KR20030097897A

KR20030097897A - 신규한 피리딜 시아노구아니딘 화합물

Info

Publication number: KR20030097897A
Application number: KR10-2003-7015244A
Authority: KR
Inventors: 비외르클링프레드릭
Original assignee: 레오 파마 에이/에스
Priority date: 2001-05-24
Filing date: 2002-05-24
Publication date: 2003-12-31
Also published as: EP1397355A1; IL158574A0; JP2005508859A; CN1509283A; WO2002094813A1; EP1397355B1; CZ20033190A3; DE60233656D1; HUP0400021A2; US20080090842A1; ATE442362T1; CA2447021C; PL366459A1; JP4429607B2; RU2003137007A; US7304066B2; CN1247570C; RU2292344C2; ES2328799T3; HK1066216A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, N-산화물 및 전구약물에 관한 것이다.

화학식 I

상기식에서,

R1은 수소, 할로겐, 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카복시, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포밀, 아미노, 아미노알킬, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 설포, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시 또는 포스포노로 임의 치환된, 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 불포화된 C_1-6탄화수소 라디칼이며;

X는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카복시, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포밀, 아미노, 아미노알킬, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 설포, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시 또는 포스포노로 임의 치환된, 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 불포화된 C_1-12탄화수소 디라디칼이며;

Y는 결합, O, C(O), S, S(O), S(O)₂, C(O)O, NH, C(O)NH, OC(O) 또는 NHC(O)를 나타내고;

Z는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포밀 또는 아미노알킬로 임의 치환된 방향족 또는 비방향족의 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 라디칼, 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포밀 또는 아미노알킬로 임의 치환된 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 불포화된 C_1-4탄화수소 라디칼을 나타내며;

단, R1은 피리딜 환에서 질소-원자와 결합하지 않는다.

당해 화합물은 치료에 유용하다.

Description

신규한 피리딜 시아노구아니딘 화합물{NOVEL PYRIDYL CYANOGUANIDINE COMPOUNDS}

피나시딜 (N-1,2,2-트리메틸프로필-N'-시아노-N"-(4-피리딜)구아니딘)과 같은 피리딜 시아노구아니딘은 본래 칼륨 통로 개방인자로서 발견되었고 그 결과로서 항고혈압 제제로 개발되었다. 피나시딜의 측쇄를 긴 아릴-함유 측쇄로 치환하면 항고혈압 활성이 감소되는 반면, 당해 화합물은 요시다 복수 종양을 지닌 쥐 모델에 구강 투여시 항종양 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.

항증식 활성을 가지는 피리딜 시아노구아니딘의 다른 부류가 예를 들면, EP 제660 823호, WO 제98/54141호, WO 제98/54143호, WO 제98/54144호, WO 제98/54145호, WO 제00/61559호 및 WO 제00/61561호에 개시되어있다. 당해 화합물의 구조-활성 관계(SAR)는 문헌[참조: C. Schou et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters7(24), 1997, pp. 3095-3100]에 개시되어 있으며, 당해 문헌에서는 다수의피리딜 시아노구아니딘의 항증식 효과가 정상 사람 섬유아세포뿐만 아니라 상이한 사람 폐 및 유방암 세포 주에 대해 시험관내에서 시험되었다.

문헌[참조: P-J V Hjarnaa et al.,Cancer Res. 59, 1999, pp.5751-5757]에는 특이적 시아노구아니딘 화합물, 즉, N-(6-(4-클로로페녹시)헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)구아니딘의 시험관내 및 생체내 시험으로 수행한 추가의 시험 결과가 보고되어 있다. 당해 화합물은 시험관내 시험에서 참조 세포증식 억제제인 다우노루비신 및 파클리탁셀과 필적하는 효능을 나타내었으나, 정상 사람 내피세포에 대해서는 항증식 활성이 현저히 저하되었다. 사람 종양 세포를 이식한 누드 마우스를 이용한 생체 내 시험에서, 당해 화합물은 또한 파클리탁셀과 같은 전통적인 항암제에 대해 내성인 종양 세포에 대하여 상당한 항종양 활성을 나타내었다.

성공적인 약물은 시아노구아니딘계 약물을 개선시키기 위한 활성, 생이용성, 독성, 부작용의 정도, 가용성 등의 인자간에 정교한 균형을 요한다.

발명의 요약

본 발명자들은 헤테로사이클릭 라디칼을 포함하는 신규한 피리딜 시아노구아니딘 화합물이 놀라운 고도의 항증식 활성을 나타냄을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, N-산화물 및 전구약물에 관한 것이다.

상기식에서,

R1은 수소, 할로겐, 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카복시, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포밀, 아미노, 아미노알킬, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 설포, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드로포스피노일옥시 또는 포스포노로 임의 치환된, 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 불포화된 C_1-6탄화수소 라디칼을 나타내고;

X는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카복시, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포밀, 아미노, 아미노알킬, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 설포, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시 또는 포스포노로 임의 치환된, 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 불포화된 C_1-12탄화수소 디라디칼을 나타내며;

단, R1은 피리딜 환에서 질소-원자와 결합하지 않는다.

본 발명은 또한 치료에서 화학식 Ⅰ의 용도 및 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 약제의 제조에서 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 신규한 피리딜 시아노구아니딘 약물 및 약제학적 조성물내의 이의 도입 및 약제 제조시 이의 용도에 관한 것이다.

본문에서, 용어 "탄화수소"는 수소와 탄소만을 포함하는 잔기를 가리키며, 바람직하게는 1 내지 18, 예를 들면, 1 내지 12, 예를 들면, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 언급한 탄화수소의 예에는 메탄, 에탄, 에텐, 에틴, 부탄, 부텐, 부틴, 이소-부탄, 3급-부탄, 헥산, 1,3-디-메틸-헥산, 옥탄, 옥텐, 노닌, 도데칸, 도데센 등이 포함된다. 상응하는 라디칼 또는 디라디칼은 탄화수소에서 수소 원자를 각각 하나 또는 2개 제거함으로써 수득되는 잔기이다.

용어 "헤테로사이클릭 라디칼"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지는 모노 사이클릭 환, 및 상기 선택으로부터 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 비사이클릭 융합 환을 가리킨다. 예로 티에닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 퀴놀릴, 나프티리디닐, 신노닐릴, 크로마닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사지닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤조푸라닐을 포함한다.

용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 가리킨다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 산 또는 염기 그룹을 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 반응시킴에 의해 제조되는 염을 가리킨다. 이러한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 아세트산, 인산, 락트산, 말레산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, 메탄설폰산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, 톨루엔설폰산, 설팜산 및 푸마르산이 있다. 그러한 염기의 예로는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 암모니아 및 아민이 있다.

용어 "용매화물"은 화학식 Ⅰ과 같은 화합물과, 예를 들면, 알코올, 글리세롤 또는 물과 같은 용매 사이의 상호작용에 의해 형성된 종을 가리키며, 여기서, 종은 고체 형태이다. 물이 용매일 때, 용매화물을 수화물이라 지칭한다.

용어 "N-산화물"은 예를 들면, 당해 발명의 화합물의 피리딜 N-산화물 유도체를 가리킨다. 이러한 화합물은 불활성 용매(예; 디클로르메탄)속에서 적합한 산화제(예; 3-클로로-퍼벤조산)로 피리딜 N을 산화시켜 제조할 수 있다.

용어 "알킬"은 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 알칸, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 및 사이클로헥실로부터 수득된 단일-라디칼을 가리킨다.

용어 "알콕시"는 화학식 -OR의 라디칼을 가리키며, 여기서, R은 상기한 알킬이다.

용어 "알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)-OR의 라디칼을 가리키며, 여기서, R은 위에서 기술한 바와 같은 알킬이다.

용어 "알킬카보닐"은 -C(O)-R의 라디칼을 가리키며, 여기서, R은 위에서 기술한 바와 같은 알킬이다.

용어 "아미노알킬"은 화학식 -R-NR'₂의 라디칼을 가리키며, 여기서, R은 위에서 기술한 바와 같은 알킬이고, 각각의 R'는 독립적으로 위에서 기술한 바와 같은 알킬 또는 수소를 나타낸다.

용어 "아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NR'₂의 라디칼을 가리키며, 여기서, 각각의 R'는 독립적으로 위에서 기술한 바와 같은 알킬 또는 수소를 나타낸다.

용어 "아미노설포닐"은 화학식 -S(O)₂-NR'₂의 라디칼을 가리키며, 여기서, 각각의 R'는 독립적으로 위에서 기술한 바와 같은 알킬 또는 수소를 나타낸다.

용어 "알킬설포닐아미노"는 화학식 N(R')-S(O)₂-R의 라디칼을 가리키며, 여기서, R은 위에서 기술한 바와 같은 알킬이고, 각각의 R'는 독립적으로 위에서 기술한 바와 같은 알킬 또는 수소를 나타낸다.

용어 "아미노"는 화학식 -NR'₂의 라디칼을 가리키며, 여기서, 각각의 R'는 독립적으로 위에서 기술한 바와 같은 알킬 또는 수소를 나타낸다.

용어 "전구약물"은 활성 화합물의 생리학적 활성을 나타내지 않거나, 또는 반드시 나타내지는 않으나, 전구약물의 투여시 생체내에서 가수분해와 같은 효소적 분해에 의해 활성 화합물을 방출할 수 있는 활성 화합물의 유도체를 가리킨다. 본 발명의 화합물의 전구약물의 제조는 국제 특허원 제PCT/DK01/00750호에 개시되어있다.

발명의 바람직한 양태에서, R1은 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 불포화된 C_1-6탄화수소 라디칼을 나타내며;

X는 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 불포화된 C_1-12탄화수소 디라디칼을 나타내며;

Y는 O 또는 C(O)를 나타내며;

Z는 방향족 또는 비방향족의 5원 내지 10원 헤테로사이클릭 라디칼을 나타낸다.

본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R₁은 수소를 나타내고;

X는 직쇄 C_5-10탄화수소 디라디칼을 나타내며;

Y는 O를 나타내고;

더욱 바람직한 양태에서, Z는 피리딜, 이미다졸릴, 퀴놀릴 또는 피리미디닐로 이루어진 목록으부터 선택된다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 특별한 예는

N-[6-(3-피리딜-옥시)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘;

N-[6-(1-이미다졸릴)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘;

N-[6-(2-퀴놀릴-옥시)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘;

N-[6-(3-피리딜)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘;

N-[6-(3-퀴놀릴)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘 및

N-[6-(5-피리미디닐)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘을 포함한다.

추가로, 다음으로 이루어진 목록으로부터 선택된 화합물이 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 특히 유용하다는 것을 발견하였다.

3-[6-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-헥실-옥시]-피리딘;

3-[6-아미노-1-헥실-옥시]-피리딘, 하이드로클로라이드;

3-[6-아미노-1-헥실-옥시]-피리딘;

1-[6-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-헥실]-이미다졸;

1-(6-아미노-1-헥실)-이미다졸, 하이드로클로라이드;

1-(6-아미노-1-헥실)-이미다졸;

2-[6-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-헥실-옥시]-퀴놀린 및

2-(6-아미노-1-헥실-옥시)-퀴놀린;

일반적 제조 방법

화학식 I의 화합물은 R1이 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물(여기서, X, Y 및 Z는 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 제조할 수 있다(참조: 반응식 1).

당해 반응은 피리딘과 같은, 적합한 용매속에서, 임의로 트리에틸아민과 같은 3급 아민과, 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘과 같은 촉매의 존재하에, 실온 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다. 반응 동안에 R1, X, Y 및 Z는 일시적으로 적당한 보호 그룹을 포함할 수 있다. 화학식 Ⅱ와 Ⅲ의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 당해 분야의 숙련가에게 널리 알려진 방법으로 제조할 수 있다.

다른 양태에서는 치환체가 화학식 Ⅰ의 화합물에서 정의된 바와 같고, 경우에 따라 일시적으로 보호된, 화학식 Ⅳ의 티오우레아를 아세토니트릴과 같은 불활성 용매속에서 하나 이상의 등량의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCCD), 및 시안아미드와 실온 또는 그 이상의 온도에서 반응시켜, 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다(참조: 반응식 1). 화학식 Ⅳ의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 알려진 방법으로 제조할 수 있다.

약제학적 제형

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적 제형에 관한 것이다. 가축 및 사람의 의약적 이용을 위한, 본 발명의 제형은 활성 성분과 함께 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 다른 치료학적 성분을 포함한다. 담체는 제형의 다른 성분과 혼용성이며 이의 복용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는"이어야만 한다.

통상적으로, 활성 성분은 제형에 대해 0.1 내지 100중량%를 포함한다. 통상적으로, 제형의 용량 단위는 화학식 I의 화합물 0.07 mg 내지 1g을 포함한다.

용어 "제형 단위"는 단위, 즉, 환자에게 투여할 수 있고, 쉽게 다루고 포장할 수 있으며, 활성 물질 자체, 또는 고체 또는 액체의 약제학적 희석제 또는 담체와의 이의 혼합물을 포함하는 물리적으로 및 화학적으로 안정된 단위 용량으로써 유지될 수 있는 단일 용량을 의미한다.

제형은 예를 들면, 경구(서방성 또는 지체형 방출을 포함), 직장, 비경구( 피하, 복막내, 근육내, 관절내 및 정맥내 포함), 경피, 안구, 국소, 비강 또는 볼 투여에 적합한 형태의 것을 포함한다.

제형은 통상적으로 용량 단위 형태로 제공되며 제약 분야에 널리 알려진 어떠한 방법, 예를 들면, 문헌[참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20^thed., 2000]에 개시된 어떠한 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 혼입하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 이들 둘다와 균일하고 치밀하게 혼입한 후, 경우에 따라, 목적하는 제형으로 제품을성형하여 제조할 수 있다.

경구 투여에 적합한 당해 발명의 제형은 캅셀제, 샤세제, 정제 또는 로젠지제와 같은 별개의 단위 형태로 될 수 있고, 이들 각각은 분말 또는 과립 형태로; 에탄올 또는 글리세롤과 같은 수성 액체 또는 비수성 액체속의 용액 또는 현탁액의 형태로; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태로 예정된 양의 활성 성분을 포함한다. 당해 오일은 예를 들면, 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일과 같은 식용가능한 오일일 수 있다. 수성 현탁액용으로 적합한 분산 또는 현탁화제는 트라가칸트, 알지네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로스,젤라틴, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카보머 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 또는 천연 고무를 포함한다. 활성 성분은 또한 환제, 연제 또는 페이스트의 형태로 투여될 수 있다.

정제는 활성 성분을 임의로 하나 이상의 부속 성분과 압축시키거나 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적당한 기계속에서, 임의로 락토스, 글루코스, 전분, 젤라틴, 아카시아 고무, 트라가칸트 고무, 나트륨 알지네이트, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등과 같은 결합제; 예를 들면, 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화 나트륨 등과 같은 윤활제; 예를 들면, 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 등과 같은 붕해제; 또는 폴리소르베이트 80과 같은 분산제가 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 압축시켜 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계속에서, 분말 활성 성분과 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 적합한 담체의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.

직장 투여용 제형은 본 발명의 화합물을 저 융점의 수용성 또는 불용성 고체, 예를 들면, 코코아 버터, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 혼합하여 좌제의 형태로 제조할 수 있는 반면 엘릭서르는 미리스틸 팔미테이트를 사용하여 제조할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제형은 통상적으로, 바람직하게는 수여자의 혈액과 등장인, 예를 들면, 등장 염수, 등장 글루코스 용액 또는 완충 용액인 활성 성분의 멸균된 유성 또는 수성 제제를 포함한다. 당해 제형은 통상적으로 예를 들어, 박테리아 유지 여과기를 통한 여과, 제형에 멸균제의 첨가, 제형의 조사 또는 제형의 가열에 의해 멸균시킬 수 있다. 문헌[참조:Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994]에 개시된 리포좀 제형이 또한 비경구 투여에 적합하다.

대안으로, 화학식 Ⅰ의 화합물은 멸균된 고체 제제, 예를 들면, 사용 직전 멸균 용매에 용이하게 용해되는 동결 건조 분말로 제공될 수 있다.

경피 제형은 플라스터제 또는 패취제의 형태로 될 수 있다.

안구 투여에 적합한 제형은 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태로 될 수 있고, 이는 미정질의 형태, 예를 들어, 수성 미정질 현탁액의 형태로 될 수 있다. 예를 들어, 문헌[참조:Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989]에 개시된 것으로서 리포좀 제형 또는 생분해성 중합체 시스템이 또한 안구 투여용 활성 성분을 제공하는데 사용될 수 있다.

국소 또는 안구 투여에 적합한 제형은 찰제, 로션, 겔, 어플리컨트(applicant)와 같은 액체 또는 반액체 제제, 또는 크림, 연고, 페이스트와 같은 수중유 또는 유중수 에멀젼, 또는 점적제와 같은 액제 또는 현탁제를 포함한다.

비강 또는 볼내 투여에 적합한 제형은 산제, 연무제 및 분무기와 같은 자가-추진 및 분무 제형을 포함한다.

전술한 성분 외에, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제형은 하나 이상의 추가의 성분,예를 들면, 희석제, 완충제, 풍미제, 착색제, 표면 활성제, 증점제, 방부제[예: 메틸 하이드록시벤조에이트(항산화제 포함)], 유화제 등을 포함한다.

당해 발명을 이용한 전신 치료는 통상적으로 0.01 내지 37000 mg의 성인 일일 용량에 상응하는, 체중 Kg당 0.001-500 mg, 바람직하게는 포유동물 체중 kg당 0.002-100mg, 예를 들어 0.003-20 mg/kg 또는 0.003-5 mg/kg의 일일 용량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여한다. 본 발명은 또한 예를 들어, 매주, 매 3주 또는 매달의 더 긴 간격의 투여를 의도한 화합물 및 조성물을 제공한다. 피부과 장애의 국소 치료에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 0.1-750 mg/g, 바람직하게는 0.1-500 mg/g, 예를 들어, 0.1-200mg/g을 함유하는 연고, 크림 또는 로션을 투여한다. 안 연고의 국소 사용에 대해, 화학식 Ⅰ의 화합물 0.1-750 mg/g, 그리고 바람직하게는 0.1-500mg/g, 예를 들어, 0.1-200 mg/g을 함유하는 점적액 또는 겔을 투여한다. 용량 단위 당 화학식 Ⅰ의 화합물 0.07 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 500mg을 함유하는 경구 조성물을 바람직하게는 정제, 캅셀제, 또는 점적제로 제형한다.

시아노구아니딘 유도체가 IkB 키나아제(이하 약어 IKK)의 활성을 조절할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 세포내에서 IKK의 활성을 조절함으로써 세포내에서 활성화된 NFkB의 수준을 조절하는 것이 가능해진다. 그러므로 이러한 시아노구아니딘은 증식성 질환이나 예를 들면, 염증과 같은 활성화된 NFkB의 수준에 의해 영향받는 것으로 여겨지는 다른 상태의 치료에 유용하다고 여겨진다.

NFkB는 전사 인자의 Rel 패밀리의 구성원이며, 동물 세포에 편재한다. Rel 단백질은 이량체를 형성할 수 있고, 이의 가장 흔한 것이 명시된 NFkB이다. NFkB는적당한 kB 결합 위치를 포함하는 유전자의 전사를 활성화시킬 수 있는 p50/p65 이종이량체이다. 무자극 세포에서, NFkB는 NFkB 억제 단백질, IkBs와 상호작용함으로써 세포질내에 유지된다. 예를 들어, 증식 억제 약물 또는 이온화된 방사에 의한 세포 자극에 반응하여, IkB 키나아제 복합체(IKK)가 빠르게 활성화되어 IkB의 NFkB 결합 도메인내의 2개의 세린 잔기를 인산화시킨다. 이어서 인산화된 IkB가 26S 프로테아좀에 의해 분해되는 반면 NFkB는 분해되지 않고 핵속으로 전위된다[참조: Wang,Science, 274, 784-787, 1996, Cusak,Cancer Research, 60, 2323-2330, 2000; Karin,Immunology, 12, 2000, 85-98]. 그러므로 NFkB는 항상 세포안에 존재하지만, 무자극 세포내에서는 비활성 형태이다. 핵으로 전위된 후 NFkB는 특히 항아폽토시스 유전자(anti-apoptotic gene), c-IAP1, c-IPA2, TRAF1, TRAF2, Bfl-1/A1, Bcl-X_L및 Mn-SOD를 유도하며[참조: Platel,Oncogene, 19, 2000, 4159-41699], 이는 세포내에 아폽토시스에 대한 내성을 가져온다. 이러한 효과는 NFkB의 항 아폽토시스 효과라고 언급된다. 그러므로 증식 억제 약물과 이온화 방사는 세포내에서 치료에 대한 내성을 유도하고, 이는 그들을 무력한 상태로 있게 한다. 따라서, 활성화된 NFkB는 예를 들어, 암세포에서 항증식 약물 및/또는 이온화 방사에 대한 유도된 내성에 있어 핵심 인자이다. 이는 구조적으로 활성화된 NFkB가 암 종양에 저항성을 가지는 세포내에서 발견된다는 사실에 의해 더욱 뒷받침된다[참조: Platel,Oncogene, 19, 4159-4169, 2000]. 모든 치료에 대한 감소된 내성에 상관없이, 예를 들어, IKK의 활성을 조절함에 인한, 세포내에서 활성화된NFkB의 수준의 저하는 세포내에서 아폽토시스를 유도하는 항아폽토시스 인자를 암호화하는 유전자의 발현 수준을 저하시킬 것이다[참조: Schwartz,Surgical Oncology, 8, 1999, 143-153].

활성화된 NFkB의 역활은 아폽토시스를 막는데에 제한되어있지 않다. NFkB는 또한 염증과 면역에 관여하는 유전자의 결정적인 활성 인자이다. 활성화된 NFkB는 전구-염증 프로스타글란딘의 합성을 촉진시키는 사이클로옥시게나아제를 암호화하는 유전자를 유도한다. 게다가, 염증 에피소드의 말기 단계에서, COX2는 소염 사이클로펜테논 프로스타글란딘의 합성을 촉매한다. COX2는 또한 항바이러스 효과를 가진다고 알려져있고, 이는 NFkB가 또한 염증과 바이러스성 질환 치료의 대상이 될 수 있음을 제안한다[참조: Rossi,Nature, 403, 2000, 103-108]. NFkB는 또한 많은 다른 생체 세포 과정에서 중요한 유전자의 전사 조절을 담당한다. 예를 들어, NFkB는 시토카인과 성장인자, 부착 분자, 급성 위상 반응물질, 수용체 및 화학유인물질을 암호화하는 유전자를 조절한다[참조: Schwartz,Surgical Oncology, 8, 1999, 143.153]. 이는 문헌[참조: Rossi inNature, 403, 103-108, 2000]에 의해 더욱 뒷받침되는데, 당해 문헌에는 IkB 키나아제를 억제하는 사이클로펜테논 프로스타글란딘이라 명명되는 또 다른 유형의 화합물이 발표되어있고, 이는 사이클로펜테논 프로스타글란딘이 잠재적으로 암, 염증 및 바이러스 감염의 치료에 유효한 것으로 개시되어 있다.

IkB는 NFkB에 비공유적으로 결합하고 그것의 핵 국소화 신호로 만들고, 그 때문에 핵으로의 전위를 방지한다. 다양한 IkBs가 확인되었고 예를 들어, IkBα및IkB는 대부분의 세포에서 발현하여 NFkB와 같은 p65 Rel 단백질에 결합한다. 다른 IkB는 다른 인자들에 의하여 인산화되어 다른 자극에 대한 반응시 NFkB를 활성화시킨다.

IkB 키나아제 복합체는 IKKα,IKKβ, IKKγ로 명명된 세개의 소단위로 구성되어 있고, 결합된 분자량이 900kDa이다. IKKα및 IKKβ IkB 키나아제 활성을 억제하고 IkB를 인산화시키는 반면 IKKγ는 조절 소인자이다. IKKα는 85kDa 단백질이고 IKKβ는 87kDa 단백질이며, 두개의 소단위는 큰 정도의 상동성을 보인다. IKKα와 IKKβ 둘 다는 촉매적으로 활성화되지만, 놀랍게도 오직 IKKβ IkB의 IKK 인산화에 필수적이라고 보여진다.

상기한 바와 같이, IKK의 활성을 조절함에 인한 활성화된 NFkB 수준의 조절은 예를 들면, 암 및 특히 내성 암 형태의 증식성 질환의 치료에서 치료적 개입으로써 유용하다. IKK의 활성 조절은 또한 염증 또는 바이러스성 질환의 치료에 유용하다. IKK의 활성의 조절은 단독 제제 치료로서뿐만 아니라, 다른 치료와의 조합 치료의 일부가 될 수도 있다.

아폽토시스는 환경, 자체의 내부 대사, 자체의 성장력으로부터 죽음으로의 정보에 근거하여 세포에 의한 "활성화 결정"으로 특징지어진 유전적으로 암호화된 세포 사멸 프로그램이다. 괴사를 수행하는 세포와 달리, 아폽토시스에 들어가도록 자극받은 세포는 흔히 생존할 수 있지만, 전체 유기체의 이익을 위하여 죽음을 선택한다. 아폽토시스은 또한 괴사가 흔히 외상을 입은 조직 및 세포 파열과 관련되나, 세포가 아폽토시스 과정 중에 농축되며 조절된 방식으로 세포내적으로 분해된다는 점에서 괴사와 상이하다[참조: Tran,Science and Medicine, 6, 18-27, 1999; Williams,Trends Cell Biol., 2, 263-267, 1992].

바람직한 양태에서, 당해 발명은 증식 질환의 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물과 배합된 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 증식 질환의 치료에 사용되는 화합물의 예는 알트레타민과 같은 S-트리아진 유도체; 아스파라기나아제와 같은 효소; 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이라루비신, 미토마이신, 에피루비신 및 플리카마이신과 같은 항생제; 부술판, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다카바진, 이포스파미드, 로무스틴, 메클로르에타민, 멜팔란, 프로카바진 및 티오테파와 같은 알킬화제; 클라드리빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 하이드록시우레아, 머캅토푸린, 메토트레세이트, 젬시타빈, 펜토스타틴 및 티오구아닌과 같은 항대사물; 에토포사이드, 팍리탁셀, 테니포사이드, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈크리스틴과 같은 항유사분열제; 호르몬제(예를 들면: 아미노글루테티미드와 같은 아로마타제 억제제, 덱사메타손과 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드 및 황체형성 호르몬 분비 호르몬(LH-RH)); 타목시펜, 포르메스탄 및 레트로졸과 같은 항에스트로겐; 플루타미드와 같은 항안드로겐; 생물학적 반응 조절제 (예를 들면: 알데스루킨 및 다른 인터루킨과 같은 림포카인); 인터페론-α와 같은 인터페론; 에리스로포이에틴, 필그라스팀 및 사그라모스팀과 같은 성장 인자; 비타민 D 유도체와 같은 분화제 (예를 들면: 세오칼시톨 및 모든-트랜스레티노산); 레바미솔과같은 면역 조절인자; 및 모노클로날 항체, 종양 괴사 인자 α및 혈관형성 억제제를 포함한다. 마지막으로, 이온화 조사는, 비록 화합물로서 쉽게 정의되지는 않지만, 신생물 질환의 치료에 크게 의지되고, 본 발명의 화합물과 배합될 수 있다. 항신생물 치료를 받는 환자들이 흔히 겪는 심각한 부작용 때문에, 그 자체로는 항신생물적이지 않지만, 부작용을 다소 경감시킬 수 있는 치료적 투여가 또한 바람직하다. 이러한 화합물은 아미포스틴, 루코보린 및 메스나를 포함한다.

특히, 파클리탁셀, 플루오로우라실, 에토포사이드, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 빈크리스틴, 겜시타빈, 비노렐빈, 클로람부실, 독소루비신, 멜팔란 및 세오칼시톨과 같은, 항증식 화합물은 당해 발명의 배합 조성물에서 이로운 것으로 나타났다.

당해 발명의 배합 조성물은 화합물의 혼합물로서, 또는 동시에 연속 투여될 개별 화합물로서 제공될 수 있다. 연속 투여 섭생에서 시간 간격을 결정하는 것은 숙련된 의사 또는 수의사의 능력에 달려있다.

특히, 당해 방법에 의해 치료될 증식 질환 또는 상태는 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프 백혈병, 골수형성장애, 복합 골수종, 호지킨 질환 또는 비-호지킨 임파종, 소세포 또는 비(非)소세포 폐 암종, 위, 장 또는 직결장 암, 전립선, 난소 또는 유방암, 두부, 뇌 또는 경부암, 요관내의 암, 신장 또는 방광암, 악성 흑색종, 간암, 자궁 또는 췌장암을 포함하는 각종 암 및 신생물 질환 또는 상태를 포함한다.

당해 발명은, 또한 상기한 바와 같이, 의약의 제조에서 임의로 다른 신생물화합물과 함께 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 언급한 의약은 예를 들면, 위에서 언급한 암과 같은 증식 질환의 치료를 위해 사용되도록 의도되어진 것이다.

제조 방법

¹H 핵 자기 공명 (NMR) 분광(300 MHz) 및¹³C NMR(75.6 MHz) 화학적 이동값을 내부의 테트라메틸실란(δ=0.00) 또는 클로로포름(δ=7.25) 또는 듀테리오클로로포름(¹³C NMR에 대하여 δ=76.81) 표준에 비교하여 측정한다. (단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)) 또는 없음(넓음(br))으로 정의된 다중선의 값은, 범위가 인용되지 않는 한 대략의 중간점에서 제공된다) 사용한 유기 용매는 무수이다.

제조 1

3-[6-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-헥실-옥시]-피리딘

3-하이드록시피리딘(262 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)중 60% 수소화나트륨(128 mg)의 현탁액에 첨가하고 이 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한다. 얼음에서 냉각한 후 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)중 N-(3급-부톡시카보닐)-6-브로모-헥실아민(770mg)[참조: Helv. Chim. Acta76891(1993)]의 용액을 적가하고 실온에서 밤새 교반한다. 얼음과 물을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 세번 추출한다. 유기 상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조 및 증발시켜 황색 오일을 잔류시킨 후 이를 용출제로서 디에틸 에테르를 이용하는 실리카 겔위에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서의 목적 화합물을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃)δ=8.29(bs,1H), 8.20(m,1H), 7.18(m,2H), 4.53(bs,1H), 4.00(t,2H), 3.13 (q,2H), 1.80(m,2H), 1.44(s,9H), 1.60-1.30(m,6H)

제조 2

3-[6-아미노-1-헥실-옥시]-피리딘, 하이드로클로라이드

3-[6-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-헥실-옥시]-피리딘(180 mg)을 디에틸 에테르속에서 45분 동안 교반하면서 과량의 염화수소로 처리한 후 진공중에서 증발시킨다. 디에틸 에테르로 적정하고, 경사분리 및 증발시켜 무색의 가루로서의 표제 화합물을 수득한다.¹H NMR(DMSO) δ=8.64(d,1H), 8.46(d,1H),8.08(m,1H), 8.08(bs,3H), 7.88(dd,1H), 4.20 (t,2H), 2.74(m,2H), 1.76(m,2H), 1.59(m,2H), 1.41(m,4H)

제조 3

3-[6-아미노-1-헥실-옥시]-피리딘

수중 3-[6-아미노-1-헥실-옥시]-피리딘 하이드로클로라이드의 용액을, 수산화나트륨으로 강 알칼리로 만들고 클로로포름으로 두번 추출한다. 유기층을 건조시키고 진공중에서 증발시켜 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하는 오일을 수득한다.

제조 4

1-[6-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-헥실]-이미다졸

이미다졸(70 mg)과 1.4 M 나트륨 메녹사이드(1 ml)를 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. N,N-디메틸포름아미드(1ml)중 N-(3급-부톡시카보닐)-6-브로모-헥실아민(280 mg) 용액을 첨가하고 80-90℃에서 30분동안 가열한 후 실온에서 밤새 교반한다. 진공 중에서 증발시킨 후 아세톤으로 교반하고 여과하여 여액을 수득하고 이를 증발시킨 후 용출제로 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)을 이용하는 실리카 겔 위에서 크로마토그래피법으로 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) δ=7.46(t,1H), 7.05(t,1H), 6.90(t,1H), 4.60(bs,1H), 3.92(t,2H), 3.08(q,2H), 1.76(m,2H), 1.44(s,9H), 1.44(m,2H), 1.32(m,4H)

제조 5

1-(6-아미노-1-헥실)-이미다졸, 하이드로클로라이드

제조 2에서 기술한 바대로 제조하나, 3-[6-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-헥실-옥시]-피리딘을 1-[6-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-헥실]-이미다졸로 치환한다. 무색 결정.¹H NMR(DMSO) δ=14.99(bs,1H), 9.31(t,1H), 8.23(bs,3H), 7.86(t,1H), 7.71(t,1H), 4.22(t,2H), 2.73(m,2H), 1.81(m,2H), 1.58(m,2H), 1.36(m,2H), 1.23(m,2H)

제조 6

1-(6-아미노-1-헥실)-이미다졸

제조 3에 기술한 바대로 제조하나 3-[6-아미노-1-헥실-옥시]-피리딘, 하이드로클로라이드를 1-(6-아미노-1-헥실)-이미다졸, 하이드로클로라이드로 치환한다.무색 오일.

제조 7

2-[6-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-헥실-옥시]-퀴놀린

당해 화합물은 제조 1에 기술한 바대로 제조하나 3-하이드록시피리딘을 2-하이드록시퀴놀린으로 치환한다. 조 생성물은 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카 겔위에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서의 목적하는 화합물을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) δ= 7.66(d,1H), 7.56(m,2H), 7.35(bd,1H), 7.22(m,1H), 6.70(d,1H), 4.57(bs,1H), 4.28(m,2H), 3.12(m,2H), 1.75(m,2H), 1.44(s,9H), 1.55-1.35(m,6H)

제조 8

2-(6-아미노-1-헥실-옥시)-퀴놀린

2-[6-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-헥실-옥시]-퀴놀린(480mg)을 디에틸 에테르 중 과량의 염화수소로 실온에서 1시간 동안 교반하며 처리한다. 결정 생성물을 여과에 의해 분리하고 물에 재용해시킨 후에 용액을 수산화나트륨으로 강 알칼리로 만들고 클로로포름으로 두번 추출한다. 유기상은 탄산칼륨위에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득한다.¹H NMR(CDCl₃) δ= 7.66(d,1H), 7.56(m,2H), 7.36(m.1H), 7.22(m,1H), 6.69(d,1H), 4.29(m,2H), 2.70(t,2H), 1.76(m,2H), 1.65(bs,2H), 1.45(m,6H)

실시예 1

N-[6-(3-피리딜-옥시)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘

3-[6-아미노-1-헥실-옥시]-피리딘(150mg), S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜-이소티오우레아(123mg), 트리에틸아민(0.18ml), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘(3.5 mg) 및 피리딘(5ml)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후 피리딘을 진공중에서 톨루엔으로 두번 증발시켜 제거하고 잔사는 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올/수성 암모니아(40:10:2.5)를 이용하여 실리카 겔위에서 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 모아서 증발시켜 에틸 아세테이트로부터 결정화형의 화합물을 수득한다.¹H NMR(DMSO) δ=9.40(bs,1H), 8.38(bd,2H), 8.28(d,1H), 8.15(dd,1H), 7.86(bt,1H), 7.37(m,1H), 7.31(dd,1H), 7.22(bs,2H), 4.04(t,2H), 3.28(q,2H), 1.74(m,2H), 1.56(m,2H), 1.40(m,4H)

실시예 2

N-[6-(1-이미다졸릴)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘

당해 화합물은 실시예 1에 기술한 바대로 제조하나 3-[6-아미노-1-헥실-옥시]-피리딘을 1-(6-아미노-1-헥실)-이미다졸로 치환한다.¹H NMR(DMSO) δ=9.35(bs,1H), 8.39(m,2H), 7.86(bt,1H), 7.61(t,1H), 7.22(m,2H), 7.14(t,1H), 6.88(t,1H), 3.94(t,2H), 3.26(q,2H), 1.70(m,2H), 1.52(m,2H), 1.27(m,4H)

실시예 3

N-[6-(2-퀴놀릴-옥시)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘

실시예 1에 기술한 바대로 제조하나 3-[6-아미노-1-헥실-옥시]-피리딘을 2-(6-아미노-1-헥실-옥시)-퀴놀린으로 치환한다.¹H NMR(DMSO) δ=9.39(bs,1H), 8.38(m,2H), 7.90(d,1H), 7.87(bt,1H), 7.73(m,1H), 7.62(m,1H), 7.55(bd,1H), 7.30-7.10(m,3H), 6.61(d,1H), 4,23(m,2H), 3.27(q,2H), 1.61(m,2H), 1.54(m,2H), 1.39(m,4H)

실시예 4

N-[6-(3-피리딜)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘

실시예 1에 기술한 바대로 제조하나 3-[6-아미노-1-헥실-옥시]-피리딘을 3-(6-아미노-1-헥실)-피리딘으로 치환한다.¹³C NMR(DMSO) δ=157.0, 150.1, 149.5, 146.9, 145.8, 137.4, 135.6, 123.3, 116.4, 114.5, 41.7, 31.9, 30.4, 28.5, 28.1, 25.8

실시예 5

N-[6-(3-퀴놀릴)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘

실시예 1에 기술한 바대로 제조하나 3-[6-아미노-1-헥실-옥시]-피리딘을 3-(6-아미노-1-헥실)-퀴놀린으로 대체한다.¹³C NMR(DMSO) δ= 157.0, 151.9, 150.1, 146.2, 145.7, 135.0, 133.7, 128.5, 128.4, 127.7, 127.5, 126.4, 116.4, 114.5, 41.7, 32.1, 30.3, 28.5, 28.1, 25.8

실시예 6

N-[6-(5-피리미디닐)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘

실시예 1에 기술한 바대로 제조하나 3-[6-아미노-1-헥실-옥시]-피리딘을 5-(6-아미노-1-헥실)-피리미딘으로 치환한다.¹³C NMR(DMSO) δ= 157.1, 156.6, 156.2, 149.9, 145.5, 135.3, 116.3, 114.4, 41.7, 29.9, 29.2, 28.4, 28.0, 25.7

Claims

화학식 Ⅰ에 따르는 화합물, 및 이의 약제학적 허용되는 염, 용매화물, 수화물, N-산화물 및 전구약물.

화학식 I

상기식에서,

R1은 수소, 할로겐, 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카복시, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포밀, 아미노, 아미노알킬, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 설포, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시 또는 포스포노로 임의 치환된, 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 불포화된 C_1-6탄화수소 라디칼을 나타내고;

X는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카복시, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포밀, 아미노, 아미노알킬, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 설포, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시 또는 포스포노로 임의 치환된, 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 불포화된 C_1-12탄화수소 디라디칼을 나타내고;

Y는 결합, O, C(O), S, S(O), S(O)₂, C(O)O, NH, C(O)NH, OC(O) 또는 NHC(O)를 나타내며;

Z는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포밀 또는 아미노알킬로 임의 치환된 방향족 또는 비방향족의 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 라디칼, 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포밀 또는 아미노알킬로 임의 치환된 직쇄 또는 측쇄의 포화되거나 불포화된 C_1-4탄화수소 라디칼을 나타내며;

단, R1은 피리딜 환에서 질소-원자와 결합하지 않는다.
제1항에 있어서, R1이 수소, 할로겐 또는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 불포화된 C_1-4탄화수소 라디칼을 나타내며;

X는 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 불포화된 C_4-12탄화수소 디라디칼을 나타내며;

Y는 결합, O 또는 C(O)를 나타내고;

Z는 방향족 또는 비방향족의 5원 내지 10원 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R1이 수소를 나타내고;

X는 직쇄 C_5-10탄화수소 디라디칼을 나타내고;

Y는 O를 나타내며;

Z는 방향족 또는 비방향족의 5원 내지 10원 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, Z가 피리딜, 이미다졸릴, 퀴놀릴 또는 피리미디닐을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,

N-[6-(3-피리딜-옥시)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘;

N-[6-(1-이미다졸릴)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘;

N-[6-(2-퀴놀릴-옥시)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘;

N-[6-(3-피리딜)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘;

N-[6-(3-퀴놀릴)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘 및

N-[6-(5-피리미디닐)-1-헥실]-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을, 임의로 다른 약리학적 활성 성분 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
제7항에 있어서 용량 단위 형태인 조성물.
제7항 또는 제8항에 있어서, 다른 약리학적 활성 화합물이 파클리탁셀, 플루오로우라실, 에토포시드, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 빈크리스틴, 겜시타빈, 비노렐빈, 클로람부실, 독소루비신, 멜팔란 및 세오칼시톨로 이루어진 그룹중에서 선택되는 조성물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량을 증식성 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
제10항에 있어서, 증식성 질환이 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프 백혈병, 골수형성장애, 복합 골수종, 호지킨 질환, 비-호지킨 임파종, 소세포 폐 암종, 또는 비(非)소세포 폐 암종, 위암, 장암, 직결장암, 전립선암, 난소암, 유방암, 두부암, 뇌암, 경부암, 요관내 암, 신장암, 방광암, 악성 흑색종, 간암, 자궁암 및 췌장암으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량을 염증 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 염증 질환의 치료 방법 .
증식성 질환 치료용 약제의 제조시 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항을 따르는 화합물의 용도.