RU2039064C1 - Четырехкоординационные комплексы двухвалентной платины - Google Patents
Четырехкоординационные комплексы двухвалентной платины Download PDFInfo
- Publication number
- RU2039064C1 RU2039064C1 SU925011706A SU5011706A RU2039064C1 RU 2039064 C1 RU2039064 C1 RU 2039064C1 SU 925011706 A SU925011706 A SU 925011706A SU 5011706 A SU5011706 A SU 5011706A RU 2039064 C1 RU2039064 C1 RU 2039064C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- multiplet
- doublet
- platinum
- cis
- diaminocyclohexane
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 abstract 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N platinum(2+);dinitrate Chemical compound [Pt+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- -1 carboplatin compound Chemical class 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 6
- BQDDMUZICLSWRG-UHFFFAOYSA-N 4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CC(=O)N1 BQDDMUZICLSWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N 0.000 description 4
- IMFCDNFDBGDEMD-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound COCN1C(=O)CC1(C(O)=O)C(O)=O IMFCDNFDBGDEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- CASIXKUDPUBETK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound CN1C(=O)CC1(C(O)=O)C(O)=O CASIXKUDPUBETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- RBJZSJZUOCLCHB-UHFFFAOYSA-L disodium;4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CC(=O)N1 RBJZSJZUOCLCHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- BTTRRUWBZXHEEA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC1C(=O)N(C)C1(C(O)=O)C(O)=O BTTRRUWBZXHEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNGXBTBTFIDRPS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-oxo-3-propan-2-ylazetidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)C1C(=O)N(C)C1(C(O)=O)C(O)=O RNGXBTBTFIDRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STBOFEIPMJFPPC-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3-propan-2-ylazetidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)C1C(=O)NC1(C(O)=O)C(O)=O STBOFEIPMJFPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000004159 Potassium persulphate Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- PVULNIOVRWYXIK-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC(=O)N1 PVULNIOVRWYXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRAPLOUUXSQOTQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 5-oxopyrrolidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCC(=O)N1 GRAPLOUUXSQOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) acetate Chemical class CC(=O)OC1CC(=O)N1 OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXZGCUFCKQZPNL-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-4-oxo-3-propan-2-ylazetidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound COCN1C(=O)C(C(C)C)C1(C(O)=O)C(O)=O TXZGCUFCKQZPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOEUNLQGZBSTBB-UHFFFAOYSA-N 1-methylazetidin-2-one Chemical compound CN1CCC1=O QOEUNLQGZBSTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBBVUTFTBVQUBO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(C)C1C(C(O)=O)NC1=O DBBVUTFTBVQUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJUJYYLVEFDQDS-UHFFFAOYSA-N 5-oxopyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC(=O)N1 LJUJYYLVEFDQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 C*1N(*)*C2C1=C2 Chemical compound C*1N(*)*C2C1=C2 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001620634 Roger Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GBVVJYJSVRBGDL-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC(=O)N1CC1=CC=C(OC)C=C1OC GBVVJYJSVRBGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVPUOKCAPKLLP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-bromopropanoylamino)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NC(=O)CCBr GEVPUOKCAPKLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKVBPRGGXQNHS-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NCC1=CC=C(OC)C=C1OC NHKVBPRGGXQNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-aminopropanedioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)C(=O)OCC GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPLCZQYZSBIPU-UHFFFAOYSA-L disodium;1-(methoxymethyl)-4-oxoazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].COCN1C(=O)CC1(C([O-])=O)C([O-])=O VRPLCZQYZSBIPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBKIXJJQYWKSQS-UHFFFAOYSA-L disodium;1-methyl-4-oxo-3-propan-2-ylazetidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(C)C1C(=O)N(C)C1(C([O-])=O)C([O-])=O DBKIXJJQYWKSQS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDENWSJNTCZMTB-UHFFFAOYSA-L disodium;5-oxopyrrolidine-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC(=O)N1 QDENWSJNTCZMTB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pt]O NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Использование: в качестве противоопухолевых препаратов в медицине. Сущность изобретения: продукт соединение ф-лы I, где А и В отдельно обозначают моноамины или вместе обозначают диамины и Z представляют собой ф-лы II или III, где R1, R2 и R представляют собой различные органические группы, n равно 0, 1 или 2 и X обозначают прямую углерод-углеродную связь или низший алкил. Реагент 1: амин-платиновый комплекс. Реагент 2: соединение, дающее группу Z. Соединения формулы I, II, III: 
Description
Изобретение относится к ряду новых четырехкоординационных комплексов двухвалентной платины с некоторыми аминосоединениями. Такие комплексы проявляют требуемую противоопухолевую активность при более высокой растворимости по сравнению с известными противоопухолевыми платиновыми соединениями и комплексами. Изобретение предлагает кроме того способ получения указанных комплексов, их составы и методику их применения.
Раковые заболевания относятся к главной медицинской проблеме, и часто их трудно лечить. Основная причина этого заключается в том, что различия между опухолевыми и типичными клетками очень незначительны и это приводит к тому, что соединения, действующие токсично на раковые клетки, также гибельны для обычных клеток. Химиотерапия раковых заболеваний, таким образом, обычно зависит от очень ограниченной разницы между чувствительностью опухолевых и типичных клеток к противоопухолевым агентам.
Известны различные соединения платины, которые обладают противоопухолевой активностью. При лечении опухолей успешно применяют, например, цис-платиновое соединение (см. Rosenberg и др. Nature 222, стр. 385, 1965 г. и Merck Index, 10 издание, статья 2289, 1983 г;) и для этой цели также предложена малонато-(1,2-диаминоциклогексан) платина (П) (см. патент США N 4169846 и Kidani и др. Gann, 71, стр. 637-643, 1980 г.).
Оба из указанных платиновых комплексов имеют некоторое структурное сходство с предлагаемыми соединениями. Другой комплекс платины хотя менее сходный со структурой заявляемых соединений, который недавно появился в распоряжении для лечения опухолей, представляет карбоплатиновое соединение (см. Drugs of Future, том 8, N 6, стр. 489-491, 1983 г.).
Однако большинство из известных платиновых комплексов, в том числе и указанные выше, имеют высокое токсичное действием на почки и слабую растворимость в воде, что затрудняет составление их рецептуры в требуемой дозировке.
В патентной заявке США N 902420 раскрывается другой ряд платиновых комплексов, которые имеют ограниченное структурной сходство с соединениями изобретения.
В данном исследовании найдена новая группа комплексов платины, которые проявляют хорошую противоопухолевую активность при относительно немногочисленных побочных эффектах, как например, токсичного действия на почки и подавления функции костного мозга, и имеют хорошую растворимость в воде.
Предлагаемые соединения представляют собой четырехкоординационные комплексы двухвалентной платины, представленные формулой I
Pt
Z где A и B независимо друг от друга представляют амин или A и B комбинации представляют соединение формулы Н2N-Y-NH2, где Y означает алициклическую группу с 5-8 кольцевыми атомами, или А и В вместе представляют собой группу
Z означает группу формулы II
CH-R1 или группу формулы III
где R1, R2 означают атом водорода, С1-С4-алкил или замещенный С1-С4алкил группой, состоящей из С1-С4 алкокси или алкоксиалкокси группы, содержащей 2-5 атомов углерода;
Х означает связь или СН2 группу;
n равно 0,1 или 2;
R" С1-С4 алкил, замещенный группами ОН или алкоксиалкоксиалкокси группой С3-С7 или замещенный триалкил (С1-С4) группой или группой формулы -ОРО(ОR3)2, где R3 С1-С4 алкил.
Х означает связь или СН2 группу;
n равно 0,1 или 2;
R" С1-С4 алкил, замещенный группами ОН или алкоксиалкоксиалкокси группой С3-С7 или замещенный триалкил (С1-С4) группой или группой формулы -ОРО(ОR3)2, где R3 С1-С4 алкил.
Предлагаемые соединения содержат четырехкоординированный атом двухвалентной платины, два координационных положения которого заняты аминогруппами, полученными из одного диамино- или двух моноаминосоединений (представленных радикалами А и В), а два других его координационных положения заняты атомом кислорода карбоксильной группы.
Предлагаемые соединения, в которых Z означает группу формулы II могут быть представлены формулой Ia
Pt
H-R1 (Iа) где A, B, R1, R2 и n имеют указанные значения. Аналогичным образом соединения формулы I, в которой Z означает группу формулы III может быть представлены формулой Iв
P
где A, B, R1, R7 и Х имеют указанные значения.
Предлагаемые соединения могут существовать в виде изомеров различной геометрической формы у атома платины и возможно из-за асимметрических атомов углерода в группах внутри соединений. Настоящее изобретение охватывают как отдельные изомеры, так и их смеси. Отдельные изомеры можно получить по методике синтеза стереоспецифичных полимеров или их можно получить путем выделения из смесей изомеров, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, известно, что некоторые изомеры могут быть более активны, чем другие, и это можно легко установить относительно любой конкретной пары изомеров, используя стандартные лабораторные методы.
Примеры конкретных соединений изобретения приведены в следующих формулах (1-1)-(1-5), заместители в которых имеют значения, которые указаны в соответствующих формулах табл.1-5 (то есть табл.1 относится к формуле (1-1), табл. 2 к формуле (1-2) и т.д. В указанных таблицах использованы следующие аббревиатуры:
Ac ацетил; Bes бензолсульфонил;
Bu трет-бутил; Byr бутирил; Bz бензил; Et этил или этилен; НрО гептаноил; 
Нх циклогексил; НхО гексаноил; Ме метил или метилен; Mes матансульфонил; 
Ос циклооктил; Осtо октаноил; Рr пропил; Ph фенил; 
Pr изопропил; Рrn пропионил; Рyrd пирролидинил; Va валериал.
Ac ацетил; Bes бензолсульфонил;
В табл.4 и 5, в колонке для Х, дефис (-) означает прямую связь: Формулы (1-1) (1-5) приведены на фиг.1 и 2.
Из перечисленных соединений, наиболее предпочтительными являются следующие соединения:
2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно 2-оксизетидин-4,4-дикарбоксилатный изомер
-(транс-(
)-1,2-диаминоциклогексан) платины (П), (1-метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно изомер (1-ме- тил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата) 
-(транс-(
)-1,2-диаминоциклогексан) платины (П);
(1-метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4- дикарбоксилат) 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно (1-метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилатный) изомер цис-(транс-(
)-1,2-диаминоциклогексан) платины (П);
[1-(2-метоксиэтокси)-метил-2-оксоазет- идин-4,4-дикарбоксилат] 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно изомер [1-(2-метокси)токси)метил-2-оксоазетидин-4,4- дикарбоксилата] цис-[транс-(
)-1,2-диаминоциклогексан]платины (П);
(1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксидат) 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно изомер (1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбок- силата цис/транс-(
)-1,2-диаминоциклогексан/платины (П)
3-[1-(метоксиметокси)этил] -2-оксоазет- идин-4-илацетат 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно (3
, 4R)-3-/(
-1-(метоксиметокси)этил/2-оксоазетидин-4-ил ацетатный изомер цис-[транс-(
)-1,2-диаминоциклогексан] платины (П);
3-[1-(2-метоксиэтоксиметокси)этил/-2-оксоазетидин-4-илацетат 1,2-диаминоциклогексанплатины (П),особенно(3
, 4
)-3-/(
)-1-(2-метокси)этоксиметокси)этил/-2- оксоазетидин-4-ил}-ацетатный изомер цис-/транс-(
)-1,2-диаминоциклогексан/пла- тины (П); 3-(1-окстаноилоксиэтил)-2-оксоазетидин-4-илкарбоксилат-1,2- диаминоциклогексанп(П), особенно(3
, 4
)-3-[(
)-1-октаноилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-ил} карбоксилатный изомер цис-[транс-(
)-1,2-диаминоциклогексан]платины (П);
3-(1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-оксоазетидин-4-илкарбоксилат 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно (3
, 4
)-3-[(
)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-оксиазетидин-4-ил} карбоксилатный изомер цис-/транс-(
)-1,2-диаминоциклогексан/-платины (П).
2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно 2-оксизетидин-4,4-дикарбоксилатный изомер
(1-метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4- дикарбоксилат) 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно (1-метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилатный) изомер цис-(транс-(
[1-(2-метоксиэтокси)-метил-2-оксоазет- идин-4,4-дикарбоксилат] 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно изомер [1-(2-метокси)токси)метил-2-оксоазетидин-4,4- дикарбоксилата] цис-[транс-(
(1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксидат) 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно изомер (1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбок- силата цис/транс-(
3-[1-(метоксиметокси)этил] -2-оксоазет- идин-4-илацетат 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно (3
3-[1-(2-метоксиэтоксиметокси)этил/-2-оксоазетидин-4-илацетат 1,2-диаминоциклогексанплатины (П),особенно(3
3-(1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-оксоазетидин-4-илкарбоксилат 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно (3
Предлагаемые соединения можно получить различными способами, которые хорошо известны для получения данного типа комплексных соединений. Примеры пригодных способов получения показаны в реакционных схемах, приведенных на фиг.3 и 4.
В формулах, приведенных выше А, В, R1, R2, R7, X и n имеют указанные значения; М означает атом металла, способного образовывать щелочную среду, например, щелочной металл, особенно натрий и калий.
Платиновые комплексы формулы V и VIII, используемые в качестве исходных материалов, представляют хорошо известные соединения. Моно- и ди-карбоновые кислоты формулы (VII) и (IX), и соль формулы (VI) можно получить по методике, раскрытой в заявке на патент Японии Кокаi N 56-142259.
В реакционной схеме А1, соединение формулы V взаимодействует с соединением формулы VI с выходом целевого соединения формулы Ia. В предпочтительном варианте указанную реакцию осуществляют путем введения соли формулы VI, предпочтительно в эквивалентном количестве или в небольшом избытке, в комплексное соединение формулы V, находящееся предпочтительно в водном растворе или в водной суспензии. В реакционной схеме А2, соединение формулы V взаимодействует с соединением формулы VII с выходом целевого соединения формулы Ia.
Указанную реакцию проводят путем прибавления к комплексу формулы V, желательно в водном растворе или водной суспензии, кислоты формулы VI, предпочтительно в эквивалентном количестве или небольшом избытке щелочи (например гидроокиси щелочного металла, например, как NaOH или КОН, или смолы на основе щелочи), предпочтительно, в количестве примерно двух эквивалентов. В альтернативном варианте процесс по реакционной схеме А1можно проводить с использованием кислоты, которая соответствует соли формулы (VI) в присутствии таких щелочей или процесс по реакционной схеме А2 можно осуществлять с использованием соли, которая соответствует кислоте формулы VII, без обязательного прибавления любой щелочи.
Обе реакции предпочтительно проводить при 0-50оС, хотя реакционная температура не является слишком критической относительно изобретения. Время, необходимое для осуществления указанного взаимодействия, может меняться в широком интервале, в зависимости от многих факторов, например от реакционной температуры и характера реагентов; однако от 20 мин до 5 дней обычно достаточно для осуществления взаимодействия по реакционной схеме А1, и от 20 мин до 20 дней по реакционной схеме А2.
Когда реакция завершена, образующийся осадок можно обычно собрать путем фильтрования. Однако, если целевое соединение не выпадает в осадок в виде кристаллов, это соединение можно выделить при следующей последовательности его извлечения, первоначально реакционную смесь концентрируют путем упаривания при пониженном давлении. Остаток смешивают с растворителем, который не оказывает вредного влияния на целевое соединение. Растворитель может привести к выкристаллизовыванию из него целевого соединения и если это происходит, указанное соединение можно собрать фильтрованием. В альтернативном варианте полученный раствор можно очистить любым из многочисленных хроматографических методов, например колоночной хроматографией, например, на адсорбционной смоле, такой как Diaion (торговое название) СНР-20Р или сефадексе (торговое название) или ионно-обменной смоле, с выходом целевого соединения.
Комплексное соединение формулы VIII, используемое в качестве исходного материала в реакционной схеме В1 и В2, можно получить путем обработки комплексного соединения формулы V щелочью (например, гидроокисью щелочного металла, например, NaOH или КОН, или щелочьсодержащей смолой). Затем обработанное соединение взаимодействует с соединением формулы IX или VIII по аналогичной методике, как описано относительно реакционных схем А1 и А2.
Предлагаемые соединения, как установлено, проявляют превосходную противоопухолевую активность, которая сопоставима с или превосходит активность цис-платинового и карбоплатинового комплекса. Более того совершенно неожиданно было установлено, что соединения изобретения эффективны даже против штамма лейкемии мыши L 1210, резистентного к цис-платиновому соединению. Кроме того, предлагаемые соединения как оказывается имеют удивительно ограниченные побочные эффекты, например токсичность на почки и подавление функции костного мозга, и характеризуются очень высокой растворимостью, в воде, что очень облегчает их введение. Штаммы опухоли, относительно которых испытывали предлагаемые соединения признаны в качестве модели для оценки возможной ценности любого соединения при лечении опухолей, поражающих организм человека.
Нет никакого особенного ограничения относительно метода их приема, однако при использовании в качестве карционостатического агента, платиновые комплексы предлагаемого изобретения предпочтительно вводить парентерально, например, в виде инъекций. Дозировка может меняться в зависимости от возраста, массы тела и состояния больного, а также от характера и стадии опухоли, но обычно предпочтительно, вводить соединение в дозе от 10 мг до нескольких грамм в день для взрослого больного, обычно принимаемой в виде дробных доз.
П р и м е р 1. 2-Оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-[транс-(
-1,2-диаминоциклогексан-]платины (II).
2 г динитрата цис[транс-(
)-1,2-диаминоциклогексан]платину (II) суспендируют в 80 мл воды и полученную суспензию тщательно перемешивают при 28оС в течение ночи. В конце этого времени реакционную смесь концентрируют путем упаривания при пониженном давлении до объема примерно 45 мл, а затем к концентрату прибавляют 1 г 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия (полученного по методике, описанной в приготовлении 1). Затем реакционную смесь доводят до рН 6,1 путем прибавления водного раствора гидроокиси натрия и перемешивают в течение примерно 2 ч при охлаждении на льду. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают небольшим количеством воды и диэтилового эфира с выходом 0,58 г названного соединения.
ЯМР-спектр (270 МГц, D2О) δч/млн;
0,9-1,1 (4Н,мультиплет);
1,3-1,45 (2Н, дублетоподобный);
1,8-1,9 (2Н, дублетоподобный);
2,1-2,3 (2Н, мультиплет);
3,74 (2Н, синглет).
0,9-1,1 (4Н,мультиплет);
1,3-1,45 (2Н, дублетоподобный);
1,8-1,9 (2Н, дублетоподобный);
2,1-2,3 (2Н, мультиплет);
3,74 (2Н, синглет).
П р и м е р 2. 2-Оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-диаминплатины (II).
Раствор, содержащий 200 мг 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия (полученного по методике приготовления 1) в 5 мл воды прибавляют к суспензии, состоящей из 347 мг динитрата цис-диаминплатины (II) в 5 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В конце ночи осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают небольшими количествами воды и диэтилового эфира с получением 219 г названного соединения, которое дополнительно очищают рекристаллизацией из воды.
ЯМР-спектр (270 МГц, D2O) δ ч/млн: 3,76 (2Н,синглет).
П р и м е р 3. (1-Метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]платины (II)
Следуя методике, описанной в примере 1, 0,09 г названного соединения получают из 0,399 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]платины (II) и 0,2 г 1-метил-2-оксоазетидина-4,4-дикарбоксилата натрия (приготовленного по методике, описанной в приготовлении 1).
Следуя методике, описанной в примере 1, 0,09 г названного соединения получают из 0,399 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]платины (II) и 0,2 г 1-метил-2-оксоазетидина-4,4-дикарбоксилата натрия (приготовленного по методике, описанной в приготовлении 1).
ЯМР-спектр (270 МГц, D2О) δ ч/млн:
0,9-1,2 (4н. мультиплет);
1,4 (2Н, дублетоподобный);
1,85 (2Н, дублетоподобный);
2,2 (2Н, широкий синглетоподобный);
2,80 (3Н, синглет);
3,63 (2Н, синглет).
0,9-1,2 (4н. мультиплет);
1,4 (2Н, дублетоподобный);
1,85 (2Н, дублетоподобный);
2,2 (2Н, широкий синглетоподобный);
2,80 (3Н, синглет);
3,63 (2Н, синглет).
П р и м е р 4. (1,3-Диметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат)цис-[транс-(l)-1,2- диаминоциклогексан]платины (II)
Раствор, содержащий 0,2 г 1,3-диметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоновой кислоты в 5 мл воды прибавляют к раствору, содержащему 0,3 г цис[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] дигидроксиплатины (II) в 10 мл воды. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч.
Раствор, содержащий 0,2 г 1,3-диметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоновой кислоты в 5 мл воды прибавляют к раствору, содержащему 0,3 г цис[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] дигидроксиплатины (II) в 10 мл воды. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч.
В конце этого времени воду удаляют из реакционной смеси путем упаривания при пониженном давлении и полученный остаток смешивают с ацетоном для индуцирования кристаллизации. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и промывают ацетоном с выходом 0,31 г неочищенного названного соединения. Полученный сырой материал растворяют в воде и очищают колоночной хроматографией через колонку, содержащую сефадекс LH-20 (разбавленного водой) с выходом 0,17 г названного соединения.
ЯМР-спектр (270 МГц, D2О) δ ч/млн:
0,9-1,2 (4Н мультиплет);
1,38 (2Н, дублетоподобный);
1,54 и 1,59 (вместе 3Н, каждый дублет, J 7 Гц),
1,85 (2Н, дублетоподобный);
2,74 и 2,75 (вместе 3Н, каждый синглет);
3,61 и 3,64 (вместе 1Н, каждый квартет, J 7 Гц).
0,9-1,2 (4Н мультиплет);
1,38 (2Н, дублетоподобный);
1,54 и 1,59 (вместе 3Н, каждый дублет, J 7 Гц),
1,85 (2Н, дублетоподобный);
2,74 и 2,75 (вместе 3Н, каждый синглет);
3,61 и 3,64 (вместе 1Н, каждый квартет, J 7 Гц).
П р и м е р 5. 2-Оксопирролидин-5,5-дикарбоксилат цис[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]платины (II)
440 мг 2-оксопирролидина-2,5-дикарбоксилата натрия (полученного по методике приготовления 2) прибавляют к раствору, содержащему 866 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) в 70 мл воды и затем реакционную смесь выдерживают при 26оС в течение 7 ч. В конце этого времени осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой с выходом 219 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов. Фильтрат затем сгущают до объема 40 мл путем упаривания при пониженном давлении и выдерживают при 26оС. Полученные кристаллы затем обрабатывают аналогичным способом, который описан выше и получают еще 170 мг названного соединения.
440 мг 2-оксопирролидина-2,5-дикарбоксилата натрия (полученного по методике приготовления 2) прибавляют к раствору, содержащему 866 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) в 70 мл воды и затем реакционную смесь выдерживают при 26оС в течение 7 ч. В конце этого времени осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой с выходом 219 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов. Фильтрат затем сгущают до объема 40 мл путем упаривания при пониженном давлении и выдерживают при 26оС. Полученные кристаллы затем обрабатывают аналогичным способом, который описан выше и получают еще 170 мг названного соединения.
ЯМР-спектр (270 МГц, D2О) δ ч/млн:
0,87-1,23 (4Н, мультиплет);
1,32-1,48 (2Н, мультиплет);
1,81-1,95 (2Н, мультиплет);
2,15-2,30 (2Н, мультиплет);
2,31-(2Н, триплет, J 7,9 Гц);
3,14-3,32 (2Н, мультиплет);
ИК-спектр (КВr) νmax, см-1: 1709, 1671, 1630.
0,87-1,23 (4Н, мультиплет);
1,32-1,48 (2Н, мультиплет);
1,81-1,95 (2Н, мультиплет);
2,15-2,30 (2Н, мультиплет);
2,31-(2Н, триплет, J 7,9 Гц);
3,14-3,32 (2Н, мультиплет);
ИК-спектр (КВr) νmax, см-1: 1709, 1671, 1630.
П р и м е р 6. (3-Изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат)цис-[транс-(l)-1,2- диаминоциклогексан]платины (II)
Следует методике, которая описана в примере 1, 260 мг названного соединения получают из 707 мг динитрата цис-(транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан)платины (II) и 400 мг 3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата.
Следует методике, которая описана в примере 1, 260 мг названного соединения получают из 707 мг динитрата цис-(транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан)платины (II) и 400 мг 3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата.
ЯМР-спектр (270 МГц, D2О) δ ч/млн:
0,79 (3Н, дублет, J 6,6 Гц);
0,9-1,05 (2Н, мультиплет);
1,0-1,2 (2Н, мультиплет);
1,16 (3Н, дублет, J 7 Гц);
1,3-1,45 (2Н, мультиплет);
1,8-1,9 (2Н, мультиплет);
2,1-2,35 (2Н, мультиплет);
2,76 (3Н, синглет);
3,05-3,02 (1Н, мультиплет);
3,47 (1Н, дублет, J 3,3 Гц).
0,79 (3Н, дублет, J 6,6 Гц);
0,9-1,05 (2Н, мультиплет);
1,0-1,2 (2Н, мультиплет);
1,16 (3Н, дублет, J 7 Гц);
1,3-1,45 (2Н, мультиплет);
1,8-1,9 (2Н, мультиплет);
2,1-2,35 (2Н, мультиплет);
2,76 (3Н, синглет);
3,05-3,02 (1Н, мультиплет);
3,47 (1Н, дублет, J 3,3 Гц).
П р и м е р 7. 1-Метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]платины (II).
Следуя описанной в примере 1 методике, 660 мг указанного в заголовке соединения получают из 1,3 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] пла- тины (II) и 780 мг 1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2О) дельта рр (ч/млн): 0,81 (3Н, дублет, J 7 Гц), 0,9-1,2 (4Н, мультиплет), 1,18 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,35-1,45 (2Н, мультиплет), 1,8-1,95 (2Н, мультиплет), 2,05-2,3 (2Н, мультиплет), 2,76 (3Н, синглет), 3,05-3,2 (1Н, мультиплет), 3,51 (1Н, дублет, J 4 Гц).
П р и м е р 8. 1-Метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]платины (II)
Следуя описанной в примере 1 методике, 200 мг указанного в заголовке соединения получают из 500 мг динитрата циc[транс-](l)-1,2-диаминоциклогексан] пла- тины (II) и 280 мг 1-метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.
Следуя описанной в примере 1 методике, 200 мг указанного в заголовке соединения получают из 500 мг динитрата циc[транс-](l)-1,2-диаминоциклогексан] пла- тины (II) и 280 мг 1-метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2О) дельта ч/млн: 0,85-1,2 (4Н, мультиплет), 1,3-1,45 (2Н, мультиплет), 1,8-1,9 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 3,24 (3Н, синглет), 3,76 (2Н, синглет), 4,57 (2Н, синглет).
П р и м е р 9. 1(2-Метоксиэтокси)метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]платины (II)
Следуя описанной в примере 1 методике, 135 мг указанного в заголовке соединения получают из 300 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] пла- тины (II) и 200 мг 1-(2-метоксиэтокси)метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.
Следуя описанной в примере 1 методике, 135 мг указанного в заголовке соединения получают из 300 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] пла- тины (II) и 200 мг 1-(2-метоксиэтокси)метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2О) дельта ч/млн: 0,9-1,2 (4Н, мультиплет), 1,35-1,45 (2Н, мультиплет), 1,8-1,9 (2Н, мультиплет), 2,15-2,3 (2Н, мультиплет), 3,19 (3Н, синглет), 3,4-3,47 (2Н, мультиплет), 3,6-3,65 (2Н, мультиплет), 3,76 (2Н, синглет), 4,66 (2Н, синглет).
П р и м е р 10. 1-Метоксиметил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4 дикарбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]пла- тины (II)
Следуя описанной в примере 1 методике, 630 мг указанного в заготовке соединения получают из 750 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] пла- тины (II) и 500 мг 1-метоксиметил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.
Следуя описанной в примере 1 методике, 630 мг указанного в заготовке соединения получают из 750 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] пла- тины (II) и 500 мг 1-метоксиметил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2О) дельта ч/млн: 0,81 (3Н, дублет, J 5,5 Гц), 0,9-1,25 (4Н, мультиплет), 1,16 (3Н, дублет J 7 Гц), 1,3-1,45 (2Н, мультиплет), 1,8-1,9 (2Н, мультиплет), 2,1-2,35 (2Н, мультиплет), 3,23 (3Н, синглет), 3,1-3,3 (1Н, мультиплет), 3,58 (1Н, дублет, J 3,3 Гц, 4,45 (1Н, дублет, J 12 Гц). 4,62 (1Н, дублет, J 12 Гц).
П р и м е р 11. 2-Оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-[транс-/α/-1,2-диамино-циклогексан]платины (II)
Следуя описанной в примере 1 методике, 125 мг указанного в заголовке соединения получают из 500 мг динитрата цис-[транс-/α/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 234 мг 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.
Следуя описанной в примере 1 методике, 125 мг указанного в заголовке соединения получают из 500 мг динитрата цис-[транс-/α/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 234 мг 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2О) дельта ч/млн: 0,9-1,1 (4Н, мультиплет), 1,3-1,45 (2Н, дублетподобный), 1,8-1,9 (2Н, дублетподобный), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 3,74 (2Н, синглет).
П р и м е р 12. 1-Метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-диаминплатины (II)
Следуя описанной в примере 2 методике, 200 мг указанного в заголовке соединения получают из 400 мг динитрата цис-диаминплатины (II) и 300 мг 1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбокси- лата натрия.
Следуя описанной в примере 2 методике, 200 мг указанного в заголовке соединения получают из 400 мг динитрата цис-диаминплатины (II) и 300 мг 1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбокси- лата натрия.
Спектр ЯМР (270 МГц) CD3/2SO/ дельта ч/млн: 0,88 (3Н, дублет, J 6,3 Гц), 1,22 (3Н, дублет, J 6,8 Гц), 2,81 (3Н, синглет) 2,7-2,9 (1Н, мультиплет), 3,40 (1Н, дублет, J 3 Гц), 4,2 (6Н, уширенный синглет).
П р и м е р 13. 1-Метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-диаминплатины (II).
Следуя описанной в примере 2 методике, 105 мг указанного в заголовке соединения получают из 200 мг динитрата цис-диаминплатины (II) и 134 мг 1-метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2О) дельта ч/млн: 3,31 (3Н, синглет), 6,67 (2Н, синглет), 4,24 (6Н, уширенный синглет), 4,60 (2Н, синглет).
П р и м е р 14. /3S, 4R/-3-/R/-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил/-2-оксоазетидин-4-ил/ацетат цис/транc-/l/-1,2-диаминоциклогексан/платины (II)
1,9 г динистрата цис-/транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан/-платины (II) суспендируют в 100 мл воды и суспензию перемешивают при 28оС в течение ночи. К концу этого времени раствор /3S, 4R/-3-//R/-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил/-2- оксоазетидин-4-илуксусной кислоты, растворенный в 2 экв. водного раствора гидроокиси натрия, прибавляют и реакционную смесь и сразу же происходит осаждение кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и сушат, получая 1,6 г указанного в заготовке соединения в виде порошка бледно-желтого цвета.
1,9 г динистрата цис-/транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан/-платины (II) суспендируют в 100 мл воды и суспензию перемешивают при 28оС в течение ночи. К концу этого времени раствор /3S, 4R/-3-//R/-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил/-2- оксоазетидин-4-илуксусной кислоты, растворенный в 2 экв. водного раствора гидроокиси натрия, прибавляют и реакционную смесь и сразу же происходит осаждение кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и сушат, получая 1,6 г указанного в заготовке соединения в виде порошка бледно-желтого цвета.
Спектр ЯМР (270 МГц, СD3 ОD) дельта ч/млн: 0,09 (3Н, синглет), 0,90 (9Н, синглет), 1,1-1,4 (2Н, мультиплет), 1,29 (3Н, дублет, J 6,5 Гц), 1,5-1,8 (2Н, мультиплет), 1,9-2,2 (2Н, мультиплет), 2,2-2,4 (2Н, мультиплет), 2,45 (1Н, дублет, дублетов J 14 и 10 Гц), 2,57 (1Н, дублет дублетов, J 14 и 5,5 Гц), 2,86 (1Н, дублет дублетов), 4,09 (1Н, мультиплет), 4,29 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 15. //3S, 4R/-3-//R/-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил/-2-оксоазетидин -4-ил/ацетат цис/-транс/-d/-1,2-диаминоциклогексан/платины (II)
Следуя описанной в примере 14 методике, 1,56 г указанного в заголовке соединения получают из 1,9 г динитрата цис-/транс-/d/-1,2-диаминоциклогексан/платины (II).
Следуя описанной в примере 14 методике, 1,56 г указанного в заголовке соединения получают из 1,9 г динитрата цис-/транс-/d/-1,2-диаминоциклогексан/платины (II).
Спектр ЯМР (270 Мгц, СD3OD) дельта ч/млн: 0,09 (3Н, синглет), 0,10 (3Н, синглет), 0,90 (9Н, синглет), 1,1-1,4 (2Н, мультиплет), 1,23 (3Н, дублет J 6,3 Гц), 1,5-1,8 (2Н, мультиплет), 1,9-2,2 (2Н, мультиплет), 2,2-2,4 (2Н, мультиплет), 2,4-2,7 (2Н, мультиплет), 2,84 (1Н, дублет дублетов), 4,01 (1Н, мультиплет), 4,21 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 16. //3S, 4R/-3/R/-1-Гидроксиэтил/-2-оксоазетидин-4-ил/ацетат цис-транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан/плати-ны (II)
866 мг динитрата цис-/транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан/-платины (II) суспендируют в 30 мл воды, после чего в суспензию прибавляют 350 мг /3S, 4R/-3-//R/-1-гидроксиэтил/-2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты и 2 экв. 1 н. раствора (водного) гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 дней. К концу этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией через колонку, содержащую смолу СНР-20Р, элюируют водой, получая при этом 100 мг указанного в заголовке соединения в виде порошка без цвета.
866 мг динитрата цис-/транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан/-платины (II) суспендируют в 30 мл воды, после чего в суспензию прибавляют 350 мг /3S, 4R/-3-//R/-1-гидроксиэтил/-2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты и 2 экв. 1 н. раствора (водного) гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 дней. К концу этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией через колонку, содержащую смолу СНР-20Р, элюируют водой, получая при этом 100 мг указанного в заголовке соединения в виде порошка без цвета.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2O) дельта ч/млн: 0,8-1,3 (4Н, мультиплет), 1,12 (3Н, дублет, J 6,2 Гц), 1,3-1,5 (2Н, мультиплет), 1,8-2,0 (2Н, мультиплет), 2,1-2,5 (5Н, мультиплет), 3,48 (1Н, мультиплет), 4,5 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 17. //3S, 4R/-//R/-1-метоксиметокси/этил/-2-оксоазетидин-4-ил/аце- тат цис-/транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан/платины (II).
Следуя описанной в примере 16 методике, 64 мг указанного в заголовке соединения получают из 199 мг динитрата цис-/транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан/платины (II) и 100 мг /3S, 4R/-3-//R/-1-/метоксиметокси/этил/-2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2O) дельта ч/млн: 0,9-1,1 (4Н, мультиплет), 1,07 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,3-1,5 (2Н, мультиплет), 1,8-1,9 (2Н, мультиплет), 2,1-2,2 (2Н, мультиплет), 2,35 (1Н, дублет, дублетов, J 15 и 8 Гц), 2,41 (1H, дублет дублетов, J 15 и 6 Гц), 2,91 (1Н, дублет дублетов, J 5,2 Гц), 3,19 (3Н, синглет), 3,76 (1Н, двойной дублет дублетов J 8,6 и 2 Гц), 3,95 (1Н, квартет, дублет, J 6 и 5 Гц).
П р и м е р 18./3S, 4R/-3-[/R/-1-/2-Метоксиэтоксиметокси/этил]-2-оксоазетидин-4-ил}-ацетат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]-платины (II)
Следуя описанной в примере 16 методике, 83 мг указанного в заголовке соединения получают из 166 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 100 мг /3S, 4R/-3-[/R/-1-/2-метоксиэтоксиметокси/этил/-2-оксоазетидин-4-илуксусн- ой кислоты.
Следуя описанной в примере 16 методике, 83 мг указанного в заголовке соединения получают из 166 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 100 мг /3S, 4R/-3-[/R/-1-/2-метоксиэтоксиметокси/этил/-2-оксоазетидин-4-илуксусн- ой кислоты.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2O) дельта ч/млн: 0,8-1,2 (4Н, мультиплет), 1,07 (3Н, дублет, J 6,6 Гц). 1,3-1,5 (2Н, мультиплет), 1,7-1,9 (2Н, мультиплет), 2,1-2,2 (2Н, мультиплет), 2,35 (1Н, дублет дублетов, J 15 и 8 Гц), 2,40 (1Н, дублет дублетов, J 15 и 6 Гц), 2,91 (1Н, дублет дублетов, J 4,4 и 1,8 Гц), 3,19 (3Н, синглет), 3,45 (2Н, мультиплет), 3,54 (2Н, мультиплет), 3,75 (1Н, дублет триплетов, J 2,2 и 5,8 Гц), 3,98 (1Н, дублет квартетов).
П р и м е р 19./3S, 4R/-3-[/R/-1-диэтилфосфоноксиэтил]-2-оксоазетидин-4-ил}аце- тат цис-/транс-/l/1,2-диаминоциклогексан/платины (II)
Следуя описанной в примере 16 методике, 27 мг указанного в заголовке соединения получают из 188 мг динитрата цис-[транс/ /-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 150 мг /3S, 4R/-3-[/R/-1-диэтилфосфоноксиэтил]-2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.
Следуя описанной в примере 16 методике, 27 мг указанного в заголовке соединения получают из 188 мг динитрата цис-[транс/ /-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 150 мг /3S, 4R/-3-[/R/-1-диэтилфосфоноксиэтил]-2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2O) дельта ч/млн: 0,9-1,2 (4Н, мультиплет), 1,10 (4Н, триплет дублетов, J 7,20 Гц), 1,24 (3Н, дублет, J ) 7 Гц), 1,3-1,5 (2Н, мультиплет), 1,8-1,9 (2Н, мультиплет), 2,1-2,2 (2Н, мультиплет), 2,37 (1Н, дублет дублетов, J 7 и 14 Гц), 2,42 (1Н, дублет дублетов, J=6 и 14 Гц), 3,02 (1Н, дублет, дублетов, J 2 и 6 Гц), 3,73 (1Н, квинтет, J 7 Гц), 3,86 (1Н, дублет триплетов, 2 и 6 Гц), 3,9-4,1 (4Н, мультиплет).
П р и м е р 20./3S, 4R/-3-[/R/-1-дифенилфосфоноксиэтил]-2-оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II)
Следуя описанной в примере 16 методике, 101 мг указанного в заголовке соединения получают из 107 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] пл- атины (II) и 100 мг [3S, 4R/-3-[/R/-1-дифенилфосфофоноксиэтил]-2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.
Следуя описанной в примере 16 методике, 101 мг указанного в заголовке соединения получают из 107 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] пл- атины (II) и 100 мг [3S, 4R/-3-[/R/-1-дифенилфосфофоноксиэтил]-2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2O) дельта ч/млн: 0,8-1,2 (4Н, мультиплет), 1,27 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,3-1,5 (2Н, мультиплет), 1,7-2,0 (2Н, мультиплет), 2,0-2,3 (2Н, мультиплет), 2,27 (2Н, мультиплет), 3,00 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 7 Гц), 3,73 (1Н, дублет триплетов, J 2 и 8 Гц), 4,93 (1Н, мультиплет), 7,0-7,4 (10Н, мультиплет).
П р и м е р 21./3S, 4S/-3-[/R/-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил]-2-оксоазетидин -4-ил}карбоксилат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]-платины II
Следуя описанной в примере 14 методике, 0,16 г указанного в заголовке соединения получают из 0,19 г динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] пл- атины (II) и 0,13 г /3S, 4S/-3-[/R/-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.
Следуя описанной в примере 14 методике, 0,16 г указанного в заголовке соединения получают из 0,19 г динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] пл- атины (II) и 0,13 г /3S, 4S/-3-[/R/-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.
Спектр ЯМР (270 МГц, CD3OD) дельта ч/млн: 0,05 (3Н, синглет), 0,09 (3Н, синглет), 0,90 (9Н, синглет), 1,1-1,4 (4Н, мультиплет), 1,29 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,5-1,8 (2Н, мультиплет), 1,95-2,15 (2Н, мультиплет), 2,2-2,4 (2Н, мультиплет), 3,13 (1Н, триплет, J 2 Гц), 4,10 (1Н, дублет, J 2 Гц), 4,30 (1Н, дублет квартетов, J 7,2 Гц).
П р и м е р 22./3,S, 4S/-3-[/R/-1-октаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-ил} -карбо- ксилат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II)
228 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] -платины (II) суспендируют в 10 мл воды и суспензию перемешивают при температуре 26оС в течение 3 ч с образованием гомогенного раствора. К концу данного интервала времени к раствору прибавляют 1,05 мл на 1 н. раствора (водного) гидроокиси натрия и 150 мг (3S, 4S/-3-[/R/-1-октаноилоксиэтил] -2-оксоазеатидин-4- карбоновой кислоты, и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч.
228 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] -платины (II) суспендируют в 10 мл воды и суспензию перемешивают при температуре 26оС в течение 3 ч с образованием гомогенного раствора. К концу данного интервала времени к раствору прибавляют 1,05 мл на 1 н. раствора (водного) гидроокиси натрия и 150 мг (3S, 4S/-3-[/R/-1-октаноилоксиэтил] -2-оксоазеатидин-4- карбоновой кислоты, и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч.
Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают водой, ацетоном и простым диэтиловым эфиром, получая 84 мг указанного в заголовке соединения. Образуются дополнительные кристаллы, осадившиеся из смеси фильтрата и водных промывок после того, как смеси дали отстояться в течение 2 дней при комнатной температуре. Полученные кристаллы собирают фильтрацией и промывают водой, ацетоном и простым диэтиловым эфиром, что позволяет получить еще 12 мг указанного в заголовке соединения.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2O) дельта ч/млн: 0,65 (3Н, триплет, J ) 6 Гц), 0,8-1,15 (12Н, мультиплет), 1,17 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,3-1,5 (4Н,мультиплет), 1,7-1,85 (2Н, дублетподобный), 1,95-2,1 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 3,20 (1H, триплет, J 3 Гц). 3,95 (1Н, дублет, J 3 Гц), 5,05-5,2 (1Г, мультиплет).
П р и м е р 23./3S, 4S/-3-[/1-R-/-Гидроксиэтил]-2-оксоазетидин-4-ил} карбокси-лат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II)
Следуя описанной в примере 16 методике, 186 мг указанного в заголовке соединения получают из 594 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 218 мг /3S, 4S /-3-[/R/-1-гидроксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты (полученной, как описано в получении 3).
Следуя описанной в примере 16 методике, 186 мг указанного в заголовке соединения получают из 594 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 218 мг /3S, 4S /-3-[/R/-1-гидроксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты (полученной, как описано в получении 3).
Спектр ЯМР (270 Мгц, D2O) дельта ч/млн: 0,9-1,2 (4Н, мультиплет), 1,10 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,3-1,5 (2Н, мультиплет), 1,7-2,0 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 3,02 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 4 Гц), 3,85 (1Н, дублет, J 3 Гц), 4,04 (1Н, дублет квартетов, J 4 и 7 Гц).
П р и м е р 24. /4S/-2-оксоазетидин-4-карбоксилат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]платины (II)
735 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] -платины (II) суспендируют в 50 мл воды и к суспензии прибавляют 230 мг /4S/-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты и 1,8 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, после чего суспензию перемешивают при 28оС в течение 4 дней.
735 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] -платины (II) суспендируют в 50 мл воды и к суспензии прибавляют 230 мг /4S/-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты и 1,8 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, после чего суспензию перемешивают при 28оС в течение 4 дней.
К концу этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении, а затем к остатку прибавляют ацетон с тем, чтобы осадить кристаллы. Эти кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и ацетоном и сушат при пониженном давлении, в результате чего получают 195 мг указанного в заголовке соединения.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2O) дельта ч/млн: 0,9-1,2 (4Н, мультиплет), 1,3-1,5 (2Н, мультиплет), 1,8-2,0 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 2,43 (1Н, дублет дублетов, J 4,0 и 17,2 Гц), 2,52 (1Н, дублет дублетов J 6,6 и 17,2 Гц), 3,58 (1Н, дублет дублетов, J 4,4 и 6,6 Гц).
П р и м е р 25./3S, 4R/-3-[/R/-1-октаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-ил} -ацетат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]пл- атины (II)
Следуя описанной в примере 16 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 579 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] пл- атины (II) и 400 мг [/3S, 4R/-3-/R/-1-октаноилоксиэтил/-2-оксоазетидин-4-ил]-уксус- ной кислоты.
Следуя описанной в примере 16 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 579 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] пл- атины (II) и 400 мг [/3S, 4R/-3-/R/-1-октаноилоксиэтил/-2-оксоазетидин-4-ил]-уксус- ной кислоты.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2O) дельта ч/млн: 0,68 (3Н, триплет, J 7 Гц), 0,8-1,2 (10Н, мультиплет), 1,14 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,25-1,5 (4Н, мультиплет), 1,7-2,0 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 2,40 (2Н, дублет, J 7,5 Гц), 3,03 (1Н, дублет дублетов, J 4 и 2 Гц), 3,86 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 7,5 Гц), 5,08 (1Н, дублет квартетов, J 4 Гц).
П р и м е р 26. /3S, 4S /-3-[/R/-1/Гексаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбокси- лат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]платины (II)
Следуя описанной в примере 22 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 274 мг цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]платины (II) и 218 мг (3S, 4S)-3-[/R/-1-гексаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.
Следуя описанной в примере 22 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 274 мг цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]платины (II) и 218 мг (3S, 4S)-3-[/R/-1-гексаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2О) дельта ч/млн: 0,68 (3Н, триплет, J 7 Гц), 0,8-1,25 (8Н, мультиплет), 1,18 (3Н, дублет, J 6,4 Гц), 1,3-1,5 (4Н, мультиплет), 1,75-1,95 (2Н, мультиплет), 1,95-2,05 (2Н, мультиплет), 2,1-2,35 (2Н, мультиплет), 3,21 (1Н, дублет дублетов, J 3,7 и 2,5 Гц), 3,97 (1Н, дублет, J2,5 Гц), 5,13 (1Н, дублет квартетов, J 3,7 и 6,4 Гц).
П р и м е р 27. /3S, 4S /-3-[/R/-1-бутаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоксилат /цис[-транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II)
Следуя описанной в примере 22 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 210 мг цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]платины (II) и 150 мг /3S, 4S/-3-[/R/-1-бутаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.
Следуя описанной в примере 22 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 210 мг цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]платины (II) и 150 мг /3S, 4S/-3-[/R/-1-бутаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2О) дельта ч/млн: 0,71 (3Н, триплет, J 7,5 Гц), 0,85-1,15 (4Н, мультиплет), 1,18 (3Н, дублет, J 6,6 Гц). 1,25-1,4 (2Н, мультиплет), 1,3 1,5 (2H, мультиплет), 1,75 1,85 (2H, мультиплет), 1,95-2,05 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 3,21 (1Н, дублет дублетов, J3,6 и 2,3 Гц), 3,96 (1Н, дублет, J 2,3 Гц), 5,14 (1Н, дублет квартетов, J 3,6 и 6,6 Гц).
П р и м е р 28. /3S, 4S/-3-[/R/-1-октаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоксилат цис-/цис-1,2-диаминоциклогексан/плати-ны (II).
Следуя описанной в примере 22 методике, 40 мг указанного в заголовке соединения получают из 300 мг динитрата цис /цис-1,2-диаминоциклогексан/платины (II) и 197 мг /3S, 4S /-[/R-/1-октаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.
Спектр ЯМР (270 МГц, D2O) дельта ч/млн: 0,90 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,25-1,45 (10Н, мультиплет),1,39 (3Н, дублет, J 6,6 Гц), 1,55-1,75 (4Н, мультиплет), 1,75-1,9 (4Н, мультиплет), 2,25-2,4 (2Н, мультиплет), 2,6-2,7 (2Н, мультиплет), 3,42 (1Н, дублет дублетов, J 4,7 и 2,5 Гц), 3,99 (1Н, дублет, J 2,5 Гц), 5,31 (1Н, дублет квартетов, J 4,7 и 6,6 Гц).
Получение 1. 2-Оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат натрия.
1(а). Раствор 6,11 мл хлорангидрида бромуксусной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана прибавляют к раствору 24 г диэтил N-(2,4-диметоксибензил)аминомалоната в 120 мл тетрагидрофурана при охлаждении на льду, и к полученной смеси прибавляют затем по каплям 10,3 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении на льду, после чего отфильтровывают осадившиеся кристаллы и фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении, Остаток экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и водой. Затем его освобождают от этилацетата упариванием при пониженном давлении с получением 31,5 г маслянистого продукта. Все это масло растворяют в 200 мл бензола, и полученный раствор смешивают с 11,2 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего ее разбавляют этилацетатом. Затем смесь промывают разбавленным раствором (водным) хлористоводородной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и водой, после чего органический слой сушат в присутствии безводного сульфата магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией через 400 мг силикагеля, элюируя 1: 5 об. смесью этилацетата и бензола, с получением 21 г диэтил 1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксоазатидин- 4,4-дикарбоксилата.
Спектр ЯМР (60 МГц, CDCl3) дельта ч/млн: 1,16 (6Н, триплет, J 7 Гц), 3,32 (2Н, синглет), 3,78 (6Н, синглет), 4,02 (4Н, квартет, J 7 Гц), 4,57 (2Н, синглет), 6,4 (2Н, мультиплет), 7,1 (1Н, мультиплет).
1(б). 17,4 г диэтил 1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата, полученного, как описано выше, растворяют в смеси 350 мл ацетонитрила и 350 мл воды. Затем к полученному раствору прибавляют 11,2 г персульфата калия и 37,4 г двухосновного фосфата калия и смесь перемешивают при температуре 65оС в течение 1 ч. К концу этого времени нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат освобождают от растворителя упариванием при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия.
Растворитель затем удаляют перегонкой при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель, элюируя смесью 1:2 об. этилацетата и бензола, с получением 5,72 г диэтил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата.
Спектр ЯМР (60 МГц, CDCl3) дельта ч/млн: 1,28 (6Н, триплет, J 7 Гц), 3,38 (2Н, дублетподобный, J 2 Гц), 4,26 (4Н, квартет, J 7 Гц), 7,2 (1Н, уширенный синглет).
1(в). 5,72 г диэтил 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата (полученного, как описано выше) растворяют в 25 мл метанола. К полученному раствору прибавляют 53,2 мл на 1 н.водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение одного дня при комнатной температуре. К концу этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении с получением кристаллов, которые промывают метанолом и простым диэтиловым эфиром с получением 5,3 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов.
Получение 2. 2-Оксопирролидин-5,5-дикарбоксилат натрия.
2(а). 2,8 мл триэтиламина прибавляют к суспензии 2,11 г хлоргидрата диэтил 2-аминомалоната в 50 мл метиленхлорида. Затем к смеси прибавляют 1,71 г 3-бромпропионилхлорида при ледяном охлаждении, после чего смесь перемешивают в течение 30 мин. К концу этого времени реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывают 5% (в отношении массы к объему) водным раствором бикарбоната натрия и водой, после чего его сушат в присутствии безводного сульфата магния. Растворитель затем удаляют перегонкой при пониженном давлении с получением 2,5 г диэтил 2-/3-бромопропионамидо/малоната.
Спектр ЯМР (60 МГц, CDCl3) дельта ч/млн: 1,28 (6Н, триплет, J7,0 Гц), 2,87 (триплет, J 6,6 Гц), 3,61 (2Н, триплет, J 6,5 Гц), 4,25 (4Н, квартет, J 7,0 Гц), 5,14 (1Н, дублет, J 7,0 Гц), 6,65 (1Н, уширенный синглет).
2(б). 314 мкл 1,8-диаза[5,4,0]-7-ундецена прибавляют к раствору 620 мг диэтил 2-(3-бромопропионамидо)малоната, полученного, как описано выше), растворенного в метиленхлориде, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К концу этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении, вливают в воду и затем экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывают 5%-ным (в отношении массы к объему) водным раствором хлористоводородной кислоты, 5%-ным (в отношении массы к объему) водным раствором бикарбоната натрия и водой, после чего сушат в присутствии безводного сульфата магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении с получением сырого продукта. Этот продукт очищают колоночной хроматографией через силикагель, элюируя 2:1 об. смесью циклогексана и этилацетата, с получением 171 мг диэтил 2-оксопирролидин-5,5-дикарбоксилата.
Спектр ЯМР (60 МГц, CDCl3) дельта ч/млн: 1,28 (6Н, триплет, J 7,0 Гц), 2,2-2,8 (4Н, мультиплет), 4,25 (4Н, квартет, J 7,0 Гц), 7,5 (1Н, уширенный синглет).
2(в). 8,74 мл 1 г водного раствора гидроокиси натрия прибавляют к раствору 1,0 г диэтил 2-оксопирролидин-5,5-дикарбоксилата, полученного как описано выше, в 10 мл этанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. К концу этого времени растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и оставшиеся кристаллы промывают ацетоном и сушат с получением 950 мг 2-оксопирролидин-5,5-дикарбоксилата натрия в виде бесцветного порошка.
Спектр ЯМР (60 МГц, D2O) дельта ррm: 2,35 (уширенный синглет).
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) νmax cм-1: 3180, 1700, 1630.
Получение 3. 3-[/R/-1-Гидроксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновая кислота.
3(а). 14 г бензил 1-/2,4-диметоксибензил/-3-[/R/-1-гидроксиэтил]-2-оксоазетид-ин-4-карбоксилат а [который был синтезирован в соответствии с методикой, аналогичной той, которая описана в Tetrahedron 46, 1975, (1984)] растворяют в смеси 420 мл ацетонитрила и 420 мл воды. К раствору прибавляют 66,1 г персульфата калия и 23,3 г двухосновного фосфата калия, и смесь перемешивают при 70оС в течение 60 мин. К концу этого времени нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат в присутствии безводного сульфата магния и освобождают от растворителя упариванием при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель с получением 6,1 г бензил 3[/R/-1-гидроксиэтил]-2-оксоазетидин-4- карбоксилата.
Спектр ЯМР (60 МГц, CDCl3) дельта ч/млн: 1,26 (3Н, дублет, J 6,0 Гц), 3,19-3,45 (2Н, мультиплет), 3,93-4,49 (1Н, мультиплет), 4,30 (1Н, дублет, J 3,0 Гц), 5,17 (2Н, синглет), 6,88 (1Н, синглет), 7,33 (5Н, синглет).
3(б). 500 мг бензил 3-[/R/-1-гидроксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоксилата, полученного, как описано выше, растворяют в 5 мл метанола и смесь гидрируют в присутствии 100 мг 10%-ного (масс.) палладиево-угольного катализатора при комнатной температуре в течение 2 ч. К концу этого времени катализатор удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении с получением 310 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР (60 МГц, CD3CD) дельта ч/млн: 1,27 (3Н, дублет, J 6,0 Гц), 3,2-3,4 (1Н, мультиплет), 4,23 (1Н, дублет, J 3,0 Гц), 4,0-4,35 (1Н, мультиплет), 8,07 (1Н, уширенный синглет).
Биологическая активность.
Активность соединений по изобретению изучалась при проведении ряда экспериментов.
В следующем эксперименте используемыми для исследования животными являются самки мышей в возрасте от 8 до 9 недель линии CDF1, каждая массой 20-25 г. Стандартные клетки лейкемии L1210 предоставлены в распоряжении Доктором Т.Ямамото из Института Медицины, Университет города Токио, Япония.
Мышей CDF1 инокулируют внутpибрю- шинно клетками L1210 (105клеток/мышь). Испытуемое соединение идентифицировано в табл. 1. В случае использования соединений по изобретению и карбоплатины испытуемое соединение растворяют в 5% -ном (об.) водном манните, тогда как цисплатину растворяют в 5%-ном (об.) растворе маннита в физиологическом солевом растворе. Каждое лекарство инъецируют внутрибрюшинно на 1 и 4 день вслед за имплантацией опухоли. Число мышей в каждой тестируемой группе составляет 6.
Увеличение продолжительности жизни (УПЖ) рассчитывают следующим образом:
УПЖ [/St/Sи/ 1] х 100, где St средневзвешенное число дней выживания обработанных мышей;
Sи средневзвешенное число дней выживания необработанных мышей.
УПЖ [/St/Sи/ 1] х 100, где St средневзвешенное число дней выживания обработанных мышей;
Sи средневзвешенное число дней выживания необработанных мышей.
Результаты испытания представлены в табл.1. (А: Изменение массы тела на 1-7 сут. В: УПЖ (%) число выживших на 30-ые сутки).
Испытание на противоопухолевую активность в случае меланотической меланомы В 16 приведено в табл.2.
Методика описания: Описанная в Сапсен С е о егару Рерог часть 3, том 3, N 2, 11 (сентябрь 1972).
Испытываемые соединения и результаты испытаний:
5 х 105/мышь, подкожно день 1, 5, 9 вв.
5 х 105/мышь, подкожно день 1, 5, 9 вв.
А: Изменение массы тела с 1 дня по 12 день
Н: Ингибирование на 21 день (%).
Н: Ингибирование на 21 день (%).
Данные по острой токсичности на самцах крыс F 344 (внутривенно) приведены в табл.3.
Остальные данные приведены в табл. 4 8.
Claims (1)
- ЧЕТЫРЕХКООРДИНАЦИОННЫЕ КОМПЛЕКСЫ ДВУХВАЛЕНТНОЙ ПЛАТИНЫ общей формулы
где A и B каждый амин, или A и B вместе соединение формулы NH2 J NH2, где J алициклическая группа, содержащая 5 8 кольцевых атомов, или A и B вместе группа
Z
где n 0 или 1;
R1, R2 водород, C1 C4-алкил или замещенный C1 C4-алкилгруппой, состоящей из C1 C4-алкокси-или C2-C5-алкоксиалкоксигруппы,
или Z означает
где X-связь или CH2-группа;
R'' C1 C4 алкил, замещенный группами ОН, или C3 - C1- алкоксиалкоксиалкоксигруппой, или силилоксигруппой, или триалкил-C1 C4 группой, или группой общей формулы OPO (OR3)2,
где R3 C1 C4 алкил.Приоритет по признакам:
08.05.87 при
13.05.87 при
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-112181 | 1987-05-08 | ||
| JP11218187 | 1987-05-08 | ||
| JP62-114500 | 1987-05-13 | ||
| JP11450087 | 1987-05-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2039064C1 true RU2039064C1 (ru) | 1995-07-09 |
Family
ID=26451415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011706A RU2039064C1 (ru) | 1987-05-08 | 1992-05-19 | Четырехкоординационные комплексы двухвалентной платины |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5527905A (ru) |
| EP (1) | EP0290280B1 (ru) |
| KR (1) | KR950008372B1 (ru) |
| CN (1) | CN1017803B (ru) |
| AU (1) | AU617314B2 (ru) |
| CA (1) | CA1308723C (ru) |
| DE (1) | DE3887194T2 (ru) |
| DK (1) | DK252688A (ru) |
| ES (1) | ES2061646T3 (ru) |
| FI (1) | FI87572C (ru) |
| HU (1) | HU199492B (ru) |
| NO (1) | NO178069C (ru) |
| RU (1) | RU2039064C1 (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0164460B1 (ko) * | 1995-10-02 | 1999-03-20 | 김은영 | 고분자 백금 착화합물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 |
| US6235776B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
| US6235782B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| WO2001036007A2 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
| KR100363394B1 (ko) | 2000-08-21 | 2002-12-05 | 한국과학기술연구원 | 온도감응성을 갖는 포스파젠삼량체-백금착물 복합체, 그의제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물 |
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| US7138520B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
| ES2588979T3 (es) | 2010-08-24 | 2016-11-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Procedimientos para la predicción de una respuesta contra el cáncer |
| WO2012174378A2 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing allelic imbalance |
| FI2794907T4 (fi) | 2011-12-21 | 2023-03-27 | Menetelmiä ja materiaaleja heterotsygoottisuuden menettämisen arvioimiseksi | |
| CA3080441A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-09-06 | The Children's Hospital Corporation | Methods for predicting anti-cancer response |
| AU2013273466B2 (en) | 2012-06-07 | 2018-11-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (BRCA1/2) in human tumors |
| WO2014160080A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Children's Medical Center Corporation | Cancer diagnosis, treatment selection and treatment |
| CA2931181C (en) | 2013-12-09 | 2023-01-24 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors |
| PT3180447T (pt) | 2014-08-15 | 2020-06-18 | Myriad Genetics Inc | Métodos e materiais para avaliar a deficiência de recombinação homóloga |
| CN111721842B (zh) * | 2019-03-19 | 2022-07-12 | 海南长安国际制药有限公司 | 洛铂中有关物质的检测方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077B2 (ja) * | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体 |
| GB2019397B (en) * | 1978-04-20 | 1982-10-27 | Johnson Matthey Co Ltd | Pt 2 and 4 complexes with amino-acids |
| IL67789A (en) * | 1983-01-31 | 1986-09-30 | Yissum Res Dev Co | Amino-substituted malonato platinum(ii)complexes and method for their preparation |
| SU1565347A3 (ru) * | 1985-09-06 | 1990-05-15 | Санкио Компани Лимитед (Фирма) | Способ получени производных мочевины, содержащих платину |
| DE3630497A1 (de) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
-
1988
- 1988-05-06 HU HU882309A patent/HU199492B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 ES ES88304140T patent/ES2061646T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-06 DE DE3887194T patent/DE3887194T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-06 FI FI882130A patent/FI87572C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 EP EP88304140A patent/EP0290280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-06 DK DK252688A patent/DK252688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-07 KR KR1019880005324A patent/KR950008372B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-07 CN CN88103597A patent/CN1017803B/zh not_active Expired
- 1988-05-09 NO NO882012A patent/NO178069C/no unknown
- 1988-05-09 CA CA000566294A patent/CA1308723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-09 AU AU15813/88A patent/AU617314B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-05-19 RU SU925011706A patent/RU2039064C1/ru active
-
1994
- 1994-11-18 US US08/341,702 patent/US5527905A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-07 US US08/472,128 patent/US5633243A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Nature 222, с. 385, 1965 merck Jndex. 10 изд. статья 2289, 1983. * |
| Заявка США N 902420, кл. C 07F 15/00, 1986. * |
| Патент США N 4169846, кл. 556-137, 1979 Gann 71, стр.637-643, 1980, Drugs of Future, t 8, N 6, с.489-491, 1983 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1034544A (zh) | 1989-08-09 |
| NO882012L (no) | 1989-02-27 |
| EP0290280B1 (en) | 1994-01-19 |
| AU1581388A (en) | 1988-11-10 |
| HU199492B (en) | 1990-02-28 |
| CA1308723C (en) | 1992-10-13 |
| DK252688A (da) | 1988-11-09 |
| CN1017803B (zh) | 1992-08-12 |
| NO882012D0 (no) | 1988-05-09 |
| FI882130A (fi) | 1988-11-09 |
| KR880013961A (ko) | 1988-12-22 |
| HUT47301A (en) | 1989-02-28 |
| DK252688D0 (da) | 1988-05-06 |
| AU617314B2 (en) | 1991-11-28 |
| US5527905A (en) | 1996-06-18 |
| DE3887194T2 (de) | 1994-07-28 |
| US5633243A (en) | 1997-05-27 |
| EP0290280A3 (en) | 1990-07-25 |
| NO178069B (no) | 1995-10-09 |
| FI882130A0 (fi) | 1988-05-06 |
| FI87572C (fi) | 1993-01-25 |
| KR950008372B1 (ko) | 1995-07-28 |
| ES2061646T3 (es) | 1994-12-16 |
| NO178069C (no) | 1996-01-17 |
| EP0290280A2 (en) | 1988-11-09 |
| FI87572B (fi) | 1992-10-15 |
| DE3887194D1 (de) | 1994-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2039064C1 (ru) | Четырехкоординационные комплексы двухвалентной платины | |
| EP0155705B1 (en) | Antitumor platinum complexes | |
| US4661516A (en) | Diaminocyclohexane platinum complexes | |
| HU184922B (en) | Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof | |
| NO173390B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2-bis(aminometyl)-cyklobutan-platinakomplekser | |
| US4968800A (en) | Novel platinum complex, antineoplastic agent containing the same, and intermediate therefor | |
| DE60022372T2 (de) | Halbsandwich ruthenium(ii)-verbindungen mit einem stickstoff-haltigen liganden zur krebstherapie | |
| HU188035B (en) | Process for producing new plantinum-diamine complex | |
| US5336796A (en) | Diastereomeric mono- and di-substituted diamino cyclohexane compounds and the method of preparation thereof | |
| EP1294732B1 (en) | Ruthenium (ii) compounds for use in the therapy of cancer | |
| US4739087A (en) | Antineoplastic platinum complexes | |
| US5028727A (en) | Platinum-(IV)-diamine complex | |
| JP7096559B2 (ja) | トリプトリド誘導体およびその製造方法と使用 | |
| EP0423707A2 (en) | Platinum complexes | |
| US4758588A (en) | Diaminocyclohexane platinum complexes | |
| US4994591A (en) | Platinum complexes derived from b-silyamines | |
| RU2007413C1 (ru) | Способ получения противоопухолевого комплекса платины | |
| EP0376076A1 (en) | Novel platinum complex | |
| WO2002040494A1 (en) | Ruthenium-aryl-compounds in cancer therapy | |
| KR890004351B1 (ko) | 항 종양성 백금 착체의 제조방법 | |
| CA2489461C (en) | Tumour-inhibiting platinum (ii) oxalate complexes | |
| JP2003506332A (ja) | 経口投与活性のあるビス白金錯体 | |
| US5130450A (en) | Platinum complexes | |
| JPH01156990A (ja) | 新規白金錯体及びその用途 | |
| Witiak et al. | Synthesis and P-388 antitumor properties of the four diastereomeric dichloro 1-hydroxy-3, 4-diaminocyclohexane-platinum (II) complexes |