CN1016345B - 抗肿瘤铂配合物的制备方法 - Google Patents
抗肿瘤铂配合物的制备方法Info
- Publication number
- CN1016345B CN1016345B CN86106751A CN86106751A CN1016345B CN 1016345 B CN1016345 B CN 1016345B CN 86106751 A CN86106751 A CN 86106751A CN 86106751 A CN86106751 A CN 86106751A CN 1016345 B CN1016345 B CN 1016345B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- platinum
- diamino
- cyclohexane
- compound
- nitric acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 halogen ion Chemical class 0.000 claims description 22
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- AWMNXQXKGOSXDN-GORDUTHDSA-N (e)-ethylideneurea Chemical compound C\C=N\C(N)=O AWMNXQXKGOSXDN-GORDUTHDSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 11
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 8
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 8
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 241000370738 Chlorion Species 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAGUQBROJZXCFZ-UHFFFAOYSA-N propylideneurea Chemical compound CCC=NC(N)=O JAGUQBROJZXCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 14
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N nitrooxidanyl Chemical compound [O][N+]([O-])=O YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 125000000129 anionic group Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical class [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 4
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical class OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005030 aluminium foil Substances 0.000 description 2
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- BHKICZDKIIDMNR-UHFFFAOYSA-L azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound N.N.[Pt+4].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 BHKICZDKIIDMNR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000003311 flocculating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 238000000247 postprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- DTPQZKZONQKKSU-UHFFFAOYSA-N silver azanide silver Chemical compound [NH2-].[Ag].[Ag].[Ag+] DTPQZKZONQKKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
式(1)的铂配合物(其中L1和L2是配位体,Xp-是一阴离子n是0,1,2或3)具有抗肿瘤活性,可以通过1,2-二氨基环己烷合铂(II)配合物与环亚烷基脲的缩合来制备。
Description
本发明是关于一系列新的二价铂与环脲衍生物的四配位配合物,这种配合物具有有价值的抗肿瘤活性,并伴有较已知抗肿瘤铂化合物和配合物更好的可溶性。本发明还提供了制备这些配合物的方法和使用他们的方法及由他们制成的组合物。
癌症是当今医学上的主要问题,经常难以治愈,其主要原因是癌细胞与正常细胞之间的区别通常是非常小的,结果是那些对癌细胞有毒的化合物对正常细胞也有毒。癌症的化学疗法一般就是依靠癌细胞与正常细胞对抗肿瘤试剂的感受性之间的极其有限的区别。
人们已经知道许多铂化合物具有抗肿瘤活性,例如,二氨二氯络铂〔Rosenberg等,Nature,222,385(1965)和Merck Index莫克索引)第十版(1983)专题文章2289〕已成功地用于肿瘤的治疗。丙二酸-(1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ),〔例如,美国专利4169846和Kidani等Gann.71 637-643(1980)〕也已被提出用于此用途。上述两种铂配合物具有某些与本发明化合物相似的结构。另一种铂配合物尽管在结构上较少类似于本发明的化合物,但近来已成为治疗肿瘤的有价值的铂配合物,它就是碳铂(Carboplatin)〔Drugs of the Future,Vol.8,No.6,P489-491(1983)〕。但是,大多数已知的铂配合物(包括上面提到的那些)都具有高的肾脏毒性和差的水溶解性,这就使得很难将它们配制成适当的药剂形式。
美国专利4,169,846公开了1,2-二氨基环己烷的顺-铂(Ⅱ)配合物的异构物(顺-反-d-或反…)在对小鼠肿瘤(例如L1210,P388和S180A)的试验中显示了抗肿瘤活性,因此对瘤的化学治疗是有效的。
目前,我们发现了一系列新的铂配合物,它们具有好的抗肿瘤活
性,而又较少有副作用,例如:肾脏毒性和骨髓遏抑,并且它们具有好的水溶解性。
本发明的化合物是二价铂与环脲衍生物的四配位配合物,该配合物用式(Ⅰ)表示:
其中
A代表一个具有2~5个碳原子的亚烷基;
O…C…N代表O=C-N或O-C=N;
L1和L2是相同的或不同的,各自代表一个中性配位体或一个一价或二价的阴离子,或者L1和L2连接起来形成一个一价的阴离子,一个二价的阴离子或式(Ⅱ)的基团:
其中A和O…C…N定义如上;
Xp-代表一个p价的阴离子;
n是0,1,2或3。
本发明的化合物可通过式(Ⅲ)的铂配合物
其中:
Xp-定义如上;
n1是0、1或2;
Y和Y1是相同的或不同的,各自代表水,硝酸根离子、氢氧根离子或高氯酸根离子,或者Y和Y1连接起来代表硫酸根或碳酸根离子,或式(Ⅳ)的基团:
与式(Ⅴ)的化合物反应来制备
(其中A定义如上)。
本发明进一步提供了含抗肿瘤试剂和药物上可接受的载体或稀释剂的组合物,其中的抗肿瘤试剂选自由式(Ⅰ)化合物组成的组。
本发明进一步提供了一种用于治疗患有肿瘤的动物,尤其是哺乳动物(包括人)的方法,其中包括给上述动物服用有效量的抗肿瘤试剂,其抗肿瘤试剂选自由式〔Ⅰ〕化合物组成的组。
本发明的化合物至少具有一个式(Ⅱ)的环脲衍生物的配位体,根据赋予L1和L2的定义,还可具有两个这样的配位体。可以确信在这个配位体或这些配位体中,是通过-NH-基中的氮原子与其中一个铂原子相连,通过O…C…N基中的氮或氧原子与另一个铂原子相连的。
O…C…N基团可以代表结构式O-C=N。
A表示一个具有2或3个碳原子的亚烷基,该基团可以是直链的或支链的。亚烷基的两个“自由”价可以是,最好是接在不同的碳原子上,或者它们可以接在相同的碳原子上,(在这种情况下,该基团有时被称为“烷叉”)。例如,这样的基团包括:
-(CH2)2-;CH3-CH
;-CH(CH3)CH2-;-(CH2)3-。在这些基团中,我们优先选择结构式为-(CH2)2-和-(CH2)3-的基团。
L1或L2表示一个中性配位体时,优先选择水分子,H2O。L1或L2各自表示一价或二价阴离子时,该阴离子的性质对本发明不是关键的,只要得到的化合物是药物上可接受的,就是说与用水作配位体的母体化合物比较起来,它没有活性的降低(或不能接受的活性的降低)或者毒性的增加(或不能接受的毒性的增加)。这样的阴离子的例子包括无机阴离子,如硝酸根,卤(如氯、溴或碘)离子,高氯酸根,硫酸根,碳酸根或氢氧根阴离子和有机阴离子,例如甲醇盐阴离子或乙醇盐阴离子。我们特别指出,可以相同或不同的L1和L2应该各自代表硝酸根、氯离子、氢氧根、甲醇盐阴离子或乙醇盐阴离子或水。或者L1和L2可以共同代表单独的一个上面提到的阴离子,这样的阴离子的例子与那些已给出的L1和L2分别代表的阴离子相同。可以由L1和L2共同代表的优选的阴离子包括硝酸根、氯离子、硫酸根、氢氧根、甲醇盐和乙醇盐阴离子,L1和L2共同代表前面提到的式(Ⅱ)基团的化合物也是优选的。
本发明的化合物中包括阴离子Xp-,该阴离子的性质对本发明不是关键的(如上面关于L1和L2的说明一样)只要它是药物上可接受的。可用Xp-表示的这样的阴离子的例子包括硝酸根、高氯酸根、硫酸根和碳酸根阴离子,最好是硝酸根和硫酸根阴离子。
用n代表的价数完全由配位体L1和L2的性质决定,由于两个二价的铂原子提供了四个正电荷,而式(Ⅰ)中所示的式(Ⅱ)基团只提供一个负电荷,因此,剩下的三个正电荷要全部由L1、L2和Xp-来平衡。例如,当L1和L2都代表一价的阴离子时,n是1;当L1代表一个中性配位体,L2代表一个一价的阴离子时,n是2;当L1和L2都代表中性配位体时,n是3;当L1和L2之一代表一个二价阴离子,另一个代表一个一价阴离子时,n是0。
应认识到,本发明的化合物可能有种种异构体,是由配合物中的两个环己二胺分子的构型决定的。例如,每个环己二胺配位体可以是顺式异构体,反式异构体或它们的混合物,而在同一分子中的两个环己二胺配位体又可以是相同的异构体或不同的异构体。在反式异构体的情况下,可能具有光学活性,它们可以是d-对映体,l-对映体或外消旋物。
本发明的化合物可以通过式(Ⅲ)化合物与上面提到的式(Ⅴ)化合物进行反应来合成;式(Ⅲ)化合物亦即式(Ⅲa)的化合物
〔其中n1和Xp-定义如上,Z和Z1是相同的或不同的,各自代表一个中性的配位体(如水)或一个阴离子(如硝酸根、氢氧根或高氯酸根阴离子)或者Z和Z1连结起来代表一个阴离子(最好是硫酸根或碳酸根阴离子)〕,或式(Ⅲb)的化合物
(其中Xp-定义如上)。
进行这些反应的优选方法以下面的方法A、B和C的方式给出。
方法A:
顺-二氯-(1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)与2当量的硝酸银或1当量的硫酸银反应,得到式(Ⅲa)的化合物,其中的Z和Z1都代表水分子,Xp-代表一个硝酸根或硫酸根阴离子,也就是硝酸或硫酸顺-二水合-(1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ),可以使用另一个相应的银盐来来制备式中Xp-代表其它的阴离子的相应的式(Ⅲa)化合物。该反应最好是在水溶液中进行,反应温度不是特别关键,我们发现,在室温左右进行反应是比较合适的。
然后,所得的式(Ⅲa)的化合物与式(Ⅴ)的环亚烷基脲衍生物进行反应,每当量上述式(Ⅲa)化合物选用0.5~4当量式(Ⅴ)化合物。反应最好是在大约中性的条件下完成,该条件可通过加入适当的碱来达到。该碱的性质不是关键,只要它不干扰反应。适当的碱是碱金属氢氧化物,例如氢氧化钠,最好是用其大约1N的水溶液。反应将在一宽的温度范围内发生,选择精确的温度不是很关键的。我们选择在0-100℃的温度范围内进行反应,最好是从室温~60℃,并同时伴随搅拌为好。反应需要的时间变化范围很宽,要根据多种因素,特别是反应物的性质和反应温度来决定,但是,在上面已给的宽的温度范围内,一般1小时至40天的时间将足够,在更优选的温度范围内,一般10小时至30天的时间将足够。
可用任何一种适当的方法从反应混合物中将这样得到的式(Ⅰ)最终产物分离出来。例如,反应混合物可在减压条件下蒸发浓缩,然后加入有机溶剂,使所要的式(Ⅰ)化合物沉淀。虽然我们选用的是能与水溶混的有机溶剂,例如一种醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)或一种醚(如二乙醚),但有机溶剂的性质并不是关键。将得到的沉淀收集起来,如通过过滤,得到所需要的式(Ⅰ)化合物。如果需要,该沉淀可用色谱分离法进一步提纯,例如用一种离子交换树脂,如Diaion(商标,甲醛系树脂)CHP20P或Sephadex(商标,葡聚糖凝胶)。
方法B:
根据方法A的描述制备硝酸顺-二水合-(1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)的水溶液,然后在减压条件下蒸发除去水,得到顺-二硝酸基-(1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ),即Z和Z1都代
表硝酸根阴离子的式(Ⅲa)化合物。Z和Z1代表其它阴离子的化合物可相应地从非硝酸盐的盐来制备。将得到的化合物悬浮在水中,然后按照方法A中所描述的方式,在一种碱(最好是氢氧化钠)的存在下,使其与环亚烷基脲(Ⅴ)反应。每当量的顺-二硝酸基-(1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)最好使用0.5~4当量的化合物(Ⅴ)和大约1当量的碱。
方法C:
根据方法A的描述制备硝酸或硫酸顺-二水合-(1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)水溶液。向该水溶液加入一碱性氢氧化物(最好是碱金属氢氧化物,如氢氧化钠),每当量的硝酸盐或硫酸盐最好加1当量的碱,然后,所得混合物进行反应,得到相应的式(Ⅲb)化合物,即硝酸或硫酸二〔羟-顺-(1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕。反应温度不是特别关键,我们一般选择于室温左右的温度下进行反应。反应需要的时间可在宽范围内变化,但通常1小时至14小时的时间就足够了。然后从反应混合物中蒸去水,得到需要的式(Ⅲb)化合物。制得该产物的水溶液(用或不完全除去水,或加入水的方法),然后使其与式(Ⅴ)的环亚烷基脲衍生物反应,每当量的铂配合物最好加入0.5~4当量的式(Ⅴ)化合物。反应可在一宽的温度范围内发生,但我们发现通常在室温~50℃的温度范围内较合适。反应需要的时间可在宽范围内变化,要根据许多因素,但特别是反应温度来决定,通常1~20天的时间就足够了。然后反应混合物可按方法A中描述的那样去处理,得到需要的化合物。
本发明的化合物具有优良的抗肿瘤活性,该活性比得上二氨二氯络铂和碳铂,甚至比它们更好。完全出乎意料,我们发现本发明的化
合物甚至对己对二氨二氯络铂有抵抗作用的鼠系L1210白血病也起作用。此外,本发明的化合物表现出具有极小的副作用,例如,肾脏毒性和骨髓遏抑,并且它们具有非常高的水溶解性,这使得它们很容易被引入机体中。
对于用药途径没有特别的限制,但对用作制癌剂,本发明的铂配合物最好是非肠道用药。例如,以注射方式。剂量可根据病人的年令,体重和情况而变化,也要根据肿瘤的性质和严重程度而变化,但是我们通常选用化合物的药量,对于成年患者来说,每天从10毫克至几克,并分几次给药。
用下列非限定的实施例来进一步说明本发明。在这些实施例中使用的起始物之一的制备在下面的制备中描述。
制备
硝酸二〔羟-顺-(反-(l)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕
将10克顺-二氯-(反-(l)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)悬浮在200毫升水中,然后将8.55克硝酸银加到悬浮
液中。混合物在室温下搅拌5天,然后用硅藻土Celite(商标)助滤剂过滤除去不溶物。滤液最初的PH值为2.18,加入1N的氢氧化钠水溶液,调节其PH值至7.00。然后混合物在室温下搅拌过夜,之后在减压条件下蒸去水,直到标题化合物的晶体沉淀出来。第一批沉淀得到7.28克晶体,将它们分离出来,继续蒸发除去水,又得到2.38克的晶体。
核磁共振谱(400MHz D2o)δppm:
0.91(4H,多重峰)
1.03(4H,多重峰)
1.33(4H,多重峰)
1.78(4H,多重峰)
2.0~2.16(4H,多重峰)
实施例1
硝酸羟(亚乙基脲-N,O)-二〔顺-(反-(l)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕
将0.871克的亚乙基脲加到270毫升含有5.5克的硝酸二〔羟-顺-(反-(l)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕的水溶液中,该硝酸盐是按制备中描述的方法制备的,得到的溶液在氮气流,28℃下搅拌10天。达到这一时间限度时将反应混合物中的不溶物过滤出去,然后在减压下蒸发除去水,浓缩水溶液至体积大约为10毫升。向该浓缩的水溶液中加入100ml的乙醇,然后过滤收集产生的沉淀。将全部沉淀(1.8克)放入装有大约500ml的Diaion CHP20P树脂的色谱柱中,用水洗脱柱子,洗脱液被冻干,得到0.6克的无色粉状标题化合物。
将大约400ml的二乙醚加到除去上述标题化合物沉淀后所得的滤液中。得到的2.4克沉淀放入装有Diaion CHP20P树脂的同一柱子中,用水洗脱,洗脱液被冻干,又得到0.8克的无色粉状标题化合物。
核磁共振谱(400MHz,D2O)δppm:
0.93(4H,三重峰)
1.02(2H,四重峰)
1.06(2H,四重峰)
1.36(4H,双重峰)
1.77~1.83(4H,多重峰)
2.01(2H,三重峰)
2.07(1H,成对的三重峰)
2.10(1H,成对的三重峰)
3.17(2H,多重峰)
3.73(2H,多重峰)
红外吸收光谱(KBr)νmaxCm-1:
3430,3200,3100,2940,1693,1615。
质谱(m/z):
780(M-NO3),717(780-HNO3)。
实施例2
硝酸羟(亚乙基脲-N,O)-二〔顺-(反-(d)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕
含3.43g硝酸二〔羟-顺-(反-(d)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕(按照类似于制备中叙述的方法制备)的170ml水溶液与0.547g亚乙基脲反应,其产物按照实施例1中叙述的方法处理,得到0.9g无色粉状标题化合物。核磁共振和红外光谱都与实施例1得到的产物的数据相同。
实施例3
硝酸羟(亚乙基脲-N,O)-二〔顺-(顺-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕
将0.39g亚乙基脲添加到含2.79g硝酸二〔羟-顺-(顺-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕(按照类似于制备中叙述的方法制备)的200ml水溶液中,在28℃、氮气流下,将其形成的混合物搅拌13天。过滤出反应混合物中的不溶物,然后,在减压下,把水蒸去,蒸浓水溶液至体积约100ml。将该浓缩液冻干得到一种粉状物。把4ml水和100ml乙醇添加到粉状物中,然后,过滤收集不溶物。将600ml乙醚添加到滤液中,过滤收集形成的沉淀物并与上述收集的不溶物相混合。将形成的混合粉状物注入到含有约500ml Diaion CHP20P树脂的色谱柱中,该柱用水洗脱,所得的洗脱液冻干,得到1g无色粉状本标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxCm-1
3430,3200,1690,1615。
实施例4
硝酸羟-(亚乙基脲-N,O)-二〔顺-(反-(l)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕
将1.2g亚乙基脲添加到含有10mmole硝酸顺-(反-(l)-1,2-二氨基环己烷)二水合铂(Ⅱ)的150ml水溶液中,然后加入足量的1N氢氧化钠水溶液,将其溶液的PH值调至7。然后将该溶液在28℃下搅拌10天,此后按照实施例1所叙述的相同方法处理,得到0.8g本标题化合物。所得产物的核磁共振和红外光谱与实施例1得到的产物的数据相同。
实施例5
头-对-头硝酸二(亚乙基脲-N,O)-二〔顺-(反-(l)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕和头-对-尾硝酸二〔亚乙基脲-N,O)-二〔顺-(反-(l)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕
(ⅰ)将6.8g亚乙基脲添加到含有7.51g硝酸二〔羟-顺-(反-(l)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕(按照制备中叙述的方法制备)的400ml水溶液中,在50℃下搅拌形成的混合物16小时。达到这一时间限度时,将反应混合物中的不溶物过滤出来,然后,在减压下蒸发滤液中的水,得到约15ml浓缩液。将约100ml乙醇和约500ml乙醚加到该浓缩液中,过滤收集所生成的沉淀物。将该沉淀物注入到含有约1升的Diaion CHP20P
树脂的色谱柱中,该柱用水洗脱。分别洗脱本标题的二种异物体(头-对-头和头-对-尾异构体),将分离的洗脱液冻干。从第一次洗脱液中得到0.9g异构体(1),而从第二次洗脱液中得到1.3g异构体(2)。到目前为止,我们还没有辨认出这两种异构体。
异构体(1):
核磁共振谱(400MHz,D2O)
δppm:
0.93(4H,三重峰);
1.03(2H,四重峰);
1.06(2H,四重峰);
1.37(4H,双重峰);
1.80(4H,双重峰);
2.05(4H,多重峰);
3.13(4H,多重峰);
3.62(4H,多重峰);
异构体(2):
核磁共振谱(400MHz,D2O)
δppm:
0.95(4H,三重峰);
1.05(4H,多重峰);
1.35(4H,双重峰);
1.80(4H,多重峰);
1.99(1H,多重峰);
2.20(3H,多重峰);
3.23(4H,多重峰);
3.90(4H,多重峰);
(ⅱ)将0.34g亚乙基脲添加到含有1mmole硝酸顺-(反-(l)-二氨基环己烷)二水合铂(Ⅱ)的10ml水溶液中,然后加入足量的1NNaoH水溶液,将该溶液PH值调至7。所形成的溶液在28℃下搅拌1天,此后,在50℃下搅拌16小时。然后,将反应混合物按照上述实施例5(ⅰ)的相同方法处理,得到0.8g异构体(1)和0.12g异构体(2),与实施例5(ⅰ)的产物具有相同的物理性质。
实施例6
头-对-头硝酸二(亚乙基脲-N,O)-二〔顺-(反-(d)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕和头-对-尾硝酸二(亚乙基脲-N,O)-二〔顺-(反-(d)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕
(ⅰ)重复实施例5(ⅰ)中所叙述的工艺步骤,但使用硝酸二〔羟-顺-(反-(d)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕做原料,以产生二种本标题的异构体。这些异构体的核磁共振谱与如实施例5(ⅰ)中所述那样得到的相应的那些异构体的数据相同。
(ⅱ)重复实施例5(ⅱ)所叙述的工艺步骤,但使用含有
1mmole硝酸顺-〔反-(d)-1,2-二氨基环己烷)-二水合铂(Ⅱ)〕的水溶液做原料,以得到上面实施例6(ⅰ)提到的相同的二种异构体。
实施例7
将680mg硝酸银溶在14ml水中,然后将760mg顺-二氯代(反-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)添加到该溶液中。用铝箔避光,在室温下将该溶液搅拌过夜。达到这一时间限度时,过滤出生成的氯化银沉淀物,然后,将344mg的亚乙基脲添加到所得滤液中,此后再把足量的1N NaoH水溶液加到该混合物中,将PH值调至7。在室温下,将该混合物搅拌12小时,此后,在减压下蒸发浓缩得到3ml浓缩水溶液。将70ml乙醇和60ml乙醚添加到浓缩液中,过滤收集形成的沉淀物,得到435mg无色粉状铂-亚乙基脲配合物。这种配合物是一种与实施例1的化合物相一致的双化合物(di-Compound)和与实施例5的化合物的两种异构体相一致的双化合物(di-Compounds)的混合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxCm-1;
3200,3100,1690,1630,1390,1130。
实施例8
将312mg硫酸银和380mg顺-二氯代(反-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)悬浮于7ml水中,该反应混合物用铝箔避光,在油浴上保持浴温50℃的情况下,将悬浮液搅拌4天,过滤出沉淀出的氯化银。然后,把172mg的亚乙基脲添加到滤液中。加入足量的1N NaoH水溶液将反应混合物的PH值调至7。然后,在
50℃下,将混合物搅拌10小时。达到这一时间限度时,在减压下蒸发浓缩反应混合物,得到约2ml浓缩水溶液。将15ml乙醇和50ml乙醚加入该浓缩液中,形成一种油状沉淀物。添加异丙醇到该油状沉淀物中,然后过滤收集生成的粉状沉淀物,得到376mg无色粉状硫酸亚乙基脲合铂配合物。这种配合物是一种与实施例1的化合物相一致的双-化合物(di-Compound)和与实施例5的化合物的两种异构体相一致的双-化合物(di-Compounds)的硫酸盐的混合物。
红外吸收光谱(KBr)νmaxCm-1;
3200,3080,1690,1630,1180。
实施例9
硝酸羟(亚丙基脲-N,O)-二〔顺-(反-(d)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕
将100mg亚丙基脲添加到含有390mg硝酸二〔羟-顺-
(反-(d)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)〕(按照类似于制备中叙述的方法制备)的水溶液中,所形成的混合物在40℃下保持一个月。达到这一时间限度时,将水从该反应混合物中减压蒸馏出来,然后将其残留物注入含有约50ml Diaion CHP20P树脂的色谱柱中,然后用水洗脱色谱柱,将该洗脱液冻干,得到302mg本标题化合物。
核磁共振谱(270MHz,D2O)
δppm:
0.8-1.3(8H,多重峰);
1.3-1.6(8H,多重峰);
1.75-2.0(4H,多重峰);
2.2-2.45(2H,多重峰);
2.9-3.0(2H,多重峰);
3.4-3.5(2H,三重峰)。
生物活性
在下述试验中,试验动物是用8-9周的CDF1种雌性小鼠,每只重20-25g,标准L1210血癌细胞由日本东京大学医学研究院T.Yamamoto博士提供,而抗二氨二氯络铂L1210细胞系(L1210/CDDP)由日本东京,日本癌研究基地,癌化学治疗中心T.Tashiro博士提供。通过体外敏感性试验,抗二氨二氯络铂细胞系的抗二氨二氯络铂的程度是母体L1210细胞系的40倍。
试验1
CDF1种小鼠用L1210细胞(105个细胞/只小鼠)进行
腹膜内接种。本发明化合物(按照实施例1所叙述的方法制备)和碳铂分别溶在5%V/V甘露糖醇的水溶液中,而二氨二氯络铂溶在5%V/V的甘露糖醇的生理盐水溶液中。在接种后1天和4天,每种药物进行腹膜内注射。每个试验组的小鼠数目为6只。
存活期增值(ILS)用下式计算:
ILS%=〔(St/Su)-1〕×100
其中:
St=被治疗小鼠平均存活天数;
Su=未治疗小鼠平均存活天数。
其结果列于表1中。
试验2
除肿瘤细胞是抗二氨二氯络铂的L1210/CDDP细胞外,完全重复实施例1所述的工艺步骤,其结果列于表2中。
表1
用药量 体重变化 平均存活时间 ILS 42天时的
化合物 (mg/Kg) (g) (天) (%) 存活数
1) 2) 3)
未治疗对照 - +1.9 8.4 - 0/6
实施例1的 5 +2.6 9.0 7 0/6
化合物 10 +2.8 11.0 31 0/6
20 +2.2 18.0 90 0/6
40 +0.4 35.0 317 2/6
80 +0.2 >41.7 >396 3/6
160 -3.0 >41.7 >396 3/6
240 - >41.9 >399 4/6
(2/6,毒性)
320 - 4.8 -43 0/6
(5/6,毒性)
碳铂 5 +1.3 9.0 7 0/6
10 +2.0 9.0 7 0/6
20 +0.8 9.0 7 0/6
40 +0.4 9.2 10 0/6
80 -0.5 10.3 23 0/6
表1(续)
用药量 体重变化 平均存活时间 ILS 42天时
化合物 (mg/kg) (g) (天) (%) 的存活数
1) 2) 3)
二氨二氯铬铂 0.625 +1.6 9.1 8 0/6
1.25 +2.5 9.7 15 0/6
2.5 +1.7 13.3 58 0/6
5 -3.5 39.0 364 0/6
10 -5.5 10.3 23 0/6
(6/6,毒性)
注:
1)从1至7天的体重变化;
2)平均存活时间(天);
3)存活期增值。
表2
用药量 从1至7天 平均存活 ILS 30天
化合物 (mg/kg) 体重变化 天数 (%) 存活数
未治疗对照 - +2.6 9.1 - 0/12
实施例1的 5 +2.4 10.8 19 0/6
化合物 10 +2.3 13.3 46 1/6
20 +2.2 20.0 >120 2/6
40 -0.3 >30.0 >230 6/6
80 -0.5 >30.0 >230 6/6
160 +1.8 >30.0 >230 6/6
碳铂 30 +1.2 9.9 9 0/6
60 -0.6 9.8 8 0/6
二氨二氯铬铂 2.5 +1.0 9.3 2 0/5
5.0 -1.9 9.9 9 0/6
Claims (7)
1、一种制备1,2-二氨基环己烷的铂配合物的方法,其特征在于该方法包括式(Ⅰ)化合物的制备方法,式(Ⅰ)为:
[其中:
A代表具有2或3个碳原子的亚烷基;
L1和L2是相同的或不同的,各自代表水,硝酸根离子,卤离子,高氯酸根离子,硫酸根离子,碳酸根离子,氢氧根离子,甲醇盐离子或乙醇盐离子,或者L1和L2连接起来代表硝酸根离子,氯离子,硫酸根离子,氢氧根离子,甲醇盐离子,乙醇盐离子,高氯酸根离子,或碳酸根离子,或式(Ⅱ)基团
Xp-代表一个P价的阴离子;
n是0、1、2或3],
该方法包括将式(Ⅲ)的铂配合物
[其中:
Xp-定义如上;
n是0、1或2;
Y和Y1是相同的或不同的,各自代表水,硝酸根离子,氢氧根离子或高氯酸根离子,或者Y和Y1连接起来代表硫酸根离子或碳酸根离子,或式(Ⅳ)基团
与式(Ⅴ)化合物进行反应
(其中,A定义如上)。
2、根据权利要求1的方法,其中当制备的化合物,其L1和/或L2为水时,反应是在水介质中进行的。
3、根据权利要求1或2的方法,其中Xp-代表硝酸根离子或硫酸根离子。
4、根据权利要求3的方法,其中Xp-代表硝酸根离子。
5、根据权利要求1的方法,其中L1和L2连结起来代表一个氢氧根离子。
6、根据权利要求1的方法,其中L1和L2连结起来代表式(Ⅱ)基团。
7、根据权利要求1的方法,其中所用的起始原料为亚乙基脲和硝酸二[羟-顺-(反-(1)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)],制得的化合物为硝酸羟(亚乙基脲-N,O)-二[顺-(反-(1)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)];
所用的起始原料为亚乙基脲和硝酸二[羟-顺-(反-(d)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)],制得的化合物为硝酸羟(亚乙基脲-N,O)-二[顺-(反-(d)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)];
所用的起始原料为亚乙基脲和硝酸二[羟-顺-(反-(d)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)],制得的化合物为硝酸羟(亚乙基脲-N,O)-二[顺-(顺-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)];
所用的起始原料为亚乙基脲和硝酸二[羟-顺-(反-(1)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)]或硝酸顺-(反-(1)-二氨基环己烷)二水合铂(Ⅱ),制得的化合物为硝酸二(亚乙基脲-N,O)-二[顺-(反-(1)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)];
所用的起始原料为亚乙基脲和硝酸二[羟-顺-(反-(d)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)或硝酸顺-[反-(d)-1,2-二氨基环己烷)-二水合铂(Ⅱ)],制得的化合物为硝酸二(亚乙基脲-N,O)-二[顺-(反-(d)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)];
所用的起始原料为亚丙基脲和硝酸二[羟-顺-(反-(d)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)],制得的化合物为硝酸羟(亚丙基脲-N,O)-二[顺-(反-(d)-1,2-二氨基环己烷)合铂(Ⅱ)]。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19709785 | 1985-09-06 | ||
JP197097/85 | 1985-09-06 | ||
JP60-197097 | 1985-09-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN86106751A CN86106751A (zh) | 1987-03-25 |
CN1016345B true CN1016345B (zh) | 1992-04-22 |
Family
ID=16368672
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN86106751A Expired CN1016345B (zh) | 1985-09-06 | 1986-09-06 | 抗肿瘤铂配合物的制备方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0214862B1 (zh) |
JP (1) | JPH0655752B2 (zh) |
KR (1) | KR890004351B1 (zh) |
CN (1) | CN1016345B (zh) |
AT (1) | ATE61560T1 (zh) |
AU (1) | AU581101B2 (zh) |
CA (1) | CA1281327C (zh) |
DE (1) | DE3678070D1 (zh) |
DK (1) | DK166825B1 (zh) |
ES (1) | ES2001669A6 (zh) |
FI (1) | FI83086C (zh) |
HU (1) | HU196606B (zh) |
NO (1) | NO172184C (zh) |
PH (1) | PH25038A (zh) |
SU (1) | SU1565347A3 (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0665648B2 (ja) * | 1985-09-25 | 1994-08-24 | 塩野義製薬株式会社 | 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤 |
FI87572C (fi) * | 1987-05-08 | 1993-01-25 | Sankyo Co | Foerfarande foer framstaellning av platinakomplex med terapeutisk effekt |
AU2163797A (en) * | 1996-03-11 | 1997-10-01 | Debiopharm S.A. | Binuclear platinum complexes, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing said complexes |
ITMI991508A1 (it) * | 1999-07-09 | 2001-01-09 | Novuspharma Spa | Nitrati di bis-platino complessi con ligandi poliamminici |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH617587A5 (zh) * | 1974-09-05 | 1980-06-13 | Engelhard Min & Chem | |
US4207416A (en) * | 1974-09-05 | 1980-06-10 | Engelhard Minerals & Chemicals Corporation | Ethylenediamineplatinum(II) 2,4-dioxopyrimidine complexes |
US4419351A (en) * | 1977-06-03 | 1983-12-06 | Research Corporation | Platinum-dioxopyrimidine complexes |
-
1986
- 1986-09-05 JP JP61209014A patent/JPH0655752B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-05 FI FI863599A patent/FI83086C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 PH PH34223A patent/PH25038A/en unknown
- 1986-09-05 SU SU864028205A patent/SU1565347A3/ru active
- 1986-09-05 NO NO863553A patent/NO172184C/no unknown
- 1986-09-05 DK DK426486A patent/DK166825B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 ES ES8601700A patent/ES2001669A6/es not_active Expired
- 1986-09-05 AU AU62415/86A patent/AU581101B2/en not_active Ceased
- 1986-09-05 HU HU863866A patent/HU196606B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-06 KR KR1019860007459A patent/KR890004351B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-06 CN CN86106751A patent/CN1016345B/zh not_active Expired
- 1986-09-08 EP EP86306914A patent/EP0214862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-08 AT AT86306914T patent/ATE61560T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 CA CA000517690A patent/CA1281327C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-08 DE DE8686306914T patent/DE3678070D1/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI863599A (fi) | 1987-03-07 |
KR870003129A (ko) | 1987-04-15 |
CA1281327C (en) | 1991-03-12 |
CN86106751A (zh) | 1987-03-25 |
EP0214862A3 (en) | 1987-12-09 |
ATE61560T1 (de) | 1991-03-15 |
DK426486A (da) | 1987-03-07 |
KR890004351B1 (ko) | 1989-10-31 |
HU196606B (en) | 1988-12-28 |
FI83086B (fi) | 1991-02-15 |
EP0214862B1 (en) | 1991-03-13 |
NO863553L (no) | 1987-03-09 |
DE3678070D1 (de) | 1991-04-18 |
PH25038A (en) | 1991-01-28 |
JPH0655752B2 (ja) | 1994-07-27 |
NO863553D0 (no) | 1986-09-05 |
DK426486D0 (da) | 1986-09-05 |
FI83086C (fi) | 1991-05-27 |
JPS62149692A (ja) | 1987-07-03 |
NO172184B (no) | 1993-03-08 |
AU581101B2 (en) | 1989-02-09 |
DK166825B1 (da) | 1993-07-19 |
HUT41808A (en) | 1987-05-28 |
ES2001669A6 (es) | 1988-06-01 |
SU1565347A3 (ru) | 1990-05-15 |
EP0214862A2 (en) | 1987-03-18 |
NO172184C (no) | 1993-06-16 |
AU6241586A (en) | 1987-03-12 |
FI863599A0 (fi) | 1986-09-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1027169C (zh) | 表鬼臼毒葡糖苷4′-磷酸酯衍生物的制备方法 | |
CN87101691A (zh) | 碳环嘌呤核苷,它们的制备及应用 | |
CN1271355A (zh) | 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂 | |
CN1013198B (zh) | 抗肿瘤的磺酰脲衍生物的制备方法 | |
CN1121380C (zh) | 一种抗肿瘤的双二羧酸二氨络铂衍生物及其药物组合物 | |
CN1029968C (zh) | N-杂芳基-嘌呤-6-胺的制备方法 | |
CN1922187A (zh) | 由葫芦形联脲[7-12]部分包封的多核金属配合物 | |
CN1195766C (zh) | 热敏的环三磷腈-铂复合共轭物,其制备方法以及含有该共轭物的抗癌剂 | |
CN1876658A (zh) | 一种藤黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用 | |
CN1016345B (zh) | 抗肿瘤铂配合物的制备方法 | |
CN1009826B (zh) | 制备喹啉基化合物的方法 | |
CN1065863A (zh) | 增强抗肿瘤药物活性的嘧啶类衍生物 | |
CN88101195A (zh) | 新颖的有机铂络合物及其制备方法 | |
CN1019495B (zh) | 嘧啶衍生物的制备方法 | |
CN1681558A (zh) | 作为抗肿瘤剂的铂复合物与生物化学调节剂的组合 | |
CN1109885A (zh) | 嗜酸性细胞趋化性抑制剂 | |
CN1133641C (zh) | 一种含有3'叠氮胸苷的硫代磷酰氨基酸酯化合物及其制备方法 | |
CN1016693B (zh) | 新顺铂铬合物的制备方法 | |
CN1193002C (zh) | 一类具有抗癌活性的特定结构的化合物及其生产方法 | |
CN100339377C (zh) | 喜树碱衍生物及其制备 | |
CN1319971C (zh) | 喜树碱衍生物及其用途 | |
CN1321644A (zh) | 手性八面体钼钨配合物,它们的合成方法和在抗癌药物中的用途 | |
CN1446225A (zh) | 5′-脱氧-n-(取代氧羰基)-5-氟胞嘧啶及其衍生物、制备方法,和包括该物质作为活性成分的抗癌组合物 | |
CN86107219A (zh) | 药物活性的膦基-烃基ⅷ族金属络合物,含有这些络合物的抗肿瘤组合物和制备这些络合物或抗肿瘤组合物的方法 | |
CN88103114A (zh) | 杂环化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C13 | Decision | ||
GR02 | Examined patent application | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |