, m), 2.21-2.47(4H, m), 2.58-2.70(1H, m), 2.85-3.01(2H, m), 3.53-3.75(4H, m).

実施例１５：化合物１５（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-ウンデカノイルピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(340 mg, 0.72 mmol)をMeOH (83 mL)と精製水 (68 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-ウンデカノイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸(240 mg, 0.70 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (14.4 mL, 1.44 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。析出物をろ取し、冷水で洗い、乾燥（減圧、50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（454 mg, 99.6%）を得た。

MS(ESI) m/z: 649 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ[ppm]：0.90(3H, t, J=6.9 Hz), 1.10-1.40(18H, br-m), 1.50-1.67(4H, m), 1.93-2.07(2H, m), 2.21-2.45(6H, m), 2.84-3.00(2H, m), 3.56-3.70(4H, m).

実施例１６：化合物１６（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(209 mg, 0.45 mmol)をMeOH (50 mL)と精製水 (42 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(200 mg, 0.43 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (8.9 mL, 0.89 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を逆相のHPLCで精製した。化合物１６を含むフラクションを集め、減圧下にMeOHを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物（173 mg, 52.0%）を得た。

MS(ESI) m/z: 770 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ[ppm]：1.14-1.23(2H, m), 1.25-1.44(6H, m), 1.45-1.53(2H, m), 1.54-1.64(4H, m), 1.70-1.82(6H, m), 1.84-1.87(6H, m), 1.96-2.05(5H, br-m), 2.24-2.29(2H, m), 2.35-2.43(4H, m), 2.83-2.98(2H, br-m), 3.32-3.43(2H, m), 3.58-3.69(4H, m).

実施例１７：化合物１７（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(235 mg, 0.50 mmol)をMeOH (55 mL)と精製水 (47 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(208 mg, 0.49 mmol)を加えた（懸濁）。次いで、懸濁液に0.1 N KOH (9.9 mL, 0.99 mmol)を加え（原料のジカルボン酸は溶解）、室温で23時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、濃縮液を氷冷し、析出物をろ取し、冷水で洗い、乾燥（減圧、55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（298 mg, 83.5%）を得た。

MS(ESI) m/z: 736 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD+D₂O) δ[ppm]：1.10-1.40(4H, br-m), 1.55-1.65(2H, br-m), 1.98-2.08(2H, br-m), 2.28-2.35(2H, m), 2.52-2.60(2H, m), 2.73-2.87(4H, m), 3.64-3.75(6H, m), 3.95(3H, s), 7.22(1H, dd, J=2.7, 9.2 Hz), 7.32(1H, d, J=2.7 Hz), 7.80-7.94(3H, m), 8.29(1H, d, J=1.8 Hz).

実施例１８：化合物１８（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(235 mg, 0.50 mmol)をMeOH (55 mL)と精製水 (47 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(200 mg, 0.49 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (9.9 mL, 0.99 mmol)を加え、室温で19.5時間攪拌した。反応液をメンブランフィルター（Millipore Millex-HV, 0.45 μm）を用いてろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮液を氷冷下に撹拌し、析出物をろ取、冷水で洗い、乾燥（減圧、55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（252 mg, 72.2%）を得た。

MS(ESI) m/z: 720 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ[ppm]：1.10-1.39(4H, m), 1.51-1.65(2H, br-m), 1.94-2.05(2H, br-m), 2.20-2.32(2H, m), 2.49-2.59(2H, m), 2.71(3H, s), 2.75-2.95(4H, m), 3.60-3.78(6H, m), 7.36(1H, d, J=7.3 Hz), 7.49(1H, d, J=7.3 Hz), 7.51-7.61(2H, m), 8.04-8.11(1H, m), 8.18-8.25(1H, m).

実施例１９：化合物１９（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(3-(［1,1'-ビフェニル］-4-イルカルボキサミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(235 mg, 0.50 mmol)をMeOH (55 mL)と精製水 (47 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(3-((1,1'-ビフェニル)-4-イルカルボキサミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(206 mg, 0.49 mmol)を加えた（懸濁）。次いで、懸濁液に0.1 N NaOH (9.9 mL, 0.99 mmol)を加え（原料のジカルボン酸は溶解）、室温で23時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、濃縮液を氷冷下で撹拌後、析出物をろ取、冷水で洗い、乾燥（減圧、55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（295 mg, 83.1%）を得た。

MS(ESI) m/z: 732 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ[ppm]：1.08-1.38(4H, m), 1.51-1.65(2H, m), 1.93-2.05(2H, m), 2.20-2.33(2H, br-m), 2.44-2.55(2H, m), 2.66-2.93(4H, m), 3.55-3.74(6H, m), 7.33-7.40(1H, m), 7.42-7.48(2H, m), 7.63-7.74(4H, m), 7.88(2H, d, J=8.7 Hz).

実施例２０：化合物２０（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(235 mg, 0.50 mmol)をMeOH (55 mL)と精製水 (47 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(188 mg, 0.49 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (9.9 mL, 0.99 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液をメンブランフィルター（Millipore Millex-HV, 0.45 μm）を用いてろ過して減圧下に濃縮乾固し、残留物を逆相のHPLCで精製した。化合物２０を含むフラクションを集め、減圧下にMeOHを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色の粉末として表題化合物（175 mg, 40.1%）を得た。

MS(ESI) m/z: 696 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ[ppm]：1.10-1.38(4H, m), 1.52-1.68(2H, br-m), 1.95-2.07(2H, m), 2.20-2.38(2H, br), 2.45-2.60(2H, br), 2.65-2.92(7H, m), 2.95(1H, t, J=6.0 Hz), 3.54-3.85(6H, m), 4.71(2H, d, J=34.3 Hz), 7.10-7.22(4H, m).

実施例２１：化合物２１（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-トシルピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(235 mg, 0.50 mmol)をMeOH (55 mL)と精製水 (47 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-トシルピペリジン-4,4-ジカルボン酸(159 mg, 0.49 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (9.9 mL, 0.99 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、濃縮液を氷冷した。析出物をろ取、冷水で洗い、乾燥（減圧、55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（268 mg, 87.0%）を得た。

MS(ESI) m/z: 635 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD+D₂O) δ[ppm]：1.10-1.38(4H, m), 1.53-1.65(2H, m), 1.97-2.07(2H, m), 2.28-2.35(2H, m), 2.44(3H, s), 2.68-2.81(4H, m), 3.03-3.15(4H, m), 7.44(2H, d, J=8.2 Hz), 7.64(2H, d, J=8.2 Hz).

実施例２２：化合物２２（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(300 mg, 0.64 mmol)及び1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸(235 mg, 0.62 mmol)をMeOH(70 mL)-水(60 mL)の混液に溶解し、0.1 N NaOH(12.7 mL, 1.27 mmol)を加えて室温で16.5時間撹拌した。反応液をフィルター（Millipore Millex-HV 0.45 μm）でろ過し、減圧下（40 ℃）に濃縮乾固した。残留物を逆相のHPLCで精製し、化合物２２を含むフラクションを集め減圧下に濃縮後、凍結乾燥して白色のアモルファス粉末として表題化合物（184 mg, 43.2%）を得た。

MS(ESI) m/z: 686 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ [ppm]: 1.12-1.38(4H, m), 1.55-1.66(2H, br-m), 1.68-1.74(6H, m), 1.94-2.07(11H, m), 2.22-2.33(2H, m), 2.41(4H, s), 4.62(2H, s), 4.81(2H, s).

実施例２３：化合物２３（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(300 mg, 0.64 mmol)及び1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸(236 mg, 0.64 mmol)をMeOH(70 mL)-水(60 mL)の混液に溶解し、0.1 N KOH(12.8 mL, 1.28 mmol)を加えて室温で22時間撹拌した。反応液をフィルター（Millipore Millex-HV 0.45 μm）でろ過し、減圧下（40 ℃）に濃縮乾固した。残留物を逆相のHPLCで精製し、化合物２３を含むフラクションを集め減圧下に濃縮後、凍結乾燥して白色のアモルファス粉末として表題化合物（191 mg, 44.2%）を得た。

MS(ESI) m/z: 676 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ [ppm]: 1.10-1.45(8H, m), 1.48-1.73(12H, m), 1.95-2.06(2H, m), 2.20(2H, t, J=7.6 Hz), 2.23-2.34(2H, m), 2.38(2H, t, J=7.6 Hz), 3.44-3.56(4H, m), 4.68(2H, s), 4.73(2H, s).

実施例２４：化合物２４（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）(1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(300 mg, 0.64 mmol)及び1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸(246 mg, 0.64 mmol)をMeOH(70 mL)-水(60 mL)の混液に溶解し、0.1 N KOH(12.8 mL, 1.28 mmol)を加えて室温で22時間撹拌した。反応液をフィルター（Millipore Millex-HV 0.45 μm）でろ過し、減圧下（40 ℃）に濃縮した。析出物をろ取し、少量の水で洗い乾燥（減圧下50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（326 mg, 73.8%）を得た。

MS(ESI) m/z: 692 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ [ppm]: 1.06-1.36(4H, m), 1.48-1.65(2H, m), 1.92-2.04(2H, m), 2.22-2.34(2H, m), 2.62(2H, t, J=6.9 Hz), 2.71(3H, s), 3.71(2H, t, J=6.9 Hz), 4.70(2H, s), 4.87(2H, s), 7.36(1H, dd, J=0.9, 7.3 Hz), 7.49(1H, d, J=7.3 Hz), 7.53-7.61(2H, m), 8.03-8.12(1H, m), 8.18-8.25(1H, m).

実施例２５：化合物２５（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）((3S,4R)-1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(300 mg, 0.64 mmol)及び(3S,4R)-1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸(257 mg, 0.62 mmol)をMeOH(70 mL)-水(60 mL)の混液に溶解し、0.1 N NaOH(12.4 mL, 1.24 mmol)を加えて室温で22時間撹拌した。反応液を減圧下（40 ℃）に濃縮し、析出物をろ取した。ろ取物を水洗し、乾燥（減圧下室温）して白色の粉末として表題化合物（421 mg, 94.0%）を得た。

MS(ESI) m/z: 722 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆+CD₃OD) δ [ppm]: 0.90-1.60(6H, m), 1.76-2.01(2H, m), 2.04-2.42(2H, m), 2.50-2.63(2H, m), 3.30-3.75(8H, m), 3.91(3H, s), 7.21(1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.36(1H, d, J=2.5 Hz), 7.77-8.00(3H, m), 8.35(1H, s).

実施例２６：化合物２６（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン−N，N’）((3S,4R)-1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DACHプラチン(300 mg, 0.64 mmol)及び(3S,4R)-1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸(244 mg, 0.64 mmol)をMeOH(70 mL)-水(60 mL)の混液に溶解し、0.1 N KOH(12.8 mL, 1.28 mmol)を加えて室温で23時間撹拌した。反応液をフィルター（Millipore Millex-HV 0.45 μm）でろ過し、減圧下（40 ℃）に濃縮乾固した。残留物を逆相のHPLCで精製し、化合物２６を含むフラクションを集め、減圧下に濃縮後、凍結乾燥して白色のアモルファス粉末として表題化合物（182 mg, 41.3%）を得た。

MS(ESI) m/z: 690 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ[ppm]: 1.07-1.79(20H, m), 1.96-2.11(2H, m), 2.22-2.44(6H, m), 3.20-3.42(2H, m), 3.44-3.57(6H, m), 3.69-3.89(2H, m).

実施例２７：化合物２７（シス-ジアンミン(1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DAプラチン(500 mg, 1.28 mmol)をMeOH (125 mL)と精製水 (100 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(510 mg, 1.25 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (25.5 mL, 2.55 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出物をろ取、水洗、減圧下に乾燥して灰白色の粉末として表題化合物（385 mg, 48.4%）を得た。

MS(ESI) m/z: 634 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.54-1.77(8H, m), 1.84-1.93(6H, br-s), 1.94-2.02(3H, br-s), 2.18-2.28(2H, m), 2.36-2.55(4H, m), 3.30-3.51(4H, m), 4.07-4.85(6H, br), 7.25(1H, s).

実施例２８：化合物２８（シス-ジアンミン(1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DAプラチン(500 mg, 1.28 mmol)をMeOH (125 mL)と精製水 (100 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(497 mg, 1.28 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N KOH (25.6 mL, 2.56 mmol)を加え、室温で22.5時間攪拌した。反応液をメンブランフィルター（Millipore Millex-HV, 0.45 μm）を用いてろ過して減圧下に濃縮乾固した。残留物に水-MeOHを加えて粉末化し、ろ取、乾燥（減圧、50 ℃）して淡黄土色の粉末として表題化合物（538 mg, 68.0%）を得た。

MS(ESI) m/z: 616 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ[ppm]：1.61-1.93(4H, m), 2.54-2.90(6H, m), 3.29-3.52(4H, m), 3.57-3.74(2H, m), 4.09-4.78(8H, br-m), 7.06-7.24(4H, m).

実施例２９：化合物２９（シス-ジアンミン(1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DAプラチン(300 mg, 0.77 mmol)をMeOH (75 mL)と精製水 (60 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸(292 mg, 0.77 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH(15.4 mL, 1.54 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応液をフィルター（Millipore Millex-HV 0.45 μm）でろ過し、減圧下（40 ℃）に濃縮乾固した。残留物に水-MeOHを加えて粉末化し、ろ取、乾燥（減圧、50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（323 mg, 69.2%）を得た。

MS(ESI) m/z: 606 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 1.55-1.65(6H, br-s), 1.85-1.92(6H, m), 1.95-2.03(3H, br), 2.17-2.28(4H, m), 4.08-4.35(6H, br), 4.38(2H, s), 4.61(2H, s), 7.29(1H, s).

実施例３０：化合物３０（シス-ジアンミン((3S,4R)-1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成

ジアクオ DAプラチン(500 mg, 1.28 mmol)をMeOH (125 mL)と精製水 (100 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら(3S,4R)-1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸(530 mg, 1.28 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N KOH (25.6 mL, 2.56 mmol)を加え、室温で21時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出物をろ取、水洗、減圧下に乾燥して灰白色の粉末として表題化合物（783 mg, 91.7%）を得た。

MS(ESI) m/z: 642 ([M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 2.50-2.58(2H, m), 2.86-3.26(4H, m), 3.43-3.77(4H, m), 3.90(3H, s), 4.15-4.67(6H, br), 7.21(1H, dd, J=2.5, 9.2 Hz), 7.37(1H, d, J=2.5 Hz), 7.75-7.95(3H, m), 8.35(1H, s), 8.55(1H, br-t, J=4.1 Hz).
実施例３１：
１．白金錯体類のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(Hp-β-CD)包接体及びミセルの調製
１）化合物１のHp-β-CD包接体の調製
ヒドロキシプロピル-β-CD（809.02 mg）を精製水 (6 mL)に溶解し、EtOH (18 mL)加えた（Hp-β-CD液）。化合物１(121.66 mg)にHp-β-CD液 (11 mL)を加え、撹拌して溶解した。溶解後、精製水 (1 mL)を添加し室温で10分撹拌し、次いで精製水 (18 mL)で希釈後、遠心エバポレーターにて12 mLまで濃縮し、凍結乾燥して化合物１のHp-β-CD包接体を得た。

２）化合物８のHp-β-CD包接体の調製
ヒドロキシプロピル-β-CD（883.25 mg）を精製水 (3.463 mL)に溶解し、EtOH (19.475 mL)加えた（Hp-β-CD液）。化合物８(60.00 mg)にHp-β-CD液 (6.736 mL)を加え、撹拌して溶解した。溶解後、精製水 (9 mL)で希釈し、室温で10分間攪拌した。遠心エバポレーターにてEtOHを留去後、凍結乾燥して化合物８のHp-β-CD包接体を得た。

３）化合物９のHp-β-CD包接体の調製
ヒドロキシプロピル-β-CD（883.25 mg）を精製水 (3.463 mL)に溶解し、EtOH (19.475 mL)加えた（Hp-β-CD液）。化合物９(59.45 mg)にHp-β-CD液 (7.609 mL)を加えて攪拌し、90 ℃の熱水で加温して溶解した。溶解後、精製水 (9 mL)で希釈し、室温で10分間攪拌した。遠心エバポレーターにてEtOHを留去後、凍結乾燥して化合物９のHp-β-CD包接体を得た。

４）化合物１０のHp-β-CD包接体の調製
ヒドロキシプロピル-β-CD（205.27 mg）を精製水 (4 mL)に溶解し、EtOH (4 mL)加えた（Hp-β-CD液）。化合物１０(30.94 mg)にHp-β-CD液 (8 mL)を加えて攪拌し、90 ℃の熱水で加温して溶解した。溶解後、遠心エバポレーターにて3 mLまで濃縮し、凍結乾燥して化合物１０のHp-β-CD包接体を得た。

５）化合物１２のHp-β-CD包接体の調製
化合物１２(16 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD (72 mg）及びEtOH水（EtOH：水＝1:1.5）(1.5 mL)を加え、加温溶解した。減圧下にEtOHを留去し、水 (1.5 mL)でメスアップし、凍結乾燥して化合物１２のHp-β-CD包接体を得た。

６）化合物１３のHp-β-CD包接体の調製
化合物１３(20 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD (80 mg）及びEtOH水（EtOH：水＝4:1）(0.5 mL)を加え、撹拌して溶解した。この溶液に水 (0.2 mL)を加え、減圧下にEtOHを留去し、水 (1.5 mL)でメスアップし、凍結乾燥して化合物１３のHp-β-CD包接体を得た。

７）化合物１４のHp-β-CD包接体の調製
化合物１４(20 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD (80 mg）、EtOH (1.4 mL)及び水 (0.9 mL)を加え、加温溶解した。減圧下にEtOHを留去し、水 (1.5 mL)でメスアップし、凍結乾燥して化合物１４のHp-β-CD包接体を得た。

８）化合物１５のミセルの調製
化合物１５(1.01 mg)をCS-010（Peg化コレステロール、分子量1000、日油） (3 mg)にEtOHにて加温溶解し、減圧下に乾固した。残留物に5%グルコース(50 μL)を加え、懸濁することによりミセル体を調製した。

９）化合物１６のHp-β-CD包接体の調製
化合物１６(5 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD溶液（160 mg/mL, EtOH：水＝4:1） (156 μL)を加え、撹拌して溶解した。減圧下に乾固して化合物１６のHp-β-CD包接体を得た。

１０）化合物１７のミセルの調製
化合物１７(5 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD溶液（160 mg/mL, EtOH：水＝4:1） (156 μL)を加え、撹拌して乳化し、減圧下に乾固した。残留物に5%グルコース（100 μL）を加え、懸濁することによりミセル体を調製した。

１１）化合物１８のミセルの調製
化合物１８(5 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD溶液（160 mg/mL, EtOH：水＝4:1） (156 μL)を加え、撹拌して溶解し、減圧下に乾固した。残留物に5%グルコース（100 μL）を加え、懸濁することによりミセル体を調製した。

１２）化合物１９のミセルの調製
化合物１９(5 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD溶液（160 mg/mL, EtOH：水＝4:1） (156 μL)を加え、撹拌して乳化し、減圧下に乾固し得た。残留物に5%グルコース（100 μL）を加え、懸濁することによりミセル体を調製した。

１３）化合物２０のHp-β-CD包接体の調製
化合物２０(5 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD溶液（160 mg/mL, EtOH：水＝4:1） (156 μL)を加え、撹拌して溶解した。減圧下に乾固して化合物２０のHp-β-CD包接体を得た。

１４）化合物２１のミセルの調製
化合物２１(5 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD溶液（160 mg/mL, EtOH：水＝4:1） (156 μL)を加え、撹拌して乳化し、減圧下に乾固した。残留物に5%グルコース（100 μL）を加え、懸濁することによりミセル体を調製した。

２．白金錯体Hp-β-CD包接体の5%グルコース溶液に対する溶解度
化合物１、化合物８〜化合物１０のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(Hp-β-CD)包接体を調製して5%グルコース溶液に対する溶解度を調べた（表１）。化合物６及び化合物７はHp-β-CD包接体とすることなく約40 mg/mL溶解した。化合物１、化合物８、化合物９及び化合物１０の溶解度は1 mg/mL以下であったが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(Hp-β-CD)包接体とすることで化合物１、化合物８、化合物９は50 mg/mL以上溶解した。これらの溶液は4 ℃で4週間後にも析出は認められなかった。また、化合物１０のHp-β-CD包接体は20 mg/mL以上溶解した。

化合物１２〜化合物２１のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(Hp-β-CD)包接体を調製して5%グルコース溶液に対する溶解度を調べた（表２）。化合物１２〜化合物２１の溶解度は1 mg/mL以下であったが、化合物１２〜化合物１４、化合物１６及び化合物２０のHp-β-CD包接体は5%グルコース溶液に20 mg/mL以上溶解した。化合物１５はHp-β-CD包接体を形成しなかったが、CS-010（Peg化コレステロール）によるミセル体が調製できた。化合物１７〜化合物１９及び化合物２１のHp-β-CD包接体の溶解度は低かったが、5%グルコース溶液に50 mg/mLの濃度でミセル体が調製できた。

実施例３２：白金錯体の抗腫瘍効果
ヌードマウスに移植されたヒト大腸がん細胞（HT-29及びHCT116）異種移植片腫瘍モデルで腫瘍増殖阻止率（IR%）を指標として、白金錯体（化合物１、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９及び化合物１０）の抗腫瘍効果を調べた。表３に白金錯体の最大投与量（MD）、表４〜表７に抗腫瘍効果試験の結果を示す。
なお、同表に示す各投与群について、投与された被験物質のTotal dose（mg/kg）に含まれる有効成分を、DACH-Pt量（mg/kg）に換算して同表中に併記した。

（実験方法）
１．動物
5週齢の雄性ヌードマウス（BALB/c Slc-nu）を日本エスエルシー株式会社より購入し、1週間の予備飼育の後、腫瘍細胞を移植した。予備飼育中および試験期間中はγ線照射滅菌固形飼料MF（オリエンタル酵母工業株式会社）と自家水道水を自由摂取させた。

２．腫瘍細胞
ヒト大腸癌細胞株（HT-29及びHCT116）は、American Type Culture Collection（ATCC）より購入し、10%ウシ胎仔血清（FBS）、100 U/mLペニシリン及び100 μg/mLストレプトマイシンを含有したDulbecco's Modified Eagle's Medium（DMEM培地）（10% FBS/DMEM）を使用して5% CO₂、37℃条件下で継代培養しているものを用いた。

３．抗腫瘍効果検定の実施
マウスの左鼠径部皮下に生理食塩液で懸濁させたHT-29細胞又はHCT116細胞（共に2 x 10⁶ cells/mouse）を移植した。1/2ab²（aは腫瘍の長径、bは、短径）より求めた推定腫瘍体積の平均値が約155 mm³前後に達した時点をDay 1として各群の推定腫瘍体積が均等になるように1群5匹に群分けを行い、Day 1、8、15に総計3回被験物質を5%グルコースに溶解し、静脈内に投与した。同様に、Day 1、8、15にオキサリプラチン（L-OHP）（6.7 mg/kg/dose（最大耐用量））又は塩酸イリノテカン（CPT-11）（45 mg/kg）を総計3回（Total 20、135 mg/kg）5%グルコース溶液に溶解し、静脈内に投与した。対照群は、溶媒として用いた5%グルコース溶液を同様のスケジュールで静脈内投与した。主要評価項目として、Day 22に腫瘍を摘出し、重量を測定した後、以下の計算式を用いて腫瘍増殖阻止率（Inhibition Rate: IR%）を求めた。

（数１）
腫瘍増殖阻止率IR (%)
＝（1 −薬剤投与群の平均腫瘍重量／対照群の平均腫瘍重量） X 100 (%)
副次的評価項目として、体重を測定した。

４．統計解析
各群間の腫瘍重量平均値の差の検討は、対照群と薬剤投与群との間でDunnett型多重比較検定により実施した。有意水準は5%（両側）とした。

５．投与量
白金錯体をDay 1, 8にマウス静脈内に2回投与し、死亡例が認められない投与量を最大投与量（MD）とした（表３）。白金錯体の投与量は、最大投与量（MD）を最高投与量とし、公比2で減じて投与した。但し、表４記載の化合物１の場合は、300 mg/kg（Total dose(mg/kg)）を最高投与量とし、公比2で減じて投与した。CPT-11の投与量は、最大耐用量（270 mg/kg）を超えない範囲であって、且つ、十分な抗腫瘍効果が期待できる量として、総投与量135 mg/kg（45 mg/kg/１回）に設定した。オキサリプラチン（L-OHP）は最大耐用量である総投与量 20 mg/kg（6.7 mg/kg/１回）とした。

表３の結果より、化合物１Hp-β-CD、化合物６、化合物７、化合物８Hp-β-CD、化合物９Hp-β-CD及び化合物１０Hp-β-CDは、L-OHPの最大耐用量20 mg/kgより多い投与量（DACH-Pｔ換算量）においても死亡が認められなかった。

表４の結果より、化合物１Hp-β-CDはHT-29腫瘍モデルにおいて、対照群と比較して腫瘍重量の低値が認められ、優れた抗腫瘍効果が確認された。化合物１Hp-β-CDは用量依存的に抗腫瘍効果を示し、300 mg/kg投与群では、L-OHP投与群（IR 9%）よりも著しく高い抗腫瘍効果（IR 39%）を示した。化合物１Hp-β-CDは、投与量300 mg/kgにおいて死亡、体重の減少は認められなかった。
また、L-OHPとL-OHP Hp-β-CDは、同等の抗腫瘍効果が得られていることから、Hp-β-CDによる試験への影響はないものと考えられた。

表５の結果より、化合物１Hp-β-CDはHT-29腫瘍モデルにおいて、対照群と比較して腫瘍重量の低値が認められ、優れた抗腫瘍効果が確認された。化合物１Hp-β-CDの単独投与群では、L-OHPの15倍量（DACH-Pt換算量）を投与しても体重の減少は10%以内であり、死亡及び一般症状の異常は認められず、L-OHPの単独投与群（IR 27%）よりも高い抗腫瘍効果（IR 39%）を示した。
また、化合物１Hp-β-CD＋CPT-11併用投与群では、L-OHP＋CPT-11併用投与群（IR 54%）よりも著しく高い抗腫瘍効果（IR 70%）を示した。
なお、化合物１Hp-β-CD＋CPT-11併用投与群で、初回投与時に1例が死亡したが、投与間隔の延長（30分以上）で死亡を回避できた。

表６の結果より、化合物６、化合物７、化合物８Hp-β-CD、化合物９Hp-β-CD及び化合物１０Hp-β-CDはHT-29腫瘍モデルにおいて、L-OHPよりも高い抗腫瘍効果（表４及び表５）が認められた陽性対照群の化合物１Hp-β-CDと比較して腫瘍重量の低値が認められ、優れた抗腫瘍効果が確認された。特に、化合物６の総投与量600 mg/kg、化合物８Hp-β-CDの総投与量1200 mg/kg及び化合物１０Hp-β-CDの総投与量600 mg/kg及び1200 mg/kgで有意（p<0.05）な腫瘍重量の低値が認められ、著しく高い抗腫瘍効果を示した。本試験において、体重の減少は10%以内であり、死亡は認められなかった。

表７の結果より、化合物８Hp-β-CD及び化合物１０Hp-β-CDはHT-29及びHCT116腫瘍モデルにおいて、陽性対照群のL-OHPと比較して腫瘍重量の低値が認められ、優れた抗腫瘍効果が確認された。特に、HT-29腫瘍モデルにおいて、化合物８Hp-β-CDの総投与量1200 mg/kg及び化合物１０Hp-β-CDの総投与量1200 mg/kgで有意（p<0.05）な腫瘍重量の低値が認められ、著しく高い抗腫瘍効果を示した。さらに、化合物１０Hp-β-CDは、用量依存的に抗腫瘍効果を示し、総投与量1200 mg/kgでは、L-OHP投与群よりも5倍（HT-29）及び1.7倍（HCT116）高い抗腫瘍効果が確認された。

実施例３３：白金錯体の血液毒性
白金錯体（化合物１、化合物６、化合物８及び化合物１０）の血液毒性を調べた。表８及び表９に血液学的検査の結果を示す。なお、同表に示す各投与群について、投与された被験物質のTotal dose（mg/kg）に含まれる有効成分を、DACH-Pt量（mg/kg）に換算して同表中に併記した。

（実験方法）
１．動物
5週齢の雄性ヌードマウス（BALB/c Slc-nu）を日本エスエルシー株式会社より購入し、1週間予備飼育した。予備飼育中及び試験期間中はγ線照射滅菌固形飼料MF（オリエンタル酵母工業株式会社）と自家水道水を自由摂取させた。

２．血液毒性試験の実施
予備飼育終了後をDay 1として各群の体重が均等になるように1群3匹に群分けを行い、Day 1、8、15に総計3回被験物質を5%グルコースに溶解し、静脈内に投与した。対照群は、溶媒として用いた5%グルコース溶液を同様のスケジュールで静脈内に投与した。また、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（Hp-β-CD）の影響を調べるために同様のスケジュールで静脈内に投与した。Day 16に腹大静脈より採血し、血液学的検査を実施した。

３．投与量
白金錯体の投与量設定はDay 1, 8にマウス静脈内に2回投与した場合に、死亡例が認められない最大投与量（MD）の1/2量を投与した。オキサリプラチン（L-OHP）は最大耐用量である総投与量 20 mg/kg（6.7 mg/kg/１回）とした。

表８の結果より、対照群の5%ブドウ糖液に比較してL-OHPは、最大耐性用量の20 mg/kgで網状赤血球、血小板、白血球、好中球及びリンパ球に強い減少が観察された。特に、網状赤血球では著しい減少が観察され、強い血液毒性が認められた。一方、化合物１Hp-β-CDの300 mg/kgでは網状赤血球に中程度の減少が観察されたが、その他の測定項目に対しては減少は認められず、化合物１Hp-β-CDはL-OHPよりも造血系への影響（骨髄抑制）は弱いことが確認された。
また、Hp-β-CD投与群では、全ての測定項目で5%ブドウ糖液投与群と比較して影響は認められず、包接化することによる造血系への影響（血液毒性）はなかった。

表９の結果より、L-OHPは、表８と同様に強い血液毒性が観察された。一方、化合物６の総投与量300 mg/kg、化合物８Hp-β-CDの総投与量600 mg/kg及び化合物１０Hp-β-CDの総投与量600 mg/kgでは、化合物１Hp-β-CDと同様に網状赤血球に中程度の減少が観察されたが、その他の測定項目に対しては減少は軽微、又は認められず、化合物６、化合物８Hp-β-CD及び化合物１０Hp-β-CDはL-OHPよりも造血系への影響（造血抑制）は弱いことが確認された。

Claims

次の一般式（１）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、水素原子を示すか、又は一緒になって炭素数４〜７のシクロアルカンジイル基を形成し；
Ａは炭素原子又はＣＨ−ＣＨを示し；
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１又は２の数を示し；
Ｒ³は水素原子、−ＣＯＲ⁴又は−ＳＯ₂Ｒ⁴を示し；
Ｒ⁴は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を示す）
で表される白金錯体誘導体。
Ｒ³が、−ＣＯＲ⁴又は−ＳＯ₂Ｒ⁴であり；Ｒ⁴が、（ｉ）炭素数３〜１０のシクロアルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶及び−ＮＨＣＯＲ⁷から選ばれる基が置換していてもよい炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、（ii）炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は（iii）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基及び炭素数６〜１２のアリール基から選ばれる基が置換していてもよい炭素数６〜１２のアリール基（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶が隣接する窒素原子とともに飽和又は不飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ⁷は炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基及び炭素数６〜１２のアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６〜１２のアリール基を示す）である請求項１記載の白金錯体誘導体。
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−オキソ−１２−（ピペリジン−１−イル）ドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−オキソ−１２−（ピペラジン−１−イル）ドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−モルホリノ−１２−オキソドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−オキソ−１２−チオモルホリノドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（１２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−１２−オキソドデカノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（８−オキソ−８−（ピペリジン−１−イル）オクタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（２−ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−ピバロイルピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３，５−ジメチルベンゾイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−ウンデカノイルピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（７−（アダマンタン−１−カルボキサミド）ヘプタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（６−メトキシ−２−ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（４−メチル−１−ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−トシルピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノイル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（８−オキソ−８−（ピペリジン−１−イル）オクタノイル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（１−（３−（４−メチル−１−ナフトアミド）プロパノイル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（６−メトキシ−２−ナフトアミド）プロパノイル）ピロリジン−３，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−シクロへキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（８−オキソ−８−（ピペリジン−１−イル）オクタノイル）ピロリジン−３，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−ジアンミン（１−（４−アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−ジアンミン（１−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
シス−ジアンミン（１−（４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−４−オキソブタノイル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）、及び
シス−ジアンミン（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（６−メトキシ−２−ナフトアミド）プロパノイル）ピロリジン−３，４−ジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）白金（II）から選ばれる化合物である請求項１又は２記載の白金錯体誘導体。
請求項１〜３のいずれか１項記載の白金錯体誘導体を有効成分とする医薬。
抗がん剤である請求項４記載の医薬。
請求項１〜３のいずれか１項記載の白金錯体誘導体及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
請求項１〜３のいずれか１項記載の白金錯体誘導体及び環状デキストリン類を含有する医薬組成物。
請求項１〜３のいずれか１項記載の白金錯体誘導体を、ミセルに内包された形態で含有することを特徴とする医薬組成物。
がんを治療するための、請求項１〜３のいずれか１項記載の白金錯体誘導体。
請求項１〜３のいずれか１項記載の白金錯体誘導体の、抗がん剤製造のための使用。
請求項１〜３のいずれか１項記載の白金錯体誘導体の有効量を投与することを特徴とする、がんの治療方法。