JPH05247001A - 置換ベンゾイルウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤 - Google Patents
置換ベンゾイルウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、抗癌剤として有用な置換ベンゾイ
ルウレア誘導体又はその塩を提供する。 【構成】一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｑは−Ｒ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３又は−Ｒ２Ｎ
（Ｚ４）ＣＯＲ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３、Ｒ１及びＲ２は低級
アルキルチオ又はフェニルで置換されてもよいアルカン
ジイル、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はＨ又は低級アルキ
ル、Ｒ１及びＺ２は互いに結合して隣接する窒素原子と
共に複素環を形成してもよく、Ｘはハロゲン、低級アル
キル又はＣＦ３、Ｙはハロゲン〕で表わされる置換ベン
ゾイルウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法、そ
れらを含有する抗癌剤及びそれらの製造用中間体
ルウレア誘導体又はその塩を提供する。 【構成】一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｑは−Ｒ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３又は−Ｒ２Ｎ
（Ｚ４）ＣＯＲ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３、Ｒ１及びＲ２は低級
アルキルチオ又はフェニルで置換されてもよいアルカン
ジイル、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はＨ又は低級アルキ
ル、Ｒ１及びＺ２は互いに結合して隣接する窒素原子と
共に複素環を形成してもよく、Ｘはハロゲン、低級アル
キル又はＣＦ３、Ｙはハロゲン〕で表わされる置換ベン
ゾイルウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法、そ
れらを含有する抗癌剤及びそれらの製造用中間体
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な置換ベンゾイルウ
レア誘導体又はその塩を含有する抗癌剤に関する。
レア誘導体又はその塩を含有する抗癌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】これまでに、抗癌剤の有効成分として幾
つかのタイプのベンゾイルウレア系化合物が提案されて
いる。例えば、ＥＰ特許公開４１３９７７号明細書には
ベンゾイル基の２位に置換又は無置換アミノ基を有する
ベンゾイルウレア系化合物が記載されている。しかしな
がら、当該化合物の脂溶性はある程度向上したが、その
水溶性は低く、後述のとおり高い水溶性を有するものの
出現が希求されている。
つかのタイプのベンゾイルウレア系化合物が提案されて
いる。例えば、ＥＰ特許公開４１３９７７号明細書には
ベンゾイル基の２位に置換又は無置換アミノ基を有する
ベンゾイルウレア系化合物が記載されている。しかしな
がら、当該化合物の脂溶性はある程度向上したが、その
水溶性は低く、後述のとおり高い水溶性を有するものの
出現が希求されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】元来ベンゾイルウレア
系化合物は、水又は有機溶媒への溶解性が低い物質であ
る。ベンゾイルウレア系化合物を抗癌剤として開発する
には、溶解性を改善することが１つの課題であった。本
発明では水への溶解性を改善した新規な置換ベンゾイル
ウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法、それらを
含有する抗癌剤及びそれらの製造用中間体を提供する。
系化合物は、水又は有機溶媒への溶解性が低い物質であ
る。ベンゾイルウレア系化合物を抗癌剤として開発する
には、溶解性を改善することが１つの課題であった。本
発明では水への溶解性を改善した新規な置換ベンゾイル
ウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法、それらを
含有する抗癌剤及びそれらの製造用中間体を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記ＥＰ
特許公開４１３９７７号明細書に記載されたベンゾイル
の２位にアミノ基を有するベンゾイルウレア系化合物の
高い抗癌活性に着目し、その抗癌活性を維持しながら水
への溶解性を改善した誘導体を見出すべく検討を重ね
た。その結果、前記ベンゾイルウレア系化合物のベンゾ
イル基の２位のアミノ基に一定のアミノアシル基を導入
すると所望の化合物が得られるとの知見を得、本発明を
完成した。
特許公開４１３９７７号明細書に記載されたベンゾイル
の２位にアミノ基を有するベンゾイルウレア系化合物の
高い抗癌活性に着目し、その抗癌活性を維持しながら水
への溶解性を改善した誘導体を見出すべく検討を重ね
た。その結果、前記ベンゾイルウレア系化合物のベンゾ
イル基の２位のアミノ基に一定のアミノアシル基を導入
すると所望の化合物が得られるとの知見を得、本発明を
完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化６】
【０００７】〔式中、Ｑは−Ｒ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３基又は
−Ｒ２Ｎ（Ｚ４）ＣＯＲ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３基であり、Ｒ
１及びＲ２はそれぞれ低級アルキルチオ基又はフェニル
基で置換されてもよいアルカンジイル基であり、Ｚ１、
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はそれぞれ水素原子又は低級アルキ
ル基であり、Ｒ１及びＺ２は互いに結合して隣接する窒
素原子と共に複素環を形成してもよく、Ｘはハロゲン原
子、低級アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、
Ｙはハロゲン原子である〕で表わされる置換ベンゾイル
ウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法、それらを
含有する抗癌剤及びそれらの製造用中間体に関する。
−Ｒ２Ｎ（Ｚ４）ＣＯＲ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３基であり、Ｒ
１及びＲ２はそれぞれ低級アルキルチオ基又はフェニル
基で置換されてもよいアルカンジイル基であり、Ｚ１、
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はそれぞれ水素原子又は低級アルキ
ル基であり、Ｒ１及びＺ２は互いに結合して隣接する窒
素原子と共に複素環を形成してもよく、Ｘはハロゲン原
子、低級アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、
Ｙはハロゲン原子である〕で表わされる置換ベンゾイル
ウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法、それらを
含有する抗癌剤及びそれらの製造用中間体に関する。
【０００８】一般式（Ｉ）において、置換基Ｑに含まれ
Ｒ１又はＲ２で定義されるアルカンジイル基は、直鎖又
は枝分れ鎖のいずれのものであってもよく、例えばメチ
レン基、エチレン基、１，１−エタンジイル基、プロピ
レン基、１，１−又は１，２−プロパンジイル基、ブチ
レン基、１，１−、１，２−又は１，３−ブタンジイル
基、ペンチレン基、１，１−、１，２−、１，３−又は
１，４−ペンタンジイル基などの炭素数１〜８のものが
挙げられる。また、これらのアルカンジイル基は低級ア
ルキルチオ基又はフェニル基で置換されてもよい。Ｒ１
又はＲ２で定義される置換基としての低級アルキルチオ
基の低級アルキル部分、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で定
義される低級アルキル基あるいは置換基Ｘで定義される
低級アルキル基は、直鎖又は枝分れ鎖のいずれのもので
あってもよく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ一ブチル基、ペンチル基などの炭素数
１〜６のものが挙げられるが、炭素数１〜２のものが望
ましい。Ｒ１及びＺ２は互いに結合して隣接する窒素原
子と共に複素環を形成してもよい。複素環としては、モ
ルホリノ基、アジリジニル基、ピロリジニル基、ピペリ
ジノ基、ピロリル基などが挙げられる。置換基Ｘ又はＹ
で定義されるハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原
子、臭素原子又は沃素原子が挙げられる。
Ｒ１又はＲ２で定義されるアルカンジイル基は、直鎖又
は枝分れ鎖のいずれのものであってもよく、例えばメチ
レン基、エチレン基、１，１−エタンジイル基、プロピ
レン基、１，１−又は１，２−プロパンジイル基、ブチ
レン基、１，１−、１，２−又は１，３−ブタンジイル
基、ペンチレン基、１，１−、１，２−、１，３−又は
１，４−ペンタンジイル基などの炭素数１〜８のものが
挙げられる。また、これらのアルカンジイル基は低級ア
ルキルチオ基又はフェニル基で置換されてもよい。Ｒ１
又はＲ２で定義される置換基としての低級アルキルチオ
基の低級アルキル部分、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で定
義される低級アルキル基あるいは置換基Ｘで定義される
低級アルキル基は、直鎖又は枝分れ鎖のいずれのもので
あってもよく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ一ブチル基、ペンチル基などの炭素数
１〜６のものが挙げられるが、炭素数１〜２のものが望
ましい。Ｒ１及びＺ２は互いに結合して隣接する窒素原
子と共に複素環を形成してもよい。複素環としては、モ
ルホリノ基、アジリジニル基、ピロリジニル基、ピペリ
ジノ基、ピロリル基などが挙げられる。置換基Ｘ又はＹ
で定義されるハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原
子、臭素原子又は沃素原子が挙げられる。
【０００９】一般式（Ｉ）で表わされる置換ベンゾイル
ウレア誘導体は、置換基Ｑに含まれるアミノ部分によっ
て塩を形成する。抗癌剤として使用される前記置換ベン
ゾイルウレア誘導体の塩としては、医薬として許容され
るものであればいずれのものでもよいが、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機酸；酢酸、メ
タンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマル酸、アジピン酸、グルコン酸、乳酸、クエ
ン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、サリチル
酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギニン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクト
ロン酸などの有機酸から形成される塩が挙げられる。な
かでも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、メタン
スルホン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸が望
ましい。また、ハロゲン化アルキルとともに塩を形成す
ることもできる。本発明の置換ベンゾイルウレア誘導体
の塩にはそれらをも含まれる。
ウレア誘導体は、置換基Ｑに含まれるアミノ部分によっ
て塩を形成する。抗癌剤として使用される前記置換ベン
ゾイルウレア誘導体の塩としては、医薬として許容され
るものであればいずれのものでもよいが、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機酸；酢酸、メ
タンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマル酸、アジピン酸、グルコン酸、乳酸、クエ
ン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、サリチル
酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギニン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクト
ロン酸などの有機酸から形成される塩が挙げられる。な
かでも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、メタン
スルホン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸が望
ましい。また、ハロゲン化アルキルとともに塩を形成す
ることもできる。本発明の置換ベンゾイルウレア誘導体
の塩にはそれらをも含まれる。
【００１０】一般式（Ｉ）で表わされる化合物には、置
換基Ｑに含まれる不斉炭素に起因する光学異性体が存在
する。本発明の置換ベンゾイルウレア誘導体にはＤ体、
Ｌ体及びラセミ体が含まれる。
換基Ｑに含まれる不斉炭素に起因する光学異性体が存在
する。本発明の置換ベンゾイルウレア誘導体にはＤ体、
Ｌ体及びラセミ体が含まれる。
【００１１】本発明の化合物としては以下のものが望ま
しい。一般式（Ｉ）で表わされる置換ベンゾイルウレア
誘導体又はその塩において、 （１）Ｚ１が水素原子である化合物又はその塩 （２）Ｑが，Ｒ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３基であり、Ｒ１がアル
カンジイル基であり、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ水素原子
又は低級アルキル基である化合物又はその塩 （３）Ｘが塩素原子又はメチル基であり、Ｙが塩素原子
又は臭素原子である化合物又はその塩 （４）一般式（Ｉ）における置換ピリミジニルオキシ基
がウレアに結合したフェニル基の４位にあり、Ｘがその
３位にある化合物又はその塩 またＮ−〔４−（５−ブロモー２−ピリミジニルオキ
シ）−３−メチルフェニル〕−Ｎ′ー（２−グリシルア
ミノ）ベンゾイルウレア、 Ｎ−〔４−（５−ブロモ−
２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルフェニル〕−
Ｎ′−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ〕ベ
ンゾイルウレア又はＮ−〔４−（５−ブロモ−２−ピリ
ミジニルオキシ）−３−メチルフェニル〕−Ｎ′−（２
−サルコシルアミノ）ベンゾイルウレア或いはそれらの
塩がより望ましい。
しい。一般式（Ｉ）で表わされる置換ベンゾイルウレア
誘導体又はその塩において、 （１）Ｚ１が水素原子である化合物又はその塩 （２）Ｑが，Ｒ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３基であり、Ｒ１がアル
カンジイル基であり、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ水素原子
又は低級アルキル基である化合物又はその塩 （３）Ｘが塩素原子又はメチル基であり、Ｙが塩素原子
又は臭素原子である化合物又はその塩 （４）一般式（Ｉ）における置換ピリミジニルオキシ基
がウレアに結合したフェニル基の４位にあり、Ｘがその
３位にある化合物又はその塩 またＮ−〔４−（５−ブロモー２−ピリミジニルオキ
シ）−３−メチルフェニル〕−Ｎ′ー（２−グリシルア
ミノ）ベンゾイルウレア、 Ｎ−〔４−（５−ブロモ−
２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルフェニル〕−
Ｎ′−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ〕ベ
ンゾイルウレア又はＮ−〔４−（５−ブロモ−２−ピリ
ミジニルオキシ）−３−メチルフェニル〕−Ｎ′−（２
−サルコシルアミノ）ベンゾイルウレア或いはそれらの
塩がより望ましい。
【００１２】一般式（Ｉ）で表わされる置換ベンゾイル
ウレア誘導体は、次のような方法で製造できる。 （１）
ウレア誘導体は、次のような方法で製造できる。 （１）
【００１３】
【化７】
【００１４】〔式中、Ｑ′は−Ｒ１Ｎ（Ｚ２）Ａ基又は
−Ｒ２Ｎ（Ｚ４）ＣＯＲ１Ｎ（Ｚ２）Ａ基であり、Ａは
保護基又は低級アルキル基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、
Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４は前述の通りであり、但しＺ
２が水素原子のときＡは保護基である〕 Ｑ′に含まれるＡが保護基の場合には前記反応の後に保
護基を除去する。
−Ｒ２Ｎ（Ｚ４）ＣＯＲ１Ｎ（Ｚ２）Ａ基であり、Ａは
保護基又は低級アルキル基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、
Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４は前述の通りであり、但しＺ
２が水素原子のときＡは保護基である〕 Ｑ′に含まれるＡが保護基の場合には前記反応の後に保
護基を除去する。
【００１５】（２） 上記（１）の工程で得られる前記
一般式（Ｉ）で表わされる置換ベンゾイルウレア誘導体
又はその塩を医薬として許容される塩に変換する。
一般式（Ｉ）で表わされる置換ベンゾイルウレア誘導体
又はその塩を医薬として許容される塩に変換する。
【００１６】前記（１）の工程の反応には一般に知られ
ているペプチド結合生成法（参照「ペプチド合成の基礎
と実験」泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典 著、
丸善株式会社発行）と同様の反応を用いることができ
る。例えば、Ｃ端活性化法、カップリング試薬法などが
挙げられる。いずれの方法も一般式Ｑ′ＣＯＯＨ又はそ
の反応性誘導体としての一般式Ｑ′ＣＯＢが反応原料と
して使用され、前述のペプチド結合生成法に準じて反応
原料が使用されうる。Ｃ端活性化法はさらに活性エステ
ル法、混合酸無水物法及びアジド法などに分類すること
ができる。活性エステル法のときＢは４−ニトロフェニ
ルオキシ基、１，３，５−トリクロロフェニルオキシ
基、ペンタフルオロフェニルオキシ基、スクシンイミド
オキシ基、５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イ
ミドオキシ基、８−キノリルオキシ基などである。混合
酸無水物法のときＢはイソブチルオキシカルボニルオキ
シ基及びピバロイルオキシ基などである。アジド法のと
きＢはアジド基である。Ｃ端活性法を用いるとき必要に
応じて塩基、溶媒を用いることができる。カップリング
試薬法はさらにカルボジイミド法、カルボジイミド−添
加物法、カルボニルジイミダゾール法、Ｗｏｏｄｗａｒ
ｄの試薬「Ｋ」による方法、Ｎ−エチル−２’−ヒドロ
キシベンズイソキサゾリウムトリフルオロホウ酸塩法、
１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキシキノリン法、「Ｂｏｐ試薬」法及びジフェニル
ホスホリルアジド法などに分類することができる。カッ
プリング試薬法のときＢは水酸基である。カップリング
試薬法を用いるとき必要に応じて塩基、溶媒を用いるこ
とができる。
ているペプチド結合生成法（参照「ペプチド合成の基礎
と実験」泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典 著、
丸善株式会社発行）と同様の反応を用いることができ
る。例えば、Ｃ端活性化法、カップリング試薬法などが
挙げられる。いずれの方法も一般式Ｑ′ＣＯＯＨ又はそ
の反応性誘導体としての一般式Ｑ′ＣＯＢが反応原料と
して使用され、前述のペプチド結合生成法に準じて反応
原料が使用されうる。Ｃ端活性化法はさらに活性エステ
ル法、混合酸無水物法及びアジド法などに分類すること
ができる。活性エステル法のときＢは４−ニトロフェニ
ルオキシ基、１，３，５−トリクロロフェニルオキシ
基、ペンタフルオロフェニルオキシ基、スクシンイミド
オキシ基、５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イ
ミドオキシ基、８−キノリルオキシ基などである。混合
酸無水物法のときＢはイソブチルオキシカルボニルオキ
シ基及びピバロイルオキシ基などである。アジド法のと
きＢはアジド基である。Ｃ端活性法を用いるとき必要に
応じて塩基、溶媒を用いることができる。カップリング
試薬法はさらにカルボジイミド法、カルボジイミド−添
加物法、カルボニルジイミダゾール法、Ｗｏｏｄｗａｒ
ｄの試薬「Ｋ」による方法、Ｎ−エチル−２’−ヒドロ
キシベンズイソキサゾリウムトリフルオロホウ酸塩法、
１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキシキノリン法、「Ｂｏｐ試薬」法及びジフェニル
ホスホリルアジド法などに分類することができる。カッ
プリング試薬法のときＢは水酸基である。カップリング
試薬法を用いるとき必要に応じて塩基、溶媒を用いるこ
とができる。
【００１７】前記（１）の工程においてＡが保護基の場
合、その化合物は後記一般式（ＩＩＩ）で表わされ、そ
の保護基としては一般に知られているベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（以下
Ｂｏｃ）基、ｐ−ビフェニルイソプロピルオキシカルボ
ニル基、ホルミル基、２−ニトロフェニルスルフェニル
基及びジフェニルホスフィノチオイル基などが用いられ
る。Ｑ′に含まれるＡで定義される低級アルキル基は、
Ｚ３で定義された前述のものと同様である。
合、その化合物は後記一般式（ＩＩＩ）で表わされ、そ
の保護基としては一般に知られているベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（以下
Ｂｏｃ）基、ｐ−ビフェニルイソプロピルオキシカルボ
ニル基、ホルミル基、２−ニトロフェニルスルフェニル
基及びジフェニルホスフィノチオイル基などが用いられ
る。Ｑ′に含まれるＡで定義される低級アルキル基は、
Ｚ３で定義された前述のものと同様である。
【００１８】保護基を除去する方法としては一般に知ら
れている方法を用いることができる。例えば、接触還元
法及び塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸を用いる方法な
どがある。保護基の種類により適当な保護基の除去方法
を用いればよい。保護基を除去する方法に酸を用いる
と、前記一般式（Ｉ）で表わされる置換ベンゾイルウレ
ア誘導体は用いられた酸の塩として得られる。
れている方法を用いることができる。例えば、接触還元
法及び塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸を用いる方法な
どがある。保護基の種類により適当な保護基の除去方法
を用いればよい。保護基を除去する方法に酸を用いる
と、前記一般式（Ｉ）で表わされる置換ベンゾイルウレ
ア誘導体は用いられた酸の塩として得られる。
【００１９】前記（２）の工程における一般式（Ｉ）で
表わされる置換ベンゾイルウレア誘導体の塩には、前記
（１）の工程で得られる、医薬として許容される塩以外
の塩が含まれる。
表わされる置換ベンゾイルウレア誘導体の塩には、前記
（１）の工程で得られる、医薬として許容される塩以外
の塩が含まれる。
【００２０】前記（１）の工程中、一般式（ＩＩ）で表
わされる置換ベンゾイルウレア系化合物はＥＰ特許公開
４１３９７７号明細書に記載され、そこに記載の方法に
よって製造することができる。また、一般式（ＩＩ）で
表わされる置換ベンゾイルウレア系化合物中、Ｚ１が水
素原子のものは一般式（ＩＶ）
わされる置換ベンゾイルウレア系化合物はＥＰ特許公開
４１３９７７号明細書に記載され、そこに記載の方法に
よって製造することができる。また、一般式（ＩＩ）で
表わされる置換ベンゾイルウレア系化合物中、Ｚ１が水
素原子のものは一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化８】
【００２２】〔式中、Ｘ及びＹは前述の通りである〕で
表わされる化合物をジメチルホルムアミドのような溶媒
と水とのの存在下にハイドロサルファイトナトリウムで
還元することによっても製造することができる。
表わされる化合物をジメチルホルムアミドのような溶媒
と水とのの存在下にハイドロサルファイトナトリウムで
還元することによっても製造することができる。
【００２３】以下に本発明の実施例を記載するが、本発
明はこれら実施例に決して限定されるものではない。
明はこれら実施例に決して限定されるものではない。
【００２４】
合成例１ Ｎ−〔４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル
オキシ）−３−クロロフェニル〕−Ｎ′−〔２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ〕ベンゾイルウレア塩酸
塩の合成
オキシ）−３−クロロフェニル〕−Ｎ′−〔２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ〕ベンゾイルウレア塩酸
塩の合成
【００２５】（１） ４−ジメチルアミノピリジン７．
０６ｇを乾燥塩化メチレン９００ｍｌに加え、攪拌下１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩１１．０ｇ及びＮ−（２−アミノベンゾ
イル）−Ｎ′−〔４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル
オキシ）−３−クロロフェニル〕ウレア２３．７ｇを順
番に加え、１５分間室温で攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルグ
リシン５．９４ｇを加え、室温で４０時間攪拌した。不
溶物をろ過で除き、塩化メチレンで洗浄した。ろ液の塩
化メチレンを濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒、塩化メチレン：ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１：１）により精製して融点１９２−１
９３°ＣのＮ−〔４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル
オキシ）−３−クロロフェニル〕−Ｎ′−〔２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ〕ベンゾイルウレア２．
８６ｇを得た。
０６ｇを乾燥塩化メチレン９００ｍｌに加え、攪拌下１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩１１．０ｇ及びＮ−（２−アミノベンゾ
イル）−Ｎ′−〔４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル
オキシ）−３−クロロフェニル〕ウレア２３．７ｇを順
番に加え、１５分間室温で攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルグ
リシン５．９４ｇを加え、室温で４０時間攪拌した。不
溶物をろ過で除き、塩化メチレンで洗浄した。ろ液の塩
化メチレンを濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒、塩化メチレン：ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１：１）により精製して融点１９２−１
９３°ＣのＮ−〔４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル
オキシ）−３−クロロフェニル〕−Ｎ′−〔２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ〕ベンゾイルウレア２．
８６ｇを得た。
【００２６】（２） 上記反応で得られたＮ−〔４−
（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）−３−クロロ
フェニル〕−Ｎ′−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシ
ル）アミノ〕ベンゾイルウレア０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２ｍｌ及び塩化メチレン１０ｍｌに溶
解し、氷冷下過剰の塩酸ガスを吹き込んだ。その後２時
間室温で放置後、塩化メチレンを留去し、ジエチルエー
テルを加えて析出した結晶をろ取した。真空乾燥するこ
とにより融点１６４−１６９°Ｃの目的物（後記化合物
Ｎｏ．２）０．４２ｇを得た。
（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）−３−クロロ
フェニル〕−Ｎ′−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシ
ル）アミノ〕ベンゾイルウレア０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２ｍｌ及び塩化メチレン１０ｍｌに溶
解し、氷冷下過剰の塩酸ガスを吹き込んだ。その後２時
間室温で放置後、塩化メチレンを留去し、ジエチルエー
テルを加えて析出した結晶をろ取した。真空乾燥するこ
とにより融点１６４−１６９°Ｃの目的物（後記化合物
Ｎｏ．２）０．４２ｇを得た。
【００２７】合成例２ Ｎ−〔４−（５−ブロモ−２−
ピリミジニルオキシ）−３−クロロフェニル〕−Ｎ′−
（２−グリシルアミノ）ベンゾイルウレア塩酸塩の合成
ピリミジニルオキシ）−３−クロロフェニル〕−Ｎ′−
（２−グリシルアミノ）ベンゾイルウレア塩酸塩の合成
【００２８】（１） ４−ジメチルアミノピリジン５．
８０ｇを乾燥塩化メチレン１０００ｍｌに加え、攪拌下
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩９．１１ｇ及びＮ−（２−アミノベン
ゾイル）−Ｎ′−〔４−（５−ブロモ−２−ピリミジニ
ルオキシ）−３−クロロフェニル〕ウレア２０．０ｇを
順番に加え、１５分間室温で攪拌後、Ｂｏｃ−グリシン
８．３３ｇを加え、室温で４０時間攪拌した。不溶物を
ろ過で除き、塩化メチレンで洗浄した。ろ液の塩化メチ
レンを濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒、塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１）に
より精製して融点１４５−１９２°ＣのＮ−〔４−（５
−ブロモー２−ピリミジニルオキシ）−３−クロロフェ
ニル〕−Ｎ′−（２−Ｂｏｃ−グリシルアミノ）ベンゾ
イルウレア３．５ｇを得た。
８０ｇを乾燥塩化メチレン１０００ｍｌに加え、攪拌下
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩９．１１ｇ及びＮ−（２−アミノベン
ゾイル）−Ｎ′−〔４−（５−ブロモ−２−ピリミジニ
ルオキシ）−３−クロロフェニル〕ウレア２０．０ｇを
順番に加え、１５分間室温で攪拌後、Ｂｏｃ−グリシン
８．３３ｇを加え、室温で４０時間攪拌した。不溶物を
ろ過で除き、塩化メチレンで洗浄した。ろ液の塩化メチ
レンを濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒、塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１）に
より精製して融点１４５−１９２°ＣのＮ−〔４−（５
−ブロモー２−ピリミジニルオキシ）−３−クロロフェ
ニル〕−Ｎ′−（２−Ｂｏｃ−グリシルアミノ）ベンゾ
イルウレア３．５ｇを得た。
【００２９】（２） 上記反応と同様にして得られたＮ
−〔４−（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）−３
−クロロフェニル〕−Ｎ′−（２−Ｂｏｃ−グリシルア
ミノ）ベンゾイルウレア５．０８ｇをトリフルオロ酢酸
４８ｍｌと室温で１時間３０分攪拌下反応させた。反応
終了後、過剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去して、残渣
にジエチルエーテルを加えて１時間攪拌後析出した結晶
をろ取することにより、融点２１２−２４５°Ｃ（分
解）のＮ−〔４−（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキ
シ）−３−クロロフェニル〕−Ｎ′−（２−グリシルア
ミノ）ベンゾイルウレア・トリフルオロ酢酸塩３．３５
ｇを得た。
−〔４−（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）−３
−クロロフェニル〕−Ｎ′−（２−Ｂｏｃ−グリシルア
ミノ）ベンゾイルウレア５．０８ｇをトリフルオロ酢酸
４８ｍｌと室温で１時間３０分攪拌下反応させた。反応
終了後、過剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去して、残渣
にジエチルエーテルを加えて１時間攪拌後析出した結晶
をろ取することにより、融点２１２−２４５°Ｃ（分
解）のＮ−〔４−（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキ
シ）−３−クロロフェニル〕−Ｎ′−（２−グリシルア
ミノ）ベンゾイルウレア・トリフルオロ酢酸塩３．３５
ｇを得た。
【００３０】（３） 上記反応で得られたＮ−〔４−
（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）−３−クロロ
フェニル〕−Ｎ′−（２−グリシルアミノ）ベンゾイル
ウレア・トリフルオロ酢酸塩１．３７ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３ｍｌ及びメタノール２ｍｌに溶解
し、氷冷及び攪拌下塩酸ガスを大過剰に吹き込んだ。し
ばらくすると結晶が析出し攪拌できなくなったので、メ
タノール１０ｍｌを加えて、攪拌下塩酸ガスを吹き込ん
だ。反応終了後、ろ過し、メタノールで洗浄した。真空
乾燥することにより融点２０１一２０３°Ｃ（分解）の
目的物（後記化合物Ｎｏ．１）１．０８ｇを得た。
（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）−３−クロロ
フェニル〕−Ｎ′−（２−グリシルアミノ）ベンゾイル
ウレア・トリフルオロ酢酸塩１．３７ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３ｍｌ及びメタノール２ｍｌに溶解
し、氷冷及び攪拌下塩酸ガスを大過剰に吹き込んだ。し
ばらくすると結晶が析出し攪拌できなくなったので、メ
タノール１０ｍｌを加えて、攪拌下塩酸ガスを吹き込ん
だ。反応終了後、ろ過し、メタノールで洗浄した。真空
乾燥することにより融点２０１一２０３°Ｃ（分解）の
目的物（後記化合物Ｎｏ．１）１．０８ｇを得た。
【００３１】本発明化合物を製造する際に出発物質とし
て用いられる一般式（ＩＩ）で表わされる置換ベンゾイ
ルウレア系化合物の代表例を表１に記載する。
て用いられる一般式（ＩＩ）で表わされる置換ベンゾイ
ルウレア系化合物の代表例を表１に記載する。
【００３２】
【表１】
【００３３】前記合成例２（１）に準じて合成される一
般式（ＩＩＩ）で表わされる中間体化合物の代表例を表
２に記載する。
般式（ＩＩＩ）で表わされる中間体化合物の代表例を表
２に記載する。
【００３４】
【表２】
【００３５】前記合成例２（２）に準じて合成される一
般式（Ｉ）で表わされる置換ベンゾイルウレア誘導体の
トリフルオロ酢酸塩の代表例を表３に記載する。
般式（Ｉ）で表わされる置換ベンゾイルウレア誘導体の
トリフルオロ酢酸塩の代表例を表３に記載する。
【００３６】
【表３】
【００３７】次に、本発明の置換ベンゾイルウレア誘導
体又はその塩の代表例を表４、表５及び表６に記載す
る。
体又はその塩の代表例を表４、表５及び表６に記載す
る。
【００３８】
【表４】
【００３９】
【表５】
【００４０】
【表６】
【００４１】化合物Ｎｏ．５６：Ｎ−〔３−（５−ブロ
モ−２−ピリミジニルオキシ）−４−メチルフェニル〕
−Ｎ′−（２−グリシルアミノ）ベンゾイルウレア 塩
酸塩 化合物Ｎｏ．３：〔α〕５８９ ２０＝−１１．４°（ｃ
２．０１，ＤＭＳＯ） 化合物Ｎｏ．４：〔α〕５８９ ２０＝＋１４．３°（ｃ
２．１６５，ＤＭＳＯ）
モ−２−ピリミジニルオキシ）−４−メチルフェニル〕
−Ｎ′−（２−グリシルアミノ）ベンゾイルウレア 塩
酸塩 化合物Ｎｏ．３：〔α〕５８９ ２０＝−１１．４°（ｃ
２．０１，ＤＭＳＯ） 化合物Ｎｏ．４：〔α〕５８９ ２０＝＋１４．３°（ｃ
２．１６５，ＤＭＳＯ）
【００４２】本発明の化合物は、マウス実験腫瘍である
Ｐ−３８８ ロイケミア、Ｌ−１２１０ロイケミア、Ｂ
−１６メラノーマ、Ｍ−５０７６ザルコーマ（ｓａｒｃ
ｏｍａ）、コロン（Ｃｏｌｏｎ）３８、コロン（Ｃｏｌ
ｏｎ）２６、ルイス肺癌（Ｌｅｗｉｓ ｌｕｎｇ ｃａ
ｒｃｉｎｏｍａ）などの癌に対して有効である。一方、
試験化合物の抗新生物に対する有効性を判定するため
に、マウス実験腫瘍を用いる試験方法が米国立癌研究所
（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅ）により確立されている。これらは「Ｃａｎｅｒ Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ，ＩＩＩ部，
３巻，Ｎｏ．２，（１９７２）、デラン（Ｄｅｒａ
ｎ）、グリーンベルグ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）、マクド
ナルド（ＭａｃＤｏｎａｌｄ）、シューマッヘル（Ｓｃ
ｈｕｍａｃｈｅｒ）及びアボット（Ａｂｏｔｔ）中に報
告されている。この試験方法で用いられるｐ３８８白血
病は最も標準的なマウス実験腫瘍であり、ヒト腫瘍に対
して効果のある薬剤の多くがこの白血病に対して効果が
あることも知られている。一般にこれらのマウス実験腫
瘍に対する有効性は、薬剤無処置群のマウスの平均生存
期間を基準とし、薬剤投与群のマウスの平均生存期間の
延長により判定され、その延命が２５〜３０％以上であ
れば、その投与薬剤は有効とされる。
Ｐ−３８８ ロイケミア、Ｌ−１２１０ロイケミア、Ｂ
−１６メラノーマ、Ｍ−５０７６ザルコーマ（ｓａｒｃ
ｏｍａ）、コロン（Ｃｏｌｏｎ）３８、コロン（Ｃｏｌ
ｏｎ）２６、ルイス肺癌（Ｌｅｗｉｓ ｌｕｎｇ ｃａ
ｒｃｉｎｏｍａ）などの癌に対して有効である。一方、
試験化合物の抗新生物に対する有効性を判定するため
に、マウス実験腫瘍を用いる試験方法が米国立癌研究所
（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅ）により確立されている。これらは「Ｃａｎｅｒ Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ，ＩＩＩ部，
３巻，Ｎｏ．２，（１９７２）、デラン（Ｄｅｒａ
ｎ）、グリーンベルグ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）、マクド
ナルド（ＭａｃＤｏｎａｌｄ）、シューマッヘル（Ｓｃ
ｈｕｍａｃｈｅｒ）及びアボット（Ａｂｏｔｔ）中に報
告されている。この試験方法で用いられるｐ３８８白血
病は最も標準的なマウス実験腫瘍であり、ヒト腫瘍に対
して効果のある薬剤の多くがこの白血病に対して効果が
あることも知られている。一般にこれらのマウス実験腫
瘍に対する有効性は、薬剤無処置群のマウスの平均生存
期間を基準とし、薬剤投与群のマウスの平均生存期間の
延長により判定され、その延命が２５〜３０％以上であ
れば、その投与薬剤は有効とされる。
【００４３】次に、前記一般式（Ｉ）の化合物の抗癌活
性、水性溶剤への溶解性、投与量及び投与方法について
記載する。
性、水性溶剤への溶解性、投与量及び投与方法について
記載する。
【００４４】（１） 抗癌活性 試験例１ Ｐ−３８８ 白血病細胞を１×１０６ケ／マウスの割合
でＢＤＦ１マウスの腹腔内に移植後１日目と５日目と９
日目の３回に亘って、供試薬剤をマウスの腹腔内又は尾
静脈内へ投与した。５０日間マウスの生死を観察し、生
理食塩水を薬剤と同部位に投与した対照群のマウスの平
均生存日数を基準にし、各薬剤投与群の増加延命率（Ｉ
ＬＳ，％）を求め、その結果を表７に示す。なお、供試
薬剤の内、本発明化合物は後記製剤例１に準じて、また
比較化合物は表８に示す化合物を後記製剤例２に準じて
製剤し、投与した。 （注）増加延命率（ＩＬＳ，％）はインクリース・ライ
フ・スパン（Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｌｉｆｅ Ｓｐａｎ）
であり、下記の式によって、計算できる。 増加延命率（ＩＬＳ，％）＝（ａ／ｂ×１００）−１００ ａ：薬剤投与群の平均生存日数 ｂ：生理食塩水投与群の平均生存日数
でＢＤＦ１マウスの腹腔内に移植後１日目と５日目と９
日目の３回に亘って、供試薬剤をマウスの腹腔内又は尾
静脈内へ投与した。５０日間マウスの生死を観察し、生
理食塩水を薬剤と同部位に投与した対照群のマウスの平
均生存日数を基準にし、各薬剤投与群の増加延命率（Ｉ
ＬＳ，％）を求め、その結果を表７に示す。なお、供試
薬剤の内、本発明化合物は後記製剤例１に準じて、また
比較化合物は表８に示す化合物を後記製剤例２に準じて
製剤し、投与した。 （注）増加延命率（ＩＬＳ，％）はインクリース・ライ
フ・スパン（Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｌｉｆｅ Ｓｐａｎ）
であり、下記の式によって、計算できる。 増加延命率（ＩＬＳ，％）＝（ａ／ｂ×１００）−１００ ａ：薬剤投与群の平均生存日数 ｂ：生理食塩水投与群の平均生存日数
【００４５】（２）水溶性溶剤への溶解性 試験例２ 本発明化合物を約２ｍｇ精秤し、２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミドで完全に溶解したのち、１０ｍｌのメ
スフラスコに移し、アセトニトリルで定容とした。この
溶液３ｍｌを５０ｍｌのメスフラスコに採取しアセトニ
トリルで容積を一定に調整して、標準溶液とした。次に
本発明化合物を約２ｍｇ秤量し、メノウ乳鉢に移し試験
液（水溶性溶剤）を１．５ｍｌ入れ、５分間混合した。
得られた懸濁液を１．５ｍｌのマイクロチューブに移
し、１５０００回転で１０分間遠心した。この上清を１
ｍｌマイクロチューブに採取し、もう一度同じ条件で遠
心した。この上清を０．１ｍｌとり０．９ｍｌのアセト
ニトリルで希釈して測定液とした。前記標準液とこの測
定液を下記の条件により高速液体クロマトグラフ（ＨＰ
ＬＣ）で分析し、およその溶解度を絶対検量線法で測定
した。その結果を表７に示す。なお本発明化合物の使用
量については、その溶解性により適宜増減して測定し
た。 ＨＰＬＣの分析条件 カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ５Ｃ１８ 直径４．６ｍｍ
長さ２５０ｍｍ 移動相：アセトニトリル／水／酢酸＝６０／４０／０．
１ 検 出：ＵＶ２６５ｎｍ、 カラム温度：４０°Ｃ、
流 速：１．０／ｍｉｎ 感 度：０．００５ＡＵＦＳ又は０．１６ＡＵＦＳ、
注入量：２０μｌ
チルアセトアミドで完全に溶解したのち、１０ｍｌのメ
スフラスコに移し、アセトニトリルで定容とした。この
溶液３ｍｌを５０ｍｌのメスフラスコに採取しアセトニ
トリルで容積を一定に調整して、標準溶液とした。次に
本発明化合物を約２ｍｇ秤量し、メノウ乳鉢に移し試験
液（水溶性溶剤）を１．５ｍｌ入れ、５分間混合した。
得られた懸濁液を１．５ｍｌのマイクロチューブに移
し、１５０００回転で１０分間遠心した。この上清を１
ｍｌマイクロチューブに採取し、もう一度同じ条件で遠
心した。この上清を０．１ｍｌとり０．９ｍｌのアセト
ニトリルで希釈して測定液とした。前記標準液とこの測
定液を下記の条件により高速液体クロマトグラフ（ＨＰ
ＬＣ）で分析し、およその溶解度を絶対検量線法で測定
した。その結果を表７に示す。なお本発明化合物の使用
量については、その溶解性により適宜増減して測定し
た。 ＨＰＬＣの分析条件 カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ５Ｃ１８ 直径４．６ｍｍ
長さ２５０ｍｍ 移動相：アセトニトリル／水／酢酸＝６０／４０／０．
１ 検 出：ＵＶ２６５ｎｍ、 カラム温度：４０°Ｃ、
流 速：１．０／ｍｉｎ 感 度：０．００５ＡＵＦＳ又は０．１６ＡＵＦＳ、
注入量：２０μｌ
【００４６】
【表７】
【００４７】比較化合物
【表８】
【００４８】（３）急性毒性 ＢＤＦ１マウスを用い、製剤例１に従って製剤された本
発明化合物Ｎｏ．１〜Ｎｏ．９、Ｎｏ．２０、Ｎｏ．４
９及びＮｏ．５３の各製剤品を化合物基準で２５ｍｇ／
Ｋｇ当りマウスの尾静脈内に投与しても１匹も死に到ら
なかった。従って化合物Ｎｏ．１〜Ｎｏ．９、Ｎｏ．２
０、Ｎｏ．４９及びＮｏ．５３の急性毒性値（ＬＤ５
０）は２５ｍｇ／Ｋｇ以上と認められた。
発明化合物Ｎｏ．１〜Ｎｏ．９、Ｎｏ．２０、Ｎｏ．４
９及びＮｏ．５３の各製剤品を化合物基準で２５ｍｇ／
Ｋｇ当りマウスの尾静脈内に投与しても１匹も死に到ら
なかった。従って化合物Ｎｏ．１〜Ｎｏ．９、Ｎｏ．２
０、Ｎｏ．４９及びＮｏ．５３の急性毒性値（ＬＤ５
０）は２５ｍｇ／Ｋｇ以上と認められた。
【００４９】（４） 投与量及び投与方法 投与方法としては、動物の場合には腹腔内注射、静脈内
注射、局所投与等の注射剤又は経口投与剤として、ヒト
の場合には静脈若しくは動脈への血管内注射、局所投与
等の注射剤又は経口投与剤、坐薬投与剤等として投与さ
れ、その投与量は動物試験結果及び種々の状況を勘案し
て総投与量が一定量を越えない範囲で、連続的又は間け
つ的に投与する。しかし、その投与量は投与方法、患者
又は被処理動物の状況、例えば、年齢、体重、性別、感
受性、食餌、投与時間、併用する薬剤、患者又はその病
気の程度に応じて適宜変えて投与することは勿論であ
り、一定の条件の下における適量と投与回数は上記の指
針を基として専門医の適量決定試験によって決定されな
ければならない。
注射、局所投与等の注射剤又は経口投与剤として、ヒト
の場合には静脈若しくは動脈への血管内注射、局所投与
等の注射剤又は経口投与剤、坐薬投与剤等として投与さ
れ、その投与量は動物試験結果及び種々の状況を勘案し
て総投与量が一定量を越えない範囲で、連続的又は間け
つ的に投与する。しかし、その投与量は投与方法、患者
又は被処理動物の状況、例えば、年齢、体重、性別、感
受性、食餌、投与時間、併用する薬剤、患者又はその病
気の程度に応じて適宜変えて投与することは勿論であ
り、一定の条件の下における適量と投与回数は上記の指
針を基として専門医の適量決定試験によって決定されな
ければならない。
【００５０】本発明の抗癌剤は、通常の医薬の場合と同
様に製剤され、例えば活性成分と薬理上許容される各種
補助剤、例えば不活性希釈剤などから製剤され、これら
を静脈内に注射するか、或いは経口投与するかあるいは
坐薬により投与することができる。
様に製剤され、例えば活性成分と薬理上許容される各種
補助剤、例えば不活性希釈剤などから製剤され、これら
を静脈内に注射するか、或いは経口投与するかあるいは
坐薬により投与することができる。
【００５１】また本発明の抗癌剤中の有効成分の含有量
は各種条件の相異により異なり一概に規定できず通常の
抗癌剤の場合と同様に有効成分を含有させればよく、例
えば少なくとも０．０１％以上有効成分を含有させるこ
とができる。
は各種条件の相異により異なり一概に規定できず通常の
抗癌剤の場合と同様に有効成分を含有させればよく、例
えば少なくとも０．０１％以上有効成分を含有させるこ
とができる。
【００５２】次に本発明の抗癌剤の具体的製剤例を挙げ
る。
る。
【００５３】製剤例１ 前記化合物Ｎｏ．１の０．１２５重量部に対しＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド５重量部、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート５量部加えて溶解した後、生理
食塩水９０重量部を加えメノウ乳鉢を用いて溶液とし
た。
ジメチルアセトアミド５重量部、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート５量部加えて溶解した後、生理
食塩水９０重量部を加えメノウ乳鉢を用いて溶液とし
た。
【００５４】製剤例２ 比較化合物Ｎｏ．１の０．１２５重量部に対しＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド５重量部、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート５量部加えて溶解した後、生理
食塩水９０重量部を加えメノウ乳鉢を用いて懸濁剤とし
た。
ジメチルアセトアミド５重量部、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート５量部加えて溶解した後、生理
食塩水９０重量部を加えメノウ乳鉢を用いて懸濁剤とし
た。
【００５５】製剤例３ 前記化合物Ｎｏ．１の１重量部に対しポリエチレングリ
コール＃４００を１００重量部加え、溶解して均一な溶
液とした。
コール＃４００を１００重量部加え、溶解して均一な溶
液とした。
【００５６】製剤例４ 前記化合物Ｎｏ．２の１重量部に対しポリエチレングリ
コール＃４００を５０重量部加え、溶解して均一な溶液
とした後、生理食塩水５０００重量部の中に添加して溶
液とした。
コール＃４００を５０重量部加え、溶解して均一な溶液
とした後、生理食塩水５０００重量部の中に添加して溶
液とした。
【００５７】製剤例５ 前記化合物Ｎｏ．１の１重量部に対しポリエチレングリ
コール＃４００を５０重量部加え、溶解して均一な溶液
とした後、５％ブドウ糖溶液５０００重量部の中に添加
して溶液とした。
コール＃４００を５０重量部加え、溶解して均一な溶液
とした後、５％ブドウ糖溶液５０００重量部の中に添加
して溶液とした。
【００５８】製剤例６ 前記化合物Ｎｏ．２の１重量部に対し生理食塩水を５０
００重量部加え、溶解して均一な溶液とした。
００重量部加え、溶解して均一な溶液とした。
【００５９】製剤例７ 前記化合物Ｎｏ．７の１重量部に対し５％ブドウ糖溶液
を５０００重量部加え、溶解して均一な溶液とした。
を５０００重量部加え、溶解して均一な溶液とした。
【００６０】
【発明の効果】本発明によれば、一般式（Ｉ）で表わさ
れる新規な置換ベンゾイルウレア誘導体又はその塩は哺
乳動物のロイケミア、メラノーマ、ザルコーマ、カルシ
ノーマなどの癌に対して抗癌活性を示し水に対する溶解
性も優れているので抗癌剤としての適用性が一層向上す
る。
れる新規な置換ベンゾイルウレア誘導体又はその塩は哺
乳動物のロイケミア、メラノーマ、ザルコーマ、カルシ
ノーマなどの癌に対して抗癌活性を示し水に対する溶解
性も優れているので抗癌剤としての適用性が一層向上す
る。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｑは−Ｒ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３基又は−Ｒ２Ｎ（Ｚ
４）ＣＯＲ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３基であり、Ｒ１及びＲ２は
それぞれ低級アルキルチオ基又はフェニル基で置換され
てもよいアルカンジイル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及
びＺ４はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ１及びＺ２は互いに結合して隣接する窒素原子と共に
複素環を形成してもよく、Ｘはハロゲン原子、低級アル
キル基又はトリフルオロメチル基であり、Ｙはハロゲン
原子である〕で表わされる置換ベンゾイルウレア誘導体
又はその塩。 - 【請求項２】一般式（Ｉ） 【化２】 〔式中、Ｑは−Ｒ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３基又は−Ｒ２Ｎ（Ｚ
４）ＣＯＲ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３基であり、Ｒ１及びＲ２は
それぞれ低級アルキルチオ基又はフェニル基で置換され
てもよいアルカンジイル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３え
及びＺ４はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であ
り、Ｒ１及びＺ２は互いに結合して隣接する窒素原子と
共に複素環を形成してもよく、Ｘはハロゲン原子、低級
アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、Ｙはハロ
ゲン原子である〕で表わされる置換ベンゾイルウレア誘
導体又はその塩の製造方法であって、 一般式（ＩＩ） 【化３】 〔式中、Ｘ、Ｙ及びＺ１は前述の通りである〕で表わさ
れる置換ベンゾイルウレア系化合物と 一般式 Ｑ′ＣＯＯＨ 〔式中、Ｑ′は−Ｒ１Ｎ（Ｚ２）Ａ基又は−Ｒ２Ｎ（Ｚ
４）ＣＯＮ（Ｚ２）Ａ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ２及び
Ｚ４は前述の通りであり、Ａは保護基又は低級アルキル
基であり、但しＺ２が水素原子のときＡは保護基であ
る〕で表わされる化合物又はその反応性誘導体とを反応
させ、Ｑ′に含まれるＡが保護基の場合には前記反応の
後に保護基を除去して、前記一般式（Ｉ）で表わされる
置換ベンゾイルウレア誘導体又はその塩を製造する方
法。 - 【請求項３】置換ベンゾイルウレア誘導体又はその塩を
医薬として許容される塩に変換する請求項２に記載の置
換ベンゾイルウレア誘導体の塩の製造方法。 - 【請求項４】一般式（Ｉ） 【化４】 〔式中、Ｑは−Ｒ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３基又は−Ｒ２Ｎ（Ｚ
４）ＣＯＲ１Ｎ（Ｚ２）Ｚ３基であり、Ｒ１及びＲ２は
それぞれ低級アルキルチオ基又はフェニル基で置換され
てもよいアルカンジイル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及
びＺ４はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ１及びＺ２は互いに結合して隣接する窒素原子と共に
複素環を形成してもよく、Ｘはハロゲン原子、低級アル
キル基又はトリフルオロメチル基であり、Ｙはハロゲン
原子である〕で表わされる置換ベンゾイルウレア誘導体
又はその塩を含有する抗癌剤。 - 【請求項５】一般式（ＩＩＩ） 【化５】 〔式中、Ｑ″は−Ｒ１Ｎ（Ｚ２）Ａ′基又は−Ｒ２Ｎ
（Ｚ４ＣＯＲ１Ｎ（Ｚ２）Ａ′基であり、Ｒ１及びＲ２
はそれぞれ低級アルキルチオ基又はフェニル基で置換さ
れてもよいアルカンジイル基であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ
４はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ１
及びＺ２は互いに結合して隣接する窒素原子と共に複素
環を形成してもよく、Ａ′は保護基であり、Ｘはハロゲ
ン原子、低級アルキル基又はトリフルオロメチル基であ
り、Ｙはハロゲン原子である〕で表わされる化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-360431 | 1991-12-05 | ||
| JP36043191 | 1991-12-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05247001A true JPH05247001A (ja) | 1993-09-24 |
Family
ID=18469372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4350508A Pending JPH05247001A (ja) | 1991-12-05 | 1992-11-17 | 置換ベンゾイルウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5399691A (ja) |
| EP (1) | EP0545441A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05247001A (ja) |
| CA (1) | CA2084428A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010502582A (ja) * | 2006-09-04 | 2010-01-28 | ユニバーシティー・コート・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ダンディー | Ｐ５３活性化化合物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR950026862A (ko) * | 1994-03-15 | 1995-10-16 | 강박광 | 벤조일 우레아 유도체 |
| DE10335092B3 (de) * | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| EP1907367A4 (en) * | 2005-04-18 | 2011-05-11 | Saeed R Khan | DEVELOPMENT AND SYNTHESIS OF NEW TUBULIN POLYMERIZATION INHIBITORS: BENZOYLPHENYL HARVEST (BPU) SULFUR ANALOGUE |
| US20100158829A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Method and Composition for Color Modulation |
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Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ234551A (en) * | 1989-07-28 | 1991-10-25 | Ishihara Sangyo Kaisha | Benzoylurea derivatives and antitumour compositions |
-
1992
- 1992-11-17 JP JP4350508A patent/JPH05247001A/ja active Pending
- 1992-12-03 CA CA002084428A patent/CA2084428A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-04 EP EP92120755A patent/EP0545441A1/en not_active Ceased
- 1992-12-07 US US07/986,488 patent/US5399691A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010502582A (ja) * | 2006-09-04 | 2010-01-28 | ユニバーシティー・コート・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ダンディー | Ｐ５３活性化化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2084428A1 (en) | 1993-06-06 |
| US5399691A (en) | 1995-03-21 |
| EP0545441A1 (en) | 1993-06-09 |
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