CN88101195A - 新颖的有机铂络合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
结构式为式(I)的新颖的有机铂络合物，其中R1为氢原子或一个低级烷基基团，R2为氢原子，一个取代或未取代的低级烷基基团，一个低级链烯基基团，一个低级炔基基团(alkynyl group)，一个低级烷氧基基团，一个低级链烷醇基团，氨基基团，一个取代或未取代的含氮杂-单环基团或含氧杂-单环基团，Alk为一个低级亚烷基基团，X为羰基基团或磺酰基基团，且n为1或2，它对各种肿瘤具有极好的抗肿瘤活性，且作为一种抗肿瘤剂是有用的，及一种制备它的和一含有所述的化合物的药物组成的方法。
Description
本发明涉及一种新颖的有机铂铬合物及其制备方法。进一步讲，它涉及一种结构式如下的：
新颖有机铂铬合物，其中R1为氢原子或一个低级烷基基团，R2为氢原子，一个取代或未取代的低级烷基基团，一个低级链烯基基团，一个低级炔基基团，一个低级烷氧基基团，氨基基团，一个取代或未取代的含氮杂-单环基团或一个含氧杂-单环基团，Alk为一个低级亚烷基基团，X为羧基基团或磺酰基基团，而且n为1或2，和其一种制备方法。
本发明的有机铂络合物具有极好的抗肿瘤活性，且可用作为一种抗肿瘤剂。
由于已发现顺式铂[化学名称：顺式二氯二胺铂（Ⅱ）]具有一种抗肿瘤活性[参照《自然》，第222卷，385页（1969年）]，已制备了许多有机铂络合物，其中各种二胺用作为一种配位体，且已研究了这些化合物的抗肿瘤活性。然而，得知这些铂络合物对肾和听觉器官具有毒性[参照《癌和化学疗法》，第3卷，133页（1981年）]。另外，也指出已知的有机铂络合物在水中的溶性较差，因此难于制成口服或非经肠道施用的药物制剂，进一步讲，它们在体外不易转入到各种器官[参照《科学》，第192卷，774页（1976年）]。
因此，人们需要寻找具有极好的抗肿瘤活性，且毒性较少和水溶性较好的新颖的有机铂络合物。
本发明的一个目的在于提供一种新颖的对各种肿瘤具有极好抗肿瘤活性，而且毒性较少和水溶性高的有机铂络合物。本发明的另一目的在于提供一种制备有机铂络合物的方法。本发明的再一目的在于提供一个含有可作为活性组份的所述的有机铂络合物的药物组成，它可作为一种抗肿瘤剂。本发明的这些和其它目的和优点对在该领域中的技术人员来讲可从下述描述中明显地看到。
本发明的有机铂铬合物具有如上文所述的结构式（Ⅰ）。（该）有机铂络合物是新颖的，且对各种肿瘤如肉瘤180、欧利希（Ehrlich）癌，白血病L1210，P388，耀希达肉瘤（Yoshida Sarcoma）和腹水肝细胞瘤等具有极好的抗肿瘤活性，因此对延长患肿瘤的温血动物包括人类的存活时间和/或将所述动物中的肿瘤细胞的生长减至最小是有用的。
本发明的有机铂络合物，与已知的有机铂络合物比较，还具有有利的特性如对肾毒性较少和水溶性极好。例如，[2-｛N（N-甲酰甘氨酰）氨基｝丙二酸]（反式-1-1，2-二氨基环己烷）铂（Ⅱ），当以一剂量给患L1210肿瘤的鼠施用时可将其寿命提高100%，根据肌酸酐和血脲氮，它对肾功能没有显示出有影响，且所述的铂络合物的水溶性大约为顺式铂的20倍。
本发明的有机铂铬合物的实例包括结构式（Ⅰ）的有机铂络合物，其中R1为氢原子或一个低级烷基基团，R2为①氢原子，②一个任意含有一个或二个选自羟基基团、一个低级烷氧基基团、一个低级烷基亚磺酰基基团、一个低级烷基磺酰基基团、一个低级链烷醇基基团（alkanoyl group）、一个低级烷氧基-低级烷基氧代基团、卤素原子、一个5-或6-环中原子数含有氮杂-单环基团-取代的羰基基团（例如，吗啉代羰基基团）和一个5-或6-环中原子数、含氧杂＝单环基团-取代的氧代基团（例如，四氢吡喃基氧代基团）的取代基的低级烷基基团，③一个低级链烯基基团，④一个低级炔基基团，⑤一个低级烷氧基基团，⑥一个低级的链烷醇基基团（alkanoyl group），⑦氨基基团，⑧一个任意含有一个选自氧代基团、一个低级链烷醇基基团（alkanoyl group）、一个低级烷氧基-低级链烷醇基基团、一个5-或6-环中原子数-含氧杂-单环基团-取代的羰基基团（例如，氧代吡咯烷基基团，一个N-（低级链烷醇基）吡咯烷基基团，一个N-（低级烷氧基-低级链烷醇基）吡咯烷基基团，四氢呋喃基羰基吡咯烷基基团）的取代基的5-或6-环中原子数含氧杂-单环基团或⑨一个5-或6-环中原子数、含氧杂-单环基团（例如，呋喃基基团，四氢呋喃基基团），X为羰基基团或磺酰基基团，且n为1或2。
在它们当中，较好的亚属包括铂铬合物（Ⅰ），其中R1为氢原子，R2为氢原子，一个低级烷氧基-低级烷基基团，一个低级烷基磺酰基-低级烷基基团、一个卤-低级烷基基团，氨基基团或氧代吡咯烷基基团，Alk为一个低级亚烷基基团，X为羰基基团，且n为1或2。
最好的亚属包括铂铬合物（Ⅰ），其中R1为氢原子，R2为氢原子或一个氯代-低级烷基基团，Alk为一个低级链烯基基团，X为羰基基团，且n为1。
在本发明的铂铬合物（Ⅰ）中，术语“低级烷基基团”、“低级烷氧基基团”和“低级亚烷基基团”应解释为表示1～6个碳原子的基团，术语“低级链烯基基团”、“低级炔基基团”和“低级链烷醇基基团（alkanoyl group）”应解释为表示2～6个碳原子的基团，但1～3个碳原子的烷基基团、烷氧基基团和亚烷基基团通常是以这些基团的较好的实例举例说明。
在本发明的有机铂铬合物（Ⅰ）中，一个配位体1，2-二氨基环己烷在1-和2-号位上具有不对称的碳，因此，存在三个异构体[即，反式-1，反式-d，和顺式-异构体（内消旋型）]。本发明的有机铂络合物包括络合物，其中这些异构体，较好的为反式-异构体，最好的为反式-1（异构体）可用作为一种配位体。另外，在本发明的有机铂铬合物中，另一个配位体2-（取代的氨基）丙二酸的离子（malonatoion）在2-号位具有一个不对称的碳，因此存在二种典型的异构体，而且由于在Alk和/或R2基和亚硫酰基基团中的不对称的碳也可能存在另一种异构体。本发明的有机铂络合物也包括这些络合物，其中任何一种（该）异构体或其一种混合物用作为一种配位体。
本发明的有机铂络合物可通过使一种结构式为下列：
的1，2-二氨基环己烷铂络合物，其中X1和X2为一种反应残基与一种结构式为下列：
的2-（取代的氨基）丙二酸或其一种盐，其中R1、R2、Alk、X和n与上面定义的一样，进行反应来制备。
1，2-二氧基环乙烷铂络合物包括结构式（Ⅱ）的化合物，其中X1和X2各为，例如，硝酸基、配位羟基（hydroxo)、一个卤基（例如，氟基、氯基、溴基、碘基）或它们结合在一起形成硫酸根合基团。
1，2－二氨基环乙烷铂络合物（Ⅱ）与2－（取代的氨基）丙二酸（Ⅲ）或其一种盐的反应可在水或一种含水的有机溶剂（例如，含水的链烷醇，含水的丙酮等）中进行。例如，假如为1，2-二氨基环乙烷铂络合物（Ⅱ），其中X1和X2各为硝酸基基团，或结合在一起形成硫酸根合基团，较好的是与2－（取代的氨基）丙二酸（Ⅲ）的一种碱金属盐（例如，钠或钾盐）反应。假如为铂络合物（Ⅱ），其中X1和X2各为配位羟基（hydroxo)，较好的是与一种游离的2－（取代的氨基）丙二酸（Ⅲ）反应。这些反应最好在20～40℃下进行。另外，假如为1，2-二氨基环乙烷铂络合物（Ⅱ），其中X1和X2各为卤基，较好的是在室温下，在光-保护下与2－（取代的氨基）丙二酸（Ⅲ）反应。
用于上述反应的原料（Ⅲ）为一种新颖的化合物，例如，它可通过让一种结构式为下列：
的胺化合物或其一种盐，其中R1Alk与上面定义的一样，R3和R4可相同或不同，且各为氢原子或一种酯基，k为一整数或不高于n如0、1或2，与结构式为下列：
的一种酸化合物，其中X、R2、Alk、n和k与上面定义的一样，在一种脱水剂存在下进行反应来制备，或通过使一种胺化合物（Ⅳ）与一种酸化合物（Ⅴ）的反应衍生物（例如，一种酰基氯），在一种酸清除剂存在下进行反应，以得到一种结构式：
的化合物，其中R1、R2、X、R3、R4、Alk和n与上面定义的一样，且假如R2和/或R4为一种酯残基（例如，一个低级烷基），随后通过用一种常用的方法水解来制备。
在原料中，结构式（Ⅲ）的化合物，其中R2为氨基，且X为羰基，也可通过使一种胺化合物（Ⅳ）与一种异氰酸盐反应来制备，且结构式（Ⅲ）的化合物，其中R2为一个由四氢吡喃基氧代取代的低级烷基，它也可通过使结构式（Ⅲ）的一种化合物，其中R2为一种羟基-取代的低级烷基，在一种酸存在下与二氢吡喃进行反应，然后通过任意水解其产物来制备。进一步讲，结构式（Ⅲ）的化合物，其中R为一个由一个低级烷基亚磺酰基或一个低级烷基磺酰基取代的低级烷基，且X为羰基，也可通过使一种胺化合物（Ⅳ）与一种低级烷基亚磺酰（基）-取代的低级脂肪酸反应，然后通过氧化（该）反应产物来制备。
进一步讲，原料化合物（Ⅲ），其中R1为一个低级烷基基团，可通过在原料化合物（Ⅲ），其中R1为氢原子的2-号位导入一个低级烷基基团，根据丙二酸酯合成的一种常用的方法，如需要，然后通过水解（该）产物来制备。
因此，所制备的原料（Ⅲ）或其一种盐可用于不分离或被分离后与1，2-二氨基环己烷铂络合物（Ⅱ）的反应中。
本发明的有机络合物（Ⅰ）具有极好的抗肿瘤活性，因此，对各种肿瘤，如前列腺肿瘤、睾丸肿瘤、卵巢肿瘤、恶性淋巴瘤、白血病、乳房癌等的治疗是有用的。
本发明的有机铂络合物（Ⅰ）能较好地溶解于水中，且可口服或非经肠道施用，较好的是非经肠道施用。本发明的有机铂络合物（Ⅰ）可以一种适合于口服或非经肠道施用的药物制剂的形成用作药物。（该）药物制剂包括固态制剂如片剂、胶囊等，和液态制剂如溶液、悬浮液、乳化液等。当有机铂络合物（Ⅰ）非经肠道施用时，它可以制成一种注射剂或栓剂，较好的为一种注射剂、药物制剂可以用一种常用的方法，通过与一种药物学上可接受的载体或稀释剂混合来制备。适合的药物学上可接受的载体或稀释剂包括，例如，明胶、乳糖、葡萄糖、氯化钠、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油等。对于注射剂，它可以以一种等渗溶液形式应用，它可通过将（该）化合物（Ⅰ）与一种等渗剂如甘露糖醇、氯化钠、葡萄糖、山梨（糖）醇、甘油、木糖醇、果糖、麦芽糖、甘露糖等混合来制备。（该）药物制剂可消毒和/或可含有辅（助）剂如防腐剂和稳定剂。本发明的有机铂络合物（Ⅰ）的剂量可根据施用的途径、服药者的年龄、体重和条件、疾病的严重性等而变化，但它通常可在约20～1000毫克/平方米，较好的是约40～300毫克/平方米范围内。
本发明通过下列实例来描述，但不限于此，
实施例1
（1）将2-[[N-（氯乙酰）甘氨酰]氨基]丙二酸二乙酯（0.68克）加至1克当量/升氢氧化钠水溶液（4.7毫升）中，并在室温下使该混合物反应10小时，且浓缩该反应混合物。用甲醇洗涤残余物而给出2-[[N-（氯代乙酰基）甘氨酰]氨基]丙二酸二钠（0.65克）。
Nujol
IRν（厘米-1）：3310（宽），1620（宽）
最大值
（2）向一种在水（30毫升）中的二硝酸基（反式-1-1，2-二氨基环己烷）铂（Ⅱ）（0.87克）的溶液中加入一种上面（1）产物（0.65克）的水溶液（5毫升），并在室温下使（该）混合物静止5小时。在减压下浓缩该反应混合物，并冷却，通过过滤分离沉淀物，用冷水和乙醇洗涤，并干燥而给出为淡黄色结晶粉末的[2-[[N-（氯代乙酰基）甘氨酰]氨基]丙二酸]（反式-1-1，2-二氨基环己烷）铂（Ⅱ）（0.81克）。
熔点大于250℃
Nufol
IRν（厘米-1）：3280，3210，3070，1690，1640
最大值
实施例2
向一种在水（30毫升）中的二硝酸基（反式-1-1，2-二氨基环己烷）铂（Ⅱ）（0.87克）的溶液中加入一种2-[[N-乙酰基甘氨酰）氨基]丙二酸二钠[用与在实施例1-（1）中所述的相同的方法从相应的二乙酯中制得]（0.60克）的水溶液（5毫升）中，并在室温下使（该）混合物静止5小时。将（该）反应混合物吸附在开孔率高的树脂HP-20（由三菱化学工业股份有限公司制造）上。用水洗涤（该）树脂后，用甲醇-水（1∶1）洗脱该产物，并在减压下浓缩洗脱液，且将乙醇-丙酮（1∶1）加至残余物中。通过过滤分离沉淀物，并干燥而给出为淡黄色粉末的[2-[[N-乙酰基甘氨酰）氨基]丙二酸]（反式1-1，2-二氨基环己烷）铂（Ⅱ）（0.70）克。
熔点257℃（分解）
Nujol
IRν（厘米-1）：3300，3220，3070，1680，1640
最大值
实施例3至30
用与实施例1或2中所述的相同的方法，处理相应的原料而给出如表1中所示的络合物。
（反式-1）
（在实施例3～28和30中，n＝1，且在实施例29中，n＝2，且在实施例3～27，29和30中，X＝CO，且在实施例28中，X＝SO2，且进一步讲，在实施例3～29中，R1＝H，且在实施例30中，R1＝CH3）
实施例 络合物（Ⅰ）＊物理性质
编号
R2熔点，等 Nujol
IRν最大值（厘米-1）
3 -H 淡黄色粉末 3300，3220，3070
熔点.＞250℃ 1690，1640
4 -CH2CH3白色粉末 3300，3220，3080，
熔点.240-245℃（分解.） 1680，1640
5 -CH＝CH2淡黄色粉末 3460，3260，3100，
熔点.＞250℃ 1670，1640，1610
6 -CH2OH 白色粉末 3370，3300，3220，
熔点.＞250℃ 3080，1690，1640
7 -CH2OCH3白色粉末 3570，3290，3210，
熔点.230℃（分解.） 3110，3050，1680，
1650，1630
8 -CH2OCH2CH3白色粉末 3380，3320，3220，
熔点.225-230℃ 3060，1680，1650
9 -CH2OCH2CH2- 白色粉末 3300，3220，3080，
OCH3熔点.200℃（分解.） 1690，1640，1110
10 -OCH2CH3白色粉末 3300，3220，3080
熔点.＞250℃ 1720，1690，1640
11 -CHCH 淡黄色粉末 3220，3080，2100，
熔点.＞250℃ 1680，1640
12 -CH2COCH3淡黄色粉末 3300，3220，3070
熔点.＞250℃ 1710，1680，1640
13 -NH2白色粉末 3350，3220，3080，
熔点.＞250℃ 1680，1640
14 -CH2SOCH3白色粉末 3400，3220，3080，
熔点.＞250℃ 1650，1030
15 -CH2SO2CH3白色粉末 3370，3270，3210，
熔点.＞250℃ 3130，1600，1670，
1640
16 
白色粉末 3440，3300，3220，
熔点.235℃ 3070，1680，1640
17 
白色粉末 3400，3300，3220，
熔点.＞250℃ 3080，1680，1660，
1640
18 -COCH3白色粉末 3400，3230，3120，
熔点.＞250℃ 1650
19 
白色粉末 3420，3220，3100，
熔点.215℃ 1650
20 
白色粉末 3420，3230，3110，
熔点.235℃（分解） 1650
21 白色粉末 3300，3220，3070，
熔点.＞250℃ 1680，1640
22 -C（OH）（CH3）2白色粉末 3400，3200，3120，
熔点.249-251℃（分解.） 1650，1620
23 -CH（OH）CH3淡黄色粉末 3280，3210，3070，
（l） 熔点.244-245℃（分解.） 1680，1640
24 -CH（OCH3）2白色粉末 3300，3260，3210，
熔点.230℃（分解.） 3060，1680，1640，
25 -CH（OH）CH2CH3白色粉末 3300，3210，3060，
熔点.235-236℃（分解.） 1680，1640
26 
白色粉末 3310，3220，3070，
熔点.240℃（分解.） 1690，1640
27 
白色粉末 3400，3200，3100，
熔点.230℃（分解.） 1640
28 -CH3白色粉末 3400，3220，3080，
熔点.240-245℃（分解.） 1680，1640，1320，
1150
29 -CH2Cl 白色粉末 3400，3220，3100，
熔点.＞250℃ 1650，1550
30 -H 白色粉末 3400，3220，3100，
熔点.249-252℃（分解.） 1650，1590
＊（l）和 ）表示立体异构体（下文中相同）
实施例31至34
用与实施例1或2中所述的相同的方法，处理相应的原料而给出如表2中所示的化合物。
实施例 络合物（Ⅰ-α） 物理性质
编号 Alk R2熔点.，等. IRνNujol 最大值（厘米-1）
31 -CH（CH3）- -CH3淡黄色粉末 3310，3230，
熔点.＞250℃ 1650
32 -CH2CH2- -CH2OCH3淡黄色粉末 3280，3220，
熔点. 3070，1690，
220-222℃（分解.） 1640
33 -CH2CH2- 
白色粉末 3420，3300，
熔点.225℃ 3220，3080，
（分解.） 1690，1640
34 -CH2CH2- 
白色粉末 3300，3220，
熔点.221-223℃ 3080，1690，
（分解.） 1640
参比实施例1
向一种在四氢呋喃中的2-氨基丙二酸二乙酯的盐酸盐（4.2克）的悬浮液中加入三乙胺（2.1克）和N-（氯代乙酰基）甘氨酸（3.0克），并将混合物冷至0至5℃。再向（该）混合物中加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（4.3克），且在同样温度下搅拌混合物2小时，并然后在室温下让它静止过夜。从（该）混合物中滤出不溶物质，并在减压下浓缩滤液。向残余物中加入乙酸乙酯，并滤出不溶物质。在减压下浓缩滤液，且从乙酸乙酯异丙基醚中重结晶残余物而给出2-[[N-（氯代乙酰基）甘氨酰]氨基]丙二酸二乙酯（5.1克）。熔点104.5～105℃。
参比实施例2
将2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐（4.2克）、甲酰甘氨酸（2.3克）和1-羟基苯并三唑（2.7克）溶于二乙基甲酰胺（50毫升）中。在0～5℃下向溶液加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（4.33克）和三乙胺（2.12克）。在同样温度下搅拌混合物2小时，并在室温下搅拌15小时。在减压下，浓缩反应混合物。向残余物中加入乙酸乙酯，且过滤（该）混合物以除去不溶物质。洗涤滤液干燥，蒸发去除溶剂，并用硅胶柱色谱法[溶剂，氯仿-乙酸乙酯（1∶5）]纯化残余物而给出2-[（N-甲酰甘氨酰）氨基]丙二酸二乙酯（4.1克）。
熔点95～96℃
参比实施例3至15
用与参比实施例1中所述的相同的方法。处理相应的原料给出如表3中所示的化合物
表3
（R3和R4各为乙基，Alk为亚甲基，X为CO，且n为1）
参比实施例 化合物（Ⅵ）中的R2物理性质等
编号.
3 -CH2OH 熔点.100-102℃
4 -CH2OCH3熔点.68-69℃
5 -CH2OCH2CH3熔点.46-52℃
6 -CH2OCH2CH2OCH3熔点.67-68℃
7 -C≡CH 熔点.78-84℃
8 -CH2COCH3熔点.103-104.5℃
9 
（2） 熔点.122-124℃
10 -C（OH）（CH3）2熔点.74-76℃
11 -CH（OH）CH3熔点.88-90℃
（l）
12 -CH（OCH3）2熔点.75.5-76.5℃
13 -CH（OH）CH2CH3熔点.68-70℃
14 
熔点.125-128℃
15 
熔点.77-81℃
参比实施例16至18
用与参比实施例1中所述的相同的方法，处理相应的原料而给出如表4所示的化合物。
表4
参比实施例 在化合物（Ⅵ）中的
编号 Alk n R2熔点.
16 -CH（CH3）- 1 -CH3137-138℃
17 -CH2CH2- 1 -CH2OCH387-90℃
18 -CH2- 2 -CH2Cl 163-164℃
参比实施例19
（1）向一种在四氢呋喃中的2-氨基丙二酸二乙酯盐酸化物（10.6克）的悬浮液中加入N-（苄氧基羰基）甘氨酸（10.5克）和三乙胺（5.1克），将该混合物冷却到0～5℃，并向其中加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（10.8克）。在同样温度下搅拌混合物2小时，且然后在室温下使它静止过夜。从反应混合物中滤出不溶物质。蒸馏该滤液以除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯，且滤出不溶物后。在减压下浓缩滤液，并从乙酸乙酯-异丙基醚中重结晶残余物而给出2-[[N-（苄氧基羰基）甘氨酰]氨基]丙二酸二乙酯（16.0克），熔点94.5～95.5℃。
（2）向一种在盐酸-甲醇中的上面（1）的产物的溶液中加入披钯木炭，并在大气氢气压力下还原该产物过夜。从反应混合物中滤出不溶物质，且在减压下浓缩滤液。从乙醇-异丙基醚中重结晶残余物而给出2-（甘氨酰氨基）丙二酸二乙酯盐酸盐（10.0克），熔点97.5-98.5℃。
（3）向一种在二氯甲烷中的上面（2）的产物（5.4克）的溶液中加入三乙胺（5克），并在0～5℃下，在搅拌下向其中滴加丙酰氯（2.2克）。在同样温度下搅拌该混合物1小时，并再在室温下搅拌混合物2小时。用水洗涤反应混合物，干燥，且然后浓缩，并从氯仿-异丙基醚中重结晶残余物而给出2-[[N-（丙酰基）甘氨酰]氨基]丙二酸二乙酯（4.1克），熔点120～122℃。参比实施例20至29
用与参比实施例19-（3）所述的相同的方法，处理相应的原料而给出如表5所示的化合物。
表5
（R3和R4各为乙基，且n为1，并在参比实施例20～28中，X为CO，在参比实施例29中，X为SO2，在参比实施例20至27中和29中，Alk为-CH2-，及在参比实施例28中，Alk为-CH2CH2-）
参比实施例 化合物（Ⅵ）中的R
编号. 物理性质等
20 -CH3熔点.102-104℃
21 -CH＝CH2熔点.93-95℃
22 -OCH2CH3熔点.96-98℃
23 -COCH3熔点.113-116℃
24 
熔点.103-105℃
25 
熔点.108-110℃
26 
（2） 油状物bstance
27 
熔点.88-92℃
28 
熔点.88-90℃
29 -CH3熔点.106-108℃
参比实施例30
向一种2-（甘氨酰氨基）丙二醇二乙酯盐酸化物（2.7克）的水溶液中加入异氰酸钾（1.6克），并搅拌该混合物10分钟，向反应混合物中加入乙酸（0.7毫千），并再搅拌混合物5小时。用氯仿萃取反应混合物，并在减压下浓缩萃取液。从乙酸乙酯中重结晶残余物而给出2-（N-氨基甲酰基甘氨酰）氨基丙二酸二乙酯（1.58克），熔点140～141.5℃。
参比实施例31
（1）用与参比实施例1-（1）中所述相同的方法，处理2-（甘氨酰氨基）丙二酸二乙酯和甲基亚磺酰乙酸而给出2-[（N-甲基亚磺酰（基）乙酰基）甘氨酰氨基]丙二酸二乙酯，熔点87～88.5℃
（2）在0～5℃下，向一种在二氯甲烷中的上面（1）所得到的产物（2.64克）的溶液中的加入间氯过苯甲酸12.5克），并在同样温度下搅拌混合物20分钟。洗涤反应混合物，干燥，然后蒸馏以除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法处理而给出2-[（N-甲基亚磺酰基乙酰基）甘氨酰氨基]丙二酸二乙酯（1.31克），熔点127～129℃，和2-[（N-甲基磺酰基乙酰基）甘氨酰氨基]丙二酸二乙酯（1.21克），熔点178～179.5℃
参比实施例32
（1）用与参比实施例19-（1）和-（2）中所述的相似的方法，处理2-氨基丙二酸二乙酯和N-苄氧基羰基-β-丙氨酸而给出2-[（β-丙氨酰）氨基]丙二酸二乙酯盐酸化合物，熔点88～92℃。
（2）用与参比实施例1中所述的相同的方法，处理上面（1）的产物和乙醇酸而给出2-[[（N-（羟基乙酰基）-β-丙氨酰]氨基]丙二酸二乙酯，熔点94.5～96℃。
（3）向一种在二氯甲烷中的上面（2）的产物（1.30克）的溶液中加入二氢吡喃（1.0克）和对甲苯磺酸（20毫克），并在室温下搅拌该混合物过夜。洗涤（该）反应混合物，干燥，然后蒸馏去除溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化残余物而给出为一种粘性油的2-[[N-（四氢呋喃-2-基氧代乙酰基）-β-丙氨酰]氨基]丙二酸二乙酯（1.32克）。
Nujol
IRν最大值（厘米-1）：3300，1755，1740，1660
参比实施例33
（1）用与参比实施例19-（3）中所述的相同的方法，处理2-氨基丙二酸二乙酯盐酸化物（12.7克）和苄氧基碳酰（羰基）氯（11.9克）而给出2-（N-苄氧基羰基氨基）丙二酸二乙酯（17.3克）。
熔点36.5～37℃
（2）向一种在四氢嗪喃（100毫升）中的上面（1）的产物（12.4克）的溶液中加入63%氢化钠油分散体（1.7克）。在室温下搅拌（该）混合物1小时。并向其中滴加甲基碘（6.8克）。再在相同温下搅拌（该）混合物20小时并浓缩。向残余物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层，干燥和蒸发以除去溶剂。通过硅胶柱色谱法[溶剂，正己烷-乙酸乙酯3∶1）]纯化所产生的残余物而给出油状物（11.74克）。将所述的油状物溶于一种乙酸乙酯和甲醇的混合物中。向该溶液中加入10%盐酸-甲醇（16毫升），并在大气压下用披钯木炭对（该）混合物催化还原处理。过滤该反应混合物而除去残余物，并浓缩而给出2-氨基-2-甲基丙二酸二乙酯盐酸化物（7.25克）。
NMR（DMSO-d6）δ：1.23（t，6H），1.71（s，3H）4.25（q，4H），9.42（宽s，3H）
（3）用与参比实施例2中所述的相同的方法，处理上面（2）的产物和甲酰甘氨酸而给出2-[（N-甲酰基甘氨酰）氨基]-2-甲基丙二酸二乙酯。
熔点98～99℃。
Claims (14)
1、一种结构式为下列：
的一种有机铂络合物，其中R1为氢原子或一个低级烷基基团，R2为氢原子，一个取代的或未取代的低级烷基基团，一个低级链烯基基团，一个低级炔基基团(alkynyl group)，一个低级烷氧基基团，一个低级链烷醇基(alkanol)基团、氨基基团，一个取代或未取代的含氮杂-单环基团或一个含氧杂-单环基团，Alk为一个低级亚烷基基团，X为羰基基团或磺酰基基团，且n为1或2。
2、根据权利要求1所述的有机铂络合物，其中R2为氢原子，一个低级烷基基团，一个含有一个或二个选自羟基基团、一个低级烷氧基基团、一个低级烷基亚磺酰基基团、一个低级烷基磺酰基基团、一个低级链烷醇基基团、一个低级烷氧基-低级烷基氧代基团、卤素原子、一个5-或6-环中原子数、含氮杂-单环基团-取代的羰基基团和一个5-或6-环中原子数含氧杂-单环基团-取代的氧化基团的取代基的低级烷基基团，一个低级烷氧基基团，一个低级链烷醇基基团，氨基基团，一个5-或6-环中原子数、含杂-单环基团，一个含有一个选自氧代基团，一个低级烷氧基基团，一个低级烷氧基-低级链烷醇基基团和一个5-或6-环中原子数、含氧杂-单环基团-取代的羰基基团的取代基的5-或6-环中原子数、含氧杂-单环基团，或一个5-或6-节原子数含氧杂-单环基团。
3、根据权利要求2所述的有机铂络合物，其特征在于其中所述的-含氮杂-单环基团是选自吡咯烷基基团和吗啉代基团，及-含氧杂-单环基团是选自呋喃基团、四氢呋喃基基团和四氢吡喃基基团。
4、根据权利要求2所述的有机铂络合物，其特征在于其中R2为氢原子，一个低级烷基基团，一个含有选自羟基基团、一个低级烷氧基基团、一个低级烷基亚磺酰基基团、一个低级烷基磺酰基团、一个低级链烷醇基基团、一个低级烷氧基-低级烷基氧代基团、卤素原子、吗啉代羰基基团和四氢吡喃基氧代基团的取代基的低级烷基基团，一个低级链烯基基团，一个低级炔基基团，一个低级烷氧基基团，一个低级链烷基基团，氨基基团，氧代吡咯烷基基团，一个N-（低级烷氧基-低级链烷醇基）吡咯烷基基团，一个N-（低级链烷醇基）吡咯烷基基团，（四氢呋喃基羰基）吡咯烷基基团，呋喃基基团，或四氢呋喃基基团。
5、根据权利要求4所述的有机铂络合物，其特征在于其中所述的低级烷基基团为一个1～3个碳原子的烷基基团，所述的低级链烯基基团为一个2或3个碳原子的链烯基基团，所述的低级炔基基团为一个2或3个碳原子的炔基基团，所述的烷氧基基团为一个1～3个碳原子的烷氧基基团，所述的低级链烷醇基团为一个2或3个碳原子的链烷醇基团，且Alk为一个1～3个碳原子的亚烷基基团。
6、根据权利要求5所述的有机铂络合物，其特征在于其中1，2-二氨基环己烷具有反式构型。
7、根据权利要求6所述的有机铂络合物，其特征在于其中R1为氢原子，R2为氢原子，一个1～3个碳原子的烷基基团，一个1～3个碳原子的含有一个选自一个1～3个碳原子的烷氧基基团，一个1～3个碳原子的烷基磺酰基基团和卤素原子的取代基的烷基基团，氨基基团或氧代吡咯烷基基团。
8、根据权利要求7所述的有机铂络合物，其特征在于其中R2为氢原子或一个1～3个碳原子的氯代-低级烷基基团，X为羰基基团，且n为1。
9、根据权利要求8所述的有机铂络合物，其特征在于其中R2为氢原子或氯代甲基基团。
10、根据权利要求9所述的有机铂络合物，其特征在于其为[2-[N｛N-（氯代乙酰基）甘氨酰｝氨基]丙二酸]（反-1-1，2-二氨基环己烷）铂（Ⅱ）。
11、根据权利要求9所述的有机铂络合物，其特征在于其为[2-｛N-（N-甲酰甘氨酰）氨基｝丙二酸]（反-1-1，2-二氨基环己烷）铂（Ⅱ）。
12、一种药物组成，它包括作为一种重要的活性组份的有效抗肿瘤量的权利要求1、4、7和8中所述的有机铂铬合物。
13、一种制备结构式为下列：
的一种有机铂络合物的方法，其中R1为氢原子或一种低级烷基基团，R2为氢原子，一个取代的或未取代的低级烷基基团，一个低级链烯基基团，一个低级炔基基团，个低级烷氧基基团，一个低级链烷醇基团，氨基基团，一个取代的或未取代的含氮杂-单环基团或-含氧杂-单环基团，Alk为一个低级亚烷基基团，X为羰基基团或磺酰基基团，且n为1或2，包括使一种结构式：
络合物结构式
的（1，2-二氨基环己烷）铂（Ⅱ），其中X1和X2各为一种反应残基，与一种结构式如下：
的2-（取代的氨基）丙二酸或其一种盐，其中R1、R2、Alk、X和n与上面定义的一样，进行反应。
14、根据权利要求13所述的方法，其特征在于其中X1和X2各为配位羟基基团，硝酸基基团或卤代基或X1和X2结合在一起形成硫酸根合（SO4-）基团。
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