JP2001526693A - 細胞増殖抑制剤としてのシアノグアニジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ： ［式中、ピリジン環への結合は３位または４位に存在し、Ｒ₁は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、アミノまたはシアノから成る群から選択する同一または異なる１個またはそれ以上の置換基であり、Ｑは飽和、直鎖もしくは分枝状であり得るＣ₉−Ｃ₂₀二価炭化水素基であるか、またはＱは環状もしくは不飽和であり得るＣ₄−Ｃ₂₀二価炭化水素基であり、Ｘは酸素、イオウまたは窒素であり、この窒素は場合により水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されており、Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキサミド、スルファモイルまたはニトロから成る群から選択する同一または異なる１個またはそれ以上の置換基である。］で示される新規化合物またはその互変異性体；並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩およびＮ−オキシドに関する。本発明の化合物は、ヒトおよび動物の医療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 細胞増殖抑制剤としてのシアノグアニジン 本発明は、望ましくない細胞増殖（例えば皮膚細胞および癌細胞におけるもの ）の抑制に強い活性を示す新規化合物、該化合物を含有する医薬製剤、該製剤の 用量単位、並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる 疾患（例えば乾癬および癌）の治療および予防におけるそれらの使用に関する。 本発明の化合物は、式Ｉ： ［式中、ピリジン環への結合は３位または４位に存在し、Ｒ₁は、水素、ハロゲ ン、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アルコキシもしくは アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノまたはシアノから成る群から選択する同 一または異なる１個またはそれ以上の置換基であり、Ｑは飽和、直鎖もしくは分 枝状であり得るＣ₉−Ｃ₂₀二価炭化水素基であるか、またはＱは環状もしくは不 飽和であり得るＣ₄−Ｃ₂₀二価炭化水素基であり、Ｘは酸素、イオウまたは窒素 であり、この窒素は場合により水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されており、 Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、 トリフルオロメチル、シアノ、カルボキサミド、スルファモイルまたはニトロか ら成る群から選択する同一または異なる１個またはそれ以上の置換基である。］ で示される化合物またはその互変異性体である。 本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合、光学異 性体またはジアステレオマーが存在し得る。本発明は、それら異性体およびそれ らの混合物も包含する。 本発明の化合物Ｉの塩は、薬学的に許容し得る無機または有機酸、例えば塩酸 、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、４−トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、 安息香酸およびマレイン酸と共に形成し得る。 本発明の化合物は、経腸投与によつてよく吸収される場合でも、本発明化合物 の適当な生可逆性誘導体、すなわちいわゆるプロドラッグ（好ましくは誘導体） を調製することが有利な場合もあり得る。そのような誘導体は、元の化合物の生 理的ｐＨにおける溶解性、および／または吸収性および／またはバイオアベイラ ビリティーを改善する物理化学的性質を有するものである。 そのような誘導体は、例えば本発明化合物のピリジルＮ−オキシド誘導体であ って、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で適当な酸化剤（例えば３−クロ ロ過安息香酸）によりピリジルＮを酸化することにより合成するものである。 本発明化合物の物理化学的性質および／または溶解性を改善する他の適当な方 法を用いてもよい。 英国特許第１４８９８７９号に記載されているＮ−アルキル-Ｎ'−シアノ−Ｎ ”−ピリジルグアニジンは、強力なカリウムチャンネル活性剤で、前毛細血管拡 張剤としての効果に優れ、動物およびヒトにおいて全末梢抵抗を低下するので、 抗高血圧剤として有用である。国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２９１（出 願日１９９３年９月１３日、公開番号ＷＯ９４／０６７７０）に記載されている ように、上記英国特許における脂肪族基にアリールオキシ含有基を導入すること により導かれる構造の化合物は、上記英国特許の化合物に比して、分離した組織 および細胞に対する薬理作用の特異性が高められ、カリウムチャンネルからの⁸⁶ Ｒｂ流出に対する作用は全く、または殆ど無い。 本発明化合物は、既知の化合物よりも低濃度で、培養物中の種々の腫瘍細胞系 を増殖抑制できる（下記表１参照）ので、抗新生物化学療法における有用性が非 常に高い。 種々のヒト癌細胞系を用いて、腫瘍細胞増殖抑制を試験した。試験に用いた細 胞系は、小細胞肺癌（ＮＹＨ）、非小細胞肺癌（ＮＣｌ−Ｈ４６０）および乳癌 （ＭＣＦ−７）で、次の一般手順を行った： 試験化合物の存在下に、細胞をインビトロで２４時間培養した。［³Ｈ］チミ ジンの取り込みによりＤＮＡ合成を測定し、化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀） を求めた。 表１ ヒト乳癌（ＭＣＦ−７）、ヒト小細胞肺癌（ＮＹＨ）およびヒト非小細 胞肺癌（ＮＣｌ−Ｈ４６０）細胞系の、本発明化合物例によるインビトロ増殖抑 制 Ａ： Ｎ−シアノ−Ｎ'−（４−フェノキシブチル）−Ｎ”−４−ピリジルグ アニジン（ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２９１の実施例１４） Ｂ： Ｎ−シアノ−Ｎ'−（５−フェノキシペンチル）−Ｎ”−４−ピリジル グアニジン（ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２９１の実施例１８） 本発明化合物は、ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２９１の化合物ＡおよびＢと比較し て、同程度またはより低い濃度で、インビトロ腫瘍細胞増殖を抑制できることが わかる。 本発明化合物は許容性が高く、無毒性であり、前記の有益な活性を示すに際し て全身性血圧に全くまたは殆ど影響を及ぼさない。本発明化合物は通例、経口、 静脈内、腹腔内、鼻内、または経皮経路で投与し得る。 本発明は、所望の化合物Ｉの合成方法にも関する。化合物Ｉは、当分野でよく 知られた標準的な方法で好都合に合成し得る。合成経路の概要を下記反応式に示 す。 ａ）ＤＣＣＤ、ＮＨ₂ＣＮ、Ｅｔ₃Ｎ、ＣＨ₃ＣＮ、２週間（一般工程１） ｂ）ＤＭＡＰ、Ｅｔ₃Ｎ、ピリジン、１０日間（一般工程２） 本発明の化合物は、前記のような疾患の処置に有用な医薬組成物において使用 することを意図している。 化合物Ｉ（以下、活性成分と称する）の処置効果に必要な量は、その化合物、 投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化し得る。全身的処 置に適当な化合物Ｉの用量は、０.１〜４００mg／kg体重、最も好ましくは１.０ 〜１００mg／kg哺乳動物体重、例えば５〜２０mg／kgで、１日１回またはそれ以 上投与する。 １日当りの用量（大人）は１〜１００００mg、好ましくは７０〜５０００mgで あり得、動物の処置の場合、１日当りの用量は０.１〜４００mg／kg体重であり 得る。 活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として投与 することが好ましい。好ましくは、活性成分は、製剤の０.１〜９９重量％を占 める。製剤の用量単位は、活性成分を０.５mgないし１g含有することが好ましい 。局所投与の場合、活性成分は好ましくは製剤の１〜２０重量％を占め、５０％ w／wを占めてもよい。鼻または口腔投与に適当な製剤は、活性成分を０.１〜２ ０％w／w、例えば約２％w／w含有し得る。 「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、 すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希 釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量 を意味する。 動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に 許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の 他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」もの でなくてはならない。 製剤には、経川直腸、非経口(皮下、筋肉内、静脈内および腹腔内を含む)投 与に適当な形態の製剤が含まれる。 製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知ら れているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種また はそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤 は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合 し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。 経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカ プセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末も しくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態 ；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨 丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。 直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐 剤の形態、または浣腸の形態であってよい。 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（ 好ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。 本発明の製剤は、前記成分に加えて、１種またはそれ以上の更なる成分、例え ば希釈剤、緩衝剤、着香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（例 えばメチルヒドロキシベンゾエート）（抗酸化剤を包含する）、乳化剤などを含 有し得る。 本発明の組成物は、前記病態の処置に通常適用される他の処置活性化合物をも 含有し得、その例は、腫瘍細胞に対し相乗効果をもたらし得る抗新生物剤である 。 本発明を以下の一般工程、製造例および実施例によりさらに説明する。 化合物Ｉの例を表２に挙げる。表２ 融点はいずれも補正していない。¹Ｈおよび¹³Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペク トル（３００MHz）では、化学シフト値（δ）は特記しない限り、内部クロロホ ルム（¹Ｈ ＮＭＲ δ７.２５、¹³Ｃ ＮＭＲ δ７６.８１）またはテトラメチル シラン（δ０.００）に対して、ジュウテロクロロホルムおよびヘキサジュウテ ロジメチルスルホキシド溶液について示す。特定し（二重線（ｄ）、三重線（ｔ ）、四重線（ｑ））またはしていない（ｍ）多重線の値は、範囲を示していない 場合には、およその中心点で示す（ｓ＝一重線、ｂ＝ブロード）。クロマトグラ フィーは、シリカゲル上で行った。下記略号および式を用いる：ＣＨ₃ＣＮ（ア セトニトリル）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（ジクロロ メタン）、ＣＤＣｌ₃（ジュウテロクロロホルム）、ＭｅＯＨ（メタノール）、 ＮＨ₃（ａｑ）（アンモニア）、ＭｅＯＤ（テトラジュウテロメタノール）およ びＤＭＳＯ−ｄ₆（ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド）。一般工程１：化合物IIの化合物Ｉへの変換 化合物II（５ミリモル）をアセトニトリル（１２ml）に懸濁させ、ジシクロヘ キシルカルボジイミド（１０ミリモル）、シアナミド（１０ミリモル）およびト リエチルアミン（０.０７ml）を加えた。反応混合物を室温で２週間攪拌した。 反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗った。生成物とジシクロヘキシルチ オ尿素とを含有する白色固体を、クロロホルム（２０ml）と共に一晩トリチュレ ートし、濾過して、生成物Ｉを白色結晶として得た。一般工程２：化合物IIIと化合物IVとのカップリングによる化合物Ｉの生成 化合物III（４ミリモル）、化合物IV（５ミリモル）、トリエチルアミン（０. １２ml）および４−ジメチルアミノピリジン（１５mg）を、ピリジン（４ml）に 溶解した。反応混合物を室温で１０日間攪拌した。 生成物をエーテルで沈殿させて純粋化合物を白色結晶として得るか、または減 圧蒸発により粗生成物を得た。実施例1: Ｎ−シアノ-Ｎ’-(11-フェノキシウンデシル)-Ｎ"-4-ピリジルグアニジン（化合 物101） 一般工程１ 出発物質II:Ｎ−(11-フェノキシウンデシル)-Ｎ'-4-ピリジルチオ尿素 精製:一般工程 M.p．135-136℃ 実施例2: Ｎ−シアノ-Ｎ’-(17-フェノキシヘプタデシル)-Ｎ"-4-ピリジルグアニジン（化 合物102） 一般工程２；反応条件:80℃で5時間 出発物質III:Ｓ−メチル Ｎ−シアノ-Ｎ’-4-ピリジルイソチオ尿素 出発物質IV:17-フェノキシヘプタデシルアミン 精製:一般工程 M.p．134-135℃ 実施例3: Ｎ−シアノ-Ｎ’-(10-フェノキシデシル)-Ｎ"-4-ピリジルグアニジン（化合物10 3) 一般工程２ 出発物質III:Ｓ−メチル Ｎ−シアノ-Ｎ’-4-ピリジルイソチオ尿素 出発物質IV:10-フェノキシデシルアミン 精製:一般工程 M.p．128-129℃ 実施例4: Ｎ−シアノ-Ｎ’-(9-フェノキシノニル)-Ｎ"-4-ピリジルグアニジン（化合物104 ） 一般工程２ 出発物質III:Ｓ−メチル Ｎ−シアノ-Ｎ’-4-ピリジルイソチオ尿素 出発物質IV:9-フェノキシノニルアミン 精製:一般工程 M.p．142-144℃ 実施例5: Ｎ−シアノ-Ｎ’-(11-フェノキシウンデシル)-Ｎ"-5-(2-メトキシピリジル)グア ニジン（化合物105） 一般工程２;反応条件:60℃で96時間 出発物質III:Ｓ−メチル Ｎ−シアノ-Ｎ’-5-(2-メトキシピリジル)イソチオ 尿素 出発物質IV:11-フェノキシウンデシルアミン 精製:フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤CH₂Cl₂/MeOH/NH₃(aq)90:10: 1)、次いで、CH₂Cl₂中でトリチュレーション M.p．97-98℃ 実施例6: Ｎ−シアノ-Ｎ’-(11-フェノキシウンデシル)-Ｎ"-3-(2-クロロピリジル)グアニ ジン（化合物106） 一般工程２;反応条件:60℃で96時間 出発物質III:Ｓ−メチル Ｎ−シアノ-Ｎ’-3-(2-クロロピリジル)イソチオ尿 素 出発物質IV:11-フェノキシウンデシルアミン 精製:フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤CH₂Cl₂/MeOH/NH₃(aq)98:2:0.2） M.p．149-150℃ 実施例7: (E)- Ｎ−(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキサ-3-エニル)-Ｎ’-シアノ-Ｎ"-4-ピリ ジルグアニジン（化合物107） 一般工程２;反応条件:60℃で96時間 出発物質III:Ｓ-メチル Ｎ−シアノ-Ｎ’-4-ピリジルイソチオ尿素 出発物質IV:(E)-6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキサ-3-エニルアミン 精製:一般工程実施例8: カプセル 1 カプセルが含有する成分: Ｎ−シアノ-Ｎ’-(11-フェノキシウンデシル)-Ｎ"- 4-ピリジルグアニジン（活性化合物） 100mg ポリエチレングリコール 962mg ゼラチンカプセル番号00 ゼラチン 122mg実施例9: 錠剤 10,000 錠の製造 Ｉ Ｎ−シアノ-Ｎ’-(11-フェノキシウンデシル)- Ｎ"-4-ピリジルグアニジン（活性化合物） 10.000kg クロスカルメロース（Crosscarmellose） ナトリウム 0.300kg II ヒドロキシプロピルメチルセルロース （低粘度タイプ） 0.200kg ソルビマクロゴール（Sorbimacrogol）オレエート 0.010kg 精製水 q.s. III クロスカルメロース・ナトリウム 0.200kg 無水コロイドシリカ 0.050kg ステアリン酸マグネシウム 0.050kg Iを高剪断ミキサー内でよく混合し、IIで湿潤させ、造粒して湿潤塊とする。 その湿潤顆粒を、顆粒の水活性が０.３〜０.４（３０〜４０％Ｒ.Ｈ.の空気と平 衡）となるまで、流動床乾燥器内で流入空気温度６０℃で乾燥する。 乾燥した顆粒を、８５０mmメッシュの篩に通す。 篩過した顆粒を、最後に、IIIと円錐形ミキサー内で混合する。 それを圧縮して、硬度の充分な１０７１mgの錠剤とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、ピリジン環への結合は３位または４位に存在し、Ｒ₁は、水素、ハロゲ ン、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アルコキシもしくは アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノまたはシアノから成る群から選択する同 一または異なる１個またはそれ以上の置換基であり、Ｑは飽和、直鎖もしくは分 枝状であり得るＣ₉−Ｃ₂₀二価炭化水素基であるか、またはＱは環状もしくは不 飽和であり得るＣ₄−Ｃ₂₀二価炭化水素基であり、Ｘは酸素、イオウまたは窒素 であり、この窒素は場合により水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されており、 Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、 トリフルオロメチル、シアノ、カルボキサミド、スルファモイルまたはニトロか ら成る群から選択する同一または異なる１個またはそれ以上の置換基である。］ で示される化合物またはその互変異性体；並びにその薬学的に許容し得る無毒性 塩およびＮ−オキシド。 ２．ピリジン環への結合が４位に存在し、Ｒ₁が水素であり、Ｑが飽和、直鎖 もしくは分枝状であり得るＣ₉−Ｃ₂₀二価炭化水素基であるか、またはＱが不飽 和であり得るＣ₄−Ｃ₂₀二価炭化水素基であり、Ｘが酸素であり、Ｒ₂が水素、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルもしくはアルコキシまたはハロゲンから成る群から選択する同一 または異なる１個またはそれ以上の置換基である請求項１記載の式Ｉで示される 化合物；並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩およびＮ−オキシド。 ３．塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、ｐ−トル エンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒 石酸およびマレイン酸との塩、およびリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネ シウム、カルシウム塩、並びにアンモニア、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミン、Ｃ₁− Ｃ₆−アルカノールアミン、プロカイン、シクロアルキルアミン、ベンジルアミ ンおよび複素環アミンとの塩から成る群から選択する請求項１記載の塩。 ４．Ｎ−シアノ−Ｎ'−(１１−フェノキシウンデシル)−Ｎ”−４−ピリジル グアニジン； Ｎ−シアノ−Ｎ'−(１０−フェノキシデシル)−Ｎ”−４−ピリジルグアニジ ン； Ｎ−シアノ−Ｎ'−(９−フェノキシノニル)−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン ； 並びにそれらの塩および純粋なエナンチオマー から成る群から選択する請求項１記載の化合物。 ５．請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を、単独で、または必要な助剤と 共に含有する医薬製剤。 ６．処置を要する患者の処置方法であって、請求項１〜５のいずれかに記載の 化合物１種またはそれ以上の有効量を、要すれば他の処置活性成分１種またはそ れ以上と共に、またはそれを併用して患者に投与することを含んで成る方法。 ７．望ましくない細胞増殖、例えば皮膚細胞および癌細胞の望ましくない増殖 によって特徴付けられる病態を治療および予防するための請求項６記載の方法。 ８．請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製法であって、 ａ）式II： で示される化合物を、室温またはそれ以上の温度で、アセトニトリルまたは他の 不活性溶媒中、トリエチルアミンまたは他の第三級アミンの存在下に、ジシクロ ヘキシルカルボジイミドおよびシアナミドと反応させること； ｂ）式III： で示される化合物と、式IV： で示される化合物とを、室温またはそれ以上の温度で、ピリジンまたは他の不活 性溶媒中、トリエチルアミンまたは他の第三級アミンおよび４−ジメチルアミノ ピリジンの存在下に反応させること を含んで成る方法。 ９．望ましくない細胞増殖、例えば皮膚細胞および癌細胞の望ましくない増殖 によって特徴付けられる多くの病態を治療および予防するための薬剤の製造にお ける請求項１記載の化合物の使用。