WO2014203691A1 - 白金錯体を含有する新規医薬 - Google Patents

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piperidine
cis
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mmol
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義雄 竹内
隆 八重樫
正人 長岡
小西　宏明
卓弥 杉本
西山　裕之
陽光 高木
稔秀 小林
松崎　健
朋也 藤原
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株式会社ヤクルト本社
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    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a novel platinum complex useful for the treatment of various cancers.
  • Cisplatin used for the first time as an anticancer drug as an antitumor platinum complex, has a high tumor shrinking effect and is indicated for many cancers, and thus plays a central role in cancer chemotherapy. I came. However, since side effects such as nausea, vomiting, and anorexia are likely to occur strongly, and serious side effects such as kidney damage and bone marrow suppression also appear, development of new platinum complexes that suppress these side effects has been promoted.
  • the ligands bound to platinum (II) are classified into two types: carrier ligands and leaving groups. It can.
  • carrier ligands and leaving groups are used as the carrier ligand and form a strong bond with platinum ions.
  • the leaving group is a ligand that gradually dissociates in an aqueous solution, and halide ions such as chloride ions or mono- and dicarboxylic acids are often used.
  • Various platinum complexes have been synthesized for the purpose of enhancing the antitumor effect, reducing toxicity, and improving water solubility (Patent Documents 1 to 3).
  • carboplatin which has almost the same effect as cisplatin and has reduced nephrotoxicity, was developed as a second-generation platinum preparation.
  • a substituted derivative of cisplatin's two ammine ligands with diaminocyclohexane (hereinafter also referred to as DACH) (dichloro-trans-l-diaminocyclohexaneplatinum) is a good anti-tumor. It is known to have an effect.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 Oxaliplatin, an oxalate-substituted trans-1-DACH platinum complex found as one of such derivatives, exhibits good water solubility, no cross resistance against tumors that have acquired cisplatin resistance, and high It has a therapeutic index and is clinically used as a third-generation platinum preparation (Non-patent Documents 3 to 5).
  • Oxaliplatin together with irinotecan and fluorouracil, is used as a standard 3 agent for colorectal cancer treatment.
  • the main side effects of oxaliplatin unlike other platinum preparations, are rare kidney disorders, such as peripheral neuropathy such as diarrhea, nausea, vomiting, and limb numbness, and myelosuppression.
  • oxaliplatin which has a high therapeutic index
  • derivatives with malonate which is a dicarboxylic acid like oxalate, have been reported to have a therapeutic index of less than half compared to oxaliplatin (non-patented). Reference 6).
  • Non-patent Document 7 a liposome complex in which lipophilicity is enhanced as a carboxylate-substituted DACH platinum complex with two molecules of higher fatty acids and these are encapsulated in liposomes has also been proposed.
  • an object of the present invention is to provide a platinum complex having an excellent antitumor effect and having reduced toxicity such as bone marrow suppression and a pharmaceutical containing the same.
  • the present inventors have prepared cyclic alkyleneimine-dicarboxylic acids having trans-1-DACH and cis-diammine as carrier ligands and various substituents on nitrogen atoms as leaving groups.
  • platinum (II) complexes having a new platinum (II) complex having a cyclic alkyleneimine-dicarboxylic acid having an acyl group or a sulfonyl group on the nitrogen atom as a leaving group It is low and can be administered in an amount exceeding the active dose (DACH platinum) in the maximum tolerated dose of oxaliplatin, exhibits an excellent antitumor effect, has weak bone marrow suppression, and is useful as an anticancer agent As a result, the present invention has been completed.
  • DACH platinum active dose
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or together form a C 4-7 cycloalkanediyl group
  • A represents a carbon atom or CH—CH
  • m and n each independently represents a number of 1 or 2
  • R 3 represents a hydrogen atom, —COR 4 or —SO 2 R 4
  • R 4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent.
  • R 3 is —COR 4 or —SO 2 R 4 ;
  • R 4 is selected from (i) a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, —CON (R 5 ) R 6 and —NHCOR 7 A linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms that may be substituted, (ii) a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or (iii) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, A group selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an aryl group having 6 to 12 carbon atoms may be substituted.
  • An aryl group having 6 to 12 carbon atoms (wherein R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms)
  • An alkyl group or R 5 and R 6 together with the adjacent nitrogen atom R 7 may be a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, (C6-12 aryl group optionally having a substituent selected from an alkylthio group having 1-6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1-6 carbon atoms, and an aryl group having 6-12 carbon atoms)
  • a medicament comprising the platinum complex derivative according to any one of [1] to [3] as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the platinum complex derivative according to any one of [1] to [3] and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical composition comprising the platinum complex derivative according to any one of [1] to [3] and a cyclic dextrin.
  • a pharmaceutical composition comprising the platinum complex derivative according to any one of [1] to [3] in a form encapsulated in micelles.
  • a method for treating cancer comprising administering an effective amount of the platinum complex derivative according to any one of [1] to [3].
  • the platinum complex derivative of the present invention is remarkably low in toxicity, can be administered in an amount exceeding the amount of active substance (DACH platinum) in the maximum tolerated dose of oxaliplatin, and has a low myelosuppression, and has excellent antitumor activity It is extremely useful as an anticancer agent.
  • the platinum complex derivative of the present invention is represented by the general formula (1).
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or together form a C 4-7 cycloalkanediyl group.
  • Specific examples of the C 4-7 cycloalkanediyl group formed by combining R 1 and R 2 include groups having the following structure.
  • R 1 and R 2 are more preferably combined to form a cycloalkanediyl group having 4 to 7 carbon atoms, and more preferably combined to form a cycloalkanediyl group having 5 or 6 carbon atoms.
  • a cyclopentane-1,2-diyl group or a cyclohexane-1,2-diyl group is more preferable, and a cyclohexane-1,2-diyl group is particularly preferable.
  • A represents a carbon atom or CH—CH.
  • the compound of the general formula (1) is divided into the following two structures.
  • M and n each independently represent a number of 1 or 2. These m and n are preferably the same. Further, m and n are more preferably 2.
  • R 3 represents a hydrogen atom, —COR 4 or —SO 2 R 4 .
  • —COR 4 or —SO 2 R 4 is preferable, and —COR 4 is more preferable.
  • R 4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent; a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may have a substituent; or a substituent.
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms includes methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group.
  • n-pentyl group n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, n-decanyl group and the like.
  • a linear or branched alkyl group having 2 to 10 carbon atoms is preferable, and a linear or branched alkyl group having 2 to 8 carbon atoms is more preferable.
  • Examples of the group that can be substituted with the linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, —CON (R 5 ) R 6 , and —NHCOR 7 .
  • the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a bicyclo [2.2.1] heptyl group, a bicyclo [2.2 .2] octyl group, adamantyl group and the like.
  • cycloalkyl groups having 5 to 10 carbon atoms are particularly preferred.
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or R 5 And R 6 together with the adjacent nitrogen atom may form a saturated or unsaturated heterocyclic ring.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms represented by R 5 and R 6 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl. Group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, n-decanyl group and the like. Of these, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms represented by R 5 and R 6 include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a bicyclo [2.2.1] heptyl group, Bicyclo [2.2.2] octyl group, adamantyl group, etc. are mentioned. Of these, a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms is more preferable.
  • Examples of the saturated or unsaturated heterocycle formed by R 5 and R 6 together with the adjacent nitrogen atom include 3- to 10-membered monocyclic or condensed heterocycles, and specifically include aziridine, azetidine, pyrrolidine, and piperidine.
  • a 5-membered to 10-membered monocyclic or condensed heterocyclic ring is preferable, and pyrrolidine, hyperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine dioxide, indole, quinoline, isoquinoline, dihydroindole, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, and the like. More preferred.
  • R 7 represents a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms; or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms.
  • an aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent selected from a halogenoalkyl group and an aryl group having 6 to 12 carbon atoms.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms represented by R 7 include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, bicyclo [2.2.1] heptyl group, bicyclo [2 2.2] Octyl group, adamantyl group and the like. Of these, cycloalkyl groups having 5 to 10 carbon atoms are particularly preferred.
  • Examples of the aryl group having 6 to 12 carbon atoms represented by R 7 include a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group. Among these, a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group are more preferable.
  • the aryl group can be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, or a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And 1 to 3 selected from aryl groups having 6 to 12 carbon atoms.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group, and among these, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, and an isopropyloxy group, and among these, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
  • Examples of the alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms include a methylthio group, an ethylthio group, and an isopropylthio group, and among them, an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • Examples of the halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a trifluoromethyl group and a pentafluoroethyl group, and among these, a halogenoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Examples of the aryl group having 6 to 12 carbon atoms include a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms represented by R 4 include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, bicyclo [2.2.1] heptyl group, bicyclo [2 2.2] Octyl group, adamantyl group and the like. Of these, cycloalkyl groups having 5 to 10 carbon atoms are particularly preferred.
  • Examples of the group that can be substituted with the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms represented by R 4 include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, and an alkylthio having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the aryl group having 6 to 12 carbon atoms represented by R 4 include a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group. Among these, a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group are more preferable.
  • the aryl group can be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, or a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And 1 to 3 selected from aryl groups having 6 to 12 carbon atoms.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group, and among these, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, and an isopropyloxy group, and among these, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
  • Examples of the alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms include a methylthio group, an ethylthio group, and an isopropylthio group, and among them, an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • Examples of the halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a trifluoromethyl group and a pentafluoroethyl group, and among these, a halogenoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, or together form a C 5 or C 6 cycloalkanediyl group;
  • A is a carbon atom or CH—CH;
  • m and n are the same and are a number of 1 or 2;
  • R 3 is —COR 4 or —SO 2 R 4 ;
  • R 4 is (i) a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a straight chain or branched chain having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a group selected from —CON (R 5 ) R 6 and —NHCOR 7.
  • a chain alkyl group (ii) a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or (iii) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and An aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may be substituted by a group selected from halogen atoms (wherein R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a straight chain or branched chain having 1 to 10 carbon atoms) alkyl chain, or a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or may form a saturated or unsaturated heterocyclic ring with the nitrogen atom to which R 5 and R 6 adjacent; R 7 is the number of carbon atoms A cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms or an aryl having 1 to 6 carbon atoms A substituent selected from a kill group
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or together form a cycloalkanediyl group having 5 or 6 carbon atoms;
  • A is a carbon atom or CH—CH;
  • m and n are the same and are a number of 1 or 2;
  • R 3 is —COR 4 or —SO 2 R 4 ;
  • R 4 is (i) a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms, a straight chain or branched chain having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a group selected from —CON (R 5 ) R 6 and —NHCOR 7.
  • a chain alkyl group or (ii) a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms, or (iii) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, or a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an aryl group having 6 to 12 carbon atoms that may be substituted with a group selected from halogen atoms (wherein R 5 and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom, a straight chain having 1 to 10 carbon atoms or A branched alkyl group or a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms, or R 5 and R 6 together with the adjacent nitrogen atom, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thio It may form morpholine dioxide, indole, quinoline, isoquinoline, dihydroindole, tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline; R 7 is a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, carbon number Optionally having a substituent selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or together form a cycloalkanediyl group having 5 or 6 carbon atoms;
  • A is a carbon atom or CH—CH;
  • m and n are the same and are a number of 1 or 2;
  • R 3 is —COR 4 or —SO 2 R 4 ;
  • R 4 is (i) a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms, a straight chain or branched chain having 2 to 8 carbon atoms which may be substituted with a group selected from —CON (R 5 ) R 6 and —NHCOR 7.
  • a chain alkyl group (ii) a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms, or (iii) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and A phenyl group, a biphenyl group, or a naphthyl group that may be substituted with a group selected from halogen atoms (wherein R 5 and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom, a straight chain of 1 to 6 carbon atoms, or A branched alkyl group or a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms, or R 5 and R 6 together with the adjacent nitrogen atom, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine R 7 may be a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon
  • the compound of the general formula (1) has a plurality of asymmetric carbon atoms and therefore has a plurality of optical isomers.
  • each optically active substance and a mixture thereof are included.
  • platinum complex represented by the general formula (1) include the following compounds.
  • the platinum complex (1) of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • the platinum complex represented by the formula (2) and the dicarboxylic acid represented by the formula (3) are reacted in the presence of a base, the platinum complex of the present invention represented by the formula (1) can be produced.
  • platinum complex (2) examples include diaquo DACH platinum complex (diaquo trans-1,2-diaminocyclohexane platin), diaquo ⁇ ⁇ cis-diammine platin and the like. These platinum complexes (2) can be produced by the method described in JP-A-9-40658, Indian J. Chem. 8: 193-194 (1970).
  • the dicarboxylic acid represented by the formula (3) can be produced, for example, by the following method. (1) 1- (12-oxo-12- (piperidin-1-yl) dodecanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylic acid, 1- (12-oxo-12-thiomorpholinododecanoyl) piperidine-4,4- Synthesis of dicarboxylic acid and 1- (12- (1,1-dioxidethiomorpholino) -12-oxododecanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylic acid benzyloxycarbonylation of the amino group of diethanolamine, followed by mesylylation of the hydroxy group After formation or bromination, di-tert-butyl malonate is reacted with a base (eg NaH) to give 1-benzyl-4,4-di-tert-butylpiperidine-1,4,4-tricarboxylate.
  • a base eg NaH
  • di-tert-butylpiperidine-4,4-dicarboxylate is obtained by hydrogenolysis using palladium hydroxide on carbon (Pd (OH) 2 / C) as a catalyst.
  • Di-tert-butylpiperidine-4,4-dicarboxylate and 12-ethoxy-12-oxododecanoic acid as condensing agents for example O- (1H-6-chlorobenzotriazol-1-yl) -N, N, N Condensation using ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TCTU) gives an amide form.
  • ester moiety is hydrolyzed to a carboxylic acid and then condensed with piperidine, thiomorpholine and thiomorpholine 1,1-dioxide to give a diamide.
  • the tert-butyl group is deprotected with trifluoroacetic acid (TFA) to give the title dicarboxylic acid.
  • ester moiety is hydrolyzed to a carboxylic acid and then condensed with di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylate using a condensing agent such as TCTU to obtain a diamide.
  • a condensing agent such as TCTU
  • the tert-butyl group of the diamide is deprotected using TFA to give the title dicarboxylic acid.
  • Examples of the base used for the reaction of the platinum complex (2) and the dicarboxylic acid (3) include sodium hydroxide and potassium hydroxide. This reaction may be carried out in an aqueous alcohol solution such as ethanol-water and methanol-water at room temperature to 50 ° C. for 3 to 24 hours.
  • the platinum complex (1) of the present invention is extremely low in toxicity, can be administered in an amount exceeding the amount of the active body (DACH platinum) in the maximum tolerated dose of oxaliplatin, has an excellent antitumor effect, and is capable of suppressing bone marrow. Since it is low, it is extremely useful as a pharmaceutical or anticancer agent comprising this as an active ingredient.
  • the dose of the platinum complex (1) of the present invention may be appropriately adjusted according to the administration method, patient's symptoms, etc., but the platinum complex (1) is 2 mg / kg to 0.05 g / kg per day for an adult. It is preferable to administer 12 mg / kg to 0.05 g / kg.
  • the platinum complex (1) of the present invention since the platinum complex (1) of the present invention has remarkably low toxicity, it can be administered in excess of the active substance (DACH platinum) amount converted from the maximum tolerated dose when oxaliplatin is administered.
  • the active substance amount is 16 mg / kg of DACH platinum.
  • the platinum complex (1) of the present invention has a maximum toxicity of 400 mg / kg and almost no toxicity, but the converted amount of the active substance at this dose is 175 mg / kg of DACH platinum. Therefore, it is possible to administer an amount of the active substance far exceeding the maximum tolerated dose of oxaliplatin, and the bone marrow suppression is weak, and an excellent dose-dependent antitumor effect is obtained.
  • the platinum complex (1) of the present invention is used as a medicine, for example, an anticancer agent
  • its dosage form is not particularly limited and can be prepared using commonly used additives.
  • the platinum complex (1) of the present invention can be administered as it is, but within a range where the effect is not reduced, it is mixed with a carrier such as a dispersion aid, excipient, etc., which is usually used for formulation, It can be used in dosage forms such as powders, liquids, capsules, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, granules, pills, tablets, troches, and limonades, or injections.
  • a carrier such as a dispersion aid, excipient, etc.
  • solubilization treatment can be performed.
  • a solubilization treatment a method that can be generally applied to a medicine, for example, a method of adding a surfactant such as polyoxyethylene alcohol ethers, polyoxyethylene acyl esters, sorbitan acyl esters, polyoxyethylene sorbitan acyl esters, Examples thereof include a method using a water-soluble polymer such as polyethylene glycol, a method of encapsulating in micelles, and the like. Further, if necessary, a method of forming a soluble salt, a method of forming an inclusion compound using cyclodextrin, hydroxypropylcyclodextrin, or the like can also be used.
  • the platinum complex (1) as a pharmaceutical composition or anticancer composition containing hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or micelles.
  • the method for preparing a hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin inclusion body (inclusion body) of the platinum complex (1) is not particularly limited.
  • a platinum complex using a water-ethanol solution of hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin is used. After dissolving (1), ethanol may be distilled off and freeze-dried.
  • Method B Under an argon gas atmosphere, NaH (oil) (1.18 g, 29.5 mmol) was suspended in DMF (25 mL) and cooled to 0 ° C. Thereto was added dropwise a DMF solution (25 mL) of di-tert-butyl malonate (3.29 mL, 14.8 mmol), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Next, a DMF solution (25 mL) of benzyl bis (2-bromoethyl) carbamate (4.51 g, 12.3 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then at 50 ° C. for 3 hours.
  • Method B Dodecanedioic acid monoethyl ester (1.54 g, 5.97 mmol) was dissolved in dry DMF (20 mL) and stirred under ice cooling with TCTU (2.12 g, 5.97 mmol), DIPEA (1.85 g, 14.33 mmol) and di- tert-Butyl piperidine-4,4-dicarboxylate (1.42 g, 4.98 mmol) was added and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was then stirred overnight at room temperature, diluted with CHCl 3 and washed with 1 N HCl, water, 1 N NaOH aqueous solution, and then saturated brine.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure (MeOH was distilled off), and acidified by adding 1 N HCl to an alkaline aqueous solution containing a solid substance while stirring under ice-cooling.
  • the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried (75 ° C., reduced pressure) to give the title compound (4.74 g, 96.4%) as a white powder.
  • the reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was dissolved in 10% CH 3 CN / H 2 O, applied to Sep-Pak (C18), and washed with 10% CH 3 CN / H 2 O (6 mL). .
  • the target product was then eluted with CH 3 CN (10 mL), and the resulting solution was concentrated and dried under vacuum to give the title compound (326 mg, quantitative) as a colorless oil.
  • the precipitate was extracted twice with CHCl 3 , and the CHCl 3 layers were combined and washed with saturated brine. CHCl 3 layers were separated, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated under reduced pressure, and n-Hex was added with stirring under ice cooling. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (958 mg, 99.3%) as a white powder.
  • the AcOEt layer was separated, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography (n-Hex: AcOEt 1: 1) to obtain the title compound (1.046 g, 94.4%) as a white solid.
  • the reaction solution was diluted with AcOEt and washed with water.
  • the AcOEt layer was separated, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography (n-Hex: AcOEt 1: 1) to obtain the title compound (1.250 g, 99.8%) as a pale yellow viscous oil.
  • the reaction solution was diluted with AcOEt and washed with water.
  • the AcOEt layer was separated, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography (n-Hex: AcOEt 1: 1) to obtain the title compound (1.190 g, 100%) as a white solid.
  • the AcOEt layer was separated, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography (n-Hex: AcOEt 5: 1) to obtain the title compound (427 mg, 94.3%) as a colorless viscous oil.
  • the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, AcOEt was added to the residue, and the insoluble material was removed by filtration.
  • the filtrate was washed with saturated brine, the AcOEt layer was separated, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and then concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography (AcOEt-n-Hex 2: 1) to obtain the title compound (2.15 g, 75.4%) as a white powder.
  • the extract was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated to dryness under reduced pressure, n-Hex was added to the residue, and the mixture was stirred and powdered at room temperature. The powder was collected by filtration and dried (reduced pressure, room temperature) to give the title compound (3.00 g, 93.6%) as a pale tan powder.
  • the reaction solution was washed with water, the AcOEt layer was separated and dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and then concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography (n-Hex: AcOEt 4: 1) to give the title compound (1.42 g, 92.1%) as a white powder.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure (MeOH distillation), and 1N HCl was added with stirring under ice cooling to adjust the pH to around 3, followed by extraction with CHCl 3 -MeOH.
  • the organic layer was separated, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Et 2 O was added to the residue to make a powder, dried (55 ° C. under reduced pressure) to give the title compound as a white powder (659 mg, 94.5%) was obtained.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure (MeOH distillation), and while stirring under ice cooling, 1 N HCl was added to adjust the pH to around 3, and the mixture was extracted with CHCl 3 -MeOH.
  • the organic layer was separated, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated to dryness under reduced pressure, dried (40 ° C. under reduced pressure) to give the title compound (482 mg, 68.2%) as a pale ocher amorphous powder Got.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure (20 ° C.), 1N HCl was added with stirring under ice cooling to adjust the pH to around 3 , and extraction was performed with CHCl 3 . CHCl 3 layers were separated and concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration, washed with cold water and dried (50 ° C. under reduced pressure) to give the title compound (1.05 g, 99.7%) as a white powder.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure (20 ° C.), 1N HCl was added with stirring under ice cooling to adjust the pH to around 3 , and extraction was performed with CHCl 3 .
  • CHCl 3 layers were separated, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated to dryness under reduced pressure, and dried (room temperature under reduced pressure) to give the title compound (627 mg, 71.9%) as a pale pink amorphous powder It was.
  • Example 1 Compound 1 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (12-oxo-12- (piperidin-1-yl) dodecanoyl) piperidine -4,4-Dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • the obtained supernatant was purified using reverse-phase HPLC, and the peak containing Compound 1 was collected. The fractions collected were collected and MeOH was distilled off. The obtained aqueous solution was lyophilized to give the title compound (103 mg, 24%) as a white amorphous powder.
  • Example 2 Compound 2 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (12-oxo-12- (piperazin-1-yl) dodecanoyl) piperidine -4,4-Dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Example 3 Compound 3 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (12-morpholino-12-oxododecanoyl) piperidine-4,4- Synthesis of dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Example 4 Compound 4 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ') (1- (12-oxo-12-thiomorpholinododecanoyl) piperidine-4,4 -Dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • the obtained supernatant was purified using reverse phase HPLC, and the peak containing Compound 4 was collected. The fractions collected were collected and MeOH was distilled off. The resulting aqueous solution was lyophilized to give the title compound (126 mg, 23%) ⁇ ⁇ ⁇ as a white amorphous powder.
  • Example 5 Compound 5 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (12- (1,1-dioxidethiomorpholino) -12-oxo Of dodecanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Ar1- (12- (1,1-dioxidethiomorpholino) -12-oxododecanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylic acid (326 ⁇ mg, 0.603 mmol) was dissolved in EtOH (149 mL) under Ar atmosphere . To this was added diaquo-DACH platin (283 mg, 0.603 mmol) and chickenpox (18.1 mL). Subsequently, 0.1 N N NaOH aqueous solution (12.1 mL, 1.21 mmol) was added and stirred at 50 ° C. for 3 hours.
  • the reaction solution was concentrated to dryness, MeOH was added to the resulting residue, and purified using reverse phase HPLC, and the peak containing Compound 5 was collected. The fractions collected were collected and MeOH was distilled off. The resulting aqueous solution was lyophilized to give the title compound (87 mg, 18%) ⁇ ⁇ ⁇ as a white amorphous powder.
  • Example 6 Compound 6 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (4-oxo-4- (piperidin-1-yl) butanoyl) piperidine -4,4-Dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaqua DACH platin (587 mg, 1.25 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (145 mL) and purified water (115 mL) and stirred at room temperature with 1- (4-oxo-4- (piperidin-1-yl) Butanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylic acid (426 mg, 1.25 mmol) was added and dissolved.
  • 0.1 N NaOH (28.5 mL, 2.85 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase HPLC. Fractions containing compound 6 were collected and MeOH was distilled off under reduced pressure. The resulting aqueous solution was lyophilized to give the title compound (297 mg, 36.6%) as a white amorphous powder.
  • Example 7 Compound 7 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (8-oxo-8- (piperidin-1-yl) octanoyl) piperidine -4,4-Dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaqua-DACH platin (657 mg, 1.40 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (160 mL) and purified water (130 mL) and stirred at room temperature with 1- (8-oxo-8- (piperidin-1-yl) Octanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylic acid (555 mg, 1.40 mmol) was added and dissolved.
  • 0.1 N NaOH (31.9 mL, 3.19 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase HPLC. Fractions containing compound 7 were collected and MeOH was distilled off under reduced pressure. The resulting aqueous solution was lyophilized to give the title compound (403 mg, 41.1%) as a white amorphous powder.
  • Example 8 Compound 8 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (4- (adamantan-1-ylamino) -4-oxobutanoyl) Synthesis of piperidine-4,4-dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaqua-DACH platin (704 mg, 1.50 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (170 mL) and purified water (140 mL) and stirred at room temperature with 1- (4- (adamantan-1-ylamino) -4-oxo Butanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylic acid (610 mg, 1.50 mmol) was added and dissolved.
  • 0.1 N NaOH (34.2 mL, 3.42 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 22.5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase HPLC. Fractions containing compound 8 were collected and MeOH was distilled off under reduced pressure. The resulting suspension was lyophilized to give the title compound (400 mg, 37.3%) as a white amorphous powder.
  • Example 9 Compound 9 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (4-cyclohexylbutanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylate ( 2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaqua DACH platin (657 mg, 1.40 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (160 mL) and purified water) (130 mL) and stirred at room temperature with 1- (4-cyclohexylbutanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylic acid Acid (456 mg, 1.40 mmol) was added and dissolved. Subsequently, 0.1 N NaOH (31.9 mL, 3.19 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase HPLC. Fractions containing compound 9 were collected and MeOH was distilled off under reduced pressure. The resulting suspension was lyophilized to give the title compound (367 mg, 41.4%) as a white amorphous powder.
  • Example 10 Compound 10 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (3- (2-naphthamido) propanoyl) piperidine-4,4-di Synthesis of Carboxylato (2-)-O, O ') Platinum (II))
  • Diaqua-DACH platin (680 mg, 1.45 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (150 mL) and purified water (120 mL) and stirred at room temperature with 1- (3- (2-naphthamido) propanoyl) piperidine- 4,4-dicarboxylic acid (550 mg, 1.38 mmol) was added and dissolved.
  • 0.1 N NaOH 29.0 mL, 2.90 mmol
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the suspension was ice-cooled. The precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure (60 ° C.) to obtain the title compound (857 mg, 91.9%) as a white powder.
  • Example 11 Compound 11 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (piperidine-4,4-dicarboxylato (2-)-O, O ′) Synthesis of platinum (II))
  • Diaqua-DACH platin 500 mg, 1.07 mmol was dissolved in a mixture of MeOH (120 mL) and purified water (100 mL), and piperidine-4,4-dicarboxylic acid trifluoroacetate (306 mg, 306 mg, stirred at room temperature). 1.07 mmol was added and dissolved. Next, 0.1 N NaOH (32.0 mL, 3.20 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was filtered using a membrane filter (Millipore Millex-HV, 0.45 ⁇ m) and dried under reduced pressure. The residue was washed with cold EtOH and dried (reduced pressure, 50 ° C.) to give the title compound (280 mg, 54.7%) as an off-white powder.
  • MeOH 120 mL
  • purified water 100 mL
  • piperidine-4,4-dicarboxylic acid trifluoroacetate 306 mg, 306 mg, stirred at room temperature.
  • Example 12 Compound 12 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1-pivaloylpiperidine-4,4-dicarboxylato (2-)- O, O ') platinum (II))
  • Diaqua-DACH platin (680 mg, 1.45 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (165 mL) and purified water (135 mL) and stirred at room temperature with 1-pivaloylpiperidine-4,4-dicarboxylic acid (355 mg) , 1.38 mmol) were added and dissolved.
  • 0.1 N NaOH 28.2 mL, 2.82 mmol was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction solution was filtered using a membrane filter (Millipore Millex-HV, 0.45 ⁇ m) and concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration, washed with cold water, and dried (reduced pressure, 50 ° C.) to obtain the title compound (570 mg, 73.2%) as a white powder.
  • Example 13 Compound 13 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (3,5-dimethylbenzoyl) piperidine-4,4-dicarboxylate Synthesis of (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaqua-DACH platin (680 mg, 1.45 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (165 mL) and purified water (135 mL) and stirred at room temperature with 1- (3,5-dimethylbenzoyl) piperidine-4,4- Dicarboxylic acid (427 mg, 1.40 mmol) was added and dissolved.
  • 0.1 N NaOH 28.7 L, 2.87 mmol was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction solution was filtered using a membrane filter (Millipore Millex-HV, 0.45 ⁇ m) and concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration, washed with cold water and dried (reduced pressure, 50 ° C.) to give the title compound (657 mg, 76.7%) as a white powder.
  • Example 14 Compound 14 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (cyclohexanecarbonyl) piperidine-4,4-dicarboxylate (2-) -O, O ') Platinum (II))
  • Diaqua-DACH platin (680 mg, 1.45 mmol) was dissolved in a mixture of MeOH (165 mL) and purified water (135 mL) and stirred at room temperature with 1- (cyclohexanecarbonyl) piperidine-4,4-dicarboxylic acid (397 mg, (1.40 mmol) was added and dissolved.
  • 0.1 N NaOH 28.7 L, 2.87 mmol was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction solution was filtered using a membrane filter (Millipore Millex-HV, 0.45 ⁇ m) and concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration, washed with cold water, and dried (reduced pressure, 50 ° C.) to give the title compound (632 mg, 76.3%) as a white powder.
  • Example 15 Compound 15 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1-undecanoylpiperidine-4,4-dicarboxylato (2-)- O, O ') platinum (II))
  • Diaqua-DACH platin (340 mg, 0.72 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (83 mL) and purified water (68 mL) and stirred at room temperature with 1-undecanoylpiperidine-4,4-dicarboxylic acid (240 mg) , 0.70 mmol) was added and dissolved.
  • 0.1 N NaOH (14.4 mL, 14.44 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration, washed with cold water and dried (reduced pressure, 50 ° C.) to give the title compound (454 mg, 99.6%) as a white powder.
  • Example 16 Compound 16 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (7- (adamantane-1-carboxamido) heptanoyl) piperidine-4,4 -Dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaqua-DACH platin (209 mg, 0.45 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (50 mL) and purified water (42 mL) and stirred at room temperature with 1- (7- (adamantane-1-carboxamide) heptanoyl) piperidine- 4,4-dicarboxylic acid (200 mg, 0.43 mmol) was added and dissolved.
  • 0.1 N NaOH 8.9 mL, 0.89 mmol
  • the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase HPLC. Fractions containing compound 16 were collected and MeOH was distilled off under reduced pressure. The resulting aqueous solution was lyophilized to give the title compound (173 mg, 52.0%) as a white amorphous powder.
  • Example 17 Compound 17 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (3- (6-methoxy-2-naphthamido) propanoyl) piperidine-4 , 4-Dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaqua DACH platin (235 mg, 0.50 mmol) was dissolved in a mixture of MeOH (55 mL) and purified water syrup (47 mL) and stirred at room temperature with 1- (3- (6-methoxy-2-naphthamido) propanoyl) Piperidine-4,4-dicarboxylic acid (208 mg, 0.49 mmol) was added (suspension). Next, 0.1 N KOH (9.9 mL, 0.99 mmol) was added to the suspension (the raw dicarboxylic acid was dissolved), and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours.
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the concentrated solution is ice-cooled, and the precipitate is collected by filtration, washed with cold water, dried (reduced pressure, 55 ° C.) to give the title compound (298 mg, 83.5%) as a white powder. Obtained.
  • Example 18 Compound 18 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (3- (4-methyl-1-naphthamido) propanoyl) piperidine-4 , 4-Dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaqua DACH platin (235 mg, 0.50 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (55 mL) and purified water syrup (47 mL) and stirred at room temperature with 1- (3- (4-methyl-1-naphthamide) propanoyl) Piperidine-4,4-dicarboxylic acid (200 mg, 0.49 mmol) was added and dissolved. Next, 0.1 N Na (9.9 mL, 0.99 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 19.5 hours. The reaction solution was filtered using a membrane filter (Millipore Millex-HV, 0.45 ⁇ m) and concentrated under reduced pressure. The concentrated solution was stirred under ice cooling, and the precipitate was collected by filtration, washed with cold water, and dried (reduced pressure, 55 ° C.) to give the title compound (252 mg, 72.2%) as a white powder.
  • Example 19 Compound 19 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (3-([1,1′-biphenyl] -4-ylcarboxamide ) Propanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaqua-DACH platin (235 mg, 0.50 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (55 mL) and purified water (47 mL) and stirred at room temperature with 1- (3-((1,1'-biphenyl) -4 -Iylcarboxamide) propanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylic acid (206 mg, 0.49 mmol) was added (suspension). Next, 0.1 N Na (9.9 mL, 0.99 mmol) was added to the suspension (the raw dicarboxylic acid was dissolved), and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the concentrate was stirred under ice-cooling. The precipitate was collected by filtration, washed with cold water, dried (reduced pressure, 55 ° C.), and dried as a white powder to give the title compound (295 mg, 83.1% )
  • Example 20 Compound 20 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (4- (3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ) -4-Oxobutanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaqua DACH platin (235 mg,) 0.50 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (55 mL) and purified water syrup (47 mL) and stirred at room temperature with 1- (4- (3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H ) -Yl) -4-oxobutanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylic acid (188 mg, 0.49 mmol) was added and dissolved. Subsequently, 0.1 N NaOH (9.9 mL, 0.99 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • reaction solution was filtered using a membrane filter (Millipore Millex-HV, 0.45 ⁇ m), concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by reverse phase HPLC. Fractions containing compound 20 were collected and MeOH was distilled off under reduced pressure. The resulting aqueous solution was lyophilized to give the title compound (175 mg, 40.1%) as a white powder.
  • Example 21 Compound 21 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1-tosylpiperidine-4,4-dicarboxylato (2-)-O, O ') Platinum (II))
  • Diaqua-DACH platin (235 mg, 0.50 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (55 mL) and purified water (47 mL) and stirred at room temperature with 1-tosylpiperidine-4,4-dicarboxylic acid (159 mg, 0.49) mmol) was added and dissolved.
  • 0.1 N NaOH (9.9 mL, 0.99 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the concentrate was ice-cooled. The precipitate was collected by filtration, washed with cold water, and dried (reduced pressure, 55 ° C.) to give the title compound (268 mg, 87.0%) as a white powder.
  • Example 22 Compound 22 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (4- (adamantan-1-ylamino) -4-oxobutanoyl) Synthesis of azetidine-3,3-dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaquo-DACH platin 300 mg, 0.64 mmol
  • 1- (4- (adamantan-1-ylamino) -4-oxobutanoyl) azetidine-3,3-dicarboxylic acid 235 mg, 0.62 mmol
  • MeOH 70 mL
  • MeOH 70 mL
  • 0.1N NaOH 12.7 mL, 1.27 mmol
  • the reaction solution was filtered through a filter (Millipore Millex-HV 0.45 ⁇ m) and concentrated to dryness under reduced pressure (40 ° C).
  • the residue was purified by reversed-phase HPLC, and the fraction containing Compound 22 was collected, concentrated under reduced pressure, and lyophilized to give the title compound (184 mg, 43.2%) as a white amorphous powder.
  • Example 23 Compound 23 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (8-oxo-8- (piperidin-1-yl) octanoyl) azetidine -3,3-Dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaquo-DACH platin 300 mg, 0.64 mmol
  • 1- (8-oxo-8- (piperidin-1-yl) octanoyl) azetidine-3,3-dicarboxylic acid 236 mg, 0.64 mmol) in MeOH (70 mL) -Dissolved in a mixed solution of water (60 mL), added 0.1 N KOH (12.8 mL, 1.28 mmol) and stirred at room temperature for 22 hours.
  • the reaction solution was filtered through a filter (Millipore Millex-HV 0.45 ⁇ m) and concentrated to dryness under reduced pressure (40 ° C).
  • the residue was purified by reverse-phase HPLC, and the fraction containing Compound 23 was collected, concentrated under reduced pressure, and lyophilized to give the title compound (191 mg, 44.2%) as a white amorphous powder.
  • Example 24 Compound 24 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) (1- (3- (4-methyl-1-naphthamido) propanoyl) azetidine-3 , 3-Dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaqua-DACH platin 300 mg, 0.64 mmol
  • 1- (3- (4-methyl-1-naphthamido) propanoyl) azetidine-3,3-dicarboxylic acid 246 mg, 0.64 mmol) in MeOH (70 mL) -water
  • the mixture was dissolved in a mixed solution of (60 mL), and 0.1 N KOH (12.8 mL, 1.28 mmol) was added and stirred at room temperature for 22 hours.
  • the reaction solution was filtered through a filter (Millipore Millex-HV 0.45 ⁇ m) and concentrated under reduced pressure (40 ° C). The precipitate was collected by filtration, washed with a small amount of water and dried (50 ° C. under reduced pressure) to give the title compound (326 mg, 73.8%) as a white powder.
  • Example 25 Compound 25 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) ((3S, 4R) -1- (3- (6-methoxy-2-naphthamide) ) Propanoyl) pyrrolidine-3,4-dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaquo-DACH platin 300 mg, 0.64 mmol
  • (3S, 4R) -1- (3- (6-methoxy-2-naphthamido) propanoyl) pyrrolidine-3,4-dicarboxylic acid 257 mg, 0.62 mmol) in MeOH
  • This was dissolved in a mixed solution of (70 mL) -water (60 mL), 0.1N NaOH (12.4 mL, 1.24 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure (40 ° C.), and the precipitate was collected by filtration.
  • the filtered product was washed with water and dried (room temperature under reduced pressure) to give the title compound (421 mg, 94.0%) as a white powder.
  • Example 26 Compound 26 (cis-((1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine-N, N ′) ((3S, 4R) -1- (8-oxo-8- (piperidine-1 Synthesis of -yl) octanoyl) pyrrolidine-3,4-dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum (II))
  • Diaquo-DACH platin (300 mg, 0.64 mmol) and (3S, 4R) -1- (8-oxo-8- (piperidin-1-yl) octanoyl) pyrrolidine-3,4-dicarboxylic acid (244 mg, 0.64 mmol) was dissolved in a mixture of MeOH (70 mL) -water (60 mL), 0.1 N KOH (12.8 mL, 1.28 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours.
  • the reaction solution was filtered through a filter (Millipore Millex-HV 0.45 ⁇ m) and concentrated to dryness under reduced pressure (40 ° C). The residue was purified by reverse phase HPLC, and the fraction containing Compound 26 was collected, concentrated under reduced pressure, and lyophilized to give the title compound (182 mg, 41.3%) as a white amorphous powder.
  • Example 27 Compound 27 (cis-diammine (1- (4- (adamantan-1-ylamino) -4-oxobutanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylato (2-)-O, O ′) platinum) Synthesis of (II))
  • Diaqua-DA platein 500 mg, 1.28 mmol is dissolved in a mixture of MeOH (125 mL) and purified water (100 mL) and stirred at room temperature with 1- (4- (adamantan-1-ylamino) -4-oxo Butanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylic acid (510 mg, 1.25 mg) was added and dissolved.
  • 0.1 N NaOH (25.5 mL, 2.55 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give the title compound (385 mg, 48.4%) as an off-white powder.
  • Example 28 Compound 28 (cis-diammine (1- (4- (3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -4-oxobutanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylate (2- ) -O, O ') platinum (II))
  • Diaqua DA-platin 500 mg, 1.28 mmol is dissolved in a mixture of MeOH (125 mL) and purified water (100 mL) and stirred at room temperature with 1- (4- (3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H ) -Yl) -4-oxobutanoyl) piperidine-4,4-dicarboxylic acid (497 mg, 1.28 mmol) was added and dissolved. Next, 0.1 N KOH (25.6 mL, 2.56 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 22.5 hours.
  • reaction solution was filtered using a membrane filter (Millipore Millex-HV, 0.45 ⁇ m) and concentrated to dryness under reduced pressure. Water-MeOH was added to the residue to form a powder, which was collected by filtration and dried (reduced pressure, 50 ° C.) to give the title compound (538 mg, 68.0%) as a light ocher powder.
  • Example 29 Compound 29 (cis-diammine (1- (4- (adamantan-1-ylamino) -4-oxobutanoyl) azetidine-3,3-dicarboxylato (2-)-O, O ') platinum Synthesis of (II))
  • Diaqua-DA platein (300 mg, 0.77 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (75 mL) and purified water (60 mL) and stirred at room temperature with 1- (4- (adamantan-1-ylamino) -4-oxo Butanoyl) azetidine-3,3-dicarboxylic acid (292 mg, 0.77 mmol) was added and dissolved.
  • 0.1 N NaOH (15.4 mL, 1.54 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction solution was filtered through a filter (Millipore Millex-HV 0.45 ⁇ m) and concentrated to dryness under reduced pressure (40 ° C). Water-MeOH was added to the residue to obtain a powder, which was collected by filtration and dried (reduced pressure, 50 ° C.) to obtain the title compound (323 ⁇ mg, 69.2%) as a white powder.
  • Example 30 Compound 30 (cis-diammine ((3S, 4R) -1- (3- (6-methoxy-2-naphthamido) propanoyl) pyrrolidine-3,4-dicarboxylato (2-)-O, O ') Synthesis of platinum (II))
  • Diaqua-DA platin 500 mg, 1.28 mmol was dissolved in a mixture of MeOH (125 mL) and purified water (100 mL) and stirred at room temperature with (3S, 4R) -1- (3- (6-methoxy- 2-Naphthoamido) propanoyl) pyrrolidine-3,4-dicarboxylic acid (530 mg, 1.28 mmol) was added and dissolved.
  • 0.1 N KOH (25.6 mL, 2.56 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give the title compound (783 mg, 91.7%) as an off-white powder.
  • Hp- ⁇ -CD hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • Hp- ⁇ -CD inclusion complex of Compound 8 Hydroxypropyl- ⁇ -CD (883.25 mg) was dissolved in purified water (3.463 mL), and EtOH (19.475 mL) was added (Hp- ⁇ -CD solution). ). Hp- ⁇ -CD solution (6.736 mL) was added to compound 8 (60.00 mg), and dissolved by stirring. After dissolution, it was diluted with purified water (9 mL) and stirred at room temperature for 10 minutes. EtOH was distilled off with a centrifugal evaporator and then lyophilized to obtain an Hp- ⁇ -CD inclusion body of Compound 8.
  • Hp- ⁇ -CD inclusion complex of Compound 9 Hydroxypropyl- ⁇ -CD (883.25 mg) was dissolved in purified water (3.463 mL), and EtOH (19.475 mL) was added (Hp- ⁇ -CD solution). ). Hp- ⁇ -CD solution (7.609 mL) was added to compound 9 (59.45 mg), and the mixture was stirred and heated with hot water at 90 ° C. to dissolve. After dissolution, it was diluted with purified water (9 mL) and stirred at room temperature for 10 minutes. EtOH was distilled off with a centrifugal evaporator and then lyophilized to obtain an Hp- ⁇ -CD inclusion body of Compound 9.
  • Hp- ⁇ -CD inclusion complex of compound 10 Hydroxypropyl- ⁇ -CD (205.27 mg) was dissolved in purified water (4 mL), and EtOH (4 mL) was added (Hp- ⁇ -CD solution). ). Hp- ⁇ -CD solution (8 mL) was added to compound 10 (30.94 mg), and the mixture was stirred and heated with hot water at 90 ° C. to dissolve. After dissolution, the solution was concentrated to 3 mL with a centrifugal evaporator and lyophilized to obtain an Hp- ⁇ -CD inclusion body of Compound 10.
  • Compound 9 was dissolved in an amount of 50 mg / mL or more. In these solutions, no precipitation was observed after 4 weeks at 4 ° C. Further, the Hp- ⁇ -CD inclusion body of Compound 10 was dissolved at 20 mg / mL or more.
  • Hp- ⁇ -CD inclusion bodies hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin (Hp- ⁇ -CD) inclusion bodies were prepared and their solubility in a 5% glucose solution was examined (Table 2). Although the solubility of Compound 12 to Compound 21 was 1 mg / mL or less, the Hp- ⁇ -CD inclusion bodies of Compound 12 to Compound 14, Compound 16, and Compound 20 were dissolved in 5% glucose solution at 20 mg / mL or more. did. Compound 15 did not form an Hp- ⁇ -CD clathrate, but a micelle body with CS-010 (pegylated cholesterol) could be prepared. Although the solubility of the Hp- ⁇ -CD inclusion bodies of Compound 17 to Compound 19 and Compound 21 was low, micelle bodies could be prepared in a 5% glucose solution at a concentration of 50 mg / mL.
  • Example 32 Anti-tumor effect of platinum complex Human colon cancer cells (HT-29 and HCT116) transplanted into nude mice
  • a platinum complex compound
  • IR% tumor growth inhibition rate
  • Table 3 shows the maximum dose (MD) of the platinum complex
  • Tables 4 to 7 show the results of the antitumor effect test.
  • the active ingredient contained in the total dose (mg / kg) of the administered test substance is converted to DACH-Pt amount (mg / kg) and is also shown in the same table. .
  • Tumor cells Human colon cancer cell lines (HT-29 and HCT116) were purchased from American Type Culture Collection (ATCC) and contained 10% fetal bovine serum (FBS), 100 U / mL penicillin and 100 ⁇ g / mL streptomycin What was subcultured under conditions of 5% CO 2 and 37 ° C. using Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM medium) (10% FBS / DMEM) was used.
  • FBS fetal bovine serum
  • penicillin 100 U / mL
  • streptomycin 100 ⁇ g / mL streptomycin
  • oxaliplatin (L-OHP) (6.7 mg / kg / dose (maximum tolerated dose)) or irinotecan hydrochloride (CPT-11) (45 mg / kg) was totaled 3 times in total (Total 20, 135 mg / kg) dissolved in 5% glucose solution and administered intravenously.
  • 5% glucose solution used as a solvent was intravenously administered according to the same schedule.
  • IR% tumor growth inhibition rate
  • Tumor growth inhibition rate IR (%) (1-average tumor weight in the drug administration group / average tumor weight in the control group) X 100 (%) Body weight was measured as a secondary endpoint.
  • the platinum complex was administered to mice intravenously twice on days 1 and 8, and the dose at which no death occurred was recognized as the maximum dose (MD) (Table 3).
  • the platinum complex was administered at the maximum dose (MD), with the maximum dose reduced by a common ratio of 2.
  • 300 mg / kg Total dose (mg / kg) was set to the maximum dose, and the dose was reduced by a common ratio of 2.
  • the dose of CPT-11 should not exceed the maximum tolerated dose (270 mg / kg), and the total dose is 135 mg / kg (45 mg / kg). / Once).
  • Oxaliplatin (L-OHP) was the maximum tolerated dose of 20 mg / kg (6.7 mg / kg / dose).
  • Compound 1Hp- ⁇ -CD showed a low tumor weight in the HT-29 tumor model as compared with the control group, and an excellent antitumor effect was confirmed.
  • Compound 1Hp- ⁇ -CD showed an antitumor effect in a dose-dependent manner, and showed a significantly higher antitumor effect (IR 39%) in the 300 mg / kg administration group than in the L-OHP administration group (IR 9%) .
  • Compound 1Hp- ⁇ -CD did not die or lose body weight at a dose of 300 mg / kg.
  • L-OHP and L-OHP Hp- ⁇ -CD have the same antitumor effect, it was considered that there is no influence on the test by Hp- ⁇ -CD.
  • Compound 1Hp- ⁇ -CD showed a low tumor weight in the HT-29 tumor model as compared with the control group, and an excellent antitumor effect was confirmed.
  • the single administration group of Compound 1Hp- ⁇ -CD even when 15 times the amount of L-OHP (DACH-Pt equivalent) was administered, the weight loss was within 10%, and death and abnormal general symptoms were observed.
  • the antitumor effect (IR 39%) was higher than that of the L-OHP single administration group (IR 27%).
  • the compound 1Hp- ⁇ -CD + CPT-11 combination administration group showed a significantly higher antitumor effect (IR 70%) than the L-OHP + CPT-11 combination administration group (IR 54%).
  • the compound 1Hp- ⁇ -CD + CPT-11 combination administration group one case died at the first administration, but death could be avoided by extending the administration interval (30 minutes or more).
  • the total dose of Compound 6 was 600 mg / kg
  • the total dose of Compound 8Hp- ⁇ -CD was 1200 mg / kg
  • the total dose of Compound 10 Hp- ⁇ -CD was 600 mg / kg and 1200 mg / kg
  • the tumor weight was low (p ⁇ 0.05), and the antitumor effect was extremely high. In this study, weight loss was within 10% and no deaths were observed.
  • compound 8Hp- ⁇ -CD and compound 10Hp- ⁇ -CD are superior in HT-29 and HCT116 tumor models with lower tumor weight compared to L-OHP in the positive control group. Anti-tumor effect was confirmed.
  • the tumor dose was significantly low (p ⁇ 0.05) at a total dose of 1200 mg / kg of compound 8Hp- ⁇ -CD and 1200 mg / kg of compound 10Hp- ⁇ -CD. The value was recognized and showed a remarkably high antitumor effect.
  • Compound 10Hp- ⁇ -CD exhibits an antitumor effect in a dose-dependent manner, and is 5 times (HT-29) and 1.7 times (HCT116) higher than the L-OHP administration group at a total dose of 1200 mg / kg. Antitumor effect was confirmed.
  • Example 33 Hematological toxicity of platinum complex
  • the hemotoxicity of platinum complexes (Compound 1, Compound 6, Compound 8, and Compound 10) was examined.
  • Tables 8 and 9 show the results of the hematology test.
  • the active ingredient contained in the total dose (mg / kg) of the administered test substance is converted to DACH-Pt amount (mg / kg) and is also shown in the same table. .
  • Hp- ⁇ -CD hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • L-OHP showed a strong decrease in reticulocytes, platelets, leukocytes, neutrophils and lymphocytes at the maximum tolerated dose of 20 mg / kg compared to the 5% glucose solution of the control group. It was. In particular, a marked decrease was observed in reticulocytes and strong hematotoxicity was observed. On the other hand, a moderate decrease in reticulocytes was observed at 300 mg / kg of Compound 1Hp- ⁇ -CD, but no decrease was observed for other measurement items. Compound 1Hp- ⁇ -CD was L- It was confirmed that the effect on the hematopoietic system (bone marrow suppression) was weaker than OHP. In addition, in the Hp- ⁇ -CD administration group, no effect was observed in all measurement items compared to the 5% glucose solution administration group, and there was no effect on the hematopoietic system (hemotoxicity) by inclusion. .

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Abstract

　優れた抗腫瘍効果を有し、骨髄抑制等の毒性が軽減された白金錯体及びこれを含有する医薬の提供。　次の一般式（１） （式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子を示すか、又は一緒になって炭素数４～７のシクロアルカンジイル基を形成し；　Ａは炭素原子又はＣＨ－ＣＨを示し；　ｍ及びｎはそれぞれ独立して１又は２の数を示し；　Ｒ3は水素原子、－ＣＯＲ4又は－ＳＯ2Ｒ4を示し；　Ｒ4は置換基を有していてもよい炭素数１～１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～１０のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリール基を示す） で表される白金錯体誘導体。

Description

白金錯体を含有する新規医薬
　本発明は、種々のがんの治療に有用な新規な白金錯体に関する。
　シスプラチンやオキサリプラチンをはじめとする白金製剤は、現在の抗がん剤治療で重要な役割を果たしている。抗腫瘍性白金錯体としてはじめて抗がん剤として臨床に用いられたシスプラチンは、高い腫瘍縮小効果を示し、多くのがんに適応を有することから、がんの化学療法において中心的な役割を担ってきた。しかし、吐き気や嘔吐、食欲不振などの副作用が強く出やすく、腎臓障害、骨髄抑制といった重篤な副作用も現れることから、これらの副作用を抑えた新しい白金錯体の開発が進められた。
　シスプラチンをはじめとする抗腫瘍性白金錯体に共通する点として、白金（II）に結合している配位子は担体配位子（ｃａｒｒｉｅｒ　ｌｉｇａｎｄ）と脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）の２種類に分類できる。一般に、担体配位子はアミン類及びジアミン類が用いられ、白金イオンと強固な結合を形成する。一方、脱離基は、水溶液中で徐々に解離する配位子でクロライドイオン等のハロゲン化物イオンあるいはモノ及びジカルボン酸がよく用いられる。抗腫瘍効果の増強、毒性の軽減および水溶性の向上を目的として、種々の白金錯体が合成されてきた（特許文献１～３）。これらの中から、シスプラチンとほぼ同じ効果を持ち、かつ腎毒性が軽減されたカルボプラチンが第二世代の白金製剤として開発された。また、シスプラチンの二つのアンミン配位子のジアミノシクロヘキサン（以下、ＤＡＣＨともいう。）による置換誘導体（ジクロロ ｔｒａｎｓ－ｌ－ジアミノシクロへキサン白金[Ｄｉｃｈｌｏｒｏ　ｔｒａｎｓ－ｌ－ＤＡＣＨ　ｐｌａｔｉｎ]）が良好な抗腫瘍効果を有することは知られている。しかし、このようなＤＡＣＨ白金錯体は水への溶解度が低く、水溶性を改善するために、クロライド配位子（脱離基）を種々のアニオン性配位子で置換した化合物やポリマーを用いる高分子化合物が提案されてきた（非特許文献１及び２）。このような誘導体の一つとして見出されたオキサレート置換ｔｒａｎｓ－ｌ－ＤＡＣＨ白金錯体であるオキサリプラチンは、良好な水溶性を示し、シスプラチン耐性を獲得した腫瘍に対して交叉耐性を示さず、高い治療係数を有し、第三世代の白金製剤として臨床に供されている（非特許文献３～５）。オキサリプラチンは、イリノテカン及びフルオロウラシルとともに、大腸がん治療の標準３剤として使用される。オキサリプラチンの主な副作用は、他の白金製剤と異なり腎臓障害はまれであり、下痢や吐き気、嘔吐、手足の痺れなどの末梢神経障害、骨髄抑制などである。一方、高い治療係数を示すオキサリプラチンに対し、オキサレートと同様にジカルボン酸であるマロネートを配位子とする誘導体は、オキサリプラチンに比べて治療係数が半分以下なることが報告されている（非特許文献６）。また、オキサレートとは逆に、２分子の高級脂肪酸によるカルボキシレート置換ＤＡＣＨ白金錯体として脂溶性を高め、それらをリポソーム内に封入したリポソーム複合体も提案されている（非特許文献７）。
米国特許第４９４６９５４号明細書 国際公開第８９／００５７４号 国際公開第９０／０８１５７号
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,１９８７，　Ｖｏｌ．２１，　Ｎｏ．１２，　ｐｐ.１３１５－１３１８． Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｖｏｌ．７，　Ｎｏ．１２，　ｐｐ．１０８５－１０９６　（１９９６）． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，　Ｖｏｌ．５２，　ｐｐ．１８５５－１８６５，　１９９６． Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　ｉｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／　Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ　３５（２０００）ｐｐ．７５－９３． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　　Ｖｏｌ．１，　ｐｐ．２２７－２３５，　２００２． Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　Ｖｏｌ．２１，　ｐｐ．１３１５－１３１８，　１９７８． Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　３３（１９９４）ｐｐ．３７８－３８４．
　シスプラチンやオキサリプラチンなどの白金製剤は、現在のがん化学療法において汎用される薬剤であり、これらよりも優れた抗腫瘍効果を示し、吐き気や嘔吐、食欲不振、腎臓障害、末梢神経障害、骨髄抑制といった副作用の軽減された白金製剤は、がん患者の生活の質（ＱＯＬ）を維持し、抗がん剤治療を継続する上で極めて重要であり、このような薬剤の開発が望まれる。
　従って、本発明の課題は、優れた抗腫瘍効果を有し、骨髄抑制等の毒性が軽減された白金錯体及びこれを含有する医薬を提供することにある。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく、担体配位子としてｔｒａｎｓ－ｌ－ＤＡＣＨ及びｃｉｓ－ジアンミンを、脱離基として、窒素原子に種々の置換基を有する環状アルキレンイミン－ジカルボン酸を有する白金（II）錯体の創製研究を行った結果、脱離基として窒素原子にアシル基又はスルホニル基を有する環状アルキレンイミン－ジカルボン酸を有する新規な白金（II）錯体が、毒性が顕著に低く、オキサリプラチンの最大耐用量中の活性体（ＤＡＣＨ白金）量を超える量の投与が可能であり、優れた抗腫瘍効果を示し、且つ、骨髄抑制が弱く、抗がん剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の［１］～［１１］を提供するものである。
［１］次の一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子を示すか、又は一緒になって炭素数４～７のシクロアルカンジイル基を形成し；
　Ａは炭素原子又はＣＨ－ＣＨを示し；
　ｍ及びｎはそれぞれ独立して１又は２の数を示し；
　Ｒ3は水素原子、－ＣＯＲ4又は－ＳＯ2Ｒ4を示し；
　Ｒ4は置換基を有していてもよい炭素数１～１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～１０のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリール基を示す）
で表される白金錯体誘導体。
［２］Ｒ3が、－ＣＯＲ4又は－ＳＯ2Ｒ4であり；Ｒ4が、（ｉ）炭素数３～１０のシクロアルキル基、－ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6及び－ＮＨＣＯＲ7から選ばれる基が置換していてもよい炭素数１～１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、（ii）炭素数３～１０のシクロアルキル基、又は（iii）炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基及び炭素数６～１２のアリール基から選ばれる基が置換していてもよい炭素数６～１２のアリール基（ここで、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１～１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数３～１０のシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ5及びＲ6が隣接する窒素原子とともに飽和又は不飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ7は炭素数３～１０のシクロアルキル基、又は炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基及び炭素数６～１２のアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリール基を示す）である［１］記載の白金錯体誘導体。
［３］シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－オキソ－１２－（ピペリジン－１－イル）ドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－オキソ－１２－（ピペラジン－１－イル）ドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－モルホリノ－１２－オキソドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－オキソ－１２－チオモルホリノドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－１２－オキソドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－オキソ－４－（ピペリジン－１－イル）ブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（８－オキソ－８－（ピペリジン－１－イル）オクタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－（アダマンタン－１－イルアミノ）－４－オキソブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－シクロヘキシルブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（２－ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－ピバロイルピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３，５－ジメチルベンゾイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－ウンデカノイルピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（７－（アダマンタン－１－カルボキサミド）ヘプタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（６－メトキシ－２－ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（４－メチル－１－ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルカルボキサミド）プロパノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２－（１Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－トシルピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－（アダマンタン－１－イルアミノ）－４－オキソブタノイル）アゼチジン－３，３－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（８－オキソ－８－（ピペリジン－１－イル）オクタノイル）アゼチジン－３，３－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（４－メチル－１－ナフトアミド）プロパノイル）アゼチジン－３，３－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（３－（６－メトキシ－２－ナフトアミド）プロパノイル）ピロリジン－３，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（８－オキソ－８－（ピペリジン－１－イル）オクタノイル）ピロリジン－３，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－ジアンミン（１－（４－（アダマンタン－１－イルアミノ）－４－オキソブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－ジアンミン（１－（４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－ジアンミン（１－（４－（アダマンタン－１－イルアミノ）－４－オキソブタノイル）アゼチジン－３，３－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、及び
　シス－ジアンミン（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（３－（６－メトキシ－２－ナフトアミド）プロパノイル）ピロリジン－３，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）から選ばれる化合物
である［１］又は［２］記載の白金錯体誘導体。
［４］［１］～［３］のいずれかに記載の白金錯体誘導体を有効成分とする医薬。
［５］抗がん剤である［４］記載の医薬。
［６］［１］～［３］のいずれかに記載の白金錯体誘導体及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
［７］［１］～［３］のいずれかに記載の白金錯体誘導体及び環状デキストリン類を含有する医薬組成物。
［８］［１］～［３］のいずれかに記載の白金錯体誘導体を、ミセルに内包された形態で含有することを特徴とする医薬組成物。
［９］がんを治療するための［１］～［３］のいずれかに記載の白金錯体誘導体。
［10］［１］～［３］のいずれかに記載の白金錯体誘導体の、抗がん剤製造のための使用。
［11］［１］～［３］のいずれかに記載の白金錯体誘導体の有効量を投与することを特徴とする、がんの治療方法。
　本発明の白金錯体誘導体は、毒性が顕著に低く、オキサリプラチンの最大耐量中の活性体（ＤＡＣＨ白金）量を超える量の投与が可能であり、且つ、骨髄抑制が弱く、優れた抗腫瘍活性を示すものであり、抗がん剤として極めて有用である。
　本発明の白金錯体誘導体は、前記一般式（１）で表されるものである。
　一般式（１）中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子を示すか、又は一緒になって炭素数４～７のシクロアルカンジイル基を形成する。Ｒ1とＲ2が一緒になって形成する炭素数４～７のシクロアルカンジイル基の具体例としては、次の構造を有する基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　Ｒ1及びＲ2としては、一緒になって炭素数４～７のシクロアルカンジイル基を形成する場合がより好ましく、一緒になって炭素数５又は６のシクロアルカンジイル基を形成する場合がより好ましく、シクロペンタン－１，２－ジイル基、又はシクロヘキサン－１，２－ジイル基がさらに好ましく、シクロヘキサン－１，２－ジイル基が特に好ましい。
　Ａは、炭素原子又はＣＨ－ＣＨを示す。Ａの種類により、一般式（１）の化合物は、次の２つの構造に分けられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは前記と同じ）
　式（１ａ）及び（１ｂ）の構造のうち、Ａが炭素原子である場合、すなわち、式（１ａ）の構造がより好ましい。
　ｍ及びｎは、それぞれ独立して１又は２の数を示す。これらのｍ及びｎは同一であるのが好ましい。また、ｍ及びｎは２であるのがより好ましい。
　Ｒ3は水素原子、－ＣＯＲ4又は－ＳＯ2Ｒ4を示す。このうち、－ＣＯＲ4又は－ＳＯ2Ｒ4が好ましく、－ＣＯＲ4がより好ましい。
　Ｒ4は、置換基を有していてもよい炭素数１～１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基；置換基を有していてもよい炭素数３～１０のシクロアルキル基；又は置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリール基を示す。
　ここで、炭素数１～１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－へプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デカニル基等が挙げられる。このうち、炭素数２～１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、炭素数２～８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がより好ましい。
　当該炭素数１～１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基に置換し得る基としては、炭素数３～１０のシクロアルキル基、－ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6、－ＮＨＣＯＲ7が挙げられる。ここで、炭素数３～１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロ［２．２．１］へプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。このうち、炭素数５～１０のシクロアルキル基が特に好ましい。
　ここで、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１～１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数３～１０のシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ5及びＲ6が隣接する窒素原子とともに飽和又は不飽和の複素環を形成してもよい。
　Ｒ5及びＲ6で示される炭素数１～１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－へプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デカニル基等が挙げられる。このうち、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がより好ましい。
　Ｒ5及びＲ6で示される炭素数３～１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロ［２．２．１］へプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。このうち、炭素数５～１０のシクロアルキル基がより好ましい。
　Ｒ5及びＲ6が隣接する窒素原子とともに形成する飽和又は不飽和の複素環としては、３員～１０員の単環又は縮合複素環が挙げられ、具体的にはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンジオキシド、インドール、キノリン、イソキノリン、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。このうち、５員～１０員の単環又は縮合複素環が好ましく、ピロリジン、ヒペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンジオキシド、インドール、キノリン、イソキノリン、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等がより好ましい。
　Ｒ7は、炭素数３～１０のシクロアルキル基；又は炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基及び炭素数６～１２のアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリール基を示す。
　Ｒ7で示される炭素数３～１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロ［２．２．１］へプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。このうち、炭素数５～１０のシクロアルキル基が特に好ましい。
　Ｒ7で示される炭素数６～１２のアリール基としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。このうち、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基がより好ましい。当該アリール基に置換し得る基としては、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基及び炭素数６～１２のアリール基から選ばれる１～３個が挙げられる。炭素数１～６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基等が挙げられ、このうち炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。炭素数１～６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられ、このうち炭素数１～４のアルコキシ基がより好ましい。炭素数１～６のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、このうち炭素数１～４のアルキルチオ基が好ましい。炭素数１～６のハロゲノアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、このうち炭素数１～４のハロゲノアルキル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。炭素数６～１２のアリール基としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。
　Ｒ4で示される炭素数３～１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロ［２．２．１］へプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。このうち、炭素数５～１０のシクロアルキル基が特に好ましい。
　Ｒ4で示される炭素数３～１０のシクロアルキル基に置換し得る基としては、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、炭素数６～１２のアリール基等が挙げられる。
　Ｒ4で示される炭素数６～１２のアリール基としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。このうち、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基がより好ましい。当該アリール基に置換し得る基としては、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基及び炭素数６～１２のアリール基から選ばれる１～３個が挙げられる。炭素数１～６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基等が挙げられ、このうち炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。炭素数１～６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられ、このうち炭素数１～４のアルコキシ基がより好ましい。炭素数１～６のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、このうち炭素数１～４のアルキルチオ基が好ましい。炭素数１～６のハロゲノアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、このうち炭素数１～４のハロゲノアルキル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
　一般式（１）で表される白金錯体誘導体のうち、Ｒ1及びＲ2が、水素原子を示すか、又は一緒になって炭素数５又は６のシクロアルカンジイル基を形成し；
　Ａが、炭素原子又はＣＨ－ＣＨであり；
　ｍ及びｎが、同一であって、１又は２の数であり；
　Ｒ3が、－ＣＯＲ4又は－ＳＯ2Ｒ4であり；
　Ｒ4が、（ｉ）炭素数３～１０のシクロアルキル基、－ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6及び－ＮＨＣＯＲ7から選ばれる基が置換していてもよい炭素数１～１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、（ii）炭素数３～１０のシクロアルキル基、又は（iii）炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基が置換していてもよい炭素数６～１２のアリール基（ここで、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１～１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数３～１０のシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ5及びＲ6が隣接する窒素原子とともに飽和又は不飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ7は炭素数３～１０のシクロアルキル基、又は炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基及び炭素数６～１２のアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリール基を示す）である化合物が好ましい。
　さらに、一般式（１）で表される白金錯体誘導体のうち、Ｒ1及びＲ2が、水素原子を示すか、又は一緒になって炭素数５又は６のシクロアルカンジイル基を形成し；
　Ａが、炭素原子又はＣＨ－ＣＨであり；
　ｍ及びｎが、同一であって、１又は２の数であり；
　Ｒ3が、－ＣＯＲ4又は－ＳＯ2Ｒ4であり；
　Ｒ4が、（ｉ）炭素数５～１０のシクロアルキル基、－ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6及び－ＮＨＣＯＲ7から選ばれる基が置換していてもよい炭素数１～１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、あるいは（ii）炭素数５～１０のシクロアルキル基、又は（iii）炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基が置換していてもよい炭素数６～１２のアリール基（ここで、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１～１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数５～１０のシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ5及びＲ6が隣接する窒素原子とともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンジオキシド、インドール、キノリン、イソキノリン、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリン若しくはテトラヒドロイソキノリンを形成してもよく；Ｒ7は炭素数５～１０のシクロアルキル基、又は炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基及び炭素数６～１２のアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリール基を示す）である化合物が好ましい。
　さらに、一般式（１）で表される白金錯体誘導体のうち、Ｒ1及びＲ2が、水素原子を示すか、又は一緒になって炭素数５又は６のシクロアルカンジイル基を形成し；
　Ａが、炭素原子又はＣＨ－ＣＨであり；
　ｍ及びｎが、同一であって、１又は２の数であり；
　Ｒ3が、－ＣＯＲ4又は－ＳＯ2Ｒ4であり；
　Ｒ4が、（ｉ）炭素数５～１０のシクロアルキル基、－ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6及び－ＮＨＣＯＲ7から選ばれる基が置換していてもよい炭素数２～８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、（ii）炭素数５～１０のシクロアルキル基、又は（iii）炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基が置換していてもよいフェニル基、ビフェニル基、若しくはナフチル基（ここで、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数５～１０のシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ5及びＲ6が隣接する窒素原子とともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンジオキシド、若しくはテトラヒドロイソキノリンを形成してもよく；Ｒ7は炭素数５～１０のシクロアルキル基、又は炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基及び炭素数６～１２のアリール基から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、ビフェニル基、若しくはナフチル基を示す）
である化合物が好ましい。
　一般式（１）の化合物には、複数の不斉炭素原子が存在するため、複数の光学異性体がある。本発明においては、各光学活性体及びそれらの混合物のいずれも含まれる。
　一般式（１）で表される白金錯体の具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－オキソ－１２－（ピペリジン－１－イル）ドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－オキソ－１２－（ピペラジン－１－イル）ドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－モルホリノ－１２－オキソドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－オキソ－１２－チオモルホリノドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－１２－オキソドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－オキソ－４－（ピペリジン－１－イル）ブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（８－オキソ－８－（ピペリジン－１－イル）オクタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－（アダマンタン－１－イルアミノ）－４－オキソブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－シクロヘキシルブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（２－ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－ピバロイルピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３，５－ジメチルベンゾイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－ウンデカノイルピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（７－（アダマンタン－１－カルボキサミド）ヘプタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（６－メトキシ－２－ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（４－メチル－１－ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルカルボキサミド）プロパノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２－（１Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－トシルピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－（アダマンタン－１－イルアミノ）－４－オキソブタノイル）アゼチジン－３，３－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（８－オキソ－８－（ピペリジン－１－イル）オクタノイル）アゼチジン－３，３－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（４－メチル－１－ナフトアミド）プロパノイル）アゼチジン－３，３－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（３－（６－メトキシ－２－ナフトアミド）プロパノイル）ピロリジン－３，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２-シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（８－オキソ－８－（ピペリジン－１－イル）オクタノイル）ピロリジン－３，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－ジアンミン（１－（４－（アダマンタン－１－イルアミノ）－４－オキソブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－ジアンミン（１－（４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
　シス－ジアンミン（１－（４－（アダマンタン－１－イルアミノ）－４－オキソブタノイル）アゼチジン－３，３－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、及び
　シス－ジアンミン（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（３－（６－メトキシ－２－ナフトアミド）プロパノイル）ピロリジン－３，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）。
　本発明の白金錯体（１）は、例えば次の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｚはアニオン基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは前記と同じ）
　すなわち、式（２）で表される白金錯体と式（３）で表されるジカルボン酸を塩基の存在下に反応させれば式（１）で表される本発明の白金錯体が製造できる。
　白金錯体（２）としては、ジアクオＤＡＣＨ白金錯体（diaquo trans－１，２－diaminocyclohexane platin）、ジアクオＤＡ白金錯体（diaquo cis-diammine platin）等が挙げられる。これらの白金錯体（２）は、特開平９－４０６５８号公報、Indian J. Chem. 8: 193-194(1970)に記載の方法により製造することができる。
　式（３）で表されるジカルボン酸は、例えば次に示す方法により製造することができる。
（１）1-(12-オキソ-12-(ピペリジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸、1-(12-オキソ-12-チオモルホリノドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸及び1-(12-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジエタノールアミンのアミノ基をベンジルオキシカルボニル化、次いでヒドロキシ基をメシル化またはブロム化後、ジ-tert-ブチルマロネートを塩基（例えばNaH）を用いて反応させ、1-ベンジル-4,4-ジ-tert-ブチルピペリジン-1,4,4-トリカルボキシレートを得る。さらに、水酸化パラジウム炭素（Pd(OH)2/C）を触媒として用い水素化分解することによりジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートを得る。ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートと12-エトキシ-12-オキソドデカン酸を縮合剤として例えばO-(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TCTU)を用いて縮合し、アミド体を得る。エステル部を加水分解してカルボン酸へ導き、次いで、ピペリジン、チオモルホリン及びチオモルホリン1,1-ジオキシドと縮合してジアミド体を得る。tert-ブチル基をトリフルオロ酢酸(TFA)を用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（２）1-(12-オキソ-12-(ピペラジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　対応するカルボン酸と1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジンを縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、アミド体を得る。次いで、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護し、メタノール中、トリエチルアミン(TEA) で処理してフリーのアミンとして表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（３）1-(12-モルホリノ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ドデカン酸モノエチルエステルとモルホリンを縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、次いで、エステルを脱保護してカルボン酸を得る。カルボン酸とジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートを縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（４）1-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　メチル 4-クロロ-4-オキソブタノエートとジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートを塩基としてTEAを用いて反応させ、アミド体を得る。エステル部を加水分解してカルボン酸へ導き、次いで、ピペリジンと縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、ジアミド体を得る。ジアミド体のtert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（５）1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　8-メトキシ-8-オキソオクタン酸とピペリジンを縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、アミド体を得る。エステル部を加水分解してカルボン酸へ導き、次いで、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートと縮合し、引き続き、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（６）1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　アダマンタン-1-アミン塩酸塩とメチル 4-クロロ-4-オキソブタノエートを塩基としてTEAを用いて反応し、アミド体を得る。エステル部を加水分解してカルボン酸へ導き、次いでジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボンキレートと縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合してジアミド体を得る。ジアミド体のtert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（７）1-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　4-シクロヘキシルブタン酸とジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートを縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、次いで、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （８）1-(3-(2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸及び1-(3-((1,1'-ビフェニル)-4-イルカルボキサミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　エチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩と2-ナフトイルクロリド又は(1,1’-ビフェニル)-4-カルボニルクロリドを塩基としてTEAを用いて反応させ、アミド体を得る。エステル部を加水分解してカルボン酸へ導き、次いで、縮合剤、例えばTCTUを用いてジ-tert-プチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートと縮合してジアミド体を得る。ジアミド体のtert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（９）ピペリジン-4,4-ジカルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
　ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートのtert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸・TFA塩を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（10）1-ピバロイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸、1-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸、1-(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸及び1-ウンデカノイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートとピバロイルクロリド、3,5-ジメチルベンゾイルクロリド、シクロヘキサンカルボニルクロリド又はウンデカノイルクロリドを塩基としてTEAを用いて反応し、アミド体へ導き、次いで、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（11）1-(7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　7-アミノへプタン酸とアダマンタン-1-カルボニルクロリドを塩基としてTEAを用いて反応し、アミド体を得る。次いで、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートと縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（12）1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸及び1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　エチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩と6-メトキシ-2-ナフトエ酸又は4-メチル-1-ナフトエ酸を縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合してアミド体を得る。エステル部を加水分解してカルボン酸へ導き、次いで、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-カルボキシレートと縮合剤、例えばTCTUを用いて縮合し、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（13）1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　メチル 4-クロロ-4-オキソブタノエートと1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を塩基としてTEAを用いて反応し、アミド体を得る。次いで、6-メトキシ-2-ナフトイル体と同様に反応して表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（14）1-トシルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートとトシルクロリドを塩基としてTEAを用いて反応し、スルホンアミド 体を得る。次いで、tert-ブチル基をTFAを用いて脱保護して表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（15）1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸、1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸及び1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸の合成
　Sunら（European Journal of Medicinal Chemistry 46(2011) 5146）の方法に従い、ジエチル 1-ベンジルアゼチジン-3,3-ジカルボキシレートを合成し、次いで、塩酸の存在下にPd(OH)2/Cを触媒として用い水素化分解することによりジエチル アゼチジン-3,3-ジカルボキシレート塩酸塩を得る。各ジカルボン酸のアシル基部分に対応するカルボン酸を用い、TCTUを用いてアシル化し、次いで、エステルをアルカリ加水分解して表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（16）(3S,4R)-1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸及び(3S,4R)-1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸の合成
　Pabbarajaら（Synthesis 2006, No. 16, pp 2646-2648）の方法に従い、(3S,4R)-ジエチル 1-ベンジルピロリジン-3,4-ジカルボキシレートを合成し、次いで、塩酸の存在下にPd(OH)2/Cを触媒として用い水素化分解することにより(3S,4R)-ジエチルピロリジン-3,4-ジカルボキシレート塩酸塩を得る。各ジカルボン酸のアシル基部分に対応するカルボン酸を用い、TCTUを用いてアシル化し、次いで、エステルを水酸化リチウムを用いて加水分解して表題のジカルボン酸を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　白金錯体（２）とジカルボン酸（３）との反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。この反応は、エタノール－水、メタノール－水等のアルコール水溶液中で、室温～５０℃の範囲で３～２４時間行えばよい。
　反応混合物から目的白金錯体（１）を単離するには、再結晶、洗浄、各種クロマトグラフィー等を用いればよい。
　本発明の白金錯体（１）は、毒性が著しく低く、オキサリプラチンの最大耐量中の活性本体（ＤＡＣＨ白金）量を超える量の投与が可能であり、抗腫瘍効果に優れ、且つ、骨髄抑制が低いため、これを有効成分とする医薬、抗がん剤として極めて有用である。
　本発明の白金錯体（１）の投与量は、投与法や患者の症状等に合わせて適宜調整すればよいが白金錯体（１）として成人１日あたり２ｍｇ／ｋｇ～０．０５ｇ／ｋｇ、特に１２ｍｇ／ｋｇ～０．０５ｇ／ｋｇ投与するのが好ましい。
　また、本発明の白金錯体（１）は毒性が顕著に低いため、オキサリプラチンを投与する場合の最大耐量から換算される活性体（ＤＡＣＨ白金）量を超える投与が可能である。例えば、オキサリプラチンの最大耐量（２０ｍｇ／ｋｇ）（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｄｕｒｕｇ　１９９７　Ｏｃｔ；８（９）：８７６－８５）から換算すると、活性体量はＤＡＣＨ白金１６ｍｇ／ｋｇとなる。後述の実施例３２にも示す通り、本発明の白金錯体（１）は最大で４００ｍｇ／ｋｇでほとんど毒性が認められていないが、本投与量での活性体の換算量はＤＡＣＨ白金１７５ｍｇ／ｋｇであり、オキサリプラチンの最大耐量中の活性体量をはるかに超える量の投与が可能であり、骨髄抑制が弱く、且つ、用量依存的な優れた抗腫瘍効果が得られる。
　本発明の白金錯体（１）を医薬、例えば抗がん剤とする場合、その剤形は特に制限されず、通常用いられる添加剤等を用いて調製することができる。
　本発明の白金錯体（１）は、そのままでも投与することができるが、効果を低減させない範囲内で、分散補助剤、賦形剤等の通常製剤化に使用されるような担体と混合し、粉剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、リモネーデ剤等の経口剤又は注射剤等の剤形で使用することができる。
　この様な担体としては、例えば、マンニトール、乳糖、デキストラン等の水溶性の単糖類ないしオリゴ糖類もしくは多糖類；例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例えば結晶性セルロース、α－セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えばヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例えばアラビアガム、トラガントガム、グリコマンナン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のガム類；例えばポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸及びその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート及びそれらの誘導体等の架橋ビニル重合体類；リン脂質、コレステロール等のリポソーム等分子集合体を形成する脂質類等を挙げることができる。
　本発明の白金錯体（１）の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施すことができる。可溶化処理としては通常医薬に適用できる方法、例えば、ポリオキシエチレンアルコールエーテル類、ポリオキシエチレンアシルエステル類、ソルビタンアシルエステル類、ポリオキシエチレンソルビタンアシルエステル類等の界面活性剤を添加する方法、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子を使用する方法、ミセルに内包させる方法等が挙げられる。また、必要により、可溶性の塩にする方法、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も使用できる。
　特に、白金錯体（１）を、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン又はミセルに内包された形態で含有する医薬組成物、抗がん組成物として適用するのが好ましい。
　白金錯体（１）のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン内包体（包接体）の調製方法としては特に限定されないが、例えばヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの水－エタノール溶解液などを用いて白金錯体（１）を溶解後、エタノールを留去し、凍結乾燥する方法が挙げられる。また、白金錯体（１）を内包するミセルの調製方法としては特に制限されないが、例えば、高圧ホモジナイザーなどを用いたエマルジョンや、合成高分子やゲル化剤などによるブロックポリマー等の方法が挙げられる。
　ミセルを調製する際に使用する試薬としては、ＣＳ－０１０（日油製）、ＳＬ－１１（日油製）、レシチン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグルタミン酸、デキストリン、疎水性多糖などのような油脂、乳化剤や合成高分子等が挙げられる。
　ミセルを形成した場合の粒子径は、5～200ｎｍであることが好ましく、5～100ｎｍであることがより好ましい。
　次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これは単に例示であって、本発明を限定するものではない。
参考例１：1-(12-オキソ-12-(ピペリジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ベンジル ビス(2-ヒドロキシエチル)カルバメートの合成
　2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(ジエタノールアミン) (50.0 g, 0.476 mol)を1,4-ジオキサン(500 mL)－水(500 mL)の混液に溶解し、氷冷下攪拌しながらNaHCO3 (120.0 g, 1.43 mol)を加え、次いで、ベンジル カルボノクロリデート(75 mL, 0.500 mol)を約30分かけて滴下した。滴下終了後、室温で約7時間攪拌した。反応混合物中から白色の固形物をろ去し、ろ液部を減圧下に濃縮してAcOEtで2回抽出した。AcOEt層を合して1 N 塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。Na2SO4をろ去し、減圧下に濃縮乾固後、乾燥して、無色の粘性液体として表題化合物 105.3 g (92.6%)を得た。
MS(ESI) m/z: 240 ([M+H]+).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ[ppm]: 3.46(4H, br-s), 3.73(2H, br-s), 3.79(2H, br-s), 5.11(2H, s), 7.22-7.42(5H, m).
２）(((ベンジルオキシ)カルボニル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル)ジメタンスルホネートの合成
　ベンジル ビス(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(30.1 g, 0.126 mol)を脱水CH2Cl2 (600 mL)に溶解し、TEA (37.1 g, 0.367 mol)を加え、氷冷下攪拌しながらメタンスルホニルクロリド(34.6 g, 0.302 mol)を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌し、次いで、室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物をAcOEtに溶解して5% HCl、水、次いで飽和食塩水の順に洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥、Na2SO4をろ去後、減圧下に濃縮乾固、乾燥して、橙色の粘性油状物として表題化合物46.8 g (94.1%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 2.92(3H, s), 2.98(3H, s), 3.68(4H, t, J=5.4 Hz), 4.29(2H, t, J=5.4 Hz), 4.39(2H, t, J=5.4 Hz), 5.16(2H, s), 7.27-7.46(5H, m).
３）ベンジル ビス(2-ブロモエチル)カルバメートの合成
　アルゴンガス雰囲気下、ベンジル ビス(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(5.0 g, 20.9 mmol) をCH2Cl2 (100 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ四臭化炭素(16.6 g, 50.2 mmol) を加え、次いでトリフェニルホスフィン (16.4 g, 62.7 mmol) のCH2Cl2 溶液 (20 mL) を滴下し、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、AcOEtを加えて生じた沈殿物をろ去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt／n-Hex) で精製し、無色の油状物として表題化合物 4.51 g (59%) を得た。
MS(ESI) m/z 364: ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 3.56-3.61(4H, m), 3.64-3.70(4H, m), 5.11(2H, s), 7.30-7.41(5H, m).
４）1-ベンジル 4,4-ジ-tert-ブチルピペリジン-1,4,4-トリカルボキシレートの合成
A法：
　(((ベンジルオキシ)カルボニル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル)ジメタンスルホネート(46.83 g, 0.118 mol)を脱水テトラヒドロフラン(2180 mL)－脱水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(180 mL)の混液に溶解し、ジ-tert-ブチルマロネート(26.50 g, 0.123 mol)を加えて室温で攪拌しながらNaH（油性）(11.86 g, 0.296 mol)を約１時間かけて少量ずつ加えた。NaHを添加後、70 ℃で14時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、飽和NH4Cl水溶液及び水を加えてAcOEtで2度抽出した。AcOEt層を合して飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、Na2SO4をろ去後、減圧下に濃縮乾固して粗表題化合物を得た。原料のメシル体57.89 gを用いて同様に反応、後処理して得られる粗表題化合物を合してシリカゲルカラムクロマトグラフ法(n-Hex：AcOEt 7:1)により精製し、黄色の粘性油状物を得た。黄色の粘性油状物を石油エーテルから再結晶して、無色の針状～プリズム結晶として表題化合物25.22 g (22.7%)を得た。
MS(ESI) m/z: 420 ([M+H]+).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.45(18H, s), 1.89-2.09(4H, br), 3.46-3.56(4H, m), 5.12(2H, s), 7.26-7.40(5H, m).
B法：
　アルゴンガス雰囲気下、NaH（油性）(1.18 g, 29.5 mmol) をDMF (25 mL) に懸濁し、0 ℃に冷却した。そこへジ-tert-ブチルマロネート(3.29 mL, 14.8 mmol) のDMF溶液 (25 mL) を滴下し、0 ℃で30分撹拌した。次いで、ベンジル ビス(2-ブロモエチル)カルバメート(4.51 g, 12.3 mmol) のDMF溶液 (25 mL) を滴下して、室温で30分撹拌後、50 ℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をAcOEtに再溶解して飽和NH4Cl水溶液、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を無水MgSO4で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt／n-Hex) で精製し、無色の結晶として表題化合物 3.58 g (69%) を得た。
５）ジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　1-ベンジル 4,4-ジ-tert-ブチルピペリジン-1,4,4-トリカルボキシレート(12.2 g, 0.029 mol)をMeOH(120 mL)に溶解し、20%Pd(OH)2/C(0.92 g)を加えて水素ガス雰囲気下、室温で約15時間激しく攪拌した。原料の消失を薄層クロマトグラフ法(n-Hex：AcOEt 3:1)で確認し、触媒をセライトパッドを用いてろ去後、減圧下に濃縮乾固し、残留物を室温で減圧下に乾燥して、白色の固形物として表題化合物 8.30 g(定量的)を得た。
MS(ESI) m/z: 286 ([M+H]+).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.45(18H, s), 1.98(4H, t, J=5.6 Hz), 2.46(1H, br-s), 2.88(4H, t, J=5.6 Hz).
６）ジ-tert-ブチル 1-(12-エトキシ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
Ａ法：
　ドデカンジオン酸モノエチルエステル(2.58 g, 10.0 mmol)を乾燥CH2Cl2(50 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) (2.48 g, 12.0 mmol)及びジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(3.00 g, 10.5 mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで、室温で2時間攪拌し、析出物をろ去後、CH2Cl2層を1 N塩酸、水で洗浄した。CH2Cl2層を分取し、無水MgSO4で乾燥、減圧下に濃縮乾固して無色の粘性油状の残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(n－Hex：AcOEt 3：1)により精製し、目的物を含む分画を集め減圧下に濃縮乾固し、乾燥（室温、減圧）して、無色の粘性油状物として表題化合物5.19 g (98.9%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.20-1.37(15H, m), 1.46(18H, s), 1.55-1.67(4H, m), 1.92-2.04(4H, br), 2.22-2.38(4H, m), 3.41-3.66(4H, br-m), 4.12(2H, q, J=7.1 Hz).
Ｂ法：
　ドデカンジオン酸モノエチルエステル(1.54 g, 5.97 mmol)を乾燥DMF(20 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらTCTU (2.12 g, 5.97 mmol)、DIPEA (1.85 g, 14.33 mmol)及びジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.42 g, 4.98 mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで、室温で一晩攪拌し、反応混合物にCHCl3を加えて希釈し、1 N HCl、水、1 N NaOH水溶液、次いで、飽和食塩水で洗浄した。CHCl3層を分取し、無水Na2SO4で乾燥後、濃縮乾固して淡茶褐色の粘性油状の残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(n－Hex－AcOEt 3：1)により精製し、目的物を含む分画を集め減圧下に濃縮乾固し、乾燥（室温、減圧）して、微黄色の粘性油状物として表題化合物2.61 g (99.9%)を得た。
７）12-(4,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-12-オキソドデカン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-(12-エトキシ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(5.19 g, 9.87 mmol)をMeOH (50 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながら1 N NaOH水溶液(12 mL, 12 mmol)を加え、室温で1日攪拌した（白色の固形物が析出）。反応液を減圧下に濃縮し（MeOHを留去）、固形物を含むアルカリ性水溶液に氷冷下で攪拌しながら1 N HClを加えて酸性化した。析出する固形物をろ取し、水で洗浄後、乾燥（75 ℃、減圧）して、白色の粉末として表題化合物4.74 g (96.4%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.18-1.30(12H, br-s), 1.37-1.90(22H, m), 2.14-2.32(4H, m), 3.20-3.50(8H, m).
８）ジ-tert-ブチル 1-(12-オキソ-12-(ピペリジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　Ar雰囲気下、12-(4,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-12-オキソドデカン酸(300 mg, 0.603 mmol) を DMF (3 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (214 mg, 0.603 mmol)、DIPEA (308 μL, 1.81 mmol) を加えた。さらに、ピペリジン(72 μL, 0.724 mmol) を加え、 0 ℃で10分撹拌後、 室温で2時間撹拌した。反応液にAcOEtを加え、飽和NaHCO3水、水、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt/Hex) で精製し、無色の油状物として表題化合物 (315 mg, 92%) を得た。
MS(ESI) m/z: 565 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24(12H, s), 1.40(18H, s), 1.37-1.42(2H, m), 1.43-1.49(6H, m), 1.53-1.58(2H, m), 1.77-1.80(2H, m), 1.85-1.88(2H, m), 2.22-2.29(4H, m), 3.35-3.44(8H, m).
９）1-(12-オキソ-12-(ピペリジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　Ar雰囲気下、ジ-tert-ブチル 1-(12-オキソ-12-(ピペリジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(872 mg, 1.49 mmol) をCH2Cl2 (4 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、TFA (4 mL) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をCHCl3に溶解して1 N HCl、飽和食塩水で洗浄した。CHCl3層を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して無色の油状物として表題化合物 (644 mg, 96%) を得た。
MS(ESI) m/z : 453 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24(12H, s), 1.36-1.42(2H, m), 1.43-1.49(6H, m), 1.54-1.59(2H, m), 1.82-1.85(2H, m), 1.90-1.93(2H, m), 2.23-2.29(4H, m), 3.35-3.44(8H, m), 13.00(2H, br-s).
参考例２：1-(12-オキソ-12-(ピペラジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-(12-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　Ar雰囲気下、12-(4,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-12-オキソドデカン酸(300 mg, 0.603 mmol) をDMF (3 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (214 mg, 0.603 mmol)、DIPEA (308 μL, 1.81 mmol) を加えた。さらに、1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペラジン(135 mg, 0.724 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液にAcOEtを加え、飽和NaHCO3水、水、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt/Hex) で精製し、無色の油状物として表題化合物 (352 mg, 88%) を得た。
MS(ESI) m/z: 666 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.24(12H, s), 1.40(27H, s), 1.43-1.49(4H, m), 1.77-1.80(2H, m), 1.85-1.88(2H, m), 2.26-2.30(4H, m), 3.26-3.43(12H, m).
２）1-(12-オキソ-12-(ピペラジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　Ar雰囲気下, ジ-tert-ブチル 1-(12-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(423 mg, 0.635 mmol) をCH2Cl2 (3 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、TFA (3 mL) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をMeOH (2 mL) に再溶解した。そこへ、TEA (87 μL, 0.635 mmol) を加え、生じた沈殿をろ取、真空乾燥して白色の固形物として表題化合物 (234 mg, 97%) を得た。
MS(ESI) m/z : 454 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.25(12H, s), 1.44-1.49(4H, m), 1.73(2H, t, J=5.6 Hz), 1.82(2H, t, J=5.6 Hz), 2.26(2H, t, J=7.4 Hz), 2.31(2H, t, J=7.4 Hz), 2.96-2.99(2H, m), 3.01-3.04(2H, m), 3.50-3.54(4H, m), 3.60-3.56(4H, m).
参考例３：1-(12-モルホリノ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）エチル 12-モルホリノ-12-オキソドデカのエートの合成
　Ar雰囲気下、ドデカン酸モノエチルエステル(465 mg, 1.80 mmol) をDMF (7 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、TCTU (640 mg, 1.80 mmol)、DIPEA (918 μL, 5.40 mmol) を加えた。さらに、モルホリン(131 μL, 1.50 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で3時間撹拌した。反応液にEt2Oを加え、飽和NaHCO3水、水、飽和食塩水で洗浄した。Et2O層を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt/Hex) で精製し、白色の固形物として表題化合物 (445 mg, 91%) を得た。
MS(ESI) m/z : 328 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.17(3H, t, J =7.2 Hz), 1.24(12H, s), 1.44-1.54(4H, m), 2.24-2.29(4H, m), 3.41(4H, t, J=4.4 Hz), 3.50-3.56(4H, m), 4.04(2H, q, J=7.1 Hz).
２）12-モルホリノ-12-オキソドデカン酸の合成
　エチル 12-モルホリノ-12-オキソドデカノエート(445 mg, 1.36 mmol) をEtOH (7 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、1 N NaOH水溶液 (3.5 mL) を加え、室温に戻して4時間撹拌した。反応液を0 ℃に冷却し、1 N HClを加えてpHを3付近に調整した後、CHCl3で抽出した。CHCl3層を飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥して白色の固形物として表題化合物 (399 mg, 98%) を得た。
MS(ESI) m/z : 300 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.24(12H, s), 1.45-1.50(4H, m), 2.18(2H, t, J=7.3 Hz), 2.27(2H, t, J=7.6 Hz), 3.40-3.43(4H, m), 3.51-3.56(4H, m), 12.00(1H, s).
３）ジ-tert-ブチル 1-(12-モルホリノ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　Ar雰囲気下、12-モルホリノ-12-オキソドデカン酸(399 mg, 1.33 mmol) をDMF (5 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、TCTU (473 mg, 1.33 mmol)、DIPEA (679 μL, 3.99 mmol) を加えた。さらに、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(317 mg, 1.11 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液にAcOEtを加え、飽和NaHCO3水、水、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt/Hex) で精製し、白色の固形物として表題化合物 (438 mg, 70%) を得た。
MS(ESI) m/z : 567 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.24(12H, s), 1.40(18H, s), 1.43-1.48(4H, m), 1.78-1.80(2H, m), 1.85-1.88(2H, m), 2.27(4H, t, J=7.4 Hz), 3.40-3.44(8H, m), 3.50-3.55(4H, m).
４）1-(12-モルホリノ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　Ar雰囲気下、ジ-tert-ブチル 1-(12-モルホリノ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(438 mg, 0.773 mmol) をCH2Cl2 (3 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTFA (3 mL) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で7時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をCHCl3に溶解して1 N HCl、飽和食塩水で洗浄した。CHCl3層を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して無色の油状物として表題化合物 (355 mg, 定量的) を得た。
MS(ESI) m/z : 455 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.24(12H, s), 1.44-1.49(4H, m), 1.82-1.85(2H, m), 1.90-1.93(2H, m), 2.27(4H, t, J=7.4 Hz), 3.40-3.44(8H, m), 3.50-3.55(4H, m), 13.00(2H, br-s).
参考例４：1-(12-オキソ-12-チオモルホリノドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-(12-オキソ-12-チオモルホリノドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　Ar雰囲気下、12-(4,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-12-オキソドデカン酸(400 mg, 0.804 mmol) をDMF (4 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、TCTU (286 mg, 0.804 mmol)、DIPEA (410 μL, 0.241 mmol) を加えた。さらに、チオモルホリン(91 μL, 0.965 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で4時間撹拌した。反応液にAcOEtを加え、飽和NaHCO3水、水、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt/Hex) で精製し、無色の油状物として表題化合物 (510 mg, 定量的) を得た。
MS(ESI) m/z : 583 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.24(12H, s), 1.40(18H, s), 1.43-1.48(4H, m), 1.77-1.80(2H, m), 1.85-1.88(2H, m), 2.28(4H, t, J=7.3 Hz), 2.47-2.52(2H, m), 2.57-2.59(2H, m), 3.41-3.44(4H, m), 3.66-3.70(4H, m).
２）1-(12-オキソ-12-チオモルホリノドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　Ar雰囲気下、ジ-tert-ブチル 1-(12-オキソ-12-チオモルホリノドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(510 mg, 0.804 mmol) をCH2Cl2 (4 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、TFA (4 mL) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をCHCl3に溶解して1 N HCl、飽和食塩水で洗浄した。CHCl3層を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して無色の油状物として表題化合物(338 mg, 89%) を得た。
ESI-MS(ESI) m/z: 471 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.25(12H, s), 1.43-1.49(4H, m), 1.82-1.85(2H, m), 1.90-1.93(2H, m), 2.28(4H, t, J=7.4 Hz), 2.49-2.52(2H, m), 2.57-2.60(2H, m), 3.42(4H, br-s), 3.66-3.70(4H, m), 13.00(2H, br-s).
参考例５：1-(12-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-(12-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　Ar雰囲気下、12-(4,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-12-オキソドデカン酸(300 mg, 0.603 mmol) をDMF (3 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ、TCTU (214 mg, 0.603 mmol)、DIPEA (308 μL, 1.81 mmol) を加えた。さらに、チオモルホリン 1,1-ジオキシド(98 mg, 0.724 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液にAcOEtを加え、飽和NaHCO3水、水、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (AcOEt/Hex) で精製し、無色の油状物として表題化合物 (390 mg, 定量的) を得た。
MS(ESI) m/z: 615 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.24(12H, s), 1.40(18H, s), 1.43-1.50(4H, m), 1.77-1.80(2H, m), 1.85-1.88(2H, m), 2.27(2H, t, J=7.3 Hz), 2.37(2H, t, J=7.4 Hz), 3.05-3.07(2H, m), 3.18-3.21(2H, m), 3.41-3.44(4H, m), 3.82-3.86(4H, m).
２）1-(12-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　Ar雰囲気下、ジ-tert-ブチル 1-(12-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(390 mg, 0.603 mmol) をCH2Cl2 (3 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTFA (3 mL) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を10% CH3CN/H2Oに溶解してSep-Pak (C18) にアプライし、10% CH3CN/H2O (6 mL) で洗浄した。次いで、CH3CN (10 mL) で目的物を溶出し、得られた溶液を濃縮、真空乾燥して無色の油状物質として表題化合物 (326 mg, 定量的) を得た。
MS(ESI) m/z : 503 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.25(12H, s), 1.42-1.51(4H, m), 1.82-1.85(2H, m), 1.90-1.93(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.4 Hz), 2.37(2H, t, J=7.4 Hz), 3.05-3.07(2H, m), 3.81-3.21(2H, m), 3.40-3.45(4H, m), 3.81-3.86(4H, m), 13.00(2H, br-s).
参考例６：1-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-(4-メトキシ-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　ジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(856 mg, 3.00 mmol)をAcOEt (30 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらTEA (319 mg, 3.15 mmol)を加え、次いで、メチル 4-クロロ-4-オキソブタノエート(474 mg, 3.15 mmol)のAcOEt (10 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで、室温で2時間攪拌した。反応液をAcOEtで希釈し、水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt  1:1）で精製し、白色の固形物として表題化合物（1.049 g, 87.6 %）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.44(18H, s), 1.93-2.04(4H, m), 2.58-2.67(4H, m), 3.45-3.53(2H, m), 3.55-3.63(2H, m), 3.68(3H, s).
２）4-(4,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブタン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-(4-メトキシ-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.00 g, 2.50 mmol)をMeOH (10 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながら1 N NaOH (5.6 mL, 5.60 mmol)を加えた。添加後、室温で2時間攪拌した。反応混合物に氷冷下攪拌しながら1 N HClを加えて約pH 3に調整した。析出物をCHCl3で2回抽出し、CHCl3層を合して飽和食塩水で洗浄した。CHCl3層を分取し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮し、氷冷下攪拌しながらn-Hexを加えた。析出晶をろ取、減圧下に乾燥して白色の粉末として表題化合物（958 mg, 99.3%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.45(18H, s), 1.96-2.05(4H, m), 2.63-2.72(4H, m), 3.46-3.52(2H, m), 3.60-3.66(2H, m).
３）ジ-tert-ブチル 1-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　4-(4,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブタン酸(925 mg, 2.40 mmol)を脱水DMF (10 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (853 mg, 2.40 mmol)、DIPEA (931 mg, 7.20 mmol)次いで、ピペリジン(204 mg, 2.40 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで室温で4時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt）で精製し、白色の固形物として表題化合物（1.044 g, 96.1%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.44(18H, s), 1.48-1.65(6H, m), 1.92-2.02(4H, m), 2.63-2.67(4H, br-s), 3.40-3.62(8H, m).
４）1-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.00 g, 2.21 mmol)をCH2Cl2（脱水）(10 mL)に溶解し、TFA (10 mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を数回繰り返し、残留物にEt2Oを加え攪拌して粉末化した。減圧下に乾燥して白色の粉末として表題化合物（637 mg, 84.7%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 341 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.34-1.62(6H, m), 1.78-2.00(4H, m), 2.02-2.15(2H, m), 3.00-3.12(2H, br-s), 3.20-3.60(8H, m), 8.30-8.58(1H, br), 12.85-13.50(1H, br).
参考例７：1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）メチル 8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノエートの合成
　8-メトキシ-8-オキソオクタン酸(モノメチルスベレート) (1.88 g, 10.00 mmol)を脱水DMF (20 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらTCTU (3.56 g, 10.00 mmol)、DIPEA (3.88 g, 30.00 mmol)次いで、ピペリジン(1.02 g, 12.00 mmol)を加えて30分間攪拌した。次いで、室温で約16時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:1）で精製し、無色の油状物として表題化合物（2.205 g, 98.0%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.27-1.41(4H, br), 1.48-1.69(10H, m), 2.22-2.38(4H, m), 3.34-3.58(4H, br), 3.64(3H, s).
２）8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタン酸の合成
　メチル 8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノエート(2.10 g, 8.22 mmol) をMeOH (42 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながら1 N NaOH (21.0 mL, 20.55 mmol)を加えた。添加後、室温で4時間攪拌した。減圧下に反応液からMeOHを留去し、氷冷下1 N HClを加えて約pH 3に調整した後、CHCl3で2回抽出した。CHCl3層を合して飽和食塩水で洗浄した。CHCl3層を分取し、無水NaSO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して淡黄色の粘性油状物として表題化合物（2.202 g, 98.0%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.24-1.38(4H, br), 1.40-1.67(10H, m), 2.21-2.36(4H, m), 3.19-3.66(4H, br-m), 9.40-10.25(1H, br).
３）ジ-tert-ブチル 1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキレートの合成
　8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタン酸(724 mg, 3.00 mmol)を脱水DMF (13 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (1.067 g, 3.00 mmol)、DIPEA (1.163 g, 9.00 mmol)次いで、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(813 mg, 2.85 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで、室温で4時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:1 ⇒1:2 ⇒AcOEt）で精製し、淡黄色の固形物として表題化合物（1.433 g, 98.9%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.29-1.39(4H, br), 1.44(18H, s), 1.48-1.65(10H, m), 1.92-2.00(4H, br), 2.24-2.35(4H, m), 3.29-3.67(8H, br-m).
４）1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.348 g, 2.65 mmol)をCH2Cl2（脱水）(13 mL)に溶解し、TFA (13 mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を数回繰り返し、残留物を減圧下に乾燥して淡黄色の粘性油状物として表題化合物（1.030 g, 98.0%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 397 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.20-1.60(14H, m), 1.73-2.00(4H, m), 2.18-2.33(4H, m), 3.30-3.48(8H, m), 12.23-13.88(2H, br).
参考例８：1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）メチル 4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノエートの合成
　アダマンタン-1-アミン塩酸塩(1.97 g, 10.50 mmol)をAcOEt (100 mL)に懸濁し、氷冷下攪拌しながらTEA (2.18 g, 21.52 mmol)を加え、次いでメチル 4-クロロ-4-オキソブタノエート(1.51 g, 10.00 mmol)のAcOEt (20 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で3時間攪拌した。反応液を1　N HCl、飽和食塩水の順で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して白色の粉末として表題化合物（2.578 g, 97.1%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.58-1.72(6H, br-s), 1.93-2.01(6H, br-s), 2.01-2.11(3H, br-s), 2.34-2.43(2H, m), 2.58-2.67(2H, m), 3.67(3H, s), 5.18-5.33(1H, br-s).
２）4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタン酸の合成
　メチル 4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノエート(2.578 g, 9.72 mmol)をMeOH (50 mL)に溶解し、攪拌しながら1 N NaOH (24.3 mL, 24.29 mmol)を加えた。添加後、室温で2.5時間攪拌した。減圧下に反応液からMeOHを留去し、氷冷下1 N HClを加えて約pH 3に調整した。析出した固形物をろ取し、冷水で洗浄後、減圧下に乾燥（約50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（2.017 g, 82.6%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.61-1.71(6H, br-s), 1.92-2.01(6H, br-s), 2.04-2.10(3H, br-s), 2.42-2.48(2H, m), 2.61-2.67(2H, m), 5.38-4.49(1H, br-s).
３）ジ-tert-ブチル 1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタン酸(1.350 g, 5.37 mmol)を脱水DMF (25 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (1.910 g, 5.37 mmol)、DIPEA (2.083 g, 16.12 mmol)次いで、ジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.532 g, 5.37 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで、室温で4.5時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。
　粗生成物をn-Hex－AcOEtから再結晶し、白色の粉末として表題化合物（2.506 g, 89.9%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.44(18H, s), 1.53-1.69(10H, br), 1.93-2.01(8H, br-s), 2.01-2.07(3H, br-s), 2.41-2.55(1H, br), 2.58-2.65(2H, m), 3.46-3.52(2H, br-m), 3.56-3.63(2H, br-m).
４）1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(910 mg, 1.75 mmol)をCH2Cl2（脱水） (9 mL)に溶解し、TFA (9 mL)を加えて室温で14.5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を数回繰り返し、白色アモルファス状の残留物にEt2Oを加え粉末化し、ろ取、減圧下に乾燥（50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（516 mg, 72.4%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 407 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.54-1.65(6H, br-s), 1.78-2.00(13H, m), 2.20-2.28(2H, m), 2.40-2.48(2H, m), 3.20-3.38(1H, br), 3.39-3.48(4H, br-s).
参考例９：1-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　4-シクロヘキシルブタン酸(681 mg, 4.00 mmol) を脱水DMF (20 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらTCTU (1.422 g, 4.00 mmol)、DIPEA (1.551 g, 12.00 mmol)次いで、ジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.142 g, 4.00 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで、室温で15時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:1）で精製し、白色の固形物として表題化合物（1.733 g, 99.0%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 0.78-0.91(2H, m), 1.05-1.26(6H, br-m), 1.44(18H, s), 1.53-1.76(7H, m), 1.91-2.02(4H, br), 2.21-2.30(2H, m), 3.36-3.68(4H, br).
２）1-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.670 g, 3.82 mmol)をCH2Cl2（脱水） (9 mL)に溶解し、TFA (9 mL)を加えて室温で17時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を数回繰り返し、残留物を減圧下に乾燥（50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（1.191 g, 95.9%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 326 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.77-0.91(2H, m), 1.04-1.28(6H, m), 1.41-1.51(2H, m), 1.55-1.69(5H, m), 1.79-1.88(2H, m), 1.88-1.96(2H, m), 2.21-2.29(2H, m), 3.33-3.50(4H, br-s), 12.71-13.07(2H, br).
参考例１０：1-(3-(2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）エチル 3-(2-ナフトアミド)プロパノエートの合成
　エチル 3-アミノプロパノエート(β-アラニンエチルエステル)塩酸塩(968 mg, 6.30 mmol)をAcOEt (40 mL)に懸濁し、氷冷下攪拌しながらTEA (1.245 g, 12.30 mmol)を加え、次いで2-ナフトイルクロリド(1.144 g, 6.00 mmol)のAcOEt (10 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で2時間攪拌した。反応混合物をAcOEtで希釈し、1 N HCl、飽和食塩水の順で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:1）で精製し、白色の粉末として表題化合物（1.071 g, 65.8%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.27(3H, t, J=7.2 Hz), 2.62-2.73(2H, m), 3.72-3.84(2H, m), 4.18(2H, q, J=7.2 Hz), 6.94-7.06(1H, br-s), 7.48-7.59(2H, m), 7.78-7.95(4H, m), 8.28 (1H, s).
２）3-(2-ナフトアミド)プロピオン酸の合成
　エチル 3-(2-ナフトアミド)プロパノエート(1.00 g, 3.69 mmol)をMeOH (18 mL)に溶解し、攪拌しながら1 N NaOH (9.2 mL, 9.21 mmol)を加えた。添加後、室温で2時間攪拌した。減圧下に反応液からMeOHを留去し、氷冷下1 N HClを加えて約pH 3に調整した。析出した固形物をろ取し、冷水で洗浄後、減圧下に乾燥（約50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（870 mg, 97.0%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 2.52-2.59(2H, m), 3.47-3.55(2H, m), 7.54-7.66(2H, m), 7.67-8.04(4H, m), 8.43(1H, s), 7.65-7.85(1H, m), 12.18-12.31(1H, br).
３）ジ-tert-ブチル 1-(3-(2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　3-(2-ナフトアミド)プロピオン酸(840 mg, 3.45 mmol) を脱水DMF (17 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらTCTU (1.230 g, 3.45 mmol)、DIPEA (1.340 g, 10.35 mmol)次いで、ジ-tert-ブチルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(985 mg, 3.45 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで、室温で19時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt 1:1 ⇒ 1:2）で精製し、白色の粉末として表題化合物（1.613 g, 91.5%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.42(18H, s), 1.94-2.20(4H, m), 2.59-2.67(2H, m), 3.40-3.49(2H, m), 3.56-3.65(2H, m), 3.75-3.83(2H, m), 7.47-7.55(2H, m), 7.79-7.87(4H, m), 7.88-7.92(1H, m), 8.27(1H, s).
４）1-(3-(2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-(3-(2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.500 g, 2.94 mmol)をCH2Cl2（脱水） (8 mL)に溶解し、TFA (8 mL)を加えて室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を数回繰り返し、残留物にEt2O加えて結晶化した。結晶をろ取し、減圧下に乾燥（50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（1.119 g, 95.6%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 399 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.82-1.91(2H, m), 1.92-2.00(2H, m), 2.59-2.68(2H, m), 3.42-3.55(6H, m), 7.53-7.64(2H, m), 7.87-8.05(4H, m), 8.42(1H, s), 8.60-8.68(1H, m), 12.79-13.08(2H, br).
参考例１１：ピペリジン-4,4-ジカルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
　ジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.20 g, 4.20 mmol)をCH2Cl2（脱水）(6 mL)に溶解し、TFA (6 mL)を加えて室温で24時間攪拌した。反応混合物をn-Hex (100 mL)に加え、室温で撹拌した。析出物をろ取し、n-Hexで洗い、乾燥（減圧、60 ℃）して白色の粉末として表題化合物（1.20 g, 99.3%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 174 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：2.03-2.15(4H, m), 3.07(4H, br-s), 8.63(2H, br-s).
参考例１２：1-ピバロイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-ピバロイルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　ジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(856 mg, 3.00 mmol)をAcOEt (30 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTEA (319 mg, 3.15 mmol)を加え、次いでピバロイルクロリド(380 mg, 3.15 mmol)のAcOEt (10 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で2時間攪拌した。反応液をAcOEtで希釈し、水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt  1:1）で精製し、白色の固形物として表題化合物（1.046 g, 94.4%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]：1.27(9H, s), 1.46(18H, s), 1.97-2.02(4H, m), 3.60-3.66(4H, m).
２）1-ピバロイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-ピバロイルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.00 g, 2.71 mmol)をCH2Cl2（脱水） (10 mL)に溶解し、TFA (6 mL)を加えて室温で21時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt2O-n-Hexを加え攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、減圧下に乾燥（50 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（695 mg, 99.9%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 258 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：1.18(9H, s), 1.85-1.92(4H, m), 3.48-3.57(4H, m), 13.01(2H, br-s).
参考例１３：1-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　ジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(856 mg, 3.00 mmol)をAcOEt (30 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTEA (319 mg, 3.15 mmol)を加え、次いで、3,5-ジメチルベンゾイルクロリド(531 mg, 3.15 mmol)のAcOEt (10 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で2時間攪拌した。反応液をAcOEtで希釈し、水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt  1:1）で精製し、淡黄色の粘性油状物として表題化合物（1.250 g, 99.8%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]：1.46(18H, s), 1.87-2.15(4H, br), 2.32(6H, s), 3.32-3.51(2H, br), 3.65-3.87(2H, br), 6.97(2H, s), 7.03(1H, s).
２）1-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.15 g, 2.75 mmol)をCH2Cl2（脱水） (10 mL)に溶解し、TFA (6 mL)を加えて室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt2O-n-Hexを加え攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、減圧下に乾燥（50 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（822 mg, 97.7%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 306 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：1.82-2.02(4H, br), 2.29(6H, s), 3.25-3.41(2H, br), 3.50-3.65(2H, br), 6.97(2H, s), 7.07(1H, s), 13.05(2H, br-s).
参考例１４：1-(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　ジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(856 mg, 3.00 mmol)をAcOEt (30 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTEA (319 mg, 3.15 mmol)を加え、次いで、シクロヘキサンカルボニル クロリド(462 mg, 3.15 mmol)のAcOEt (10 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で3時間攪拌した。反応液をAcOEtで希釈し、水で洗浄した。
　AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt  1:1）で精製し、白色の固形物として表題化合物（1.190 g, 100%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]：1.18-1.32(3H, m), 1.41-1.59(2H, m), 1.46(18H, s), 1.62-1.87(5H, m), 1.93-2.06(4H, m), 2.39-2.50(1H, m), 3.45-3.66(4H, br).
２）1-(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.13 g, 2.86 mmol)をCH2Cl2（脱水） (10 mL)に溶解し、TFA (6 mL)を加えて室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt2O-n-Hexを加え攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、減圧下に乾燥（50 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（806 mg, 99.6%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 284 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：1.07-1.19(1H, m), 1.20-1.35(4H, m), 1.52-1.72(5H, m), 1.78-1.87(2H, m), 1.88-1.97(2H, m), 2.49-2.60(1H, m), 3.38-3.51(4H, m), 13.01(2H,br-s).
参考例１５：1-ウンデカノイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-ウンデカノイルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　ジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(285 mg, 1.00 mmol)をAcOEt (10 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTEA (111 mg, 1.10 mmol)を加え、次いでウンデカノイル クロリド(225 mg, 1.10 mmol)のAcOEt (2 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で1.5時間攪拌した。反応液をAcOEtで希釈し、水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt  5:1）で精製し、無色の粘性油状物として表題化合物（427 mg, 94.3%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]：0.88(3H, t, J=6.9 Hz), 1.19-1.37(14H, m), 1.46(18H, s), 1.55-1.65(2H, m), 1.93-2.03(4H, m), 2.27-2.35(2H, m), 3.40-3.68(4H, br).
２）1-ウンデカノイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-ウンデカノイルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(400 mg, 0.88 mmol)をCH2Cl2（脱水） (4 mL)に溶解し、TFA (2 mL)を加えて室温で22時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt2O-n-Hexを加え攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、減圧下に乾燥（50 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（268 mg, 89.0%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 342 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：0.86(3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.32(14H, m), 1.40-1.51(2H, m), 1.79-1.95(4H, m), 2.22-2.30(2H, m), 3.35-3.47(4H, br-s), 13.01(2H, br-s).
参考例１６：1-(7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタン酸の合成
　7-アミノへプタン酸(1.99 g, 13.71 mmol)をDMF（脱水）(80 ml)に懸濁し、室温で攪拌しながらTEA (2.91 g, 28.79 mmol)を加え、次いで、アダマンタン-1-カルボニル クロリド(2.72 g, 13.71 mmol)を加えた。室温で18時間攪拌し、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物に1 N HClを加えて氷冷下に撹拌し、懸濁物をろ取、冷水で洗浄、乾燥（減圧、50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（852 mg, 20.2%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：1.15-1.28(4H, m), 1.30-1.41(2H, m), 1.42-1.51(2H, m), 1.59-1.70(6H, m), 1.71-1.76(6H, m), 1.92-1.98(3H, br-m), 2.18(2H, t, J=7.3 Hz), 3.00(2H, dt, J=5.5, 6.9 Hz), 7.31(1H, t, J=5.5 Hz), 11.78-12.20(1H, br).
２）ジ-tert-ブチル 1-(7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)へプタン酸(220 mg, 0.72 mmol) をDMF（脱水）(5 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (254 mg, 0.72 mmol)、DIPEA (279 mg, 2.16 mmol)、次いでジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(205 mg, 0.72 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで、室温で17時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。
　粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（2%MeOH含有CHCl3）で精製し、淡黄色の粘性油状物として表題化合物（380 mg, 92.5%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]：1.30-1.40(4H, m), 1.42-1.53(2H, m), 1.46(18H, s), 1.57-1.65(2H, m), 1.66-1.78(6H, m), 1.82-1.87(6H, m), 1.95-2.08(7H, m), 2.32(2H, t, J=7.3 Hz), 3.23(2H, dt, J=5.5, 7.3 Hz), 3.44-3.63(4H, br), 5.60(1H, br).
３）1-(7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-(7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(355 mg, 0.62 mmol)をCH2Cl2（脱水）(2.5 mL)に溶解し、TFA (1.5 mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt2Oを加えて氷冷下に攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、Et2Oで洗い、減圧下に乾燥（50 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（213 mg, 74.5%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 463 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：1.15-1.29(4H, m), 1.31-1.50(4H, m), 1.58-1.70(6H, m), 1.71-1.76(6H, m), 1.79-1.86(2H, br-m), 1.88-1.99(5H, br-m), 2.27(2H, t, J=7.3 Hz), 3.00(2H, dt, J=5.5, 6.0 Hz), 3.38-3.46(4H, br-m), 7.30(1H, t, J=5.5 Hz), 13.01(2H, br-s).
参考例１７：1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）エチル 3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノエートの合成
　6-メトキシ-2-ナフトエ酸(2.02 g, 10.00 mmol) をDMF（脱水）(20 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (3.56 g, 10.00 mmol)、DIPEA (5.17 g, 40.00 mmol)次いで、エチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩(1.54 g, 10.00 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで室温で19時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物にn-Hex－AcOEtを加えて室温で撹拌して粉末化し、ろ取、乾燥（室温、減圧）して淡黄褐色の粉末として表題化合物（2.84 g, 94.5%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]：1.29(3H, t, J=7.3 Hz), 2.69(2H, t, J=6.0 Hz), 3.78(2H, dt, J=5.5, 6.0 Hz), 3.94(3H, s), 4.19(2H, q, J=7.3 Hz), 6.93-7.02(1H, br), 7.15(1H, d, J=2.7 Hz), 7.19(1H, dd, J=2.7, 9.2 Hz), 7.74-7.84(3H, m), 8.22(1H, s).
２）3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロピオン酸の合成
　エチル 3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノエート(2.70 g, 9.40 mmol) をMeOH (100 mL)に溶解し、室温で攪拌しながら1 N NaOH (23.5 mL, 23.50 mmol)を加えた。添加後、室温で3.5時間攪拌した。減圧下に反応液からMeOHを留去し、氷冷下1 N HClを加えて約pH 3に調整した後、1時間撹拌し、懸濁物をろ取、乾燥（減圧、55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（2.42 g, 98.7%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：2.55(2H, t, J=6.9 Hz), 3.50(2H, dt, J=5.5, 6.9 Hz), 3.90(3H, s), 7.23(1H, dd, J=2.7, 9.2 Hz), 7.38(1H, d, J=7.2 Hz), 7.83-7.95(3H, m), 8.36(1H, s), 8.62(1H, t, J=5.5 Hz), 12.26(1H, s).
３）ジ-tert-ブチル 1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロピオン酸(1.05 g, 3.86 mmol) をDMF（脱水）(20 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (1.37 g, 3.86 mmol)、DIPEA (1.50 g, 11.57 mmol)次いで、ジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.10 g, 3.86 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで室温で3時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt-n-Hex 1:1⇒ 2:1）で精製し、白色のアモルファス粉末として表題化合物（1.82 g, 87.2%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]：1.44(18H, s), 1.82-2.07(1H, br), 1.96-2.05(4H, br-m), 2.64-2.73(2H, m), 3.44-3.51(2H, br-m), 3.61-3.68(2H, br-m), 3.80-3.86(2H, br-m), 3.94(3H, s), 7.14(1H, d, J=2.7 Hz), 7.18(1H, dd, J=2.7, 9.2 Hz), 7.73-7.87(3H, m), 8.27(1H, s).
４）1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.82 g, 3.37 mmol)をCH2Cl2（脱水） (10 mL)に溶解し、TFA (10 mL)を加えて室温で21時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt2O－n-Hexを加えて攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、n-Hexで洗い、減圧下に乾燥（55 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（1.42 g, 98.6%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 429 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：1.82-2.00(4H, br-m), 2.64(2H, t, J=6.9 Hz), 3.42-3.55(6H, br-m), 3.90(3H, s), 7.23(1H, dd, J=2.7, 9.2 Hz), 7.37(1H, d, J=2.7 Hz), 7.83-7.95(3H, m), 8.36(1H, s), 8.57(1H, t, J=5.5 Hz), 13.01(2H, br-s).
参考例１８：1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）エチル 3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノエートの合成
　4-メチル-1-ナフトエ酸(1.86 g, 10.00 mmol) をDMF（脱水）(20 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (3.56 g, 10.00 mmol)、DIPEA (5.17 g, 40.00 mmol)次いで、エチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩(1.54 g, 10.00 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで室温で5時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt－n-Hex 1:1）で精製し、白色の固形物として表題化合物（2.83 g, 99.3%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]：1.27(3H, t, J=7.3 Hz), 2.71(3H, s),2.71(2H, t, J=6.0 Hz), 3.80(2H, dt, J=5.5, 6.0 Hz), 4.16(2H, q, J=7.3 Hz), 6.60(1H, br-t, J=5.5 Hz), 7.29(1H, d, J=7.3 Hz), 7.48(1H, d, J=7.3 Hz), 7.51-7.59(2H, m), 7.99-8.05(1H, m), 8.30-8.37(1H, m).
（別途合成：DCC法）
　4-メチル-1-ナフトエ酸(1.86 g, 10.00 mmol) をDMF（脱水）(30 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.27 g, 11.00 mmol)を加え、1時間撹拌した。次いで、エチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩(1.54 g, 10.00 mmol)、TEA（1.01 g, 10.0 mmol）を加えて30分間攪拌した後、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物にAcOEtを加え不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄、AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt－n-Hex 2:1）で精製し、白色の粉末として表題化合物（2.15 g, 75.4%）を得た。
２）3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロピオン酸の合成
　エチル 3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノエート(2.70 g, 9.46 mmol) をMeOH (30 mL)に溶解し、室温で攪拌しながら1 N NaOH (23.7 mL, 23.66 mmol)を加えた。添加後、室温で2時間攪拌した。減圧下に反応液からMeOHを留去し、氷冷下1 N HClを加えて約pH 3に調整した後、1時間撹拌し、析出物をろ取、冷水で洗い、乾燥（減圧、55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（2.33 g, 95.8%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：2.57(2H, t, J=6.9 Hz), 2.68(3H, s), 3.52(2H, dt, J=5.5, 6.9 Hz), 7.38(1H, d, J=7.3 Hz), 7.46(1H, d, J=7.3 Hz), 7.53-7.64(2H, m), 8.04-8.09(1H, m), 8.22-8.27(1H, m), 8.53(1H, t, J=5.5 Hz).
３）ジ-tert-ブチル 1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロピオン酸(902 mg, 3.50 mmol) をDMF（脱水）(30 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (1.25 g, 3.50 mmol)、DIPEA (1.36 g, 10.51 mmol)、次いでジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.00 g, 3.50 mmol)を加えて10分間攪拌した後、室温で16時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt-n-Hex 1:1）で精製し、白色のアモルファス粉末として表題化合物（1.50 g, 81.5%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]：1.44(18H, s), 1.93-2.05(4H, m), 2.63-2.71(2H, m), 2.69(3H, s), 3.45-3.52(2H, br-m), 3.55-3.63(2H, br-m), 3.78-3.87(2H, br), 6.81-6.99(1H, br), 7.26(1H, d, J=7.3 Hz), 7.48(1H, d, J=7.3 Hz), 7.50-7.56(2H, m), 7.97-8.04(1H, m), 8.31-8.38(1H, m).
４）1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.40 g, 2.66 mmol)をCH2Cl2（脱水） (10 mL)に溶解し、TFA (10 mL)を加えて室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt2O－n-Hexを加えて攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、n-Hexで洗い、減圧下に乾燥（50 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（1.09 g, 99.0%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 413 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：1.82-2.02(4H, m), 2.60-2.71(2H, m), 2.67(3H, s), 3.42-3.57(6H, m), 7.38(1H, d, J=7.3 Hz), 7.47(1H, d, J=7.3 Hz), 7.52-7.62(2H, m), 8.03-8.09(1H, m), 8.22-8.28(1H, m), 8.42(1H, t, J=5.5 Hz), 13.02(2H, br-s).
参考例１９：1-(3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボキサミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）エチル 3-((1,1'-ビフェニル)-4-イルカルボキサミド)プロパノエートの合成
　エチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩(1.54 g, 10.00 mmol)をAcOEt (100 mL)に懸濁し、氷冷下に撹拌しながらTEA (2.02 g, 20.00 mmol)次いで、(1,1'-ビフェニル)-4-カルボニル クロリド(2.17 g, 10.00 mmol) を加えて20分間攪拌した。次いで室温で2.5時間攪拌し、反応液をAcOEtで希釈し、水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物にAcOEt－n-Hexを加え、室温で撹拌して粉末化し、粉末をろ取、乾燥（減圧、室温）して白色の粉末として表題化合物（2.15 g, 72.2%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]：1.30(3H, t, J=7.3 Hz), 2.38-2.58(4H, m),  4.21(2H, q, J=7.3 Hz), 6.55-6.69(1H, br), 7.36-7.42(1H, m), 7.44-7.51(2H, m), 7.64-7.75(4H, m), 7.90(2H, d, J=8.7 Hz).
２）3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボキサミド)プロピオン酸の合成
　エチル 3-((1,1'-ビフェニル)-4-イルカルボキサミド)プロパノエート(1.68 g, 5.65 mmol) をMeOH (100 mL)に懸濁し、室温で攪拌しながら1 N NaOH (14.1 mL, 14.12 mmol)を加えた。添加後、室温で4時間攪拌した。減圧下に反応液からMeOHを留去し、水（20 mL）を加え、氷冷下に撹拌しながら1 N HClを加えて約pH 3に調整した後、0.5時間撹拌し、析出物をろ取、冷水で洗い、乾燥（減圧、65 ℃）して白色の粉末として表題化合物（1.43 g, 94.2%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：2.35-2.50(2H, m), 3.38-3.55(2H, m), 7.37-7.44(1H, m), 7.45-7.53(2H, m), 7.67-7.79(4H, m), 7.93(2H, d, J=8.2 Hz), 8.64(1H, br-s).
３）ジ-tert-ブチル 1-(3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボキサミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボキサミド)プロピオン酸(1.00 g, 3.71 mmol) をDMF（脱水）(30 mL)に懸濁し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (1.32 g, 3.71 mmol)、DIPEA (1.44 g, 11.14 mmol)、次いでジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.06 g, 3.71 mmol)を加えて20分間攪拌した。次いで室温で3時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt-n-Hex 2:1）で精製し、白色の粉末として表題化合物（1.98 g, 99.1%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]：1.45(18H, s), 1.57-1.88(1H, br), 1.93-2.07(4H, m), 2.65(2H, t, J=4.6 Hz), 3.47(2H, t, J=6.0 Hz), 3.64(2H, t, J=6.0 Hz), 3.79(2H, t, J=5.0 Hz), 7.35-7.41(1H, m), 7.43-7.49(2H, m), 7.57-7.68(4H, m), 7.87(2H, d, J=7.8 Hz).
４）1-(3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボキサミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-(3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルカルボキサミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.80 g, 5.35 mmol)をCH2Cl2（脱水） (15 mL)に溶解し、TFA (15 mL)を加えて室温で17時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にn-Hexを加えて攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、n-Hexで洗い、減圧下に乾燥（55 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（1.40 g, 98.2%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 425 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：1.83-1.98(4H, m), 2.62(2H, t, J=7.3 Hz), 3.40-3.53(6H, br-m), 7.37-7.44(1H, m), 7.46-7.53(2H, m), 7.69-7.79(4H, m), 7.92(2H, d, J=8.7 Hz), 8.55(1H, t, J=5.5 Hz), 12.67-13.15(2H, br).
参考例２０：1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）メチル 4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノエートの合成
　1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(3.47 g, 20.46 mmol)をAcOEt (80 mL)に懸濁し、氷冷下に攪拌しながらTEA (4.10 g, 40.52 mmol)を加え、次いでメチル 4-クロロ-4-オキソブタノエート(3.02 g, 20.06 mmol)のAcOEt (20 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で4.5時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、AcOEt層を分取し、1 N HCl次いで、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して黄褐色の粘性油状物として表題化合物（3.54 g, 71.4%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]：2.68-2.77(4H, m), 2.81-2.96(2H, br-m), 3.67-3.75(1H, br-m), 3.70(3H, s), 3.78-3.86(1H, br-m), 4.69(2H, d, J=28.9 Hz), 7.08-7.24(4H, br-m).
２）4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタン酸の合成
　メチル 4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノエート(3.40 g, 13.75 mmol) をMeOH (70 mL)に溶解し、室温で攪拌しながら1 N NaOH (34.4 mL, 34.37 mmol)を加えた。添加後、室温で2時間攪拌した。減圧下に反応液からMeOHを留去し、氷冷下に撹拌しながら1 N HClを加えて約pH 3に調整した後、粗生成物をAcOEtで2回抽出した。抽出液を無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固し、残留物にn-Hexを加え、室温で撹拌して粉末化した。粉末をろ取し、乾燥（減圧、室温）して淡黄褐色の粉末として表題化合物（3.00 g, 93.6%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：2.45(2H, t, J=6.9 Hz), 2.57-2.66(2H, m), 2.75(1H, t, J=6.0 Hz), 2.86(1H, t, J=6.0 Hz), 3.61-3.71(2H, m), 4.62(2H, d, J=29.3 Hz), 7.14-7.22(4H, m), 12.08(1H, br-s).
３）ジ-tert-ブチル 1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタン酸(2.80 g, 12.00 mmol) をDMF（脱水）(25 mL)に溶解し、氷冷下に攪拌しながらTCTU (4.27 g, 12.00 mmol)、DIPEA (4.66 g, 36.00 mmol)、次いでジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(3.42 g, 12.00 mmol)を加えて10分間攪拌した。次いで室温で3.5時間攪拌し、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をAcOEtに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄してAcOEt層を分取した。AcOEtを無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex -AcOEt 4:1⇒ AcOEt）で精製し、微橙色の粘性油状物として表題化合物（5.83 g, 97.0%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]：1.46(18H, s), 1.92-2.10(4H, br), 2.72-2.87(6H, m), 3.48-3.69(4H, br), 3.69-3.88(2H, br), 4.72(2H, s), 7.09-7.23(4H, m).
４）1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.30 g, 2.60 mmol)をCH2Cl2（脱水） (10 mL)に溶解し、TFA (10 mL)を加えて室温で22時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にEt2O－n-Hexを加えて攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、n-Hexで洗い、減圧下に乾燥（55 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（985 mg, 97.6%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 389 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：1.83(2H, br-s), 1.95(2H, br-s), 2.09(1H, t, J=6.0 Hz), 2.52-2.66(2H, m), 2.74(1H, t, J=6.0 Hz), 2.87(1H, t, J=6.0 Hz), 3.02-3.12(1H, br-s), 3.38-3.51(4H, m), 3.64(1H, t, J=6.0 Hz), 3.70(1H, t, J=6.0 Hz), 4.63(2H, d, J=41.2 Hz), 7.14-7.23(4H, m), 12.99(2H, br-s).
参考例２１：1-トシルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
１）ジ-tert-ブチル 1-トシルピペリジン-4,4-ジカルボキシレートの合成
　ジ-tert-ブチル ピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.00 g, 3.50 mmol)をAcOEt (20 mL)に懸濁し、氷冷下に攪拌しながらTEA (355 mg, 3.50 mmol)を加え、次いでトシルクロリド(0.67 g, 3.50 mmol)のAcOEt (10 mL)溶液を滴下した。約10分間攪拌を継続し、次いで室温で18.5時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、AcOEt層を分取して無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt  4:1）で精製し、白色の粉末として表題化合物（1.42 g, 92.1%）
を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]：1.34(18H, s), 2.05-2.10(4H, m), 2.42(3H, s), 3.00-3.05(4H, m), 7.31(2H, d, J=8.2 Hz), 7.62(2H, d, J=8.2 Hz).
２）1-トシルピペリジン-4,4-ジカルボン酸の合成
　ジ-tert-ブチル 1-トシルピペリジン-4,4-ジカルボキシレート(1.30 g, 2.96 mmol)をCH2Cl2（脱水） (10 mL)に溶解し、TFA (10 mL)を加えて室温で22時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物にCHCl3を加えて減圧下に濃縮乾固した。この操作を2回繰り返し、残留物にn-Hexを加えて攪拌して粉末化した。粉末をろ取し、n-Hexで洗い、減圧下に乾燥（55 ℃）し、白色の粉末として表題化合物（956 mg, 98.8%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 328 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：1.92-2.04(4H, m), 2.41(3H, s), 2.81-2.93(4H, m), 7.44(2H, d, J=8.2 Hz), 7.61(2H, d, J=8.2 Hz), 13.02(2H, br-s).
参考例２２：ジエチル アゼチジン-3,3-ジカルボキシレート塩酸塩の合成
　Sunら、の方法に従い合成したジエチル 1-ベンジルアゼチジン-3,3-ジカルボキシレート(21.78 g, 74.76 mmol)をMeOH(200 mL)に溶解し、5～10% HCl/MeOH(55 mL)および20% Pd(OH)2/C(3.9 g)を加え水素雰囲気下で激しく撹拌した。原料の消失をTLC（n-Hex:AcOEt 2:1）で確認後、触媒をろ去し、減圧下に濃縮乾固して淡黄色の粘性油状物として表題化合物(16.32 g, 91.8%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.21(6H, t, J=7.1 Hz), 4.23(4H, q, J=7.1 Hz), 4.25(4H, s), 9.10-9.60(2H, br).
参考例２３：1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸の合成
１）ジエチル 1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシレートの合成
　4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタン酸(620 mg, 2.47 mmol)を DMF（脱水）(15 mL)に溶解し、氷冷下で撹拌しながらTCTU(878 mg, 2.46 mmol)、DIPEA(1.28 g, 9.88 mmol)、ジエチル アゼチジン-3,3-ジカルボキシレート塩酸塩(586 mg, 2.47 mmol)のDMF（脱水）(3 mL)溶液の順に加え10分間撹拌した。次いで、室温で一晩撹拌し、減圧下に濃縮乾固した。残留物にAcOEtを加えて溶解し、飽和NaHCO3水溶液次いで、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（n-Hex:AcOEt  1:2⇒AcOEt）により精製し、微黄色の粘性油状物として表題化合物（814 mg, 75.9%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.29(6H, t, J=7.1 Hz), 1.67(6H, br-s), 1.95-2.01(6H, m), 2.03-2.09(3H, m), 2.37-2.50(4H, m), 4.27(4H, q, J=7.1 Hz), 4.34(2H, br-s), 4.47-4.53(2H, m), 5.60-6.10(1H, br).
２）1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸の合成
　ジエチル 1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシレート(800 mg, 1.84 mmol)をMeOH(16 mL)に溶解し、室温で撹拌しながら1 N NaOH(9.2 mL, 9.20 mmol)を加え2時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し（MeOH留去）、氷冷下に撹拌しながら1 N HClを加えてpH 3付近に調整後、CHCl3-MeOHで抽出した。有機層を分取し、無水Na2SO4で乾燥後、減圧下に濃縮乾固し、残留物にEt2Oを加え粉末化し、乾燥（減圧下55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（659 mg, 94.5%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 379 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.60(6H, s), 1.89(6H, s), 1.98(3H, br-s), 2.17-2.28(4H, m), 3.22-3.47(2H, br), 4.05(2H, s), 4.39(2H, s), 7.29(1H, s).
参考例２４：1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸の合成
１）ジエチル 1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシレートの合成
　8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタン酸(577 mg, 2.34 mmol)をDMF（脱水）(15 mL)に溶解し、氷冷下で撹拌しながらTCTU(850 mg, 2.34 mmol)、DIPEA(1.24 g, 9.56 mmol)、ジエチル　アゼチジン-3,3-ジカルボキシレート塩酸塩(568 mg, 2.34 mmol)の脱水DMF(3 mL)溶液の順に加え10分間撹拌した。次いで、室温で一晩撹拌し、減圧下に濃縮乾固した。残留物にAcOEtを加えて溶解し、飽和NaHCO3水溶液次いで、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt）により精製し、微黄色の粘性油状物として表題化合物（596 mg, 67.7%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.29(6H, t, J=7.1 Hz), 1.31-1.40(4H, m), 1.51-1.68(10H, m), 2.08(2H, t-like), 2.34(2H, t-like), 3.35-3.60(4H, br), 4.28(4H, q, J=7.1 Hz), 4.33(2H, br-s), 4.45(2H, br-s).
２）1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸の合成
　ジエチル 1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシレート(590 mg, 1.39 mmol)をMeOH(12 mL)に溶解し、室温で撹拌しながら1 N NaOH(7.0 mL, 7.00 mmol)を加え4時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し（MeOH留去）、氷冷下に撹拌しながら1 N HClを加えてpH 3付近に調整した。白色のガム状析出物を粉末化し、ろ取、乾燥（減圧下55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（396 mg, 77.3%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 369 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.18-1.31(4H, m), 1.34-1.51(8H, m), 1.52-1.61(2H, m), 2.04(2H, t, J=7.3 Hz), 2.25(2H, t, J=7.3 Hz), 3.19-3.48(2H, br), 3.29-3.45(4H, m), 4.06(2H, s), 4.37(2H, s).
参考例２５：1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸の合成
１）ジエチル 1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシレートの合成
　3-(4-メチル-1-ナフトアミド)ピロピオン酸(720 mg, 2.80 mmol)をDMF（脱水）(17 mL)に溶解し、氷冷下で撹拌しながらTCTU(995 mg, 2.80 mmol)、DIPEA(1.45 g, 11.19 mmol)、ジエチル　アゼチジン-3,3-ジカルボキシレート塩酸塩(655 mg, 2.80 mmol)のDMF（脱水）(3 mL)溶液の順に加え10分間撹拌した。次いで、室温で一晩撹拌し、減圧下に濃縮乾固した。残留物にAcOEtを加えて溶解し、飽和NaHCO3水溶液次いで、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt）により精製し、淡黄色の粘性油状物として表題化合物（817 mg, 66.3%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.27(6H, t, J=7.1 Hz), 2.50(2H, t-like), 2.71(3H, s), 3.77-3.84(2H, m), 4.26(4H, q, J=7.1 Hz), 4.32-4.37(2H, m), 4.47-4.52(2H, m), 6.79-6.92(1H, br), 7.29(1H, d, J=7.3 Hz), 7.50(1H, d, J=7.3 Hz), 7.51-7.59(2H, m), 7.98-8.05(1H, m), 8.34-8.41(1H, m).
２）1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸の合成
　ジエチル 1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシレート(810 mg, 1.84 mmol)をMeOH(16 mL)に溶解し、室温で撹拌しながら1 N NaOH(9.2 mL, 9.20 mmol)を加え4時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し（MeOH留去）、氷冷下に撹拌しながら1 N HClを加えてpH 3付近に調整してCHCl3-MeOHで抽出した。有機層を分取し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固し、乾燥（減圧下40 ℃）して淡黄土色のアモルファス粉末として表題化合物（482 mg, 68.2%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 385 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 2.43(2H, t, J=6.9 Hz), 2.68(3H, s), 3.45-3.55(2H, m), 4.12(2H, s), 4.45(2H, s), 7.38(1H, d, J=7.3 Hz), 7.46(1H, d, J=7.3 Hz), 7.53-7.63(2H, m), 8.03-8.09(1H, m), 8.20-8.27(1H, m), 8.47(1H, t, J=5.5 Hz).
参考例２６：(3S,4R)-ジエチル　ピロリジン-3,4-ジカルボキシレート塩酸塩の合成
　Pabbarajaら、の方法に従い合成した(3S,4R)-ジエチル 1-ベンジルピロリジン-3,4-ジカルボキシレート(12.00 g, 39.30 mmol)をMeOH(120 mL)に溶解し、5～10% HCl/MeOH(30 mL)および20% Pd(OH)2/C(2.0 g)を加えて水素雰囲気下で激しく撹拌した。原料の消失をTLC（n-Hex:AcOEt 2:1）で確認後、触媒をろ去し、減圧下に濃縮乾固して白色の固形残留物を得た。残留物にn-Hexを加えて粉末化し、乾燥（減圧下50 ℃）して白色の粉末として表題化合物(8.63 g, 87.2%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.18(6H, t, J=7.1 Hz), 3.32-3.56(6H, m), 4.08(4H, q, J=7.1 Hz), 9.40-9.80(2H, br).
参考例２７：(3S,4R)-1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸の合成
１）(3S,4R)-ジエチル 1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシレートの合成
　3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロピオン酸(800 mg, 3.09 mmol)をDMF（脱水）(20 mL)に溶解し、氷冷下で撹拌しながらTCTU(1.10 g, 3.09 mmol)、DIPEA(1.60 g, 12.34 mmol)、(3S,4R)-ジエチル ピロリジン-3,4-ジカルボキシレート塩酸塩(777 mg, 3.09 mmol)の順に加え10分間撹拌した。次いで、室温で一晩撹拌し、減圧下に濃縮乾固した。残留物にAcOEtを加えて溶解し、飽和NaHCO3水溶液次いで、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt）により精製し、淡黄色の粘性油状物を得た。この粘性油状物をn-Hex/AcOEtから結晶化し、乾燥（減圧下室温）して白色の粉末として表題化合物（1.32 g, 90.9%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.24(6H, tX2, J=7.1, 7.1 Hz), 2.67(2H, br-t, J=5.3 Hz), 3.29-3.39(2H, m), 3.68-3.99(6H, m), 3.94(3H, s), 4.10-4.20(4H, m), 7.14(1H, d, J=2.5 Hz), 7.18(1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.45-7.75(1H, br), 7.76(1H, d, J=8.9 Hz), 7.78-7.88(2H, m), 8.28(1H, br-s).
２）(3S,4R)-1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸の合成
　(3S,4R)-ジエチル 1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシレート(1.20 g, 2.55 mmol)をEtOH(30 mL)に溶解し、室温で撹拌しながらLiOH・H2O(214 mg, 5.10 mmol)の水溶液(5 mL)を加え2時間撹拌した。反応液を減圧下（20℃）に濃縮し、氷冷下に撹拌しながら1 N HClを加えてpH 3付近に調整してCHCl3で抽出した。CHCl3層を分取し、減圧下に濃縮した。析出物をろ取、冷水で洗浄後乾燥（減圧下50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（1.05 g, 99.7%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 415 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 2.57(2H, t, J=7.3 Hz), 3.18-3.84(8H, m), 3.90(3H, s), 7.23(1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.38(1H, d, J=2.5 Hz), 7.84-7.90(2H, m), 7.92(1H, d, J=8.9 Hz), 8.34(1H, s), 8.56(1H, t, J=5.5 Hz), 12.74-12.86(2H, br).
参考例２８：(3S,4R)-1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸の合成
１）(3S,4R)-ジエチル 1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシレートの合成
　8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタン酸(582 mg, 2.42 mmol)を脱水DMF(18 mL)に溶解し、氷冷下で撹拌しながらTCTU(859 mg, 2.42 mmol)、DIPEA(1.25 g, 9.67 mmol)、(3S,4R)-ジエチル　ピロリジン-3,4-ジカルボキシレート塩酸塩(607 mg, 2.42 mmol)の順に加え10分間撹拌した。次いで、室温で一晩撹拌し、減圧下に濃縮乾固した。残留物にAcOEtを加えて溶解し、飽和NaHCO3水溶液次いで、飽和食塩水で洗浄した。AcOEt層を分取し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（AcOEt）により精製し、淡黄色の粘性油状物として表題化合物（1.01 g, 95.7%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.26(6H, tX2, J=7.1, 7.1 Hz),1.33-1.44(4H, m), 1.52-1.72(10H, m), 2.24-3.33(2H, m), 3.92(2H, t, J=7.8 Hz), 3.28-3.39(2H, m), 3.42-3.52(4H, br), 3.63-3.80(2H, m), 3.84-3.98(2H, m), 4.08-4.25(4H, m).
２）(3S,4R)-1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸の合成
　(3S,4R)-ジエチル 1-(8-オキシ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシレート(1.00 g, 2.28 mmol)をEtOH(25 mL)に溶解し、室温で撹拌しながらLiOH・H2O(191 mg, 4.56 mmol)の水溶液(4.5 mL)を加え2時間撹拌した。反応液を減圧下（20℃）に濃縮し、氷冷下に撹拌しながら1 N HClを加えてpH 3付近に調整してCHCl3で抽出した。CHCl3層を分取し、無水Na2SO4で乾燥後、減圧下に濃縮乾固し、乾燥（減圧下室温）して淡桃色のアモルファス粉末として表題化合物（627 mg, 71.9%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 383 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.20-1.33(4H, m), 1.36-1.61(10H, m), 2.14-2.30(4H, m), 3.15-3.80(10H, m), 12.70-12.88(2H, br).
実施例１：化合物１（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(12-オキソ-12-(ピペリジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　Ar雰囲気下、1-(12-オキソ-12-(ピペリジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(268 mg, 0.558 mmol)をEtOH (138 mL) に溶解した。そこへ、ジアクオ DACHプラチン(262 mg, 0.558 mmol)、 水 (16.7 mL) を加えた。次いで、0.1 N NaOH水溶液 (11.2 mL, 1.12 mmol) を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にMeOH-水 (4：1）を加え、遠心分離した。得られた上清を逆相のHPLCを用いて精製し、化合物１を含むピークを分取した 。分取したフラクションを集めてMeOHを留去した。
　得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物 (103 mg, 24%) を得た。
MS(ESI) m/z : 760 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.97-1.05(2H, m), 1.20-1.27(2H, m), 1.25(12H, s), 1.36-1.42(2H, m), 1.42-1.49(8H, m), 1.54-1.59(2H, m), 1.80(2H, d, J=11.7 Hz), 2.02-2.07(2H, m), 2.23-2.28(6H, m), 2.46-2.58(2H, m), 3.33-3.47(8H, m), 5.32(2H, d, J=8.5 Hz), 5.99(2H, d, J=8.5 Hz).
実施例２：化合物２（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(12-オキソ-12-(ピペラジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　Ar雰囲気下、1-(12-オキソ-12-(ピペラジン-1-イル)ドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(20 mg, 0.0441 mmol) をEtOH (10 mL) に溶解した。そこへ、ジアクオDACHプラチン(21 mg, 0.0441 mmol)、 水 (1.32 mL) を加えた。次いで、0.1 N NaOH水溶液 (882 mL, 0.0882 mmol) を加え、50℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にMeOHを加え、遠心分離した。得られた上清を逆相のHPLCを用いて精製し、 化合物２を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてMeOHを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物 (4 mg, 31%) を得た。
MS(ESI) m/z : 761 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.97-1.02(2H, m), 1.18-1.29(2H, m), 1.25(12H, s), 1.42-1.50(6H, m), 1.80(2H, d, J=11.5 Hz), 2.01-2.07(2H, m), 2.21-2.33(6H, m), 2.46-2.57(2H, m), 2.91(4H, d, J=20.0 Hz), 3.41-3.47(4H, m), 3.52(4H, br-s), 5.31(2H, s), 5.97(2H, s).
実施例３：化合物３（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(12-モルホリノ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　Ar雰囲気下、 1-(12-モルホリノ-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(355 mg, 0.773 mmol) をEtOH (190 mL) に溶解した。そこへ、ジアクオ DACHプラチン(363 mg, 0.773 mmol)、 水 (23.2 mL) を加えた。次いで、0.1 N  NaOH水溶液 (15.5 mL, 1.55 mmol) を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にMeOHを加え、遠心分離した。得られた上清を逆相のHPLCを用いて精製し、 化合物３を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてMeOHを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物 (184 mg, 31%) を得た。
MS(ESI) m/z : 762 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.97-1.02(2H, m), 1.18-1.27(2H, m), 1.25(12H, s), 1.42-1.49(6H, m), 1.81(2H, d, J=12.0 Hz), 2.01-2.07(2H, m), 2.27(4H, dd, J=6.5, 14.0 Hz), 2.22-2.29(2H, m), 2.46-2.58(2H, m), 3.40-3.47(8H, m), 3.51-3.56(4H, m), 5.31(2H, d, J=8.5 Hz), 5.98(2H, d, J=9.5 Hz).
実施例４：化合物４（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(12-オキソ-12-チオモルホリノドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　Ar雰囲気下、1-(12-オキソ-12-チオモルホリノドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(338 mg, 0.718 mmol) をEtOH (177 mL) に溶解した。そこへ、ジアクオ DACH プラチン(337 mg, 0.718 mmol)、水 (21.5 mL) を加えた。次いで、0.1 N NaOH水溶液 (14.4 mL, 1.44 mmol) を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にMeOH－水 (4：1）を加え、遠心分離した。得られた上清を逆相のHPLCを用いて精製し、化合物４を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてMeOHを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物 (126 mg, 23%) を得た。
MS(ESI) m/z : 778 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.94-1.12(2H, m), 1.17-2.00(26H, m), 2.10-2.40(4H, m), 2.41-2.51(2H, m), 2.71-3.07(4H, m), 3.25-4.29(8H, m), 5.23-5.67(2H, br-m), 5.80-6.12(2H, br-m).
実施例５：化合物５（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(12-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　Ar雰囲気下、 1-(12-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-12-オキソドデカノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(326 mg, 0.603 mmol) をEtOH (149 mL) に溶解した。そこへ、ジアクオ DACHプラチン(283 mg, 0.603 mmol)、水 (18.1 mL) を加えた。次いで、0.1 N NaOH水溶液 (12.1 mL, 1.21 mmol) を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にMeOHを加え、逆相のHPLCを用いて精製し、化合物５を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてMeOHを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物 (87 mg, 18%) を得た。
MS(ESI) m/z : 810 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.97-1.02(2H, m), 1.19-1.28(2H, m), 1.25(12H, s), 1.42-1.50(6H, m), 1.80(2H, d, J=11.5 Hz), 2.02-2.07(2H, m), 2.22-2.28(2H, m), 2.26(2H, t, J=7.3 Hz), 2.37(2H, t, J=7.4 Hz), 2.46-2.59(2H, m), 3.05-3.07(2H, m), 3.19-3.21(2H, m), 3.41-3.47(4H, m), 3.82-3.86(4H, m), 5.32(2H, d, J=8.5 Hz), 5.99(2H, d, J=10.0 Hz).
実施例６：化合物６（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　ジアクオ DACHプラチン(587 mg, 1.25 mmol)をMeOH (145 mL)と精製水 (115 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(426 mg, 1.25 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (28.5 mL, 2.85 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を逆相のHPLCで精製した。化合物６を含むフラクションを集め、減圧下にMeOHを留去した。
得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物（297 mg, 36.6%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 648 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ [ppm]: 1.00-1.14(2H, m), 1.21-1.58(10H, m), 1.93-2.00(2H, br-s), 2.31-2.41(2H, m), 2.44-2.59(6H, m), 2.60-2.72(2H, m), 3.33-3.45(4H, m), 3.46-3.58(4H, m).
実施例７：化合物７（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　ジアクオ DACHプラチン(657 mg, 1.40 mmol)をMeOH (160 mL)と精製水 (130 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(555 mg, 1.40 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (31.9 mL, 3.19 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を逆相のHPLCで精製した。化合物７を含むフラクションを集め、減圧下にMeOHを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物（403 mg, 41.1%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 704 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.93-1.06(2H, m), 1.15-1.32(6H, br-m), 1.35-1.51(10H, m), 1.53-1.60(2H, m), 1.76-1.85(2H, m), 1.99-2.10(2H, br), 2.18-2.32(6H, m), 2.43-2.59(2H, m), 3.34-3.49(8H, m), 5.31(2H, d, J=8.9 Hz), 5.91-6.04(2H, br).
実施例８：化合物８（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　ジアクオ DACHプラチン(704 mg, 1.50 mmol)をMeOH (170 mL)と精製水 (140 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(610 mg, 1.50 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (34.2 mL, 3.42 mmol)を加え、室温で22.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を逆相のHPLCで精製した。化合物８を含むフラクションを集め、減圧下にMeOHを留去した。得られた懸濁液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物（400 mg, 37.3%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 714 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ [ppm]: 0.98-1.10(2H, m), 1.15-1.29(2H, m), 1.40-1.52(2H, m), 1.52-1.65(6H, br-s), 1.82-1.93(8H, br-s), 1.96-2.03(3H, br-s), 2.06-2.17(2H, m), 2.21-2.30(2H, m), 2.32-2.58(6H, m), 3.39-3.54(4H, m).
実施例９：化合物９（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　ジアクオ DACHプラチン (657 mg, 1.40 mmol)をMeOH (160 mL)と精製水 (130 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(456 mg, 1.40 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (31.9 mL, 3.19 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を逆相のHPLCで精製した。化合物９を含むフラクションを集め、減圧下にMeOHを留去した。得られた懸濁液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物（367 mg, 41.4%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 633 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ [ppm]: 0.84-0.98(2H, m), 1.11-1.38(10H, m), 1.53-1.78(9H, m), 1.94-2.06(2H, m), 2.22-2.46(6H, m), 2.84-2.99(2H, m), 3.55-3.70(4H, m).
実施例１０：化合物１０（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(3-(2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　ジアクオ DACHプラチン(680 mg, 1.45 mmol)をMeOH (150 mL)と精製水 (120 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(3-(2-ナフトアミド)プロパノイル)ピぺリジン-4,4-ジカルボン酸(550 mg, 1.38 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (29.0 mL, 2.90 mmol)を加え、室温で22時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、懸濁液を氷冷した。析出物をろ取し、減圧下に乾燥（60 ℃）して白色の粉末として表題化合物（857 mg, 91.9%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 706 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD-D2O) δ [ppm]: 1.12-1.38(4H, m), 1.53-1.66(2H, m), 1.99-2.08(2H, m), 2.28-2.37(2H, m), 2.51-2.62(2H, m), 2.75-2.88(4H, m), 3.62-3.77(6H, m), 7.57-7.64(2H, m), 7.84-7.89(1H, m), 7.91-8.04(3H, m), 8.35-8.39(1H, m).
実施例１１：化合物１１（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　ジアクオ DACHプラチン(500 mg, 1.07 mmol)をMeOH (120 mL)と精製水 (100 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながらピペリジン-4,4-ジカルボン酸トリフルオロ酢酸塩(306 mg, 1.07 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (32.0 mL, 3.20 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液をメンブランフィルター（Millipore Millex-HV, 0.45 μm）を用いてろ過し、減圧下に乾固した。残留物を冷EtOHで洗い、乾燥（減圧、50 ℃）して灰白色の粉末として表題化合物（280 mg, 54.7%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 481 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ [ppm]: 1.14-1.47(4H, m), 1.52-1.68(2H, br), 1.95-2.48(8H, m), 2.69-2.78(1H, m), 3.08-3.24(3H, m).
実施例１２：化合物１２（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-ピバロイルピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　ジアクオ DACHプラチン(680 mg, 1.45 mmol)をMeOH (165 mL)と精製水 (135 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-ピバロイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸(355 mg, 1.38 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (28.2 mL, 2.82 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液をメンブランフィルター（Millipore Millex-HV, 0.45 μm）を用いてろ過し、減圧下に濃縮した。析出物をろ取し、冷水で洗い、乾燥（減圧、50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（570 mg, 73.2%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 565 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ[ppm]：1.09-1.38(4H, m), 1.27(9H, s), 1.53-1.66(2H, m), 1.95-2.05(2H, m), 2.22-2.34(2H, m), 2.53-2.80(4H, br), 3.72(4H, br-s).
実施例１３：化合物１３（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　ジアクオ DACHプラチン(680 mg, 1.45 mmol)をMeOH (165 mL)と精製水 (135 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(427 mg, 1.40 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (28.7 mL, 2.87 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液をメンブランフィルター（Millipore Millex-HV, 0.45 μm）を用いてろ過し、減圧下に濃縮した。析出物をろ取し、冷水で洗い、乾燥（減圧、50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（657 mg, 76.7%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 613 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ[ppm]：1.08-1.38(4H, m), 1.50-1.66(2H, m), 1.93-2.06(2H, m), 2.20-2.50(4H, m), 2.34(6H, s), 2.88-3.06(2H, m), 3.47-3.60(2H, m), 3.70-3.86(2H, m), 6.99(2H, s), 7.12(1H, s).
実施例１４：化合物１４（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　ジアクオ DACHプラチン(680 mg, 1.45 mmol)をMeOH (165 mL)と精製水 (135 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(397 mg, 1.40 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (28.7 mL, 2.87 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液をメンブランフィルター（Millipore Millex-HV, 0.45 μm）を用いてろ過し、減圧下に濃縮した。析出物をろ取し、冷水で洗い、乾燥（減圧、50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（632 mg, 76.3%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 591 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ[ppm]：1.09-1.50(9H, m), 1.51-1.83(7H, m), 1.91-2.08(2H, m), 2.21-2.47(4H, m), 2.58-2.70(1H, m), 2.85-3.01(2H, m), 3.53-3.75(4H, m).
実施例１５：化合物１５（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-ウンデカノイルピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　ジアクオ DACHプラチン(340 mg, 0.72 mmol)をMeOH (83 mL)と精製水 (68 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-ウンデカノイルピペリジン-4,4-ジカルボン酸(240 mg, 0.70 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (14.4 mL, 1.44 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。析出物をろ取し、冷水で洗い、乾燥（減圧、50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（454 mg, 99.6%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 649 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ[ppm]：0.90(3H, t, J=6.9 Hz), 1.10-1.40(18H, br-m), 1.50-1.67(4H, m), 1.93-2.07(2H, m), 2.21-2.45(6H, m), 2.84-3.00(2H, m), 3.56-3.70(4H, m).
実施例１６：化合物１６（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　ジアクオ DACHプラチン(209 mg, 0.45 mmol)をMeOH (50 mL)と精製水 (42 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(7-(アダマンタン-1-カルボキサミド)ヘプタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(200 mg, 0.43 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (8.9 mL, 0.89 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を逆相のHPLCで精製した。化合物１６を含むフラクションを集め、減圧下にMeOHを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色のアモルファス粉末として表題化合物（173 mg, 52.0%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 770 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ[ppm]：1.14-1.23(2H, m), 1.25-1.44(6H, m), 1.45-1.53(2H, m), 1.54-1.64(4H, m), 1.70-1.82(6H, m), 1.84-1.87(6H, m), 1.96-2.05(5H, br-m), 2.24-2.29(2H, m), 2.35-2.43(4H, m), 2.83-2.98(2H, br-m), 3.32-3.43(2H, m), 3.58-3.69(4H, m).
実施例１７：化合物１７（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　ジアクオ DACHプラチン(235 mg, 0.50 mmol)をMeOH (55 mL)と精製水 (47 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(208 mg, 0.49 mmol)を加えた（懸濁）。次いで、懸濁液に0.1 N KOH (9.9 mL, 0.99 mmol)を加え（原料のジカルボン酸は溶解）、室温で23時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、濃縮液を氷冷し、析出物をろ取し、冷水で洗い、乾燥（減圧、55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（298 mg, 83.5%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 736 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD+D2O) δ[ppm]：1.10-1.40(4H, br-m), 1.55-1.65(2H, br-m), 1.98-2.08(2H, br-m), 2.28-2.35(2H, m), 2.52-2.60(2H, m), 2.73-2.87(4H, m), 3.64-3.75(6H, m), 3.95(3H, s), 7.22(1H, dd, J=2.7, 9.2 Hz), 7.32(1H, d, J=2.7 Hz), 7.80-7.94(3H, m), 8.29(1H, d, J=1.8 Hz).
実施例１８：化合物１８（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　ジアクオ DACHプラチン(235 mg, 0.50 mmol)をMeOH (55 mL)と精製水 (47 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(200 mg, 0.49 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (9.9 mL, 0.99 mmol)を加え、室温で19.5時間攪拌した。反応液をメンブランフィルター（Millipore Millex-HV, 0.45 μm）を用いてろ過し、減圧下に濃縮した。濃縮液を氷冷下に撹拌し、析出物をろ取、冷水で洗い、乾燥（減圧、55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（252 mg, 72.2%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 720 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ[ppm]：1.10-1.39(4H, m), 1.51-1.65(2H, br-m), 1.94-2.05(2H, br-m), 2.20-2.32(2H, m), 2.49-2.59(2H, m), 2.71(3H, s), 2.75-2.95(4H, m), 3.60-3.78(6H, m), 7.36(1H, d, J=7.3 Hz), 7.49(1H, d, J=7.3 Hz), 7.51-7.61(2H, m), 8.04-8.11(1H, m), 8.18-8.25(1H, m).
実施例１９：化合物１９（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(3-(［1,1'-ビフェニル］-4-イルカルボキサミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　ジアクオ DACHプラチン(235 mg, 0.50 mmol)をMeOH (55 mL)と精製水 (47 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(3-((1,1'-ビフェニル)-4-イルカルボキサミド)プロパノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(206 mg, 0.49 mmol)を加えた（懸濁）。次いで、懸濁液に0.1 N NaOH (9.9 mL, 0.99 mmol)を加え（原料のジカルボン酸は溶解）、室温で23時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、濃縮液を氷冷下で撹拌後、析出物をろ取、冷水で洗い、乾燥（減圧、55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（295 mg, 83.1%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 732 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ[ppm]：1.08-1.38(4H, m), 1.51-1.65(2H, m), 1.93-2.05(2H, m), 2.20-2.33(2H, br-m), 2.44-2.55(2H, m), 2.66-2.93(4H, m), 3.55-3.74(6H, m), 7.33-7.40(1H, m), 7.42-7.48(2H, m), 7.63-7.74(4H, m), 7.88(2H, d, J=8.7 Hz).
実施例２０：化合物２０（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　ジアクオ DACHプラチン(235 mg, 0.50 mmol)をMeOH (55 mL)と精製水 (47 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(188 mg, 0.49 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (9.9 mL, 0.99 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液をメンブランフィルター（Millipore Millex-HV, 0.45 μm）を用いてろ過して減圧下に濃縮乾固し、残留物を逆相のHPLCで精製した。化合物２０を含むフラクションを集め、減圧下にMeOHを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色の粉末として表題化合物（175 mg, 40.1%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 696 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ[ppm]：1.10-1.38(4H, m), 1.52-1.68(2H, br-m), 1.95-2.07(2H, m), 2.20-2.38(2H, br), 2.45-2.60(2H, br), 2.65-2.92(7H, m), 2.95(1H, t, J=6.0 Hz), 3.54-3.85(6H, m), 4.71(2H, d, J=34.3 Hz), 7.10-7.22(4H, m).
実施例２１：化合物２１（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-トシルピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　ジアクオ DACHプラチン(235 mg, 0.50 mmol)をMeOH (55 mL)と精製水 (47 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-トシルピペリジン-4,4-ジカルボン酸(159 mg, 0.49 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (9.9 mL, 0.99 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、濃縮液を氷冷した。析出物をろ取、冷水で洗い、乾燥（減圧、55 ℃）して白色の粉末として表題化合物（268 mg, 87.0%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 635 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD+D2O) δ[ppm]：1.10-1.38(4H, m), 1.53-1.65(2H, m), 1.97-2.07(2H, m), 2.28-2.35(2H, m), 2.44(3H, s), 2.68-2.81(4H, m), 3.03-3.15(4H, m), 7.44(2H, d, J=8.2 Hz), 7.64(2H, d, J=8.2 Hz).
実施例２２：化合物２２（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　ジアクオ DACHプラチン(300 mg, 0.64 mmol)及び1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸(235 mg, 0.62 mmol)をMeOH(70 mL)-水(60 mL)の混液に溶解し、0.1 N NaOH(12.7 mL, 1.27 mmol)を加えて室温で16.5時間撹拌した。反応液をフィルター（Millipore Millex-HV 0.45 μm）でろ過し、減圧下（40 ℃）に濃縮乾固した。残留物を逆相のHPLCで精製し、化合物２２を含むフラクションを集め減圧下に濃縮後、凍結乾燥して白色のアモルファス粉末として表題化合物（184 mg, 43.2%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 686 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ [ppm]: 1.12-1.38(4H, m), 1.55-1.66(2H, br-m), 1.68-1.74(6H, m), 1.94-2.07(11H, m), 2.22-2.33(2H, m), 2.41(4H, s), 4.62(2H, s), 4.81(2H, s).
実施例２３：化合物２３（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　ジアクオ DACHプラチン(300 mg, 0.64 mmol)及び1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸(236 mg, 0.64 mmol)をMeOH(70 mL)-水(60 mL)の混液に溶解し、0.1 N KOH(12.8 mL, 1.28 mmol)を加えて室温で22時間撹拌した。反応液をフィルター（Millipore Millex-HV 0.45 μm）でろ過し、減圧下（40 ℃）に濃縮乾固した。残留物を逆相のHPLCで精製し、化合物２３を含むフラクションを集め減圧下に濃縮後、凍結乾燥して白色のアモルファス粉末として表題化合物（191 mg, 44.2%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 676 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ [ppm]: 1.10-1.45(8H, m), 1.48-1.73(12H, m), 1.95-2.06(2H, m), 2.20(2H, t, J=7.6 Hz), 2.23-2.34(2H, m), 2.38(2H, t, J=7.6 Hz), 3.44-3.56(4H, m), 4.68(2H, s), 4.73(2H, s).
実施例２４：化合物２４（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）(1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　ジアクオ DACHプラチン(300 mg, 0.64 mmol)及び1-(3-(4-メチル-1-ナフトアミド)プロパノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸(246 mg, 0.64 mmol)をMeOH(70 mL)-水(60 mL)の混液に溶解し、0.1 N KOH(12.8 mL, 1.28 mmol)を加えて室温で22時間撹拌した。反応液をフィルター（Millipore Millex-HV 0.45 μm）でろ過し、減圧下（40 ℃）に濃縮した。析出物をろ取し、少量の水で洗い乾燥（減圧下50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（326 mg, 73.8%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 692 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ [ppm]: 1.06-1.36(4H, m), 1.48-1.65(2H, m), 1.92-2.04(2H, m), 2.22-2.34(2H, m), 2.62(2H, t, J=6.9 Hz), 2.71(3H, s), 3.71(2H, t, J=6.9 Hz), 4.70(2H, s), 4.87(2H, s), 7.36(1H, dd, J=0.9, 7.3 Hz), 7.49(1H, d, J=7.3 Hz), 7.53-7.61(2H, m), 8.03-8.12(1H, m), 8.18-8.25(1H, m).
実施例２５：化合物２５（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）((3S,4R)-1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　ジアクオ DACHプラチン(300 mg, 0.64 mmol)及び(3S,4R)-1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸(257 mg, 0.62 mmol)をMeOH(70 mL)-水(60 mL)の混液に溶解し、0.1 N NaOH(12.4 mL, 1.24 mmol)を加えて室温で22時間撹拌した。反応液を減圧下（40 ℃）に濃縮し、析出物をろ取した。ろ取物を水洗し、乾燥（減圧下室温）して白色の粉末として表題化合物（421 mg, 94.0%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 722 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+CD3OD) δ [ppm]: 0.90-1.60(6H, m), 1.76-2.01(2H, m), 2.04-2.42(2H, m), 2.50-2.63(2H, m), 3.30-3.75(8H, m), 3.91(3H, s), 7.21(1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.36(1H, d, J=2.5 Hz), 7.77-8.00(3H, m), 8.35(1H, s).
実施例２６：化合物２６（シス-（（1R,2R）-1,2-シクロへキサンジアミン－N，N’）((3S,4R)-1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　ジアクオ DACHプラチン(300 mg, 0.64 mmol)及び(3S,4R)-1-(8-オキソ-8-(ピペリジン-1-イル)オクタノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸(244 mg, 0.64 mmol)をMeOH(70 mL)-水(60 mL)の混液に溶解し、0.1 N KOH(12.8 mL, 1.28 mmol)を加えて室温で23時間撹拌した。反応液をフィルター（Millipore Millex-HV 0.45 μm）でろ過し、減圧下（40 ℃）に濃縮乾固した。残留物を逆相のHPLCで精製し、化合物２６を含むフラクションを集め、減圧下に濃縮後、凍結乾燥して白色のアモルファス粉末として表題化合物（182 mg, 41.3%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 690 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ[ppm]: 1.07-1.79(20H, m), 1.96-2.11(2H, m), 2.22-2.44(6H, m), 3.20-3.42(2H, m), 3.44-3.57(6H, m), 3.69-3.89(2H, m).
実施例２７：化合物２７（シス-ジアンミン(1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　ジアクオ DAプラチン(500 mg, 1.28 mmol)をMeOH (125 mL)と精製水 (100 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(510 mg, 1.25 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH (25.5 mL, 2.55 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出物をろ取、水洗、減圧下に乾燥して灰白色の粉末として表題化合物（385 mg, 48.4%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 634 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.54-1.77(8H, m), 1.84-1.93(6H, br-s), 1.94-2.02(3H, br-s), 2.18-2.28(2H, m), 2.36-2.55(4H, m), 3.30-3.51(4H, m), 4.07-4.85(6H, br), 7.25(1H, s).
実施例２８：化合物２８（シス-ジアンミン(1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　ジアクオ DAプラチン(500 mg, 1.28 mmol)をMeOH (125 mL)と精製水 (100 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-4-オキソブタノイル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(497 mg, 1.28 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N KOH (25.6 mL, 2.56 mmol)を加え、室温で22.5時間攪拌した。反応液をメンブランフィルター（Millipore Millex-HV, 0.45 μm）を用いてろ過して減圧下に濃縮乾固した。残留物に水-MeOHを加えて粉末化し、ろ取、乾燥（減圧、50 ℃）して淡黄土色の粉末として表題化合物（538 mg, 68.0%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 616 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]：1.61-1.93(4H, m), 2.54-2.90(6H, m), 3.29-3.52(4H, m), 3.57-3.74(2H, m), 4.09-4.78(8H, br-m), 7.06-7.24(4H, m).
実施例２９：化合物２９（シス-ジアンミン(1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　ジアクオ DAプラチン(300 mg, 0.77 mmol)をMeOH (75 mL)と精製水 (60 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら1-(4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-オキソブタノイル)アゼチジン-3,3-ジカルボン酸(292 mg, 0.77 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N NaOH(15.4 mL, 1.54 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応液をフィルター（Millipore Millex-HV 0.45 μm）でろ過し、減圧下（40 ℃）に濃縮乾固した。残留物に水-MeOHを加えて粉末化し、ろ取、乾燥（減圧、50 ℃）して白色の粉末として表題化合物（323 mg, 69.2%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 606 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.55-1.65(6H, br-s), 1.85-1.92(6H, m), 1.95-2.03(3H, br), 2.17-2.28(4H, m), 4.08-4.35(6H, br), 4.38(2H, s), 4.61(2H, s), 7.29(1H, s).
実施例３０：化合物３０（シス-ジアンミン((3S,4R)-1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシラト(2-)-O,O’)白金(II)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　ジアクオ DAプラチン(500 mg, 1.28 mmol)をMeOH (125 mL)と精製水 (100 mL)の混液に溶解し、室温で攪拌しながら(3S,4R)-1-(3-(6-メトキシ-2-ナフトアミド)プロパノイル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸(530 mg, 1.28 mmol)を加えて溶解した。次いで、反応液に0.1 N KOH (25.6 mL, 2.56 mmol)を加え、室温で21時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出物をろ取、水洗、減圧下に乾燥して灰白色の粉末として表題化合物（783 mg, 91.7%）を得た。
MS(ESI)  m/z: 642 ([M+H]+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.50-2.58(2H, m), 2.86-3.26(4H, m), 3.43-3.77(4H, m), 3.90(3H, s), 4.15-4.67(6H, br), 7.21(1H, dd, J=2.5, 9.2 Hz), 7.37(1H, d, J=2.5 Hz), 7.75-7.95(3H, m), 8.35(1H, s), 8.55(1H, br-t, J=4.1 Hz).
実施例３１：
１．白金錯体類のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(Hp-β-CD)包接体及びミセルの調製
１）化合物１のHp-β-CD包接体の調製
　ヒドロキシプロピル-β-CD（809.02 mg）を精製水 (6 mL)に溶解し、EtOH (18 mL)加えた（Hp-β-CD液）。化合物１(121.66 mg)にHp-β-CD液 (11 mL)を加え、撹拌して溶解した。溶解後、精製水 (1 mL)を添加し室温で10分撹拌し、次いで精製水 (18 mL)で希釈後、遠心エバポレーターにて12 mLまで濃縮し、凍結乾燥して化合物１のHp-β-CD包接体を得た。
２）化合物８のHp-β-CD包接体の調製
　ヒドロキシプロピル-β-CD（883.25 mg）を精製水 (3.463 mL)に溶解し、EtOH (19.475 mL)加えた（Hp-β-CD液）。化合物８(60.00 mg)にHp-β-CD液 (6.736 mL)を加え、撹拌して溶解した。溶解後、精製水 (9 mL)で希釈し、室温で10分間攪拌した。遠心エバポレーターにてEtOHを留去後、凍結乾燥して化合物８のHp-β-CD包接体を得た。
３）化合物９のHp-β-CD包接体の調製
　ヒドロキシプロピル-β-CD（883.25 mg）を精製水 (3.463 mL)に溶解し、EtOH (19.475 mL)加えた（Hp-β-CD液）。化合物９(59.45 mg)にHp-β-CD液 (7.609 mL)を加えて攪拌し、90 ℃の熱水で加温して溶解した。溶解後、精製水 (9 mL)で希釈し、室温で10分間攪拌した。遠心エバポレーターにてEtOHを留去後、凍結乾燥して化合物９のHp-β-CD包接体を得た。
４）化合物１０のHp-β-CD包接体の調製
　ヒドロキシプロピル-β-CD（205.27 mg）を精製水 (4 mL)に溶解し、EtOH (4 mL)加えた（Hp-β-CD液）。化合物１０(30.94 mg)にHp-β-CD液 (8 mL)を加えて攪拌し、90 ℃の熱水で加温して溶解した。溶解後、遠心エバポレーターにて3 mLまで濃縮し、凍結乾燥して化合物１０のHp-β-CD包接体を得た。
５）化合物１２のHp-β-CD包接体の調製
　化合物１２(16 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD (72 mg）及びEtOH水（EtOH：水＝1:1.5）(1.5 mL)を加え、加温溶解した。減圧下にEtOHを留去し、水 (1.5 mL)でメスアップし、凍結乾燥して化合物１２のHp-β-CD包接体を得た。
６）化合物１３のHp-β-CD包接体の調製
　化合物１３(20 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD (80 mg）及びEtOH水（EtOH：水＝4:1）(0.5 mL)を加え、撹拌して溶解した。この溶液に水 (0.2 mL)を加え、減圧下にEtOHを留去し、水 (1.5 mL)でメスアップし、凍結乾燥して化合物１３のHp-β-CD包接体を得た。
７）化合物１４のHp-β-CD包接体の調製
　化合物１４(20 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD (80 mg）、EtOH (1.4 mL)及び水 (0.9 mL)を加え、加温溶解した。減圧下にEtOHを留去し、水 (1.5 mL)でメスアップし、凍結乾燥して化合物１４のHp-β-CD包接体を得た。
８）化合物１５のミセルの調製
　化合物１５(1.01 mg)をCS-010（Peg化コレステロール、分子量1000、日油） (3 mg)にEtOHにて加温溶解し、減圧下に乾固した。残留物に5%グルコース(50 μL)を加え、懸濁することによりミセル体を調製した。
９）化合物１６のHp-β-CD包接体の調製
　化合物１６(5 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD溶液（160 mg/mL, EtOH：水＝4:1） (156 μL)を加え、撹拌して溶解した。減圧下に乾固して化合物１６のHp-β-CD包接体を得た。
１０）化合物１７のミセルの調製
　化合物１７(5 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD溶液（160 mg/mL, EtOH：水＝4:1） (156 μL)を加え、撹拌して乳化し、減圧下に乾固した。残留物に5%グルコース（100 μL）を加え、懸濁することによりミセル体を調製した。
１１）化合物１８のミセルの調製
　化合物１８(5 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD溶液（160 mg/mL, EtOH：水＝4:1） (156 μL)を加え、撹拌して溶解し、減圧下に乾固した。残留物に5%グルコース（100 μL）を加え、懸濁することによりミセル体を調製した。
１２）化合物１９のミセルの調製
　化合物１９(5 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD溶液（160 mg/mL, EtOH：水＝4:1） (156 μL)を加え、撹拌して乳化し、減圧下に乾固し得た。残留物に5%グルコース（100 μL）を加え、懸濁することによりミセル体を調製した。
１３）化合物２０のHp-β-CD包接体の調製
　化合物２０(5 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD溶液（160 mg/mL, EtOH：水＝4:1） (156 μL)を加え、撹拌して溶解した。減圧下に乾固して化合物２０のHp-β-CD包接体を得た。
１４）化合物２１のミセルの調製
　化合物２１(5 mg)にヒドロキシプロピル-β-CD溶液（160 mg/mL, EtOH：水＝4:1） (156 μL)を加え、撹拌して乳化し、減圧下に乾固した。残留物に5%グルコース（100 μL）を加え、懸濁することによりミセル体を調製した。
２．白金錯体Hp-β-CD包接体の5%グルコース溶液に対する溶解度
　化合物１、化合物８～化合物１０のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(Hp-β-CD)包接体を調製して5%グルコース溶液に対する溶解度を調べた（表１）。化合物６及び化合物７はHp-β-CD包接体とすることなく約40 mg/mL溶解した。化合物１、化合物８、化合物９及び化合物１０の溶解度は1 mg/mL以下であったが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(Hp-β-CD)包接体とすることで化合物１、化合物８、化合物９は50 mg/mL以上溶解した。これらの溶液は4 ℃で4週間後にも析出は認められなかった。また、化合物１０のHp-β-CD包接体は20 mg/mL以上溶解した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
　化合物１２～化合物２１のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(Hp-β-CD)包接体を調製して5%グルコース溶液に対する溶解度を調べた（表２）。化合物１２～化合物２１の溶解度は1 mg/mL以下であったが、化合物１２～化合物１４、化合物１６及び化合物２０のHp-β-CD包接体は5%グルコース溶液に20 mg/mL以上溶解した。化合物１５はHp-β-CD包接体を形成しなかったが、CS-010（Peg化コレステロール）によるミセル体が調製できた。化合物１７～化合物１９及び化合物２１のHp-β-CD包接体の溶解度は低かったが、5%グルコース溶液に50 mg/mLの濃度でミセル体が調製できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
実施例３２：白金錯体の抗腫瘍効果
　ヌードマウスに移植されたヒト大腸がん細胞（HT-29及びHCT116）異種移植片腫瘍モデルで腫瘍増殖阻止率（IR%）を指標として、白金錯体（化合物１、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９及び化合物１０）の抗腫瘍効果を調べた。表３に白金錯体の最大投与量（MD）、表４～表７に抗腫瘍効果試験の結果を示す。
　なお、同表に示す各投与群について、投与された被験物質のTotal dose（mg/kg）に含まれる有効成分を、DACH-Pt量（mg/kg）に換算して同表中に併記した。
（実験方法）
１．動物
　5週齢の雄性ヌードマウス（BALB/c Slc-nu）を日本エスエルシー株式会社より購入し、1週間の予備飼育の後、腫瘍細胞を移植した。予備飼育中および試験期間中はγ線照射滅菌固形飼料MF（オリエンタル酵母工業株式会社）と自家水道水を自由摂取させた。
２．腫瘍細胞
　ヒト大腸癌細胞株（HT-29及びHCT116）は、American Type Culture Collection（ATCC）より購入し、10%ウシ胎仔血清（FBS）、100 U/mLペニシリン及び100 μg/mLストレプトマイシンを含有したDulbecco's Modified Eagle's Medium（DMEM培地）（10% FBS/DMEM）を使用して5% CO2、37℃条件下で継代培養しているものを用いた。
３．抗腫瘍効果検定の実施
　マウスの左鼠径部皮下に生理食塩液で懸濁させたHT-29細胞又はHCT116細胞（共に2 x 106 cells/mouse）を移植した。1/2ab2（aは腫瘍の長径、bは、短径）より求めた推定腫瘍体積の平均値が約155 mm3前後に達した時点をDay 1として各群の推定腫瘍体積が均等になるように1群5匹に群分けを行い、Day 1、8、15に総計3回被験物質を5%グルコースに溶解し、静脈内に投与した。同様に、Day 1、8、15にオキサリプラチン（L-OHP）（6.7 mg/kg/dose（最大耐用量））又は塩酸イリノテカン（CPT-11）（45 mg/kg）を総計3回（Total 20、135 mg/kg）5%グルコース溶液に溶解し、静脈内に投与した。対照群は、溶媒として用いた5%グルコース溶液を同様のスケジュールで静脈内投与した。主要評価項目として、Day 22に腫瘍を摘出し、重量を測定した後、以下の計算式を用いて腫瘍増殖阻止率（Inhibition Rate: IR%）を求めた。
（数１）
腫瘍増殖阻止率IR (%)
＝ （1 －薬剤投与群の平均腫瘍重量 ／ 対照群の平均腫瘍重量）　X 100 (%)
副次的評価項目として、体重を測定した。
４．統計解析
　各群間の腫瘍重量平均値の差の検討は、対照群と薬剤投与群との間でDunnett型多重比較検定により実施した。有意水準は5%（両側）とした。
５．投与量
　白金錯体をDay 1, 8にマウス静脈内に2回投与し、死亡例が認められない投与量を最大投与量（MD）とした（表３）。白金錯体の投与量は、最大投与量（MD）を最高投与量とし、公比2で減じて投与した。但し、表４記載の化合物１の場合は、300 mg/kg（Total dose(mg/kg)）を最高投与量とし、公比2で減じて投与した。CPT-11の投与量は、最大耐用量（270 mg/kg）を超えない範囲であって、且つ、十分な抗腫瘍効果が期待できる量として、総投与量135 mg/kg（45 mg/kg/１回）に設定した。オキサリプラチン（L-OHP）は最大耐用量である総投与量 20 mg/kg（6.7 mg/kg/１回）とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
　表３の結果より、化合物１Hp-β-CD、化合物６、化合物７、化合物８Hp-β-CD、化合物９Hp-β-CD及び化合物１０Hp-β-CDは、L-OHPの最大耐用量20 mg/kgより多い投与量（DACH-Pｔ換算量）においても死亡が認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
　表４の結果より、化合物１Hp-β-CDはHT-29腫瘍モデルにおいて、対照群と比較して腫瘍重量の低値が認められ、優れた抗腫瘍効果が確認された。化合物１Hp-β-CDは用量依存的に抗腫瘍効果を示し、300 mg/kg投与群では、L-OHP投与群（IR 9%）よりも著しく高い抗腫瘍効果（IR 39%）を示した。化合物１Hp-β-CDは、投与量300 mg/kgにおいて死亡、体重の減少は認められなかった。
　また、L-OHPとL-OHP Hp-β-CDは、同等の抗腫瘍効果が得られていることから、Hp-β-CDによる試験への影響はないものと考えられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
　表５の結果より、化合物１Hp-β-CDはHT-29腫瘍モデルにおいて、対照群と比較して腫瘍重量の低値が認められ、優れた抗腫瘍効果が確認された。化合物１Hp-β-CDの単独投与群では、L-OHPの15倍量（DACH-Pt換算量）を投与しても体重の減少は10%以内であり、死亡及び一般症状の異常は認められず、L-OHPの単独投与群（IR 27%）よりも高い抗腫瘍効果（IR 39%）を示した。
　また、化合物１Hp-β-CD＋CPT-11併用投与群では、L-OHP＋CPT-11併用投与群（IR 54%）よりも著しく高い抗腫瘍効果（IR 70%）を示した。
　なお、化合物１Hp-β-CD＋CPT-11併用投与群で、初回投与時に1例が死亡したが、投与間隔の延長（30分以上）で死亡を回避できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
　表６の結果より、化合物６、化合物７、化合物８Hp-β-CD、化合物９Hp-β-CD及び化合物１０Hp-β-CDはHT-29腫瘍モデルにおいて、L-OHPよりも高い抗腫瘍効果（表４及び表５）が認められた陽性対照群の化合物１Hp-β-CDと比較して腫瘍重量の低値が認められ、優れた抗腫瘍効果が確認された。特に、化合物６の総投与量600 mg/kg、化合物８Hp-β-CDの総投与量1200 mg/kg及び化合物１０Hp-β-CDの総投与量600 mg/kg及び1200 mg/kgで有意（p<0.05）な腫瘍重量の低値が認められ、著しく高い抗腫瘍効果を示した。本試験において、体重の減少は10%以内であり、死亡は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
　表７の結果より、化合物８Hp-β-CD及び化合物１０Hp-β-CDはHT-29及びHCT116腫瘍モデルにおいて、陽性対照群のL-OHPと比較して腫瘍重量の低値が認められ、優れた抗腫瘍効果が確認された。特に、HT-29腫瘍モデルにおいて、化合物８Hp-β-CDの総投与量1200 mg/kg及び化合物１０Hp-β-CDの総投与量1200 mg/kgで有意（p<0.05）な腫瘍重量の低値が認められ、著しく高い抗腫瘍効果を示した。さらに、化合物１０Hp-β-CDは、用量依存的に抗腫瘍効果を示し、総投与量1200 mg/kgでは、L-OHP投与群よりも5倍（HT-29）及び1.7倍（HCT116）高い抗腫瘍効果が確認された。
実施例３３：白金錯体の血液毒性
　白金錯体（化合物１、化合物６、化合物８及び化合物１０）の血液毒性を調べた。表８及び表９に血液学的検査の結果を示す。なお、同表に示す各投与群について、投与された被験物質のTotal dose（mg/kg）に含まれる有効成分を、DACH-Pt量（mg/kg）に換算して同表中に併記した。
（実験方法）
１．動物
　5週齢の雄性ヌードマウス（BALB/c Slc-nu）を日本エスエルシー株式会社より購入し、1週間予備飼育した。予備飼育中及び試験期間中はγ線照射滅菌固形飼料MF（オリエンタル酵母工業株式会社）と自家水道水を自由摂取させた。
２．血液毒性試験の実施
　予備飼育終了後をDay 1として各群の体重が均等になるように1群3匹に群分けを行い、Day 1、8、15に総計3回被験物質を5%グルコースに溶解し、静脈内に投与した。対照群は、溶媒として用いた5%グルコース溶液を同様のスケジュールで静脈内に投与した。また、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（Hp-β-CD）の影響を調べるために同様のスケジュールで静脈内に投与した。Day 16に腹大静脈より採血し、血液学的検査を実施した。
３．投与量
　白金錯体の投与量設定はDay 1, 8にマウス静脈内に2回投与した場合に、死亡例が認められない最大投与量（MD）の1/2量を投与した。オキサリプラチン（L-OHP）は最大耐用量である総投与量 20 mg/kg（6.7 mg/kg/１回）とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
　表８の結果より、対照群の5%ブドウ糖液に比較してL-OHPは、最大耐性用量の20 mg/kgで網状赤血球、血小板、白血球、好中球及びリンパ球に強い減少が観察された。特に、網状赤血球では著しい減少が観察され、強い血液毒性が認められた。一方、化合物１Hp-β-CDの300 mg/kgでは網状赤血球に中程度の減少が観察されたが、その他の測定項目に対しては減少は認められず、化合物１Hp-β-CDはL-OHPよりも造血系への影響（骨髄抑制）は弱いことが確認された。
　また、Hp-β-CD投与群では、全ての測定項目で5%ブドウ糖液投与群と比較して影響は認められず、包接化することによる造血系への影響（血液毒性）はなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　表９の結果より、L-OHPは、表８と同様に強い血液毒性が観察された。一方、化合物６の総投与量300 mg/kg、化合物８Hp-β-CDの総投与量600 mg/kg及び化合物１０Hp-β-CDの総投与量600 mg/kgでは、化合物１Hp-β-CDと同様に網状赤血球に中程度の減少が観察されたが、その他の測定項目に対しては減少は軽微、又は認められず、化合物６、化合物８Hp-β-CD及び化合物１０Hp-β-CDはL-OHPよりも造血系への影響（造血抑制）は弱いことが確認された。

Claims (11)

  1. 　次の一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子を示すか、又は一緒になって炭素数４～７のシクロアルカンジイル基を形成し；
    　Ａは炭素原子又はＣＨ－ＣＨを示し；
    　ｍ及びｎはそれぞれ独立して１又は２の数を示し；
    　Ｒ3は水素原子、－ＣＯＲ4又は－ＳＯ2Ｒ4を示し；
    　Ｒ4は置換基を有していてもよい炭素数１～１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～１０のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリール基を示す）
    で表される白金錯体誘導体。
  2. 　Ｒ3が、－ＣＯＲ4又は－ＳＯ2Ｒ4であり；Ｒ4が、（ｉ）炭素数３～１０のシクロアルキル基、－ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6及び－ＮＨＣＯＲ7から選ばれる基が置換していてもよい炭素数１～１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、（ii）炭素数３～１０のシクロアルキル基、又は（iii）炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基及び炭素数６～１２のアリール基から選ばれる基が置換していてもよい炭素数６～１２のアリール基（ここで、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１～１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数３～１０のシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ5及びＲ6が隣接する窒素原子とともに飽和又は不飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ7は炭素数３～１０のシクロアルキル基、又は炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基及び炭素数６～１２のアリール基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６～１２のアリール基を示す）である請求項１記載の白金錯体誘導体。
  3. 　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－オキソ－１２－（ピペリジン－１－イル）ドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－オキソ－１２－（ピペラジン－１－イル）ドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－モルホリノ－１２－オキソドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－オキソ－１２－チオモルホリノドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（１２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－１２－オキソドデカノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－オキソ－４－（ピペリジン－１－イル）ブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（８－オキソ－８－（ピペリジン－１－イル）オクタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－アダマンタン－１－イルアミノ）－４－オキソブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－シクロヘキシルブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（２－ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－ピバロイルピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３，５－ジメチルベンゾイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－ウンデカノイルピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（７－（アダマンタン－１－カルボキサミド）ヘプタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（６－メトキシ－２－ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（４－メチル－１－ナフトアミド）プロパノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルカルボキサミド）プロパノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２－（１Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－トシルピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（４－（アダマンタン－１－イルアミノ）－４－オキソブタノイル）アゼチジン－３，３－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（８－オキソ－８－（ピペリジン－１－イル）オクタノイル）アゼチジン－３，３－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（１－（３－（４－メチル－１－ナフトアミド）プロパノイル）アゼチジン－３，３－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（３－（６－メトキシ－２－ナフトアミド）プロパノイル）ピロリジン－３，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－（（１Ｒ、２Ｒ）－１，２－シクロへキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（８－オキソ－８－（ピペリジン－１－イル）オクタノイル）ピロリジン－３，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－ジアンミン（１－（４－アダマンタン－１－イルアミノ）－４－オキソブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－ジアンミン（１－（４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル）ピペリジン－４，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、
    　シス－ジアンミン（１－（４－（アダマンタン－１－イルアミノ）－４－オキソブタノイル）アゼチジン－３，３－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）、及び
    　シス－ジアンミン（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（３－（６－メトキシ－２－ナフトアミド）プロパノイル）ピロリジン－３，４－ジカルボキシラト（２－）－Ｏ，Ｏ’）白金（II）から選ばれる化合物である請求項１又は２記載の白金錯体誘導体。
  4. 　請求項１～３のいずれか１項記載の白金錯体誘導体を有効成分とする医薬。
  5. 　抗がん剤である請求項４記載の医薬。
  6. 　請求項１～３のいずれか１項記載の白金錯体誘導体及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  7. 　請求項１～３のいずれか１項記載の白金錯体誘導体及び環状デキストリン類を含有する医薬組成物。
  8. 　請求項１～３のいずれか１項記載の白金錯体誘導体を、ミセルに内包された形態で含有することを特徴とする医薬組成物。
  9. 　がんを治療するための、請求項１～３のいずれか１項記載の白金錯体誘導体。
  10. 　請求項１～３のいずれか１項記載の白金錯体誘導体の、抗がん剤製造のための使用。
  11. 　請求項１～３のいずれか１項記載の白金錯体誘導体の有効量を投与することを特徴とする、がんの治療方法。
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