KR890004351B1 - 항 종양성 백금 착체의 제조방법 - Google Patents
항 종양성 백금 착체의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR890004351B1 KR890004351B1 KR1019860007459A KR860007459A KR890004351B1 KR 890004351 B1 KR890004351 B1 KR 890004351B1 KR 1019860007459 A KR1019860007459 A KR 1019860007459A KR 860007459 A KR860007459 A KR 860007459A KR 890004351 B1 KR890004351 B1 KR 890004351B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- nitrate
- platinum
- ion
- cis
- ions
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- -1 nitrate ions Chemical class 0.000 claims description 21
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 8
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical class OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- BHKICZDKIIDMNR-UHFFFAOYSA-L azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound N.N.[Pt+4].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 BHKICZDKIIDMNR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 0 CCNC(NC=C*)=O Chemical compound CCNC(NC=C*)=O 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N platinum(2+);dinitrate Chemical compound [Pt+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- UUERTZXRKZEANK-UHFFFAOYSA-L (2-azanidylcyclohexyl)azanide;dichloroplatinum(2+) Chemical compound C1CCCC2N[Pt](Cl)(Cl)NC21 UUERTZXRKZEANK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004704 methoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 4배위 2가의 백금과 고리형 우레아 유도체와의 신규 착체류의 제조방법에 관한 것이다. 이런 착체는 공지의 항 종양성 백금 화합물 및 착체보다 우수한 용해성을 나타내면서 가치 있는 항종양 활성을 갖는다.
암은 주요한 의학적 문제이지만 치료가 어렵다. 그 중요 이유는 종양세포와 정상세포 사이의 차이가 매우적어 종양세포에 독성인 화합물은 정상 세포에도 독성을 나타낸다. 일반적으로 암의 화학 요법은 항 종양제에 대한 종양세포와 정상세포의 민감성 사이의 매우 제한된 차이에 따른다.
항종양 활성을 갖는 각종 백금 화합물이 공지되어 있다. 예를 들면 시스플라틴 〔Rosenberg et al, Nature 222,385(1965) 및 메르크 인덱스 10판(1983)모노그래피 2289〕이 종양의 치료에 성공적으로 사용되고 있으며, 말로네이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〔예. 미합중국 특허 제 4,169,846호 및 Kidani et al, Gann,71,637~643(1980)〕은 이런 용도로 제안되었다.
상기의 백금 착체는 둘다 본 발명의 화합물과 구조적 유사성을 갖고 있다. 본 발명의 화합물과 구조적으로는 조금 다르지만 최근 종양을 치료에 이용되고 있는 또 다른 백금 착체는 카르보 플라틴〔Drugs of the future, Vol.8,No.6,p489~491(1983)〕이다. 그러나, 상기의 것을 포함해서 대부분의 공지 백금 착체는 높은 간장 독성 및 불량한 수용성을 가지므로 적당한 투여형으로 제제하기가 곤란하다.
본 발명자들은 간장독성 및 골수억압과 같은 부작용이 거의 없으며, 양호한 수용성을 나타내고, 양호한 항종양활성을 갖는 신규 백금 착체류를 발견하였다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 고리형 우레아 유도체와의 4배위 2가의 백금 착체이다.
〔식중,
A는 2~5탄소원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고 ; t-1은 0=C-N 또는 O-C=N을 나타내며 ; L1및 L2는 같거나 서로 다르며, 각각 중성 리간드 또는 1가 또는 2가의 음이온을 나타내거나, L1및 L2는 함께 결합하여 1가의 음이온, 2가의 음이온 또는 일반식
(식중, A 및 t-1은 상기에 정의한 바와 같다)의 기를 형성하고 ; XP-는 p가의 음이온을 나타내며, n은 0,1,2 또는 3이다.〕
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅲ)의 백금 착체를 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
〔식중,
XP-및 A는 상기에 정의한 바와 같고 ; n'는 0,1 또는 2이며 ; Y 및 Y'는 같거나 서로 다르며, 각각 물, 질산염이온, 수산화물이온 또는 퍼클로레이트 이온을 나타내거나, Y 및 Y'는 함께 결합하여 황산염 또는 탄산염이온 또는 일반식
의 기를 나타낸다.〕
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 군에서 선택된 항 종양제 및 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 군에서 선택된 항 종양제 유효량을 동물에 투여함을 특징으로 하는 종양으로 고통 받는 동물, 바람직하게는 포유동물(인간포함)의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 고리형 우레아 유도체인 하나 이상의 리간드를 가지며, L1및 L2의 정의에 따라 2개의 리간드를 가질 수 있다. 이(또는 이들)리간드에서, 백금 원자중 하나에의 부착은 -NH-기의 질소 원자를 통하며, 다른 백금 원자에의 부착은 t-1의 질소 또는 산소원자를 통한다.
기 t-1은 일반식 O=C-N-또는 O--C=N의 기 또는 음성전하가 기에 분포되어 있는 공명 하이브리드를 나타낸다. A는 직쇄 또는 측쇄의 2~5탄소원자를 갖는 알킬렌기를 나타낸다. 알킬렌기의 2 "유리된"원자가는 바람직하게는 다른 탄소원자에 부착되거나 같은 탄소원자(이 기가 종종 "알킬리데니"로 명명되는 경우)에 부착될 수 있다. A로 표시되는 기는 바람직하게는 2이상의 탄소원자의 직쇄 α,ω-알킬렌기이며, 이사슬은 비치환되거나, 하나 이상의 알킬치환체를 가지며, 단상기 사슬 및 알킬 치환체에서 탄소원자의 총수는 5를 넘지 않는다. 이런기의 예로는
-(CH2)2- ; CH3-CH< ; -CH(CH3)CH2- ; -CH(CH3)CH(CH3)- ; -(CH2)3- ; -CH(CH3)CH2CH2- ; -CH2CH(CH3)CH2- ; -CH(CH3)CH(CH3)CH2- ; -CH(CH3)CH2CH(CH3)- ; -(CH2)4- ; -CH(CH3)CH2CH2CH2- ; 및 -(CH2)5이 있다. 이들 중에서 일반식-(CH2)2- 및 -(CH2)3-의 기가 바람직하다.
L1또는 L2가 중성 리간드를 나타내는 경우, 물 분자 H2O가 바람직하다. L1또는 L2가 각각 1가 또는 2가의 음이온을 나타내는 경우, 이 음이온의 성질은 본발명에 제한되지 않으며, 생성된 화합물이 약학적으로 수용가능, 즉 리간드로 물을 갖는 모 화합물과 비교해서 감소된 활성(또는 수용할 수 없을 정도로 감소된 활성)또는 증가된 독성(또는 수용할 수 없을 정도로 증가된 독성)을 갖지 않아야 한다. 이런 음이온의 예로는 질산염, 할라이드(예, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드), 퍼클로레이트, 황산염, 탄산염 또는 수산화물 음이온과 같은 무기음이온 및 메톡시드 또는 에록시드 음이온과 같은 유기음이온이 있다. 같거나 서로 다른 L1및 L2는 각각 질산염, 염산염, 수산화물, 메톡시드 또는 에톡시드 음이온 또는 H2O를 나타내는 것이 특히 바람직하다.
또는 L1및 L2가 함께 상술한 음이온중 하나를 나타낼 수 있으며, 이런 음이온의 예는 L1및 L2가 각각 음이온을 나타낼와 같다. L1및 L2가 함께 나타낼 수 있는 바람직한 음이온은 질산염, 염산염, 황산염, 수산화물, 메톡시드 및 에톡시드 음이온이며, L1및 L2가 함께 상술한 일반식(Ⅱ)의 기를 나타내는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 음이온 XP-를 포함하는 경우, 이 음이온의 성질은 본 발명에 제한되지 않으나, L1및 L2에서 설명한 바와 같이 약학적으로 수용 가능해야 한다. XP로 표시될 수 있는 음이온의 예로는 질산염, 퍼클로레이트, 황산염 및 탄산염 음이온, 바람직하게는 질산염 및 황산염 음이온이 있다.
n으로 표시되는 값은 4개의 양성전하가 두개의 2가 백금 원자에 의해 제공되고, 하나의 양성 전하가 일반식(Ⅰ)에 나타나는 일반식(Ⅱ)의 기에 의해 제공되어, L1, L2및 XP-에 의해 총 3개의 양성전하가 남게되므로 리간드 L1및 L2의 성질에 따른다. 예를 들어, L1및 L2가 모두 1가의 음이온을 나타낼때, n은 1이고 ; L1이 중성리간드를 나타내고, L2가 1가의 음이온을 나타낼때, n은 2이며 ; L1및 L2가 모두 중성리간드를 나타낼때, n은 3이고 ; L1및 L2중 하나가 이가의 음이온이고, 다른 하나가 1가의 음이온 일때, n은 0이다.
착체내의 2 시클로헥산디아민분자의 배위에 따라 본 발명의 화합물의 각종 이성질체가 가능하다. 예를 들면, 각 시클로헥산디아민 리간드는시스이성질체,트랜스이성질체 또는 이들의 혼합물 일 수 있으며, 분자내의 그 시클로헥산디아민 리간드는 같은 이성질체이거나, 다른 이성질체 일 수 있다.트랜스이성질체의 경우, 광학 활성이 가능하며, 이들은d-거울상 이성질체,1-거울상 이성질체 또는 라세메이트 일 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물 즉, 하기 일반식(Ⅲa)의 화합물 또는 하기 일반식(Ⅲb)의 화합물을 상술한 일반식(v)의 화합물과 반응시킴으로써 합성될 수 있다.
〔상기 식중,
n' 및 XP-는 상기에 정의한 바와 같고, Z 및 Z'는 같거나 서로 다르며, 각각 중성 리간드(예, 물)또는 음이온(예. 질산염, 수산화물 또는 퍼클로레이트 음이온)을 나타내거나, Z 및 Z'는 함께 음이온(바람직하게는 황산염 또는 탄산염 음이온)을 나타낼 수 있다.〕
이들 반응을 수행하는 바람직한 방법은 A, B 및 C에 의해 하기에 나타낸다.
[방법 A]
시스-디클로로-(1,2-디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)을 2당량의 질산은 또는 1당량의 황산 은과 반응시켜, Z 및 Z'가 모두 물 분자를 나타내고, XP-가 질산염 또는 황산염 음이온을 나타내는 일반식(Ⅲa)의 화합물, 즉시스-디아쿠오-(1,2-디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)질산염 또는 황산염을 수득한다. XP-가 다른 음이온을 나타내는 상응하는 일반식(Ⅲa)의 화합물은 또 다른 상응하는 은염을 이용함으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 수용액 중에서 수행된다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 거의 실온에서 반응을 수행하는 것이 편리하다.
생성된 일반식(Ⅲa)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 고리형 알킬렌 우레아 유도체와 반응시킨다. 일반식(Ⅲa)의 화합물 1당량에 대해 일반식(Ⅴ)의 화합물 0.5~4당량을 이용하는 것이 바람직하다. 이 반응은 거의 중성에서 수행하는 것이 바람직하며, 적당한 알칼리를 가함으로써 수행될 수 있다. 알칼리의 성질은 제한되지 않으나, 반응을 방해하지 않는 것이어야 한다. 적당한 알칼리는 알칼리금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨이며, 약 1N수용액으로 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나며, 정확한 온도는 특별히 제한되지 않는다. 반응은 0~100℃, 더 바람직하게는 실온~60℃에서, 교반하에 수행된다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 즉 시약의 성질 및 반응온도에 따라 넓게 변화될 수 있다. 그러나, 상기에 주어진 넓은 범위내의 온도에서 1시간~40일이면 충분하며, 더 바람직한 범위내의 온도에서는 10시간~30일이면 충분하다.
수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 적당한 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 예를 들면, 반응혼합물을 감압하 증발시켜 농축하고, 유기용매를 가하여 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 침전시킬 수 있다. 유기 용매의 성질은 제한되지 않으나, 알콜(예, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 또는 에테르(예, 디에틸 에테르)와 같은 수 혼화성 유기 용매가 바람직하다. 생성된 침전물을 예를 들면 여과에 의해 수거하여 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다. 필요하다면, 이 침전물을 크로마토그래피에 의해, 예를 들면 다이아이온(상품명) CHP 20P 또는 세파덱스(상품명)와 같은 이온 교환 수지를 사용하여 더 정제할 수 있다.
[방법 B]
시스-디아쿠오-(1,2디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ) 질산염 수용액을 방법 A에 기재된 바와 같이 제조하고, 물을 감압하 증발 제거하여 시스-디니트레이토-(1,2-이아미노시클로헥산)백금(Ⅱ), 즉 Z 및 Z'가 둘다 질산염 음이온을 나타내는 일반식(Ⅲa)의 화합물을 수득한다. Z 및 Z'가 다른 음이온을 나타내는 화합물은 질산염 이외의 염으로부터 마찬가지 방법으로 제조할 수 있다. 생성된 화합물을 물에 현탁시키고, 방법 A에 기재된 방법으로 알칼리(바람직하게는 수산화나트륨)존재하에 고리형 알킬렌 우레아(Ⅴ)와 반응시킨다.
화합물(Ⅴ)는 0.5~4 당량의 양으로 이용되는 것이 바람직하며, 알칼리는 1당량의시스-디니트레이토-(1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)에 대해 액 1당량의 양으로 이용되는 것이 바람직하다.
[방법 C]
시스-디아쿠오-(1,2-디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ) 질산염 또는 황산염의 수용액을 방법A에 기재된 방법으로 제조한다. 알칼리 수산화물(바람직하게는 수산화나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물)을 바람직하게는 1당량의 질산염 또는 황산염에 대해 1당량의 상기 수용액에 가한다. 생성된 혼합물을 반응시켜, 상응하는 일반식(Ⅲb)의 화합물, 즉비스〔히드록소-시스-(1,2-디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)〕질산염 또는 황산염을 수득한다. 반응온도는 특별히 제한되지 않으며, 일반적으로는 실온 근처에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 필요한 시간을 넓게 변화될 수 있으며, 1시간~14시간이면 충분하다. 반응 혼합물로부터 물을 증발함으로써 목적하는 일반식(Ⅲb)의 화합물을 수득한다. 생성물의 수용액을 수득하고 (물의 불완전한 제거 또는 물의 첨가에 의해), 이를 바람직하게는 1당량의 백금 착체에 대해 0.5~4당량의 일반식(Ⅴ)고리형 알킬렌 우레아 유도체와 반응시킨다. 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나나, 일반적으로 실온 ~50℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 예를 들면 반응온도에 따라 넓게 변화될 수 있다. 보통은 1~20일이면 충분하다. 그후, 반응 혼합물은 방법A에 기재된 바와 같이 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
본 발명의 화합물은 시스플라틴 및 카르보 플라틴과 비교할 수 있는 또는 더 월등한 우수한 항 종양활성을 나타낸다. 더우기, 예기치않게 본 발명의 화합물이 생쥐 백혈병 L1210의 시스플라틴 내성 균주에 대해서도 효과적이라는 것이 발견되었다. 더우기, 본 발명의 화합물은 간장 독성 및 골수억업과 같은 부작용이 거의 없으며, 수용성이 매우 높아 투여를 용이하게 한다.
투여경로에는 특별한 제한이 없으나, 제암제로 사용하기 위해서는, 본 발명의 백금 착체를 비경구 투여, 예를 들면 주사하는 것이 바람직하다. 투여량은 종양의 성질 및 심한정도 뿐만 아니라 환자의 나이, 체중 및 상태에 따라 변화될 수 있으나, 일반적으로는 성인 환자의 경우 1일에 10mg~수g의 화합물을 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다. 이들 실시예의 사용된 출발 물질중 하나의 제법을 하기 제법에 설명한다.
[제법]
비스〔히드록소-시스-(트랜스-(1)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염
10g의시스-디클로로-(트랜스-(1)-1,2-디아미노클로헥산)백금(Ⅱ)을 200ml의 물에 현탁시키고, 8.55g의 질산은을 현탁액에 가한다. 혼합물을 실온에서 5일동안 교반하고, 셀라이트(상품명)필터의 도움으로 불용물을 여과 제거한다. 처음 pH 2.18이었던 여과액을 1N 수산화나트륨 수용액을 가함으로써 pH 7.00으로 조절한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 표제 화합물의 결정이 침전될때까지, 물을 감압하 증발제거 시킨다. 첫번째 침전에 의해 7.28g의 결정을 수득한다. 이들을 분리하고 물을 증발시켜 2.38g의 결정을 더 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(400NHz, D2O)δppm :
0.91(4H, 다중선) : 1.03(4H, 다중선) : 1.33(4H, 다중선) : 1.78(4H, 다중선) : 2.0~2.16(4H, 다중선).
[실시예 1]
히드록소(에틸렌우레아-N,O)-비스〔시스-(트랜스-(l)-1,2-디아미노클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염
0.871g의 에틸렌우레아를 제법에서 제조된 비스〔히드록소-시스-(트랜스-(l)-1,2-디아미노시클로헥산) 백금(Ⅱ)〕질산염 5.5g을 함유한 수용액270ml에 가하고, 생성된 용액을 질소기류하 28℃에서 10일동안 교반한다. 반응 종결후, 반응 혼합물 내의 불용물을 여과 제거하고, 물을 감압하 증발 제거하여 수용액을 약 10ml부피로 농축한다. 100ml의 에탄올을 농축된 수용액에 가하여 생성된 침전물을 여과에 의해 수거한다. 이 침전물 전체(1.8g)를 약 50ml의 다이아이온 CHP 20P 수지를 함유한 크로마토그래피 컬럼에 공급하고, 컬럼을 물로 용출시킨다. 용출약을 동결 건조시켜, 무색 분말상의 표제 화합물 0.6g을 수득한다.
상기 표제 화합물의 침전물을 제거한 후 수득된 여과액에 약 400ml의 디에틸에테르를 가한다. 생성된 침전물(2.4g)을 다이아이온 CHP 20P 수지를 함유한 같은 컬럼에 공급하고, 물로 용출시킨다. 용출액을 동결 건조시키며, 무색 분말상의 표제 화합물 0.8g을 더 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(400MHz, D2O)δ ppm :
0.93(4H, 삼중선) ; 1.02(2H, 사중선) ; 1.06(2H, 사중선) ; 1.36(4H, 이중선) ; 1.77~1.84(4H, 다중선) ; 2.01(2H, 삼중선) ; 2.07(1H, 이중 삼중선), 2.10(1H, 이중 삼중선), 3.17(2H, 다중선) ; 3.73(2H, 다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)Vmax㎝-1: 3430, 3200, 3100, 2940, 1693, 1615
질량 스펙트럼(m/z) : 780(M-NO3), 717(780-HNO3).
[실시예 2]
히드록소(에틸렌우레아-N, O)-비스〔시스-(트랜스-(d)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염
3.43g의 비스〔히드록소-시스-(트랜스-(d)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염(제법에서 제조) 및 0.547의 에틸렌우레아를 함유한 수용액 170ml를 반응시키고, 생성물을 실시예 1과 같이 처리하여 무색 분말상의 표제 화합물 0.9g을 수득한다. 핵자기 공명 및 적외선 스펙트라는 실시예 1에서 수득된 생성물의 것과 동일하다.
[실시예 3]
히드록소(에틸렌우레아-N,O)-비스〔시스-(시스-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염
0.39g의 에틸렌 우레아를 2.79g의 비스〔히드록소-시스-(시스-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염(제법에서 제조)을 함유한 수용액 200ml에 가하고, 생성된 혼합물을 질소기류하 28℃에서 13일 동안 교반시킨다. 반응 혼합물 내의 불용물을 여과 제거하고, 물을 감압하 증발 제거하여 수용액을 약 100ml 부피로 농축한다. 이 농축된 용액을 동결 건조시켜 분말을 수득한다. 4ml의 물 및 100ml의 에탄올을 분말에 가하고, 불용물을 여과하여 수거한다. 600ml의 디에틸 에테르를 여과액에 가하고, 생성된 침전물을 여과하여 수거한후, 미리 수거된 불용물과 합한다. 합해진 분말을 약 500ml의 다이아이온 CHP 20P 수지를 함유한 컬럼에 공급하고, 컬럼을 물로 용출시킨다. 생성된 용출액을 동결 건조시켜 무색 분말상의 표제 화합물 1g을 수득한다.
적외선 흡수 스펙트럼(KBr)Vmax㎝-1: 3430, 3200, 1690, 1615
[실시예 4]
히드록소(에틸렌우레아-N,O)-비스〔시스-(트랜스-(1)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염
1.2g의 에틸렌우레아를 10밀리몰의시스-(트랜스-(1)-1,2-디아미노시클로헥산) 디아쿠오 백금(Ⅱ)질산염을 함유한 수용액 150ml에 가하고, 중운량의 수산화 나트륨 1N 수용액을 가하여, 용액의 ph를 7로 조절한다. 용액을 28℃에서 10일간 교반한 후, 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여 0.8g의 표제 화합물을 수득한다.
생성물의 핵자기 공명 및 적외선 스펙트라는 실시예 1에서 수득된 것과 동일하다.
[실시예 5]
헤드-투-헤드 비스(에틸렌우레아-N,O)-비스〔시스-(트랜스-(l)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염 및 헤드-투-테일 비스(에틸렌우레아-N,O)-비스〔시스-(트랜스-(1)-1,2-디아미노시클로헥산)배금(Ⅱ)〕질산염.
(i) 6.8g의 에틸렌 우레아를 7.51g의 비스[히드록소-시스-(트랜스-(l)-1,2-디아미노 시클로헥산)백금(Ⅱ)]질산염(제법에서 제조)을 함유한 수용액 400ml에 가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간동안 가열하면서 교반한다. 반응 종결시 반응혼합물 내의 불용물을 여과제거하고, 여과액 내의 물을 감압 하 증발제거하여 약 15ml의 농축용액을 수득한다. 약 100ml이 에탄올 및 약 500ml의 디에틸에테르를 이 농축 용액에 가하고, 형성된 침전물을 여과하여 수거한다. 침전물을 약 1l의 다이아이온 CHP 20P수지를 함유한 크로마토그래피 컬럼에 공급하고, 컬럼을 물로 용출시킨다. 표제화합물의 두 이성질체(헤드-투-헤드 및 헤드-투-테일이성질체)를 따로 용출시키고, 분리된 용출물을 동결건조시킨다. 0.9g의 이성질체(1)를 첫번째 용출물로 부터 수득하고, 1.3g의 이성질체(2)를 두번째 용출물로부터 수득한다. 두 이성질체는 거의 동일하지 않다.
이성질체(1)
핵자기 공명 스펙트럼(400MHz, D2O)δppm : 0.93(24H, 삼중선) ; 1.03(2H , 사중선) ;-1.06(2H, 사중선) ; 1.37(4H, 이중선) ; 1.80(4H, 이중선) ; 2.05(4H, 다중선) ; 3.13(4H, 다중선) ; 3.62(4H, 다중선).
이성질체(2)
핵자기 공명 스펙트럼(400MHz, D2O)δppm : 0.95(4H, 삼중선) ; 1.05(4H, 다중선) ; 1.35(4H, 이중선) ; 1.80(4H, 다중선) ; 1.99(1H, 다중선) ; 2.20(3H, 다중선) ; 3.23(4H, 다중선) ; 3.90(4H, 다중선).
(ii) 0.34g의 에틸렌 우레아를 1밀리몰의 -시스-(트랜스-(1)-디아미노시클로헥산)디아쿠오 백금(Ⅱ)질산염을 함유한 수용액 10ml에 가하고, 충분양의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 용액을 pH를 7로 조절한다. 생성된 용액을 28℃에서 하룻동안 교반한 후, 50℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 상기 실시예 5(i)과 같은 방법으로 처리하여, 실시예 5(i)의 생성물과 동일한 물리적 특성을 갖는 이성질체(1)0.8g 및 이성질체(2) 0.12g을 수득한다.
[실시예 6]
헤드-투-헤드 비스(에틸렌우레아-N,O)-비스[시스-(트랜스(d)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)질산염 및 헤드-투-테일 비스(에틸렌우레아-N,O)-비스[시스-(트랜스-(d)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염
(i) 출발물질로 비스[히드록소-시스-(트랜스-(d)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5(i)의 방법을 반복하여 표제 화합물의 두 이성질체를 수득한다. 이들 이성질체의 핵자기 공명 스펙트라는 실시예 5(i)에서 수득된 각 이성질체의 것과 동일하다.
(ii) 출발물질로 1밀리몰의 시스(트랜스-(d)-1,2-디아미노시클로헥산)디아쿠오백금(Ⅱ)질산염을 함유한 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5(ii)의 이 방법을 반복하여, 상기 실시예 5(i)에서와 같은 두 이성질체를 수득한다.
[실시예 7]
680mg의 질산은은 14ml의 물에 용해시키고, 760mg의 시스-디클로로(트랜스-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)를 용액에 가한다. 용액을 알루미늄 호일에 의해 빛으로부터 보호하면서, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 완결시 생성된 염화은의 침전물을 여과하여 제거하고, 344mg의 에틸렌우레아를 생성된 여과액에 가한다. 충분양의 1N 수산화나트륨 수용액을 혼합물에 가하여, 그의 pH를 7로 조절한다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한 후, 감압하 증발 농축하여 3ml의 농축 수용액을 수득한다. 70ml의 에탄올 및 60ml의 디에틸에테르를 이 농축용액에 가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하여 무색 분말상의 백금-에틸렌우레아 착체 435mg을 수득한다. 이 착제는 실시예 1의 화합물에 상응하는dl-화합물과 실시예 5의 화합물의 두 이성질체에 상응하는dl-화합물의 혼합물이다.
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr)vmax㎝1-: 3200, 3100, 1690, 1630, 1390, 1130
[실시예 8]
312mg의 황산 은 및 380mg의 시스-디클로로(트랜스-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)을 7ml의 물에 현탁시키고, 알루미늄 호일에 의해 반응 혼합물을 빛으로 부터 차단하면서, 현탁액을 50℃에서 유지된 오일중량에서 교반한다. 침전된 염화은을 여과제거하고, 172mg의 에틸렌우레아를 여과액에 가한다. 충분양의 1N수산화나트륨 수용액을 가하여, 반응혼합물의 pH를 7로 조절한다. 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 교반한다. 반응완결시, 반응혼합물을 감압하 증발 농축하여 약 2ml의 농축 수용액을 수득한다. 15ml의 에탄올 및 50ml의 디에틸에테르를 이 농축 용액에 가하여 유성침전물을 형성한다. 이소프로판올을 유성 침전물에 가하고, 생성된 분말상 침전물을 여과에 의해 수거하여 무색분말상의 에틸렌우레아-백금 착체의 황산염 376mg을 수득한다. 이 착제는 실시예 1의 화합물에 상응하는dl-화합물 및 실시예를 5의 화합물의 두 이성질체에 상응하는dl-화합물의 황산염의 혼합물이다.
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr)vmax㎝1-: 3200, 3080, 1690, 1630, 1180.
[실시예 9]
히드록소(프로필렌우레아-N,O)-비스[시스-(트랜스-(d)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)]질산염
100mg의 프로필렌우레아를 390mg의 비스[히드록소-시스-(트랜스-(d)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)]질산염(제법에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조)를 함유한 수용액에 가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 1개월동안 방치한다. 반응완결시, 물을 반응 혼합물로부터 감압하 증류시키고, 잔류물을 약 50ml의 다이아이온 CHP 20P수지를 함유한 크로마토그래피 컬럼에 채운다. 컬럼을 물로 용출시키고, 용출물을 동결 건조시켜 302mg의 표제 화합물을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(270MHz, D2O)δppm :
0.8~1.3(8H, 다중선) : 1.3~1.6(8H, 다중선) ; 1.75~2.0(4H, 다중선) ; 2.2~2.45(2H, 다중선) ; 2.9~3.0(2H, 다중선) ; 3.4~3.5(H, 삼중선) ;
생물적 활성
하기의 실험에서 사용된 시험동물은 각 체중이 20~25g인 CDF1계의 8~9주령의 암컷 생쥐이다. 스탠다드 L1210 백혈병 세포는 일본 동경대학 의학 연구소 티. 야마모또 박사에 의해 제공되며, 시스플라틴 내성 L1210세포주(L1210/CDDF)는 일본국 도쿄 제페니즈 파운데이션퍼 캔서 리서치 캔서 케모테라피 센타의 티.다시로박사에 의해 제공된다. 시험관내 감도도 시스플라틴 내성 세포주의 시스플라틴 내성정도는 모 L1210 세포주의 40배이다.
[실험 1]
CDF1생쥐를 L1210 세포(105세포/생쥐)로 복강내 접종한다. 본 발명의 화합물(실시예 1에서 제조)및 카르보플라틴을 각각 5% v/v수성만니톨에 용해 시키고, 시스플라틴을 생리식염수에 녹인 만니톨 5% v/v용액에 용해시킨다. 종양이식후, 1 및 4일째에 각 약제를 복강내 주사한다. 각 시험군에서 생쥐의 수는 6마리이다.
수명의 증가(ILS)는 다음과 같이 계산한다.
ILS%=[(St/Su)-1]×100
식중,
St=처리된 생쥐의 생존일의 체중 중간값
Su=비처리된 생쥐와 생존일의 체중 중간값
결과는 표 1에 나타낸다.
[실험 2]
종양 세포가 시스플라틴 내성 L1210/CDDP 세포인 것을 제외하고는 실험 1에 기재된 방법을 똑같이 반봅한다. 결과는 표2에 나타낸다.
[표 1]
주 : 1)1일~7일의 체중변화
2) 중간생존 시간(일)
3) 수명증가
[표2]
Claims (9)
- 하기일반식(Ⅲ)의 백금 착제를 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
[상기식중, A는 2~5 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고 ; t-1은 O=C-N 또는 O-C=N을 나타내며 ; L1및 L2는 같거나 서로 다르고, 각각 중성 리간드 또는 일가 또는 이가의 음이온을 나타내거나, L1및 L2는 함께 결합하여 일가의 음이온, 이가의 음이온 또는 일반식
(식중, A 및은 상기에 정의한 바와같다)의 기를 형성하며 ; Xp-는 p가의 음이온을 나타내고 ; n은 0,1,2 또는 3이며 ; n'는 0,1 또는 2이고 ; Y 및 Y'는 같거나 서로 다르고, 각각 물, 질산염 이온, 수산화물 이온 또는 퍼클로레이트 이온을 나타내거나, Y 및 Y'는 함께 결합하여 황산염 또는 탄산염이온 또는 일반식
의 기를 나타낸다.〕 - 제 1항에 있어서, 반응을 수성 매질에서 수행하여 중성 리간드 L1및 1 또는 L2가 물인 화합물을 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서, L1및 L2가 같거나 서로 다르고, 각각 물, 질산염이온, 할라이드 이온, 퍼클로레이트이온, 황산염이온, 탄산염이온, 수산화물이온, 메톡시드이온 또는 에톡시드 이온을 나타내는 방법.
- 제 1항에 있어서, L1및 L2가 함께 질산염이온, 염산염이온, 황산염이온, 수산화물이온, 메톡시드이온, 에톡시드이온 또는 일반식(Ⅱ)의 기를 나타내는 방법.
- 제1~4항중 어느 한항에 있어서, XP-가 질산염이온, 퍼클로레이트이온, 황산염이온 또는 탄산염이온을 나타내는 방법.
- 제 5항에 있어서, XP-가 질산염이온 또는 황산 염이온을 나타내는 방법.
- 제 1항에 있어서, L1, L2가 함께 수산화물 이온을 나타내는 방법.
- 제 1항에 있어서, L1및 L2가 함께 일반식(Ⅲ)이 기를 나타내는 방법.
- 제 1항에 있어서, 시약 및 반응조건을 히드록소(에틸렌우레아-N,O)-비스[시스-(트랜스-(l)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염 ; 히드록소(에틸렌우레아-N,O)-비스[시스-(트랜스-(d)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염;히드록소(에틸렌우레아-N,O)-비스[시스-(시스-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염 ; 비스(에틸렌우레아-N,O)-비스[시스-(트랜스-(l)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염 ; 비스(에틸렌우레아-N,O)-비스[시스-(트랜스-(d)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염 ; 또는 히드록소(프로필렌우레아-N,O)-비스[시스-(트랜스-(d)-1,2-디아미노시클로헥산)백금(Ⅱ)〕질산염이 제조되도록 선택하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19709785 | 1985-09-06 | ||
| JP197097 | 1985-09-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR870003129A KR870003129A (ko) | 1987-04-15 |
| KR890004351B1 true KR890004351B1 (ko) | 1989-10-31 |
Family
ID=16368672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019860007459A KR890004351B1 (ko) | 1985-09-06 | 1986-09-06 | 항 종양성 백금 착체의 제조방법 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0214862B1 (ko) |
| JP (1) | JPH0655752B2 (ko) |
| KR (1) | KR890004351B1 (ko) |
| CN (1) | CN1016345B (ko) |
| AT (1) | ATE61560T1 (ko) |
| AU (1) | AU581101B2 (ko) |
| CA (1) | CA1281327C (ko) |
| DE (1) | DE3678070D1 (ko) |
| DK (1) | DK166825B1 (ko) |
| ES (1) | ES2001669A6 (ko) |
| FI (1) | FI83086C (ko) |
| HU (1) | HU196606B (ko) |
| NO (1) | NO172184C (ko) |
| PH (1) | PH25038A (ko) |
| SU (1) | SU1565347A3 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0665648B2 (ja) * | 1985-09-25 | 1994-08-24 | 塩野義製薬株式会社 | 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤 |
| HU199492B (en) * | 1987-05-08 | 1990-02-28 | Sankyo Co | Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same |
| AU2163797A (en) * | 1996-03-11 | 1997-10-01 | Debiopharm S.A. | Binuclear platinum complexes, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing said complexes |
| ITMI991508A1 (it) * | 1999-07-09 | 2001-01-09 | Novuspharma Spa | Nitrati di bis-platino complessi con ligandi poliamminici |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4207416A (en) * | 1974-09-05 | 1980-06-10 | Engelhard Minerals & Chemicals Corporation | Ethylenediamineplatinum(II) 2,4-dioxopyrimidine complexes |
| CH617587A5 (ko) * | 1974-09-05 | 1980-06-13 | Engelhard Min & Chem | |
| US4419351A (en) * | 1977-06-03 | 1983-12-06 | Research Corporation | Platinum-dioxopyrimidine complexes |
-
1986
- 1986-09-05 SU SU864028205A patent/SU1565347A3/ru active
- 1986-09-05 JP JP61209014A patent/JPH0655752B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-05 ES ES8601700A patent/ES2001669A6/es not_active Expired
- 1986-09-05 HU HU863866A patent/HU196606B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 AU AU62415/86A patent/AU581101B2/en not_active Ceased
- 1986-09-05 DK DK426486A patent/DK166825B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 NO NO863553A patent/NO172184C/no unknown
- 1986-09-05 FI FI863599A patent/FI83086C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 PH PH34223A patent/PH25038A/en unknown
- 1986-09-06 CN CN86106751A patent/CN1016345B/zh not_active Expired
- 1986-09-06 KR KR1019860007459A patent/KR890004351B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 EP EP86306914A patent/EP0214862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-08 CA CA000517690A patent/CA1281327C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-08 AT AT86306914T patent/ATE61560T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 DE DE8686306914T patent/DE3678070D1/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI83086C (fi) | 1991-05-27 |
| PH25038A (en) | 1991-01-28 |
| EP0214862B1 (en) | 1991-03-13 |
| DK166825B1 (da) | 1993-07-19 |
| HUT41808A (en) | 1987-05-28 |
| JPS62149692A (ja) | 1987-07-03 |
| EP0214862A2 (en) | 1987-03-18 |
| CN1016345B (zh) | 1992-04-22 |
| NO172184C (no) | 1993-06-16 |
| FI863599A0 (fi) | 1986-09-05 |
| JPH0655752B2 (ja) | 1994-07-27 |
| NO172184B (no) | 1993-03-08 |
| AU6241586A (en) | 1987-03-12 |
| SU1565347A3 (ru) | 1990-05-15 |
| DK426486D0 (da) | 1986-09-05 |
| AU581101B2 (en) | 1989-02-09 |
| NO863553D0 (no) | 1986-09-05 |
| FI83086B (fi) | 1991-02-15 |
| FI863599A (fi) | 1987-03-07 |
| HU196606B (en) | 1988-12-28 |
| ATE61560T1 (de) | 1991-03-15 |
| NO863553L (no) | 1987-03-09 |
| CN86106751A (zh) | 1987-03-25 |
| KR870003129A (ko) | 1987-04-15 |
| EP0214862A3 (en) | 1987-12-09 |
| DE3678070D1 (de) | 1991-04-18 |
| DK426486A (da) | 1987-03-07 |
| CA1281327C (en) | 1991-03-12 |
| ES2001669A6 (es) | 1988-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0155705B1 (en) | Antitumor platinum complexes | |
| US4256652A (en) | Platinum complex | |
| EP0166366B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| CA1258865A (en) | Platinum complexes | |
| EP0273315B1 (en) | Ammine-n-heterocyclic-platinum complexes and antitumor agents | |
| US4271085A (en) | Cis-platinum (II) amine lactate complexes | |
| KR900003513B1 (ko) | 유기 백금 착물 및 이를 사용한 종양 치료방법 | |
| US4987246A (en) | Novel platinum complexes | |
| EP0112591B1 (en) | Novel glycolic acid platinum complexes | |
| US4687780A (en) | Anti-tumor compounds of platinum | |
| EP0115929A1 (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| KR890004351B1 (ko) | 항 종양성 백금 착체의 제조방법 | |
| US5028726A (en) | Platinum amine sulfoxide complexes | |
| EP0518645B1 (en) | Platinum (II) complex and antitumor agent | |
| EP0232784B1 (en) | (gem-heterocyclodimethanamine-n,n')platinum complexes | |
| KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
| WO1989009598A1 (en) | Platinum-amine-sulfoxides as anti-tumor agents | |
| EP0310260A2 (en) | Platinum complexes and their use as anti-tumor agents | |
| JPS6230792A (ja) | 新規白金錯体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 19920921 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |