HU198731B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising organic platinum complex as active ingredient and for producing the active ingredient - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions comprising organic platinum complex as active ingredient and for producing the active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU198731B HU198731B HU881066A HU106688A HU198731B HU 198731 B HU198731 B HU 198731B HU 881066 A HU881066 A HU 881066A HU 106688 A HU106688 A HU 106688A HU 198731 B HU198731 B HU 198731B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- alkoxy
- alkanoyl
- preparation
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- -1 tetrahydropyranyloxy Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- POQBJIOLWPDPJE-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1CCCCC1N POQBJIOLWPDPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006356 alkylene carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 5
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims 1
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-aminopropanedioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)C(=O)OCC GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- POQBJIOLWPDPJE-KGZKBUQUSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;platinum Chemical compound [Pt].N[C@@H]1CCCC[C@H]1N POQBJIOLWPDPJE-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical compound OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NISGHTRPZFQYLP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(2-aminoacetyl)amino]propanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(NC(=O)CN)C(=O)OCC NISGHTRPZFQYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXEGYATTXWNGPS-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[2-[(2-chloroacetyl)amino]acetyl]amino]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NC(=O)CNC(=O)CCl HXEGYATTXWNGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005869 (methoxyethoxy)methanyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HGTBAIVLETUVCG-UHFFFAOYSA-N (methylthio)acetic acid Chemical compound CSCC(O)=O HGTBAIVLETUVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DLDTUYIGYMNERN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloroacetyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CCl DLDTUYIGYMNERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- WLTCKEHCTUYJGI-UHFFFAOYSA-N Diethyl aminomalonate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C(=O)OCC WLTCKEHCTUYJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001425930 Latina Species 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- PXQUPULSKNTWQI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[2-(carbamoylamino)acetyl]amino]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)NC(=O)CNC(N)=O PXQUPULSKNTWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDOFRUWQGTVHV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-2-methylpropanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(C)(N)C(=O)OCC ZWDOFRUWQGTVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- UBAMRBFFQCUXMW-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCO1 UBAMRBFFQCUXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű szerves platina komplex előálltására - a képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-, 1 — 4 szénatomos alkanoil-, (1 — 4 szénatomos alkíl)szulfinil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, morfolino-karbonil-, tetrahidro-piranil-oxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkenilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkinilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoport, aminocsoport, pirrolidonilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-1 —4 szénatomos alkilén-karbonil-, 1 — 4 szénatomos alkanoil-, tetrahidrofuril-karbonil-csoporttal helyettesített pirrolidinilcsoport, vagy furil- vagy tetrahidrofurilcsoport,
Alk jelentése 1 — 4 szénatomos alkiléncsoport,
X jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, n értéke 1 vagy 2.
A találmány szerinti eljárással előállított szerves platina komplexek kiváló anti-tumor hatású vegyületek.
Mióta felismerték, hogy a cisz-platina (vegyi neve: cisz-diklór-diamino-platina /II/) anti-tumor hatású (Natúré 222. kötet, 385. old. /1969/) számos platina komplexet állítottak elő, amelyekben ligandumként különböző diamint alkalmaztak és vizsgálták ezeknek a vegyületeknek az anti-tumor hatását.
Ismert, hogy ezek a platina komplexek gyermekekre és a hallószervekre toxikus hatásúak (Cancer and Chemotherapy, 3. kötet, 133. old. /1981/). Ezenkívül az ismert szerves platina komplexek vízben kevésbé oldódnak, így alig alkalmazhatók orális vagy parenterális gyógyszerkészítmények előállítására, továbbá in vivő módon nem könnyen juttathatók a szervekbe (Science, 1982. kötet, 774. oldal/1976/).
Ezért kívánatos volt olyan új platina szerves komplexek előállítása, amelyek kiváló anti-tumor hatásúak és amelyek kevésbé toxikusak és jó a vízoldhatóságuk.
A találmány tárgya eljárás különböző tumoros megbetegedésekkel szemben kiváló antitumor hatású és jó vízoldhatóságú szerves platina komplex előálltására. A találmány tárgya továbbá egy eljárás hatóanyagként ezeket a szerves platina komplex vegyületeket tartalmazó anti-tumor hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított szerves platina komplex kiváló antitumor hatású szer különböző tumoros megbetegedések esetén alkalmazhatók, így szarkóma 180, Ehrlich carcinoma, leukémia L1210, P388, Yosbida szarkóma, és ascites hepatoma és hasonló betegségek ellen. Ezért alkalmazható melegvérű állatok (beleértve az embert) túlélésének meghosszabbítására és/vagy az említett állatok tumoros sejtnövekedésének csökkentésére.
A találmány szerinti eljárással kapott szerves
E latina komplex előnye például, hogy gyermeekre kevésbé toxikus és észrevehetően jobb a vízoldhatósága, mint az ismert szerves platina komplexeknek. így például, ha [2-/N-(N-formilglicil)-amino/-malonát] (transz- 1,2-diamino-ciklohexán)-platinát (11), egereknek L 1210 tumornál 100%-os túlélést biztosító dózisban adagolunk, akkor nem tapasztalunk semmilyen hatást a veseműködésre, tekintettel a kreatininre és a vér karbamid-nitrogénjére, valamint az említett platina komplex vízoldhatósága hússzorosa a cisz-platinánál tapasztaltnak.
A találmány szerint kapott szerves platina komplex vegyületre azokat nevezzük meg példaként, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, Rjelentése (i) hidrogénatom, (ii) 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmaz, így például hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, (1 — 4 szénatomos alkil)-szulfinil-csoportot, (1 — 4 szénatomos alkil)-szulfonilcsoportot, 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoportot, (1—4 szénatomos alkoxi)-(l —4 szénatomos alkil-oxi-csoportot, halogénatomot, morfolino-karbonil-csoportot és letrahidropiranil-oxí-csoportot, (iii) 2 — 5 szénatomos alkenilcsoport, (iv) 2 — 5 szénatomos alkinilcsoport, (ν) 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport, (vi) 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoport, (vii) aminocsoport, (viii) pirrolidonilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoportlal, (1 — 4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkanoil)-csoporttal vagy tetrahidro-furil-karbamid-csoporttal helyettesített pirrolidiníl-csoport, vagy (ix) furilcsoport, tetrahidrofurilcsoport;
X jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, és n értéke 1 vagy 2.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkoxi- 1-5 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-(l — 4 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(l —4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport vagy pirrolidonil-csoport, Alk jelentése 1 — 4 szénatomos alkilén-csoport,
X jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, n értéke 1 vagy 2.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom vagy klór-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
Alk jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport, X jelentése karbonilcsoport, n értéke 1 vagy 2.
-2HU 198731 Β
Az (1) általános képletű szerves platina komplexekben az 1,2-diamino-ciklohexán ligandum az 1- és a 2-helyzetben aszimmetriás szénatomokat tartalmaz, és így ezeknek három izomerjük van (így transz-1, transz-d, és cisz-izomer) (mezoforma). A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű szerves platina komplexek közé tartoznak azok a komplexek, amelyekben a ligandumok izomerek, előnyösen transz-izomerek, különösen előnyösen transz-1.
Ezenkívül a találmány szerinti eljárással kapott szerves platina komplexben egy másik ligandum, a 2-(helyettesített amino) malonát ionnal is van egy aszimmetriás szénatomja a 2-helyzetben és így ezek két optikai izomert jelentenek, továbbá az Alk és/vagy az R2 csoportokban és a szulfinilcsoportokban lévő aszimmetriás szénatomok miatt egy másik optikai izomer is lehetséges.
A találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő a (I) általános képletű szerves platina komplexeket — a képletben R1, R2, Alk, X és n jelentése a már megadott — hogy egy (II) általános képletű
1,2 dianiino-eiklohexán platina komplexet — a képletben X1 és X2 jelentése egy reakcióképes csoport - egy (III) általános képletű 2-(helyettesítelt amino) malonsawal - a képletben R1, R2, Alk, X és n jelentése a már megadott - vagy ennek egy sójával reagáltatjuk.
Az 1,2-diamino-ciklohexán platina komplex magába foglalja azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben X1 és X2 jelentése külön külön például nitráto-, hidroxo-csoport, halogénocsoport (így kloro-, fluoro-, bromo-, judocsoport) vagy együttesen szulfátocsoporlot alkotnak.
A (II) általános képletű 1,2-diamino-ciklohexán platina komplex és a (III) általános képletű 2-(helyettesített amino) malonsav vagy ennek sója között zajló reakciót vízben vagy vizes szerves oldószerben folytatjuk le (így vizes alkanolban, vizes acetonban). így például ha egy (Π) általános képletű 1,2-diamino-ciklohexán-platina komplexet — a képletben X1 és X2 jelentése külön külön nitrátocsoport vagy együttesen szulfátocsoportot jelentenek — akkor előnyösen egy (III) általános képletű 2-(helyettesített amino) malonsav alkálifémsójával, így nátrium- vagy kálium sójával reagáltatjuk. Ha a (II) általános képletű platina komplexben X1 és X2 jelentése külön-külön hidroxocsoport, akkor előnyösen egy (III) általános képletű szabad 2-(helyettesített amino)-mak> savval reagáltatjuk. Ezeket a reakciókat előnyösen 20 - 40 °C hőmérsékleten végezzük. Abban az esetben, ha a (II) általános képletű 1,2 díamino-ciklohexán platina komplex képletében X1 és X2 jelentése halogenocsoport, akkor előnyösen a reakciót szobahőmérsékleten, fénykizárás közben a (III) általános képletű 2(helyettesített amino)-malonsav ezüst sójával folytatjuk le.
Az eljárásban alkalmazott (III) általános képletű kiindulási anyag új vegyület, amelyet úgy állítunk elő, hogy például egy (IV) általános liépletű amint - a képletben
R1 és Alk jelentése a már megadott,
R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő és jelentik a hidrogénatomot vagy egy észtercsoportot,
Ii jelentése egész szám, de nagyobb, mint n, vagyis 0, 1 vagy 2 - vagy ennek egy sóját egy (V) általános képletű savval - a képletben X, R , Alk, n és h jelentése a már megadott — dehidratálószer jelenlétében vagy alternatívként egy (IV) általános képletű amint egy (V) általános képletű sav reakcióképes származékával (így savkloriddal) savinegkötőszer jelenlétében reagáltatunk és az így kapott (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R , R2, X, R3, R4, Alk és n jelentése a már megadott — és ha R3 és/vagy R4 jelentése észtercsoport (így kis szénatomszámú alkilcsoport) ismert módon hidrolizáljuk.
Azt a kiindulási vegyületet, amelynek (III) általános képletében R2jelentése aminocsoport és X jelentése karbonilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű amint izocianáttal reagáltatunk, és azt a (III) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése tetrahidro piranil-oxi-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R2 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport - dihidropiránnal sav jelenlétében reagáltatjuk, majd adott esetben a terméket hidrolizáljuk.
Azt a (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-szulfinil- vagy kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoporital helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport és
X jelentése karbonilcsoport — úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű amint egy kis szénatomszámú alkil-szulfenil-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú zsírsavval reagáltatjuk, majd a reakcióterméket oxidáljuk. Azt a (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy az R1 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási vegyületben a 2-helyzetbe a malonészter szintézis hagyományos módszerének megfelelően kis szénatomszámú alkilcsoportot juttatunk, és ha szükséges, a terméket hidrolizáljuk.
Az íly módon előállított (III) általános képletű kiindulási vegyületet vagy ennek sóját izolálás nélkül alkalmazhatjuk a (II) általános képletű
1,2-diamino-ciklohexán platina komplexszel zajló reakcióban.
Az (I) általános képletű találmány szerinti eljárással előállított szerves platina komplex kiváló anti tumor hatású vegyület és alkalmazható különböző tumoros megbetegedések kezelésére, így prosztata tumor, orchis tumor, petefészek tumor, rosszindulatú nyirokcsomó-daganat, leukémia, mellrák és egyéb betegségek kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű szerves platina komplex jól oldódik vízben és így orális vagy parenterális úton előnyösen parenterálisan adagolható. Ezek az (1) általános képletű vegyületek alkalmazhatók
-3HU 198731 Β parenterális vagy orális adagolású gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd készítmények, így tabletták, kapszulák és folyékony készítmények, így oldatok, szuszpenziók, emulziók. Ha az (I) általános képletű szerves platina komplexet parenterálisan adagoljuk, akkor ez történhet injekcióként vagy kúp formájában, előnyösen injekcióként. A gyógyszerkészítményeket hagyományos módon állítjuk elő, gyógyászatilag elfogadható vivő és hígítószerrel történő keveréssel. Megfelelő gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy hígító anyagok például a zselatin, a laktóz, a glükóz, a nátrium-klorid, a keményítő, a magnézium-sztearál, a hintőpor, a növényi olajok. Injekcióhoz izotóniás oldatok alkalmazhatók, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a (I) általános képletű vegyületet izotóniás szerrel, így mannitollal, nátriumkloriddal, glükózzal, szorbittal, glicerollal, xilitollal, fruktózzal, maltózzal, mannózzal keverjük. A gyógyszerkészítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak tartósítószert vagy stabilizálószert. Az (I) áhalános képletű szerves platina komplex dózisáét az adagolási módnak, a beteg korának, tömegének és állapotának, a betegség súlyosságának megfelelően változtathatjuk. Rendszerint azonban a dózis 20 — 10,000 mg/m2, előnyösen 40 — 300 mg/m2.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa (1) 0,68 g Dietil-2-[(N-(klór-acetil)-glícil]-aminoj-malonátot adunk 4,7 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten 10 órán keresztül reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet betöményítjük. A maradékot metanollal mossuk és így 0,65 g dinátrium-[(N(klór-acetilj-glícilj-aminoj-malonátot kapunk. IRvmax, Nujol (cm’1): 3310 (széles), 1620 (széles).
(2) 0,87 g dinitráto(transz-l-l,2-diamino-ciklohexán)-platinát feloldunk 30 ml vízben és hozzáadunk 0,65 g (1) terméknek 5 ml vizes oldatát, majd az elegyet szobahőmérsékleten öt órán ke5 resztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és lehűtjük. A csapadékot szűrjük, hideg vízzel és etanollal mossuk, majd megszárítjuk és így 0,81 g halványsárga port kapunk, amely (2-[(N-(klór-acetil)-glicilj10 amnoj-malonáto](transz-l-l,2-diamino-ciklohexán)-platina (Π). Op.: > 250 ’C. IRpmax, Nujol (cm4): 3280, 3210, 3070,1690, 1640.
2. példa
0,87 g diniiráto(transz-l-l,2-diamino-ciklohexán)-platinát (II) feloldunk 30 ml vízben és hozzáadunk 0,60 g az I-( 1) példa alapján a megfelelő dietil-észterből előállított dinátrium-2[(N-acetil-glicil)-aminoj-malonát 5 ml vizes ol20 datál. Az elegyet szobahőmérsékleten öt órán keresztül állni hagyjuk.
A reakcióelegyet nagypórusú HP-20 gyantán megkötjük (a gyanta gyártója Mitsubishi Chemical Industries Limited). A gyantát vízzel mossuk, majd a terméket metanol/víz 1:1 arányú elegyével eluáljuk és az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékhoz adunk elanol/aceton 1:1 arányú elegyét. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. íly módon 0,70 g (2-((N30 (acetil-glicil)-amino]-malonáto]-(transz-l-l,2-dÍamino-ciklohexán)-platinát kapunk. A termék halványsárga por. Op.: 257 ’C (bomlik). IR^maK, Nujol (cnf): 3300, 3220, 3070,1680,1640.
3-30. példa
Az 1. vagy a 2. példákban leírtak alapján a megfelelő kiindulási vegyületekből az 1. táblázatban közölt vegyületeket állíthatjuk elő.
1. táblázat (3 - 28. és 30. példákban: n = 1, és a 29. példában n = 2, 3 - 27., 29. és 30. példákban X = CO, és a 28. példában X = SO2, továbbá a 3 — 29. példákban R1 = H, a 30. példában R1 = CH3)
| Példa száma | a (I)x komplex R2 | Fizikai állandó Op. | IR^r (cm·1; |
| 3. | -H | Halványsárga por, · op.: > 250’C | 3300,320,3070, 1690,1640 |
| 4. | -CH2CH3 | fehér por, op.: 240 - 245’C (bomlik) | 3300,3220,3080, 1680,1640 |
| 5. | -ch«=ch2 | halványsárga por, op.: >250*C | 3460, 3260, 3100, 1670,1640,1610 |
| 6. | -ch2oh | fehér por, op.: >250’C | 3370, 3330, 3220, 3080,1690,1640 |
-4HU 198731 Β
| 1. táblázat (folytatás) | |||
| Példa száma | a (I)x komplex R2 | Fizikai állandó Op. | IRvKr1 (cm’1) |
| 7. | -CH2OCHj | fehér por, op.: 230 ’C (bomlik) | 3570,3290,3210, 3110,3050,1680, 1650,1630 |
| 8. | -ch2och2ch3 | fehér por op.: 225-230 ’C | 3380,3320,3220, 3060, 1680,1650 |
| 9. | -ch2och2ch2. och3 | fehér por op.: 200 ’C (bomlik'' | 3300,3220,3080, 1690,1640, 1101 |
| 10. | -och2ch3 | fehér por, op.: > 250 ’C | 3300, 3220,3080, 1720,1690,1640 |
| 11. | -C=CH | halványsárga por, op.. >250’C | 3220, 3080, 2100, 1680,1640 |
| 12. | -CH2COCH3 | halványsárga por, op.: >250‘C | 3300, 3220, 3070, 1710, 1680,1640 |
| 13. | -nh2 | fehér por, op.: >250’C | 3350, 3220, 3080, 1680, 1640 |
| 14. | -ch2soch3 op.: >250’C | fehér por, 1650, 1030 | 3400, 3220, 3080, |
| 15. | -CH2SO2CH3 | fehér por, op.: >250°C | 3370, 3270, 3210, 3130,1690, 1670, 1640 |
| 16. | tetrahidro-2-furil | fehér por, op.: 235 ’C (bomlik) | 3440, 3300, 3220, 3070, 1680, 1640 |
| 17. | 2-pirrolidon-4-il(l) | fehér por, op.: >250’C | 3400, 3300,3220, 3080,1680,1660, 1640 |
| 18. | -COCH3 | fehér por, op.: >250’C | 3400, 3230, 3120, 1640 |
| 19. | a) képletű csoport | fehér por, op.: 215 ’C (bomlik) | 3420, 3220, 3100, 1650 |
| 20. | b) képletű csoport | fehér por, op.: 235 ’C (bomlik) | 3420, 3230, 3110, 1650 |
| 21. | 2-furil | fehér por, op.: >250’C | 3300,3220, 3070, 1680,1640 |
| 22. | -C(OH)(CH3)2 | fehér por, op.: 249-251 ’C (bomlik) | 3400, 3200, 3120, 1650, 1620 |
HU 198731Β
| 1. táblázat (folytatás) | |||
| Példa | a (1)” komplex | Fizikai állandó | IR,®1 (cm·1) |
| száma | R2 | Op. | |
| 23. | -CH(OH)CH3 (1) | halványsárga por, op.: 244 - 245’C (bomlik) | 3280,3210,3070, 1680,1640 |
| 24. | -CH(OCH3)2 | fehér por, op.: 230 ’C (bomlik) | 3300, 3260, 3210, 3060,1680,1640 |
| 25. | -CH(OH)CH2CH3 | fehér por, op.: 235-236 ’C (bomlik) | 3300, 3210, 3060, 1680, 1640 |
| 26. | c) képletű csoport | fehér por, op.:240’C (bomlik) | 3310, 3220, 3070, 1690,1640 |
| 27. | d) képletű csoport | fehér por, op.: 230 ’C (bomlik) | 3400, 3200,3100, 1640 |
| 28. | -ch3 | fehér por, op.: 240 - 245 ’C (bomlik) | 3400, 3220,3080, 1680,1640,1320, 1150 |
| 29. | -ch2ci | fehér por, op.: >250’C | 3400, 3220, 3100, 1650,1550 |
| 30. | -h ♦ | fehér por, op.: 249-251 ’C (bomlik) | 3400,3220, 3100, 1650,1590 |
χ (1) és (dl) sztereoízomereket jelentenek. lelő kiindulási anyagokból a következő, 2. táblá40 zatban felsorolt vegyületeket állíthatjuk elő.
31-34. példa
Az 1. vagy a 2. példa szerinti módon a megfe
2. táblázat (I — a) általános képletű vegyületek (transz-1)
| Példa száma | a (I)x komplex Alk | P2 | Fizikai állandó Op. | IR·®' (cm·1) |
| 31. | -CH(CH3)- (dl) | -CHj | halványsárga por, op.: >250’C | 3310, 3230,3090, 1700,1650 |
| 32. | -ch2ch2- | ch2och3 | halványsárga por, op.: 220-222 ’C (bomlik) | 3280, 3220, 3070, 1690,1640 |
| 33. | -ch2ch2- | tetrahidro- -2-furil | fehér por, op.: 225 ’C (bomlik) | 3420,3300, 3220, 3080,1690,1640 |
| 34. | -ch2ch2- | (e) képletű csoport | fehér por op.: 221 —223’C (bomlik) | 3300,3220,3080, 1690,1640 |
-6HU 198731 Β
Referencia példák
1. példa
Tetrahidrofuránba szuszpendált 4,2 g dietil-2-amino-malonát-hidrokloridhoz adunk 2,1 g trietil-amint és 3,0 g N-(klór-acetil)-glicint, majd az elegyet 0-5 ’C hőmérsékletre lehűtjük. Az elegyhez adunk 4,3 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet és ugyanezen a hőmérsékleten két órán keresztül keverjük, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyből leszűrjük az oldhatatlan részeket, és a szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz etil-acetátot adunk és az oldhatatlan anyagokat leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 5,1 g dietil-2-[(N-(klór-acetil)-glicil]-amino]-malonátot kapunk. Op.: 104,4-105’C.
2. példa ml dimetil-formamidban feloldunk 4,2 g dietil-2-amino-malonát hidrokloridot, 2,3 g formil-glicint és 2,7 g 1-hidroxi-benztriazolt. Az oldathoz adunk 0 —5 ’C hőmérsékleten 4,33 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet és 2,12 g trietilamint. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten két órán keresztül keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten két órán keresztül keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még 15 óráig folytatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kolonnán kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: kloroform/etil-acetát 1:5 arányú elegye) és így 4,1 g dietil-2-[N-fcrmil-glicil)-amino|-malonátot kapunk. A termék olvadáspontja 95-96 ’C.
—15. példa
Az összehasonlító 1. példa szerinti módon a megfelelő kiindulási anyagokból előállítjuk a 3.
táblázatban felsorolt vegyületeket.
3.táblázat (VI) általános képletű vegyületek (R3 és R4 külön-külön jelentik az etilcsoportot, Alk jelentése metiléncsoport, X jelentése CO és n értéke 1)
| Példa sor- | R2jelentése a Fizikai állandók | ||
| (VI) általános | (Op.’C) | ||
| 15 | száma | képletben | |
| 3. | -CH2OH | 100-102 | |
| 4. | -CH2OCH3 | 68-69 | |
| 5. | -CH2OCH2CH3 | 46-52 | |
| 20 | 6. | -CH2OCH2CH2OCH3 | 67-68 |
| 7. | -CCH | 78-84 | |
| 8. | -CH2COCH3 | 103-104,5 | |
| 9. | 2-pirrolidon- -5-.1(1) | 122-124 | |
| 25 | 10. | -C(OH)(CH3)2 | 74-76 |
| 11. | -CH(OH)CH3 (I) | 88-90 | |
| 12. | -CH(OCH3)2 | 75,5-76,5 | |
| 13. | -CH(OH)CH2CH3 | 68-70 | |
| 14. | c) képletű csoport | 125-128 | |
| 30 | 15. | a) képletű csoport | 77-81 |
—18. példa
Az összehasonlító 1(1) példa szerinti módon a megfelelő kiindulási anyagokból előállítjuk a 4.
táblázatban felsorolt vegyületeket.
4,táblázat (VI) általános képletű vegyület (R3 és R4 külön-külön jelentik az etilcsoportot és X jelentése CO)
Referencia példa A (VI) általános képletben Op. (’C)
| száma | Alk | n | R2 | |
| 16. | -CH(CH3) | 1 | -ch3 | 137-138 |
| 17. | -CH2CH2 | 1 | -ch2och3 | 87-90 |
| 18. | -ch2- | 2 | -ch2ci | 163-164 |
19. példa (1) Tetrahidrofuránban szuszpendálunk 10,6 g dietil-2-amino-malonát-hidrokloridot, majd hozzáadunk 10,5 g N-(benzil-oxi-karbonil)-glicint és 5,1 g trietil-amint.
Az elegyet 0 — 5 C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 10,8 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyből szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan részeket. A szürletből desztillálással eltá volítjuk az oldószert és a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük és a maradékot (etil-acetát) — (izopropil-éter) elegyből átkristályosítjuk, így 16,0 g dietil-2-[(N-(benzil-oxi-karbonil)-glicil]-amino]-malonátot kapunk. Op.: 94,5-95,5 ’C.
(2) í%-os sósav-metanol elegyben feloldunk
15,8 g (1) vegyületet és hozzáadunk palládiumszén katalizátort és a terméket atmoszférikus hidrogénnyomáson egy éjszakán keresztül redukáljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük.
-7HU 198731Β
A maradékot etanol-(izopropil-éterből) átkristályosítjuk és így 10,0 g dietil-2-(glicil-amino)-malonát hidrokloridot kapunk. Op.: 97,5 — 98,5 ’C.
(3) Metilén-kloridban feloldunk 5,4 g (2) veSle let és hozzáadunk 5 g trietil-amint, majd érés közben 0 — 5 ’C hőmérsékleten 2,2 g propionil-kloridot csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd a keverést még két óráig szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük, majd a maradékot kloroform-(izopropiléterből) átkristályosítjuk és így 4,1 g dietil-2-[(N(propíonil)-gliciljaminoj-malonátot kapunk. Op.: 120-122’C.
A 19(3) példa szerinti módon a megfelelő kiindulási anyagokból az 5. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő.
5. táblázat (V) általános képietű vegyület (R3 és R4 külön-külön jelentik az etilcsoportot és n értéke 1; a 20 — 28. összehasonlító példákban X = CO és a 29. összehasonlító példában X = SO2, és a 20-27. és 29. összehasonlító példákban Alk = -CH2-, és a 28. összehasonlító példában Alk= -CH2CH2-)
| Példa száma | R2 jelentése a (VI) általános képletben | Fizikai állandók Op.’C |
| 20. | -CH3 | 102-104 |
| 21. | -CH = CH2 | 93—95 |
| 22. | -och2ch3 | 96-98 |
| 23. | -coch3 | 113-116 |
| 24. | 2-furil | 103-105 |
| 25. | tetrahídro-2-furil | 108-110 |
| 26. | b) képietű csoport (1) | olaj |
| 27. | d) képietű csoport | 88-92 |
| 28. | terahidro-2-furil | 88-90 |
| 29. | -ch3 | 106-108 |
példa
2,7 g dietil-2-(glicil-amino)-maionát hidroklorid vizes oldatához adunk 1,6 g káiium-izocianátot és az elegyet 10 percig keverjük. A reakcióelegyhez adunk 0,7 ml ecetsavat és az elegyet 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk és az extraktumot csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk, így 1,58 g dietil-2-(N-karbamoii-glicil)-amino-malonátot kapunk. Op.: 140-141,5’C.
31. példa (1) dietil-2-(gliciI-amino)-malonátot és metil-szulfenil-ecet&avat az 1(1) példában leírtaknak megfelelően reagáltatunk és fgy dietil-2-|(N-mctil-szulfenii-acetU)-glici)-aminoj-malonátot kapunk. Op.: 87—88,5’C.
(2) Az (1) lépésben kapott 2,64 g termék metilén-klorídban készített oldatát ö — 5 ’C hőmérsékleten 2,5 g m-klór-benzoesavat adunk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakcióelegyet mossuk, szárítjuk és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagél kolonnán kromatografáljuk és így
1,31 g diedl-2-[(N-metil-szulfinil-acetil)-glicil-aminoj-maionátot kapunk. Op.: 178- 179,5 ’C.
32. példa (1) Dietil-2-amino-malonátot és N-benzil-oxi- karbonil-/J-alanint és a 19 (1) és a (2) összehasonlító példa alapján reagáltatjuk, és így dietil-2-[(/?-alanÍl)-amiuo}-malonát-hidrokloridot kapunk. Op.: 88-92’C.
(2) Az (1) terméket és glikolsavat az 1(1) ősz-, szehasonlító példának megfelelően reagáltatunk és így dietil-2-[(N-(hidroxi-acetíl)-/?-alanÍlJ-aminoj-malonátot kapunk. Op.: 94,5 - 96 ’C.
(3) 1,30 g (2) termék metilén-kloridban készített oldatához 1,0 g díhídropiránt és 20 mg p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet mossuk, szárítjuk és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagél kolonnán kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,32 g dietil-2-[(N-(tetrahidropirán-2-íl-oxi-acetil)-/?-alaniI{-aminoj-raalonátot kapunk, amely viszkózus olaj. IRvmax, Nujol (cm'1): 3300, 1766,1740, 1660.
33. példa (1) 12,7 g dietil-2-amino-malonát hidrokloridot és 11,9 g benzil-oxi-karbonil kloridot a 19 (3) összehasonlító példának megfelelően reagáltatunk, és így 17,3 g dietil 2-(N-benziI-oxi-karboníl-amino)-malonátot kapunk. Op.: 36,5 — 37 ’C.
(2) 12,4 g (1) terméknek 100 ml tetrahidrofuránban készített oldatához adunk 1,7 g 63%-os nátrium-hidrid olajos diszperzióját. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük és hozzácsepegtetünk 6,8 g metil-jodidot.
Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük és betöményítjük. A maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A keletkező maradékot szilikagél kolonnán kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: n-hexán- etil-acetát (3:1), így 11,74 g olajat kapunk. Az olajat etil-acetát és metanol elegyében feloldjuk. Az oldathoz 16 ml 10%-os sósav-metanol elegyet adunk, és az így kapott reakcióelegyet palládium-szén katalizátorral atmoszférikus nyomáson katalitikusán redukáljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet betöményítjük. ily módon 7,25 g dietil-2-amino-2-metil-malonát hidrokloridot kapunk.
’H-NMR (DMSO-de) tf ppm: 1,23 (t, 6H), 1,71 (s, 3H), 4,25 (q, 4H), 9,42 (széles s, 3H).
(3) Az így kapott (2) terméket és formil-glicint a 2. Összehasonlító példának megfelelően reagáltatjuk és így dietil-2-[(N-formil-glicil)· -amino]-2-metil-malonátot kapunk.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű szerves, transz izomer platina komplex előállítására — a képletbenR1 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l —4 szénatomos alkoxi)-, 1 — 4 szénatomos alkanoil-, (1 — 4 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, morfolino- karbonil-, tetrahidro-piranil-oxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkenilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkinilcsoport,1 — 4 szénatomos alkoxicsoport, 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoport, aminocsoport, pirrolidonilcsoport vagy 1 — 4 szénatomos alkoxi-1 — 4 szénatomos alkilén-karbonil-, 1 — 4 szénatomos alkanoil-, letrahidrofuril-karbonil-csoporttal helyettesített pírrolídinilcsoport, vagy furil- vagy tetrahidrofurilcsoport,Alk jelentése 1 — 4 szénatomos alkiléncsoport,X jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, n értéke 1 vagy 2 — azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű (1,2-diamino-ciklohexán)platinát — a képletben X1 és X2 jelentése reakcióképes csoport, előnyösen nitroto-, hidroxovagy halogeno-csoport, egy (III) általános képletű 2-(helyettesített amino)-malonsawal — a képletben R1, R2, Alk, X és n jelentése a tárgyi körben megadott — vagy ennek egy sójával reagáltatjuk.(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
- 2. Eljárás az (I) általános képletű szerves transz izomer platina komplex előállítására — a képletbenR* jelentése hidrogénatom,R2 jelentése hidrogénatom; 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítve lehet: hidroxilcsoporttal, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-4 szénatomos a!kil)-SO-csoporttal, (1 — 4 szénatomos alkil)-SO2-csoporttal vagy halogénatommal vagy 2 — 5 szénatomos alkanoil-csoporttal, morfolino-karbonil-csoporttal, tetrahidropiranil-oxi-csoporttal vagy 2 — 9 szénatomos alkoxi-alkoxi-csoporttal, 2—5 szénatomos alkenilcsoport; 2 — 5 szénatomos alkinilcsoport; 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport; 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; aminocsoport; pirrolidonilcsoKrt vagy pirrolidinilcsoport, amely helyettesítve tét: 2 — 5 szénatomos alkanoil-, (1—4 szénatomos alkanoil)-csoporttal vagy tetrahidrofuril-karbonil-csoporttal; furilcsoport vagy tetrahidrofurilcsoport;Alk jelentése 1 — 4 szénatomos alkiléncsoport, X jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, n értéke 1 vagy 2 - azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű (1,2-diamÍno-ciklohexán)platinát - a képletben X1 és X2 jelentése reakcióképes csoport, előnyösen nitráto-, hidroxovagy halogeno-csoport, egy (III) általános képletű 2-(helyettesített amino)-malonsawal — a képletben R1, R2, Alk, X és n jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek egy sójával reagáltatjuk.(Elsőbbsége: 1987.03. 06.)
- 3. Az 1, igénypont szerinti eljárás azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletébenR2 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, amely 1 vagy 2 következő atomcsoportokkal lehet helyettesítve: hidroxilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport, (1 -4 szénatomos alkil)-szulfinilcsoport, (1 — 4 szénatomos alkil)-szulfonilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(4 — 4 szénatomos alkil-oxi)-csoport, halogénatom, morfolino-karbonil-csoport és tetrahidropiranil-oxi-csoport; 2 — 5 szénatomos alkenilcsoport; 2 — 5 szénatomos alkinilcsoport; 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport; 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoport, aminocsoport; N-(1 — 4 szénatomos alkoxi)-(l — 4 szénatomos alkanoil)-pirrolidinil-csoport; N-(l— 4 szénatomos alkanoil)-pirrolidinil-csoport; oxo-pirrolidinil-csoport; (tetrahidrofuril-karbonil)-pirrolidinil-csoport; furilcsoport vagy tetrahidrofurilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azoknak az (1) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében az R! és R2 alkilcsoportként 1-3 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoportként 2 vagy 3 szénatomos alkenilcsoport, alkinilcsoportként 2 vagy 3 szénatomos alkoxicsoport, alkanoilcsoportként 2 vagy 3 szénatomos alkanoilcsoport,Alk jelentése 1 — 3 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése hidrogénatom,R2 jelentése hidrogénatom, 1 — 3 szénatomos alkilcsoport, a következő atomcsoportokkal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport: 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1 — 3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, halogénatom, aminocsoport, oxo-pirrolidinil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1987.03.06.)
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR2 jelentése hidrogénatom vagy klór-(l —3 szénatomos alkil)-csoport,X jelentése karbonilcsoport és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1987.03.06.)-9HU 198731 Β
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárások azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénalom vagy klór-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1987. 03.06.)
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás [2-[N-[N-(klór-acetil)-glicil]-amino|-malonát] (transz-1,2-diamino-ciklohexán)-platina előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1987. 03.06.)
- 9. A 7. igénypont szerinti eljárás [2-[N-(N-formil-glicil)-amino]-malonátj transz-1,2-diamino-ciklohexán)-platina előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1987.03.06.)
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletben X1 és X2 jelentése hidroxilcsoport, nitrátocsoport vagy halogenocsoport, vagy X1 és X2 együttesen szulfátocsoportol jelentenek.(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
- 11. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletben X1 és X2 jelentése hidroxilcsoport, nitrátocsoport vagy halogenocsoport, vagy X1 és X2 együttesen szulfátocsoportot jelentenek.(Elsőbbsége: 1987. 03. 06.)
- 12. Eljárás anti-tumor hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, Alk, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.03.04.)
- 13. Eljárás anti-tumor hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 2. igénypont szerinti előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, Alk, X és n jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5282387 | 1987-03-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47124A HUT47124A (en) | 1989-01-30 |
| HU198731B true HU198731B (en) | 1989-11-28 |
Family
ID=12925570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881066A HU198731B (en) | 1987-03-06 | 1988-03-04 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising organic platinum complex as active ingredient and for producing the active ingredient |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4886894A (hu) |
| EP (1) | EP0281412A3 (hu) |
| KR (1) | KR880011187A (hu) |
| CN (1) | CN88101195A (hu) |
| AU (1) | AU604299B2 (hu) |
| DK (1) | DK120488A (hu) |
| FI (1) | FI881008A (hu) |
| HU (1) | HU198731B (hu) |
| IL (1) | IL85595A0 (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1216687B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Boehringer Biochemia Srl | Complessi di platino (ii), loro preparazione e impiego come antitumorali. |
| US5028726A (en) * | 1990-02-07 | 1991-07-02 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Platinum amine sulfoxide complexes |
| DE69130261T2 (de) * | 1991-03-23 | 1999-05-20 | Sunkyong Ind Ltd | Platinkomplexe und verfahren zu deren herstellung |
| AU2006222657B2 (en) * | 2000-01-04 | 2009-01-15 | Access Pharmaceuticals, Inc. | N,O-amidomalonate platinum complexes |
| US7166733B2 (en) | 2000-01-04 | 2007-01-23 | Access Pharmaceuticals, Inc. | O,O'-Amidomalonate and N,O-Amidomalonate platinum complexes |
| US6692734B2 (en) | 2000-01-04 | 2004-02-17 | Access Pharmaceuticals, Inc. | N,O-amidomalonate platinum complexes |
| CN1254283C (zh) * | 2004-04-20 | 2006-05-03 | 钱倚天 | 医用针一次性使用安全保护装置 |
| CN102863474A (zh) | 2011-07-09 | 2013-01-09 | 陈小平 | 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用 |
| CN102993239A (zh) | 2011-09-19 | 2013-03-27 | 陈小平 | 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115418A (en) * | 1976-09-02 | 1978-09-19 | Government Of The United States Of America | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity |
| US4284579A (en) * | 1979-07-17 | 1981-08-18 | The United States Of America As Represented By The Of The Department Of Health & Human Services | (N-Phosphonacetyl-L-aspartato)(1,2-diaminocyclchexane)platinum(II) or alkali metal salt |
| US4551502A (en) * | 1979-09-14 | 1985-11-05 | Howell Bobby A | Macromolecular complexes of amidocarbonylic water-soluble polymers and square platinous and equivalent organometallics |
| US4594238A (en) * | 1980-08-08 | 1986-06-10 | Regents Of University Of Minnesota | Inhibition of undesired effect of platinum compounds |
| US4584392A (en) * | 1982-11-10 | 1986-04-22 | Inco Alloys International, Inc. | Platinum and palladium complexes |
| IL67789A (en) * | 1983-01-31 | 1986-09-30 | Yissum Res Dev Co | Amino-substituted malonato platinum(ii)complexes and method for their preparation |
| US4665210A (en) * | 1984-12-17 | 1987-05-12 | American Cyanamid Company | Platinum complexes of aliphatic tricarboxylic acids |
| JPS61249993A (ja) * | 1985-04-26 | 1986-11-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 新規有機白金錯体及びその製法 |
| US5041581A (en) * | 1985-10-18 | 1991-08-20 | The University Of Texas System Board Of Regents | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
-
1988
- 1988-03-01 IL IL85595A patent/IL85595A0/xx unknown
- 1988-03-04 AU AU12687/88A patent/AU604299B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-04 US US07/164,489 patent/US4886894A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-04 FI FI881008A patent/FI881008A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 DK DK120488A patent/DK120488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-04 HU HU881066A patent/HU198731B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 EP EP88301905A patent/EP0281412A3/en not_active Ceased
- 1988-03-04 KR KR1019880002270A patent/KR880011187A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-03-05 CN CN198888101195A patent/CN88101195A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0281412A2 (en) | 1988-09-07 |
| FI881008A (fi) | 1988-09-07 |
| DK120488A (da) | 1988-09-07 |
| US4886894A (en) | 1989-12-12 |
| FI881008A0 (fi) | 1988-03-04 |
| KR880011187A (ko) | 1988-10-27 |
| IL85595A0 (en) | 1988-08-31 |
| DK120488D0 (da) | 1988-03-04 |
| CN88101195A (zh) | 1988-09-28 |
| AU604299B2 (en) | 1990-12-13 |
| HUT47124A (en) | 1989-01-30 |
| AU1268788A (en) | 1988-09-08 |
| EP0281412A3 (en) | 1988-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1012498B (zh) | N-(2′-氨基苯基)-苯甲酰胺衍生物的制备方法 | |
| US5091521A (en) | Cis-platinum complexes, a process for the preparation thereof, and pharmaceuticals containing these compounds | |
| US4882447A (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| HU198731B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising organic platinum complex as active ingredient and for producing the active ingredient | |
| WO2017070878A1 (zh) | C14-位羟基酯化的雷公藤甲素氨基酸衍生物、及其制备方法和应用 | |
| JPS6310789A (ja) | 新規ポドフイロトキシン誘導体 | |
| CN108218800B (zh) | 1，2，3-三氮唑类氨肽酶n抑制剂及其制备方法和应用 | |
| AU618536B2 (en) | Novel 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| KR19980079543A (ko) | 백색(iv)착체 및 이를 함유하는 의약 | |
| US5008419A (en) | Novel platinum complex | |
| JPH03151396A (ja) | 強い抗腫瘍活性を有する水及び溶媒に可溶なアキシャルヒドロキシ及びモノ及びジカルボン酸誘導体 | |
| JPH05247001A (ja) | 置換ベンゾイルウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤 | |
| CH496693A (fr) | Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'isoindolino-sulfonylurée | |
| CA2196102A1 (fr) | Derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH05331166A (ja) | ビタミンｃ及びビタミンｅを含む結合体ならびに製造方法 | |
| JPH0256421A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPH0267217A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| US20140187626A1 (en) | Oxanorbornadiene derivatives and their anticancer activities | |
| JP4010814B2 (ja) | メバロン酸誘導体 | |
| EP0341318A1 (en) | Novel platinum (ii) complex, process for preparing the same, and therapeutic agent for malignant tumor | |
| JPH0194A (ja) | 新規有機白金錯体 | |
| JPS59210018A (ja) | 抗悪性腫瘍剤 | |
| JP2778043B2 (ja) | 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 | |
| CN117050053A (zh) | 一种新型噻吩类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 | |
| JPH01197486A (ja) | 新規ポドフィロトキシン誘導体、抗腫瘍剤及び中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |