ES2328799T3 - Compuestos de piridilcianoguanidina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto según la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1 representa hidrógeno, halógeno o uno o más radicales hidrocarbonados de C1 - 6 saturados o insaturados, li-neales o ramificados, opcionalmente substituidos con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsul-fonilamino, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono; X representa un diradical hidrocarbonado de C6 - 12 saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente subs-tituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoal-quilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, dihidroxi-fosfinoiloxi o fosfono; Y representa un enlace, O, C(O), S, S(O), S(O)2, C(O)O, NH, C(O)NH, OC(O) o NHC(O); Z representa un radical heterocíclico aromático con 5-12 átomos en el anillo, opcionalmente substituido con haló-geno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, aminoalquilo o un radical hidrocarbonado de C1 - 4 saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, al-coxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo o aminoalquilo; con tal de que R1 no esté unido a un átomo de nitrógeno en el anillo piridilo; y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos de piridilcianoguanidina.
La presente invención se refiere a nuevos
fármacos de piridilcianoguanidina y a su inclusión en composiciones
farmacéuticas, así como a su uso en la fabricación de
medicamentos.
Se descubrió originalmente que las
piridilcianoguanidinas tales como pinacidilo
(N-1,2,2-trimetilpropil-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina)
eran abridores de los canales de potasio y se desarrollaron
consecuentemente como agentes antihipertensivos. La substitución de
la cadena lateral de pinacidilo por cadenas laterales más largas que
contienen arilo provocó una pérdida de la actividad
antihipertensiva, pero, por otra parte, se encontró que tales
compuestos mostraban actividad antitumoral por la administración
oral en un modelo de rata que tenía tumores de ascites Yoshida.
Se describen diferentes clases de
piridilcianoguanidinas con actividad antiproliferativa en, por
ejemplo, Biochemical Pharmacology, vol. 60, pp.
839-849, 2000, EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54142,
WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 y WO 00/61561.
Las relaciones estructura-actividad (SAR) de tales
compuestos se discuten en C. Schou et al., Bioorganic and
Medicinal Chemitry Letters 7(24), 1997, pp.
3095-3100, en el que el efecto antiproleferativo de
varias piridilcianoguanidinas se ensayó in vitro en
diferentes líneas celulares de cáncer de pecho y pulmón humano así
como en fibroblastos humanos normales.
P-J V Hjarnaa et al.,
Cancer Res. 59, 1999, pp. 5751-5757, publican los
resultados del ensayo adicional de un compuesto de cianoguanidina
específico, es decir,
N-(6-(4-clorofenoxi)hexil)-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina
en ensayos in vitro e in vivo. El compuesto exhibía
una potencia in vitro que era comparable a la de los agentes
citostáticos de referencia daunorubicina y paclitaxel, mostrando
considerablemente menos actividad antiproliferativa en células
endoteliales humanas normales. En ensayos in vivo usando
ratones sin pelo transplantados con células tumorales humanas, el
compuesto mostró sustancial actividad antitumoral, también contra
células tumorales que eran resistentes a fármacos anticáncer
convencionales tales como paclitaxel.
Un fármaco exitoso requiere un sutil equilibrio
entres factores tales como actividad, biodisponibilidad, toxicidad,
nivel de efectos secundarios, solubilidad, etc. que permita fármacos
basados en cianoguanidina mejorados.
Los presentes inventores han encontrado que
nuevos compuestos de piridilcianoguanidina que comprenden un radical
heterocíclico exhiben una actividad antiproliferativa
sorprendentemente alta. Por consiguiente, la invención se refiere a
compuestos de fórmula I
en la
que
R1 representa hidrógeno, halógeno o uno o más
radicales hidrocarbonados de C_{1-6} saturados o
insaturados, lineales o ramificados, opcionalmente substituidos con
halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino,
hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono;
X representa un diradical hidrocarbonado de
C_{6-12} saturado o insaturado, lineal,
opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro,
carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino,
aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo,
aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi,
dihidroxifosfinoiloxi o fosfono;
Y representa un enlace, O, C(O), S,
S(O), S(O)_{2}, C(O)O, NH,
C(O)NH, OC(O) o NHC(O);
Z representa un radical heterocíclico aromático
con 5-12 átomos en el anillo, opcionalmente
substituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, aminoalquilo o un radical
hidrocarbonado de C_{1-4} saturado o insaturado,
lineal o ramificado, opcionalmente substituido con halógeno,
hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo,
formilo o aminoalquilo;
con tal de que R1 no esté unido al átomo de
nitrógeno en el anillo piridilo;
y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos
farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere también al compuesto de
fórmula I para su uso en terapia y a una composición farmacéutica
que comprende un compuesto según la fórmula I.
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades proliferativas.
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En el presente contexto, las palabras
"hidrocarburo" se pretende que indiquen un resto que comprende
únicamente hidrógeno y carbono, que comprende preferentemente
1-18, por ejemplo, 1-12, por
ejemplo, 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de
dicho hidrocarburo incluyen metano, etano, eteno, etino, butano,
buteno, butino, isobutano, terc-butano, hexano,
1,3-dimetilhexano, octano, octeno, nonino, dodecano,
dodeceno, etc. El radical o diradical correspondiente es el resto
obtenido retirando uno o dos, respectivamente, átomos de hidrógeno
del hidrocarburo.
Se pretende que la expresión "radical
heterocíclico" indique anillos monocíclicos con
1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y
anillos bicíclicos condensados que comprenden 1-4
heteroátomos de la anterior selección. Los ejemplos incluyen
tienilo, furilo, isobenzofuranilo, cromenilo, pirrolilo,
imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolizinilo, purinilo,
quinolilo, naftiridinilo, cinonililo, cromanilo, pirrolidinilo,
imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, mofolinilo, oxazinilo,
tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isooxazolilo,
pirazinilo, benzimidazolilo y benzofuranilo.
Se pretende que el término "halógeno"
indique fluoro, cloro, bromo y yodo.
Se pretende que la expresión "sal
farmacéuticamente aceptable" indique sales preparadas haciendo
reaccionar compuestos de fórmula I que comprenden grupos ácido o
base con bases o ácidos apropiados, respectivamente. Los ejemplos de
tales ácidos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
sulfúrico, nítrico, acético, fosfórico, láctico, maleico, ftálico,
cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico,
metanosulfónico, salicílico, succínico, tartárico, toluenosulfónico,
sulfámico y fumárico. Los ejemplos de tales bases son hidróxido de
potasio, hidróxido de sodio, amoníaco y aminas.
Se pretende que el término "solvato"
indique una especie formada por interacción entre un compuesto, en
este caso un compuesto de fórmula I, y un disolvente, por ejemplo,
alcohol, glicerol o agua, en el que dicha especie está en forma de
sólido. Cuando el disolvente es agua, el solvato se denomina
hidrato.
Se pretende que el término "N-óxido"
indique, por ejemplo, derivados de piridil-N-óxido
de los compuestos de la invención. Tales compuestos se pueden
preparar por oxidación del N del piridilo por medio de un agente
oxidante apropiado, por ejemplo, ácido
3-cloro-perbenzoico en un disolvente
inerte, por ejemplo, diclorometano.
Se pretende que el término "alquilo"
indique monoradicales obtenidos de alcanos, que comprenden
preferentemente 1-8 átomos de carbono, tales como
metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo y ciclohexilo.
Se pretende que el término "alcoxi" indique
un radical de la fórmula -OR, en la que R es alquilo como se indica
anteriormente.
Se pretende que el término
"alcoxicarbonilo" indique un radical de la fórmula
-C(O)-OR, en la que R es alquilo como se
indica anteriormente.
Se pretende que el término
"alquilcarbonilo" indique un radical de la fórmula
-C(O)-R, en la que R es alquilo como se
indica anteriormente.
Se pretende que el término "aminoalquilo"
indique un radical de la fórmula -R-NR'_{2}, en la
que R es alquilo como se indica anteriormente, y cada R'
independientemente representa alquilo como se indica anteriormente o
hidrógeno.
Se pretende que el término "aminocarbonilo"
indique un radical de la fórmula
-C(O)-NR'_{2}, en la que R'
independientemente representa alquilo como se indica anteriormente o
hidrógeno.
Se pretende que el término "aminosulfonilo"
indique un radical de la fórmula
-S(O)_{2}-NR'_{2}, en la que cada
R' independientemente representa alquilo como se indica
anteriormente o hidrógeno.
Se pretende que el término
"alquilsulfonilamino" indique un radical de la fórmula
N(R')-S(O)_{2}-R,
en la que R es alquilo como se indica anteriormente, y cada R'
independientemente representa alquilo como se indica anteriormente o
hidrógeno.
Se pretende que el término "amino" indique
un radical de la fórmula -NR'_{2}, en la que cada R'
independientemente representa alquilo como se indica anteriormente o
hidrógeno.
Se pretende que el término "profármaco"
indique un derivado de un compuesto activo que no exhibe o no exhibe
necesariamente la actividad fisiológica del compuesto activo, pero
que se puede someter a escisión enzimática tal como hidrólisis in
vivo para desprender el compuesto activo al administrar el
profármaco. La preparación de profármacos de compuestos de la
presente invención se describe en la solicitud de patente
internacional PCT/DK01/00750.
En una realización preferida de la invención, R1
representa hidrógeno, halógeno o uno o más radicales hidrocarbonados
de C_{1-4} saturados o insaturados, lineales o
ramificados;
X representa un diradical hidrocarbonado de
C_{6-12} saturado o insaturado, lineal o
ramificado;
Y representa un enlace, O o C(O);
Z representa un radical heterocíclico aromático
con 5-10 átomos en el anillo.
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En otra realización preferida más de la
invención, R1 representa hidrógeno;
X representa un diradical hidrocarbonado de
C_{6-10} lineal;
Y representa O;
Z representa un radical heterocíclico aromático
con 5-10 átomos en el anillo;
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En una realización preferida adicional más, Z se
selecciona de la lista que consiste en piridilo, imidazolilo,
quinolilo o pirimidinilo.
En otra realización de la invención, Z
representa tienilo, furilo, isobenzofuranilo, cromenilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirimidinilo, indolizinilo, purinilo, quinolilo,
naftiridinilo, cinonililo, cromanilo, oxazinilo, tetrazolilo,
tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazinilo,
benzimidazolilo y benzofuranilo.
Los ejemplos particulares de compuestos según la
fórmula I incluyen
N-[6-(3-piridil-oxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(1-imidazolil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(2-quinolil-oxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(3-piridil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(3-quinolil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(5-pirimidinil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
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Además, se encuentra que los compuestos
seleccionados de la lista que consisten en
N-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil-oxi]-piridina;
hidrocloruro de
3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina;
3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina;
1-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil]-imidazol;
hidrocloruro de
1-(6-amino-1-hexil)-imidazol;
1-(6-amino-1-hexil)-imidazol;
2-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil-oxi]-quinolina;
2-(6-amino-1-hexil-oxi)-quinolina;
son particularmente útiles en la preparación de
compuestos de fórmula I.
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Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II en la que R1 es como
se indica en la fórmula I, con un compuesto de fórmula III, en la
que X, Y y Z son como se indica en la fórmula I, véase esquema.
La reacción se puede realizar en un disolvente
apropiado, tal como piridina, opcionalmente en presencia de una
amina terciaria, tal como trietilamina, y un catalizador, tal como
4-(N,N-dimetilamino)-piridina y a
temperaturas entre temperatura ambiente y 100ºC. Durante la reacción
R1, X, Y y Z pueden contener temporalmente grupos de protección
apropiados.
Los compuestos de fórmulas II y III son
conocidos de la bibliografía o se pueden preparar por métodos bien
conocidos por personas expertas en la técnica.
En otra realización, una tiourea de la fórmula
IV en la que los substituyentes son como se define anteriormente en
(I), y si es necesario están temporalmente protegidos, se hace
reaccionar con uno o más equivalentes de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCCD) y de cianamida
en un disolvente inerte, tal como acetonitrilo, a o por encima de
temperatura ambiente, dando un compuesto de fórmula I, véase
esquema. Los compuestos de fórmulas IV se pueden preparar por
métodos bien conocidos por personas expertas en la técnica.
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En otro aspecto, la invención se refiere a
formulaciones farmacéuticas de un compuesto de fórmula I. Las
formulaciones de la presente invención, tanto para uso veterinario
como médico humano, comprenden ingredientes activos en asociación
con vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s) y
opcionalmente otro(s) ingrediente(s)
terapéutico(s). El(Los) vehículo(s)
debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser
compatibles con los otros ingredientes de las formulaciones y no ser
perjudiciales para su receptor.
Convenientemente, el ingrediente activo
comprende de 0,1 a 100% en peso de la formulación. Convenientemente,
una unidad de dosificación de una formulación contiene entre 0,07 mg
y 1 g de un compuesto de fórmula I.
Con la expresión "unidad de dosificación"
se quiere decir una dosis individual unitaria, es decir, que es
capaz de ser administrada a un paciente, y que se puede manejar y
envasar fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y
químicamente estable que comprende el material activo como tal o una
mezcla de él con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o
líquidos.
Las formulaciones incluyen, por ejemplo,
aquellas en una forma apropiada para administración oral (que
incluye de desprendimiento sostenido o controlado), rectal,
parenteral (que incluye subcutánea, intraperitoneal, intramuscular,
intraarticular e intravenosa), transdérmica, oftálmica, tópica,
nasal o bucal.
Las formulaciones se pueden presentar
convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden
preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica
de la farmacia, por ejemplo, como se describe en Remington, The
Science and Practice of Pharmacy, 20^{th} ed., 2000. Todos los
métodos incluyen la etapa de juntar el ingrediente activo con el
vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En
general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto uniforme
e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido o un
vehículo sólido finamente dividido o con ambos, e incluso, si es
necesario, dar forma al producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención
apropiadas para administración oral pueden estar en forma de
unidades discretas, tales como cápsulas, sobrecitos, comprimidos o
pastillas romboédricas, que contienen cada una una cantidad
predeterminada del ingrediente activo; en forma de un polvo o
gránulos; en forma de una disolución o dispersión en un líquido
acuoso o líquido no acuoso, tal como etanol o glicerol; o en forma
de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite.
Tales aceites pueden ser aceites comestibles, tales como por
ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de
coco o aceite de cacahuete. Los agentes dispersantes o de suspensión
apropiados para las suspensiones acuosas incluyen gomas naturales o
sintéticas tales como tragacanto, alginato, acacia, dextrano,
caboximetilcelulosa de sodio, gelatina, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómeros y
polivinilpirrolidona. Los ingredientes activos se pueden administrar
también en forma de un bolo, electuario o pasta.
Se puede preparar un comprimido comprimiendo o
moldeando el ingrediente activo opcionalmente con uno o más
ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar
comprimiendo, en una máquina apropiada, el(los)
ingrediente(s) activos(s) en forma fluida tal como
polvo o gránulos, opcionalmente mezclado(s) con un
aglomerante, tal como, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón,
gelatina, goma de acacia, goma de tragacanto, alginato de sodio,
carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polietilenglicol, ceras o similares; un lubricante tal como, por
ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio,
benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares;
un agente desintegrante tal como, por ejemplo, almidón,
metilcelulosa, agar, bentonita, croscaramelosa de sodio,
almidonglicolato de sodio, crospovidona o similares o un agente
dispersante, tal como polisorbato 80. Los comprimidos moldeados se
pueden preparar moldeando, en una máquina apropiada, una mezcla del
ingrediente activo en polvo y vehículo apropiado humedecido con un
diluyente líquido inerte.
Las formulaciones para administración rectal
pueden estar en la forma de supositorios en los que el compuesto de
la presente invención se mezcla con sólidos de bajo punto de fusión
solubles o insolubles en agua tales como mantequilla de coco,
aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol o ésteres de ácidos
grasos de polietilenglicoles, mientras que los elixires se pueden
preparar usando palmitato de miristilo.
Las formulaciones apropiadas para administración
parenteral convenientemente comprenden una preparación estéril
acuosa o aceitosa de los ingredientes activos, que es
preferentemente isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo,
disolución salina isotónica, disolución de glucosa isotónica o
disolución tampón. La formulación se puede esterilizar
convenientemente, por ejemplo, por filtración a través de un filtro
que retiene bacterias, adición de un agente esterilizante a la
formulación, irradiación de la formulación o calentamiento de la
formulación. Las formulaciones liposomales como se describen, por
ejemplo, en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9,
1994, son también apropiadas para la administración parenteral.
Alternativamente, el compuesto de fórmula I se
puede presentar como una preparación sólida estéril, por ejemplo, un
polvo liofilizado, que se disuelve fácilmente en un disolvente
estéril inmediatamente antes de su uso.
Las formulaciones transdérmicas pueden estar en
la forma de un esparadrapo o parche.
Las formulaciones para administración oftálmica
apropiada pueden estar en la forma de una preparación acuosa estéril
de los ingredientes activos, que puede estar en forma
microcristalina, por ejemplo, en la forma de una suspensión acuosa
microcristalina. Las formulaciones liposomales o los sistemas
poliméricos biodegradables, por ejemplo, como se describen en la
Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, se pueden
usar también para presentar el ingrediente activo para
administración oftálmica.
Las formulaciones apropiadas para administración
tópica o oftálmica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas
tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, emulsiones de
aceite en agua o de agua en aceite tales como cremas, pomadas o
pastas; o disoluciones o suspensiones tales como gotas.
Las formulaciones apropiadas para administración
nasal o bucal incluyen polvo, formulaciones autopropelentes y de
pulverización, tales como aerosoles y atomizadores.
Además de los ingredientes anteriormente
mencionados, las formulaciones de un compuesto de fórmula I pueden
incluir uno o más ingredientes adicionales tales como diluyentes,
tampones, agentes aromatizantes, colorante, agentes tensioactivos,
espesantes, conservantes, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo
(incluyendo antioxidantes), agentes emulsionantes y similares.
En el tratamiento sistémico usando la presente
invención se administran dosis diarias de 0,001-500
mg por kilogramo de peso corporal, preferentemente de
0,002-100 mg/kg de peso corporal del mamífero, por
ejemplo 0,003-20 mg/kg o 0,003 a 5 mg/kg de un
compuesto de fórmula I, que corresponde típicamente a una dosis
diaria para un ser humano adulto de 0,01 a 37000 mg. Sin embargo, la
presente invención proporciona también compuestos y composiciones
deseadas para la administración en intervalos más largos, por
ejemplo, cada semana, cada tres semanas o cada mes. En el
tratamiento tópico de trastornos dermatológicos, se administran
pomadas, cremas o lociones que contienen 0,1-750
mg/g, y preferentemente 0,1-500 mg/g, por ejemplo
0,1-200 mg/g de un compuesto de fórmula I. Para uso
tópico en oftalmología, se administran pomadas, gotas o geles que
contienen 0,1-750 mg/g, y preferentemente
0,1-500 mg/g, por ejemplo, 0,1-200
mg/g de un compuesto de fórmula I. Las composiciones orales se
formulan, preferentemente en forma de comprimidos, cápsulas, o
gotas, que contienen 0,07-1000 mg, preferentemente
0,1-500 mg, de un compuesto de fórmula 1 por dosis
unitaria.
Se ha encontrado que los derivados de
cianoguanidina son capaces de modular la actividad de la IkB Kinasa
(abreviada IKK a continuación). Modulando la actividad de la IKK en
las células es posible controlar el nivel de NFkB activado en las
células. Tales cianoguanidinas se consideran por lo tanto útiles en
el tratamiento de enfermedades proliferativas y otros estados que se
cree que están afectados por el nivel de NFkB activado, por ejemplo,
la inflamación.
El NFkB es un miembro de la familia Rel de
factores de transcripción, que son ubicuos en células animales. Las
proteínas Rel pueden formar dímeros, los más comunes de los cuales
de denominan NFkB. El NFkB es un heterodímero p50/p65 que puede
activar la transcripción de genes que contienen el apropiado sitio
de unión kB. En células no estimuladas, el NFkB se mantiene en el
citoplasma por una interacción con las proteínas que inhiben el
NFkB, las IkBs. En respuesta a la estimulación celular, por ejemplo,
por fármacos antiproliferativos o radiación ionizante, un complejo
IkB kinasa (IKK) se activa rápidamente y fosforila dos restos serina
en el dominio de unión de NFkB de IkB. La IkB fosforilada se degrada
a continuación por medio de un proteosoma 26S mientras que el NFkB
se libra de la degradación y se transloca al núcleo [Wang, Science,
274, 784-787, 1996, Cusak, Cancer Research, 60,
2323-2330, 2000; Karin, Immunology, 12, 2000,
85-98]. El NFkB está de este modo siempre presente
en la célula, pero en una forma inactivada en células no
estimuladas. Después de la translocación al núcleo el NFkB induce
entre otros los genes anti-apoptóticos
c-IAP1, c-IAP2, TRAF1, TRAF2,
Bfl-1/A1, Bcl-X_{L} y
Mn-SOD [Platel, Oncogene, 19, 2000,
4159-4169], que provocan la resistencia en las
células a la apóptosis. Este efecto se denomina el efecto
antiapoptótico del NFkB. Los fármacos antiproliferativos y la
radiación ionizante de este modo inducen resistencia en las células
a los tratamientos, que los convierten en inefectivos. Por
consiguiente, el NFkB activado es un factor clave en la resistencia
inducida en, por ejemplo, células cancerosas a fármacos
antiproliferativos y/o a radiación ionizante. Esto está respaldado
adicionalmente por el hecho de que se encuentra NFkB
constitutivamente activado en tumores cancerígenos resistentes
[Patel, Oncogene, 19, 4159-4169, 2000]. Sin tener en
cuenta la resistencia reducida a cualquier tratamiento, una
reducción del nivel de NFkB activado en la célula, por ejemplo,
controlando la actividad de la IKK, reducirá los niveles de
expresión de genes que codifican los factores
anti-apoptóticos que inducen la apóptosis en las
células [Schwartz, Surgical Oncology, 8, 1999,
143-153].
El papel del NFkB activado no está restringido a
prevenir la apóptosis. El NFkB es también un activador crítico de
los genes implicados en la inflamación y la inmunidad. El NFkB
activado induce el gen que codifica la ciclooxigenasa 2 (COX2), que
cataliza la síntesis de prostaglandinas
pro-inflamatorias. Además, en las últimas etapas en
un episodio inflamatorio, la COX2 cataliza la síntesis de
ciclopentenona prostaglandinas antiinflamatorias. Se sabe también
que la COX2 tiene efectos antivirales, lo que sugiere que el NFkB
puede ser también un objetivo en la terapia de enfermedades
inflamatorias y virales [Rossi, Nature, 403, 2000,
103-108]. El NFkB es también responsable de la
regulación transcripcional de genes importantes para muchos otros
procedimientos celulares vitales. El NFkB, por ejemplo, regula los
genes que codifican citoquinas y factores de crecimiento, moléculas
de adhesión, reactantes de fase aguda, receptores y quimioatractores
[Schwartz, Surgical Oncology, 8, 1999, 143-153].
Esto es respaldado adicionalmente por Rossi en Nature, 403,
103-108, 2000 en el que se describe que otro tipo de
compuesto, a saber ciclopentenona prostaglandinas inhibe la IkB
quinasa, y que esto hace a las ciclopentenona prostaglandinas
potencialmente valiosas en el tratamiento de cánceres, inflamación e
infecciones virales.
La IkB está unida no covalentemente al NFkB y
enmascara su señal de localización nuclear, previniendo por ello la
translocación al núcleo. Se han identificado varias IkBs y, por
ejemplo, IkB\alpha y IkB\beta se expresan en la mayoría de las
células donde se unen a las proteínas p65 Rel, es decir, NFkB.
Diferentes IkB son fosforiladas por diferentes factores permitiendo
la activación de NFkB en respuesta a diferentes estímulos.
El complejo IkB quinasa consiste en tres
subunidades, a saber, IkB\alpha, IkB\beta e IKK\gamma, con un
peso molecular combinado de 900 kD. Tanto IkB\alpha como
IkB\beta exhiben actividad de IkB quinasa y fosforilan IkB,
mientras que IkB\gamma es una subunidad reguladora. La IKK\alpha
es una proteína de 85 kD y la IkB\beta es una proteína de 87 kDa,
y las dos subunidades muestran un gran grado de homología. Mientras
que tanto IkB\alpha como IkB\beta son catalíticamente activas,
se ha mostrado sorprendentemente que solo IkB\beta es esencial
para la IKK fosforilación de IkB.
Como se describe anteriormente, controlar el
nivel de NFkB activado controlando la actividad de la IKK puede ser
útil como intervención terapéutica en el tratamiento de enfermedades
proliferativas, por ejemplo, cánceres y en particular formas de
cáncer resistentes. Controlar la actividad de la IKK puede ser
también útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y
virales. Controlar la actividad de la IKK puede ser una terapia de
un solo agente o puede ser parte de un tratamiento de combinación
con otros tratamientos.
La apóptosis es un programa de muerte celular
genéticamente codificado caracterizado por una "decisión
activa" de la célula basada en información de su entorno, su
propio metabolismo interno, su historia de desarrollo, etc. para
morir. A diferencia de las células que sufren necrosis, las células
estimuladas para que entren en apóptosis son a menudo capaces de
sobrevivir, pero optan por morir por el bien del organismo en
general. La apóptosis también es diferente de la necrosis en que la
necrosis está a menudo asociada a tejido traumatizado y roturas
celulares, mientras que las células se condensan en el curso de la
apóptosis, y se degradan intracelularmente de una manera controlada
[Tran, Science and Medicine, 6, 18-27, 1999;
Williams, Trends Cell Biol., 2, 263-267, 1992].
En una realización preferida, la invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de fórmula I en combinación con uno o más de otros compuestos
farmacológicamente activos para su uso en el tratamiento de
enfermedades proliferativas. Los ejemplos de compuestos para uso en
el tratamiento de enfermedades proliferativas que se pueden usar
conjuntamente con los compuestos de la presente invención incluyen
derivados de S-triazina tales como altretamina;
enzimas tales como asparaginasa; agentes antibióticos tales como
bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxirubicina, idarubicina,
mitomicina, epirubicina y plicamicina; agentes de alquilación tales
como busulfan, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino,
ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, lomustina, mecloretamina,
melpatan, procarbazina y tiotepa; antimetabolitos tales como
cladribina, citarabina, floxuridina, fludarabina, fluoracilo,
hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, pentostatina
y tioguanidina; agentes antimitóticos tales como etopósido,
paclitaxel, tenipósido, vinblastina, vinorelbina y vincristina;
agentes hormonales, por ejemplo, inhibidores de aromatasa tales como
aminoglutetimida, corticosteroides, tales como dexametasona y
prednisona, y hormona liberadora de la hormona luteinizante
(LH-RH); antiestrógenos tales como tamoxifeno,
formestano y letrozol; antiandrógenos tales como flutamida;
modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo, linfoquinas
tales como aldesleuquina y otras interleuquinas; interferón tal como
interferón-\alpha; factores de crecimiento tales
como eritropoyetina, filgastrim y sagramostim; agentes de
diferenciación tales como derivados de vitamina D, por ejemplo,
seocalcitol, y ácido
aII-trans-retinoico;
Inmunoreguladores tales como levamisol; y anticuerpos monoclonales,
factor de necrosis tumoral \alpha e inhibidores de angiogénesis.
Finalmente, se depende mucho de la radiación ionizante, aunque no
fácilmente definible como compuesto, en el tratamiento de
enfermedades neoplásticas, y se puede combinar con los compuestos de
la presente invención. Debido a los severos efectos secundarios
experimentados a menudo por los pacientes que reciben tratamiento
anti-neoplástico es a menudo deseable administrar
también compuestos terapéuticos que no son ellos mismos
anti-neoplásticos, sino que ayudan a aliviar los
efectos secundarios. Tales compuestos incluyen amifostina,
leucovirina y mesna.
En particular, los compuestos
anti-proliferativos, tales como paclitaxel,
fluorouracilo, etopósido, ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino,
vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucilo, doxorubicina,
melfalán y seocalcitol parecen beneficiosos en las composiciones de
combinación de la presente invención.
Se prevé que la composición de combinación de la
presente invención se puede proporcionar como mezclas de los
compuestos o como compuestos individuales concebidas para la
administración simultánea o secuencial. Está dentro de la capacidad
de un médico o veterinario experto decidir los intervalos de tiempo
en un régimen de administración secuencial.
En particular, los estados o enfermedades
proliferativas tratables por los presentes compuestos incluyen
varios cánceres y enfermedades o estados neoplásticos que incluyen
leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica,
mielodisplasia, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin o linfoma
no-Hodgkin, carcinoma pulmonar de células pequeñas o
no pequeñas, cáncer gástrico, intestinal o colorectal, cáncer de
próstata, ovario o pecho, cáncer de cuello o cerebral, cáncer en el
tracto urinario, cáncer de riñón o de vejiga, melanoma maligno,
cáncer de hígado, cáncer de útero o pancreático.
La invención se refiere también al uso de
compuestos de fórmula I, opcionalmente junto con otros compuestos
anti-neoplásticos, como se indica anteriormente,
para la fabricación de medicamentos. En particular, dicho
medicamento está concebido para ser usado para el tratamiento de
enfermedades proliferativas, por ejemplo, cánceres como se menciona
anteriormente.
Para los espectros de resonancia magnética
nuclear (RMN) del ^{1}H (300 MHz) y para RMN del ^{13}C (75,6
MHz) los valores de desplazamiento químico están dados con relación
a los estándares internos de tetrametilsilano (\delta=0,00) o
cloroformo (\delta=7,25) o deuteriocloroformo (\delta=76,81 para
^{13}C RMN). Se da el valor de un multiplete, definido (singlete
(s), doblete (d), triplete (t), cuadrupletea (q)) o no (ancho (br)),
en el punto medio aproximado a menos que se de un intervalo. Los
disolventes orgánicos usados eran anhidros.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
Se añadió 3-hidroxipiridina (262
mg) a una suspensión de hidruro de sodio al 60% (128 mg) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se agitó a
60ºC durante 30 minutos. Después de enfriar en hielo se añadió una
disolución de
N-(terc-butoxicarbonil)-6-bromo-hexilamina
(770 mg) (Helv. Chim. Acta 76, 891 (1993) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) gota a gota y se
continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se
añadió hielo y agua y la mezcla se extrajo tres veces con éter
dietílico. Las fases orgánicas se lavaron con cloruro de sodio
saturado, se secaron y se evaporaron para dejar un aceite amarillo
que después de purificación por cromatografía en gel de sílice con
éter dietílico como eluyente dio el compuesto deseado en forma de un
aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta=8,29 (bs, 1H),
8,20 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 4,53 (bs, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,13 (q,
2H), 1,80 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,60-1,30 (m,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se trató
3-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil-oxi]-piridina
(180 mg) con un gran exceso de cloruro de hidrógeno en éter
dietílico con agitación durante 45 minutos seguido de evaporación a
vacío. La trituración con éter dietílico, la decantación y la
evaporación dio el compuesto del título en forma de un polvo
incoloro.
^{1}H RMN (DMSO) \delta=8,64 (d, 1H), 8,46
(d, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,08 (bs, 3H), 7,88 (dd, 1H), 4,20 (t, 2H),
2,74 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,41 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Una disolución de hidrocloruro de
3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina
en agua se hizo fuertemente alcalina con hidróxido de sodio y se
extrajo dos veces con cloroformo. La fase orgánica se secó y evaporó
a vacío para dar un aceite que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
Se añadieron imidazol (70 mg) y metóxido de
sodio 1,4 M (1 ml) a N,N-dimetilformamida (3 ml) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió una disolución de
N-(terc-butoxicarbonil)-6-bromo-hexilamina
(280 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y después de
calentar a 80-90ºC durante 30 minutos continuó la
agitación durante la noche a temperatura ambiente. La evaporación a
vacío seguida de agitación con acetona y filtración dio un filtrado
que después de la evaporación se purificó por cromatografía en gel
de sílice con acetato de etilo/metanol (4:1) como eluyente para dar
el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta=7,46 (t, 1H),
7,05 (t, 1H), 6,90 (t, 1H), 4,60 (bs, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,08 (q,
2H), 1,76 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,44 (m, 2H), 1,32 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
Preparado como se describe en la Preparación 2
pero substituyendo
3-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil-oxi]-piridina
por
1-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil]-imidazol.
Cristales incoloros.
^{1}H RMN (DMSO) \delta=14,99 (bs, 1H), 9,31
(t, 1H), 8,23 (bs, 3H), 7,86 (t, 1H), 7,71 (t, 1H), 4,22 (t, 2H),
2,73 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,23 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
Preparado como se describe en la Preparación 3
pero substituyendo el hidrocloruro de
3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina
por hidrocloruro de
1-(6-amino-1-hexil)-imidazol.
Aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
Este compuesto se preparó como se describe en la
Preparación 1 pero substituyendo 3-hidroxipiridina
por 2-hidroxiquinolina. El producto en bruto se
purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo
como eluyente para dar el compuesto deseado en forma de un aceite
incoloro.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta=7,66 (d, 1H),
7,56 (m, 2H), 7,35 (bd, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,57 (bs,
1H), 4,28 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,44 (s, 9H),
1,55-1,35 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
Se trató
2-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil-oxi]-quinolina
(480 mg) con un gran exceso de cloruro de hidrógeno en éter
dietílico con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. El
producto cristalino se aisló por filtración y se redisolvió en agua
después de lo cual la disolución se hizo fuertemente alcalina con
hidróxido de sodio y se extrajo dos veces con cloroformo. La fase
orgánica se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y se evaporó
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta=7,66 (d, 1H),
7,56 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,29 (m,
2H), 2,70 (t, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,65 (bs, 2H), 1,45 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina
(150 mg),
5-metil-N-ciano-N'-4-piridil-isotiourea
(123 mg), trietilamina (0,18 ml),
4-(N,N-dimetilamino)-piridina (3,5
mg) y piridina (5 ml) se agitó durante la noche a 60ºC. Después de
enfriar a temperatura ambiente la piridina se retiró por evaporación
dos veces con tolueno a vacío y el residuo se distribuyó entre agua
y acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó para dar un
producto en bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice
con acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso (40:10:2,5) como
eluyente. Las fracciones puras se mezclaron y evaporaron para dar el
compuesto del título que cristalizó en acetato de etilo.
^{1}H RMN (DMSO) \delta=9,40 (bs, 1H), 8,38
(bd, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,86 (bt, 1H), 7,37 (m, 1H),
7,31 (dd, 1H), 7,22 (bs, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,28 (q, 2H), 1,74 (m,
2H), 1,56 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó como se describe en el
Ejemplo 1 pero substituyendo
3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina
por
1-(6-amino-1-hexil)-imidazol
^{1}H RMN (DMSO) \delta=9,35 (bs, 1H), 8,39
(m, 2H), 7,86 (bt, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (t, 1H),
6,88 (t, 1H), 3,94 (t, 2H), 3,26 (q, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,52 (m,
2H), 1,27 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó como se describe en el
Ejemplo 1 pero substituyendo
3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina
por
2-(6-amino-1-hexil-oxi)-quinolina
^{1}H RMN (DMSO) \delta=9,39 (bs, 1H), 8,38
(m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,87 (bt, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,62 (m, 1H),
7,55 (bd, 1H), 7,30-7,10 (m, 3H), 6,61 (d, 1H), 4,23
(m, 2H), 3,27 (q, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado como se describe en el Ejemplo 1 pero
substituyendo
3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina
por
3-(6-amino-1-hexil)-piridina.
^{13}C RMN (DMSO) \delta=157,0, 150,1,
149,5, 146,9, 145,8, 137,4, 135,6, 123,3, 116,4, 114,5, 41,7, 31,9,
30,4, 28,5, 28,1, 25,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado como se describe en el Ejemplo 1 pero
substituyendo
3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina
por
3-(6-amino-1-hexil)-quinolina.
^{13}C RMN (DMSO) \delta=157,0, 151,9,
150,1, 146,2, 145,7, 135,0, 133,7, 128,5, 128,4, 127,7, 127,5,
126,4, 116,4, 114,5, 41,7, 32,1, 30,3, 28,5, 28,1, 25,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada como se describe en el Ejemplo 1 pero
substituyendo
3-[6-amino-1-hexil-oxi]-piridina
por
5-(6-amino-1-hexil)-pirimidina.
^{13}C RMN (DMSO) \delta=157,1, 156,6,
156,2, 149,9, 145,5, 135,3, 116,3, 114,4, 41,7, 29,9, 29,2, 28,4,
28,0, 25,7.
Claims (11)
1. Un compuesto según la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R1 representa hidrógeno, halógeno o uno o más
radicales hidrocarbonados de C_{1-6} saturados o
insaturados, lineales o ramificados, opcionalmente substituidos con
halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo,
alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino,
hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono;
X representa un diradical hidrocarbonado de
C_{6-12} saturado o insaturado, lineal o
ramificado, opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, ciano,
nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo,
amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo,
aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi,
dihidroxifosfinoiloxi o fosfono;
Y representa un enlace, O, C(O), S,
S(O), S(O)_{2}, C(O)O, NH,
C(O)NH, OC(O) o NHC(O);
Z representa un radical heterocíclico aromático
con 5-12 átomos en el anillo, opcionalmente
substituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, aminoalquilo o un radical
hidrocarbonado de C_{1-4} saturado o insaturado,
lineal o ramificado, opcionalmente substituido con halógeno,
hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo,
formilo o aminoalquilo;
con tal de que R1 no esté unido a un átomo de
nitrógeno en el anillo piridilo;
y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos
farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R1 representa hidrógeno, halógeno o uno o más radicales
hidrocarbonados de C_{1-4} saturados o
insaturados, lineales o ramificados;
X representa un diradical hidrocarbonado de
C_{6-12} saturado o insaturado, lineal o
ramificado;
Y representa un enlace, O o C(O);
Z representa un radical heterocíclico aromático
con 5-10 átomos en el anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la fórmula 1 de la
reivindicación 1, en el que R1 representa hidrógeno;
X representa un diradical hidrocarbonado de
C_{6-10} lineal;
Y representa O;
Z representa un radical heterocíclico aromático
con 5-10 átomos en el anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que Z representa
tienilo, furilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo,
pirimidinilo, indolizinilo, purinilo, quinolilo, naftiridinilo,
cinonililo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo,
isooxazolilo, pirazinilo, benzimidazolilo y benzofuranilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que Z representa
piridilo, imidazolilo, quinolilo o pirimidinilo.
\newpage
6. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en
N-[6-(3-piridil-oxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(1-imidazolil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(2-quinolil-oxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(3-piridil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(3-quinolil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
N-[6-(5-pirimidinil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina;
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para uso en terapia.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-6, opcionalmente junto con otros ingredientes
farmacológicamente activos, y opcionalmente junto con excipientes
farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición según la reivindicación 8 en
forma de dosis unitaria.
10. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 8 o 9, en la que dicho otro compuesto
farmacológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en
paclitaxel, fluorouracilo, etopósido, ciclofosfamida, cisplatino,
carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucilo,
doxorubicina, melfalán y seocalcitol.
11. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
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