ES2572777T3 - Compuestos novedosos de cianoguanidina - Google Patents

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ES2572777T3
ES2572777T3 ES05820855.4T ES05820855T ES2572777T3 ES 2572777 T3 ES2572777 T3 ES 2572777T3 ES 05820855 T ES05820855 T ES 05820855T ES 2572777 T3 ES2572777 T3 ES 2572777T3
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Heinz Wilhelm Dannacher
Fredrik BJØRKLING
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Leo Pharma AS
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Abstract

Un compuesto de fórmula general I' **Fórmula** en la que R1 es uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno o un radical hidrocarburo C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxilsulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono; X es un dirradical hidrocarburo C1-12 lineal, saturado o insaturado o un dirradical hidrocarburo C6-2 ramificado saturado o insaturado, estando X opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono; y R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema anular mono o bicíclico de 5-12 miembros que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, azufre u oxígeno, estando dicho sistema anular sustituido con un grupo >=O en un átomo de carbono del mismo, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, aminoalquilo, un radical hidrocarburo C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo o aminoalquilo, o -C(>=O)NR5R6, - NHC(>=O)R5, -NHC(>=O)NR5R6, -NHC(>=O)OR5, -OC(>=O)R5 o, **Fórmula** en la que R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, -NHC(>=O)NR5R6, -NHC(>=O)OR5 o **Fórmula** con la condición de que R1, no esté unido al átomo de nitrógeno del anillo piridilo; o un profármaco hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula general I', en la que al átomo de nitrógeno del anillo piridino se une un grupo de fórmula VI **Fórmula** ; en la que R7 es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico, o un radical hidrocarburo aromático; Y1 es O, OC(O), C(O)O o NR9, en la que R9 es hidrógeno o alquilo C1-4; cada uno de m y r son 0 o un número entero de 1 a 4; y R8 es hidrógeno; un radical hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, opcionalmente sustituido con uno o más amino, hidroxi, carboxi, halógeno, nitro, ciano, alcoxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, sulfo, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi, fosfono, sulfamino, aminosulfonilo, aminoacilamino o dialcoxifosfinoilo; heteroarilo o un radical hidrocarburo heterocíclico no aromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más radical hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, amino, hidroxi, carboxi, halógeno, nitro, ciano, alcoxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C en la que s es un número entero de 1 a 200; R10 es hidrógeno o un radical hidrocarburo opcionalmente sustituido no aromático; y R11 es independientemente hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o N-óxido del mismo. 1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, sulfo, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi, fosfono, sulfamino, aminosulfonilo, aminoacilamino o dialcoxifosfinoílo, o un grupo **Fórmula** en la que s es un número entero de 1 a 200; R10 es hidrógeno o un radical hidrocarburo opcionalmente sustituido no aromático; y R11 es independientemente hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o N-óxido del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos novedosos de cianoguanidina Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos novedosos de piridilcianoguanidina y su inclusion en composiciones farmaceuticas, asf como su uso en la fabricacion de medicamentos.
Antecedentes de la invencion
Se descubrio originalmente que las piridilcianoguanidinas, tal como pinacidil (N-1,2,2-trimetilpropil-N'-ciano-N"-(4- piridil)guanidina), eran abridores de los canales de potasio y se desarrollaron consecuentemente como agentes antihipertensivos. La sustitucion de la cadena lateral de pinacidilo por cadenas laterales mas largas que contenfan arilo provoco una perdida de la actividad antihipertensiva, pero, por otra parte, se descubrio que tales compuestos mostraban actividad antitumoral en administration oral en un modelo de rata que tenia tumores de ascites Yoshida.
Se desvelan diferentes clases de piridilcianoguanidinas con actividad antiproliferativa en, por ejemplo, los documentos EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 y WO 00/61561. Las relaciones estructura-actividad (SAR) de dichos compuestos se analizan en C. Schou y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7(24), 1997, pags. 3095-3100, en el que el efecto antiproliferativo de varias piridilcianoguanidinas se ensayo in vitro en diferentes lfneas celulares de cancer de pecho y pulmon humano, asf como en fibroblastos humanos normales.
La solicitud internacional WO 02/094813 desvela varios derivados de guanidina usados para tratar enfermedades proliferativas.
P-J V Hjarnaa y col., Cancer Res. 59, 1999, pags. 5751-5757, publican los resultados de ensayos adicionales de un compuesto de cianoguanidina especffico, es decir N-(6-(4-clorofenoxi)hexil)-N'-ciano-N"-(4-piridil)guanidina en ensayos in vitro e in vivo. El compuesto mostraba una potencia in vitro que era comparable a la de los agentes citostaticos de referencia daunorrubicina y paclitaxel, mostrando considerablemente menos actividad antiproliferativa en celulas endoteliales humanas normales. En ensayos in vivo usando ratones sin pelo transplantados con celulas tumorales humanas, el compuesto mostro actividad antitumoral sustancial, tambien contra celulas tumorales que eran resistentes a farmacos anticancerosos convencionales tales como paclitaxel.
Un farmaco exitoso requiere un sutil equilibrio entre factores tales como actividad, biodisponibilidad, toxicidad, nivel de efectos secundarios, solubilidad, etc. que permita farmacos basados en cianoguanidina mejorados.
Resumen de la invencion
Los presentes inventores han descubierto que los compuestos novedosos de piridilcianoguanidina que comprenden un radical heterocfclico sustituido con un grupo ceto en un atomo de carbono muestran una actividad antiproliferativa sorprendentemente alta. Por consiguiente, la invencion se refiere a compuestos de formula I'
imagen1
en la que
Ri es uno o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno o un radical hidrocarburo C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo, aminosuffonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono;
X es un dirradical hidrocarburo C1-12 lineal, saturado o insaturado o un dirradical hidrocarburo C6-12 ramificado saturado o insaturado que esta opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono; y
R2 y R3 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un sistema anular mono o bicfclico de 5-12
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miembros que incluye opcionalmente uno o mas heteroatomos adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrogeno, azufre u oxigeno, estando dicho sistema anular sustituido con un grupo =O en un atomo de carbono del mismo, y opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, aminoalquilo, un radical hidrocarburo C1.6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo o aminoalquilo, o -C(=O)NR5R6, -NHC(=O)R5; -NHC (=O) NR5R6, -NHC(=O)OR5, -OC(=O)R5 o
N-------------N
imagen2
en la que R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, - NHC(=O)NR5R6, -NHC(=O)OR5 o
con la condicion de que R, no este unido al atomo de nitrogeno del anillo piridilo;
o un profarmaco hidrolizable in vivo de un compuesto de formula general I', en la que al atomo de nitrogeno del anillo piridina se une un grupo de formula VI
imagen3
en la que R7 es hidrogeno o alquilo lineal, ramificado o cfclico, o un radical hidrocarburo aromatico;
Y1 es O, OC(O), C(O)O o NR9, en la que R9 es hidrogeno o alquilo C1-4; cada uno de m y r son 0 o un numero 25 entero de 1 a 4; y
Rs es hidrogeno; un radical hidrocarburo lineal, ramificado y/o cfclico, opcionalmente sustituido con uno o mas amino, hidroxi, carboxi, halogeno, nitro, ciano, alcoxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo Ci-4, alcoxicarbonilamino C1-4, sulfo, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi, fosfono, sulfamino, aminosulfonilo, aminoacilamino o dialcoxifosfinoilo; heteroarilo o un radical hidrocarburo heterocfclico no aromatico, cada uno de los cuales esta 30 opcionalmente sustituido con uno o mas radical hidrocarburo lineal, ramificado y/o cfclico, amino, hidroxi, carboxi, halogeno, nitro, ciano, alcoxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, sulfo, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi, fosfono, sulfamino, aminosulfonilo, aminoacilamino o dialcoxifosfinoilo o un grupo
Rio (O—CH—CH)S----
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en la que s es un numero entero de 1 a 200; R10 es hidrogeno o un radical hidrocarburo opcionalmente sustituido no aromatico; y R11 es independientemente hidrogeno o metilo; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o N-oxido del mismo.
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La invention tambien se refiere a un compuesto de formula I' para su uso en terapia y a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la formula I' junto con un excipiente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.
45 La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto para la preparation de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas o neoplasicas, teniendo dicho compuesto la formula general I
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en la que
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R1 es uno o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno o un radical hidrocarburo C1.6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxilsulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono;
X es un dirradical hidrocarburo C1-2 lineal o ramificado saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono; y
R2 y R3 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un sistema anular mono o bicfclico de 5-12 miembros que incluye opcionalmente uno o mas heteroatomos adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrogeno, azufre u oxfgeno, estando dicho sistema anular sustituido con un grupo =O en un atomo de carbono del mismo; y opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, aminoalquilo, un radical hidrocarburo Ci-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo o aminoalquilo, o -C(=O)NR5R6, -NHC(=O)R5, -NHC (=O) NR5R6, -NHC(=O)OR5, -OC (=O) R5 o
N-------------N
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en la que R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, -NHC (=O) NR5R6, -NHC(=O)OR5 o
imagen6
con la condition de que R1 no este unido al atomo de nitrogeno del anillo piridilo; o que es un profarmaco hidrolizable in vivo de un compuesto de formula general I, en la que al atomo de nitrogeno del anillo piridina se une un grupo de formula VI
imagen7
en la que R7 es hidrogeno o alquilo lineal, ramificado o cfclico, o un radical hidrocarburo aromatico;
Y, es O, OC(O), C(O)O o NR9, en la que R9 es hidrogeno o alquilo C1-4; cada uno de m y r son 0 o un numero entero de 1 a 4; y
Rs es hidrogeno; un radical hidrocarburo lineal, ramificado y/o cfclico, opcionalmente sustituido con uno o mas amino, hidroxi, carboxi, halogeno, nitro, ciano, alcoxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, sulfo, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi, fosfono, sulfamino, aminosulfonilo, aminoacilamino o dialcoxifosfinoilo; heteroarilo o un radical hidrocarburo heterocfclico no aromatico, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas radical hidrocarburo lineal, ramificado y/o cfclico, amino, hidroxi, carboxi, halogeno, nitro, ciano, alcoxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, sulfo, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi, fosfono, sulfamino, aminosulfonilo, aminoacilamino o dialcoxifosfinoilo o un
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grupo
Rio—(O—CH—CH)S—
Rn Rn
en la que s es un numero entero de 1 a 200; R10 es hidrogeno o un radical hidrocarburo opcionalmente sustituido no aromatico; y Rn es independientemente hidrogeno o metilo; o que es una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o N-oxido del mismo.
Preferiblemente en dicho uso, la formula general I corresponde a la formula general I'.
Aun adicionalmente, la presente invention proporciona un compuesto como se define en el uso anterior, para su uso en un metodo para tratar enfermedades hiperproliferativas o neoplasicas, comprendiendo el metodo administrar a un paciente que necesita el mismo una cantidad efectiva de dicho compuesto.
Description detallada de la invencion
En el presente contexto, la expresion "radical hidrocarburo" pretende indicar un resto que comprende hidrogeno y carbono unicamente, preferiblemente que comprende 1-18, por ejemplo 1-12, por ejemplo 1-6 atomos de carbono. Los ejemplos de dicho radical hidrocarburo incluyen metilo, etilo, etenilo, etinilo, butilo, butenilo, butinilo, iso-butilo, terc-butilo, hexilo, 1,3-di-metil-hexilo, octilo, octenilo, nonilo, dodecilo, dodecenilo, etc. El radical o di-radical se obtiene eliminando uno o dos, respectivamente, atomos de hidrogeno del hidrocarburo.
El termino "halogeno" pretende indicar fluor, cloro, bromo y yodo.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" pretende indicar sales preparadas haciendo reaccionar compuestos de formula I que comprenden grupos acido o basicos con bases o acidos adecuados, respectivamente. Los ejemplos de dichos acidos son acido clorhfdrico, bromhfdrico, yodhfdrico, sulfurico, nftrico, acetico, fosforico, lactico, maleico, ftalico, cftrico, propionico, benzoico, glutarico, gluconico, metanosulfonico, salicflico, succfnico, tartarico, toluenoulfonico, sulfamico y fumarico. Los ejemplos de dichas bases son hidroxido potasico, hidroxido sodico, amoniaco y aminas.
El termino "solvato" pretende indicar una especie formada por la interaction entre un compuesto, in casu un compuesto de formula I, y un disolvente, por ejemplo alcohol, glicerol o agua, en el que dicha especie esta en forma solida. Cuando el agua es el disolvente, el solvato se denomina un hidrato.
El termino "N-oxido" pretende indicar por ejemplo derivados de piridil N-oxido de los compuestos de la invencion. Dichos compuestos pueden prepararse por oxidation del piridil N mediante un agente de oxidation adecuado, por ejemplo acido 3-cloro-perbenzoico en un disolvente inerte, por ejemplo diclormetano.
El termino "alquilo" pretende indicar mono-radicales obtenidos a partir de alcanos, preferiblemente que comprenden 1-8 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y ciclohexilo.
El termino "alcoxi" pretende indicar un radical de la formula -OR, en la que R es alquilo como se ha indicado anteriormente.
El termino "alcoxicarbonilo" pretende indicar un radical de la formula -C(O)-OR, en la que R es alquilo como se ha indicado anteriormente.
El termino "alquilcarbonilo" pretende indicar un radical de la formula -C(O)-R, en la que R es alquilo como se ha indicado anteriormente.
El termino "aminoalquilo" pretende indicar un radical de la formula -R-NR'2, en la que R es alquilo como se ha indicado anteriormente, y cada R' representa independientemente alquilo como se ha indicado anteriormente o hidrogeno.
El termino "aminocarbonilo" pretende indicar un radical de la formula -C(O)-NR'2, en la que cada R' representa independientemente alquilo como se ha indicado anteriormente o hidrogeno.
El termino "alquilcarbonilamino" pretende indicar un radical de la formula -N(R')-C(O)-R, en la que R y R' representan independientemente alquilo como se ha definido anteriormente o hidrogeno.
El termino "aminosulfonilo" pretende indicar un radical de la formula -S(O)2-NR'2, en la que cada R' representa independientemente alquilo como se ha indicado anteriormente o hidrogeno.
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El termino "alquilsulfonilamino" pretende indicar un radical de la formula -N(R')-S(O)2-R, en la que R es alquilo como se ha indicado anteriormente, y cada R' representa independientemente alquilo como se ha indicado anteriormente o hidrogeno.
El termino "amino" pretende indicar un radical de la formula -NR'2, en la que cada R' representa independientemente alquilo como se ha indicado anteriormente o hidrogeno.
El termino "profarmaco" pretende indicar un derivado de un compuesto activo que no muestra, o no necesariamente, la actividad fisiologica del compuesto activo, pero que puede estar biologicamente activado, por ejemplo, sometido a escision enzimatica, tal como hidrolisis in vivo para liberar el compuesto activo en la administration del profarmaco. La preparation de profarmacos de compuestos de cianoguanidina similares a los compuestos de la presente invention se desvela en la Publication de Solicitud de Patente N° WO 02/43365. Por lo tanto, se puede contemplar la preparacion de profarmacos del compuesto de formula I uniendo al atomo de nitrogeno del anillo piridina un grupo de formula VI
imagen8
en la que
R7 es hidrogeno o alquilo lineal, ramificado o cfclico, o un radical hidrocarburo aromatico; Yi es O, OC(O), C(O)O
o NR9, en la que R9 es hidrogeno o alquilo C1-4;
cada uno de m y r son 0 o un numero entero de 1 a 4; y
R8 es hidrogeno; un radical hidrocarburo lineal, ramificado y/o cfclico, opcionalmente sustituido con uno o mas amino, hidroxi, carboxi, halogeno, nitro, ciano, alcoxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, sulfo, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi, fosfono, sulfamino, aminosulfonilo, aminoacilamino o dialcoxifosfinoilo; heteroarilo o un radical hidrocarburo heteroticlico no aromatico, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas radical hidrocarburo lineal, ramificado y/o cfclico, amino, hidroxi, carboxi, halogeno, nitro, ciano, alcoxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, sulfo, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi, fosfono, sulfamino, aminosulfonilo, aminoacilamino o dialcoxifosfinoilo o un grupo
Rio-(0-CH-CH)s-
I I
R11 R11
en la que s es un numero entero de 1 a 200; R10 es hidrogeno o un radical hidrocarburo opcionalmente sustituido no aromatico; y R11 es independientemente hidrogeno o metilo; por un procedimiento sustancialmente como se desvela en el documento WO 02/43365.
El termino "resistencia" pretende indicar una sensibilidad reducida a un tratamiento determinado. Sensibilidad puede definirse en cuanto a CI50, que indica la cantidad o concentration de un tratamiento determinado o radiation ionizante, que es letal en el 50 % de las celulas. Un aumento en la CI50 significa una sensibilidad reducida a un tratamiento determinado, y las celulas se denominan "resistentes" si CI50 aumenta en un factor de 10 o mas, por ejemplo, en un factor de 20-50. Esta definition es de relevancia particular para estudios in vitro, pero de menos relevancia para estudios in vivo, sin mencionar el tratamiento de seres humanos. Para estudios in vivo y en terapia en humanos puede expresarse una definicion mas factible de resistencia como el fallo general del tratamiento, definido como enfermedades neoplasicas progresivas en un paciente que respondio previamente al tratamiento. Las enfermedades neoplasicas progresivas pueden definirse como un aumento de >25 % del tamano de una o mas lesiones, o la aparicion de nuevas lesiones [WHO Handbook for reporting results of cancer treatment, Publicacion N° 48, Geneva, WHO, 1979].
El termino "modular", cuando se usa en relation con niveles de NFkB activado significa que el nivel de NFkB activado se aumenta o se disminuye en comparacion con el nivel presente en ausencia de un compuesto de la formula general I. El nivel de NFkB activado disminuye preferiblemente por el compuesto de formula I.
El termino "apoptosis" pretende indicar un programa de muerte celular geneticamente codificado caracterizado por una "decision activa" por parte de la celula en base a information de su entorno, su propio metabolismo interno, su historial de desarrollo, etc. de morir. A diferencia de las celulas que experimentan necrosis, las celulas estimuladas para entrar en apoptosis a menudo son capaces de sobrevivir, pero optan por morir por el bien de todo el organismo. Apoptosis tambien es diferente de la necrosis en que la necrosis a menudo esta asociada con tejido traumatizado y estallidos celulares, mientras que las celulas se condensan en el transcurso de la apoptosis, y se degradan intracelularmente de manera controlada [Tran, Science and Medicine, 6, 18-27, 1999; Williams, Trends Cell Biol., 2,
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263-267, 1992].
En una realization preferida, la invencion se refiere a un compuesto de formula general II
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en la que Ri y X son como se ha indicado anteriormente, y N-C(=O)-R4 junto con el grupo R3 en la formula II forman un sistema anular mono o bicfclico de 5-12 miembros que incluye opcionalmente uno o mas heteroatomos adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrogeno, azufre u oxfgeno, estando dicho sistema anular opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, aminoalquilo, un radical hidrocarburo C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo o aminoalquilo, o -C(=O)NR5R6, -NHC(=O)R5, -NHC(=O)NR5R6, - NHC(=O)OR5, -OC(=O)R5 o
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en la que R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, - NHC(=O)NR5R6, -NHC(=O)OR5 o
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R1 en la formula I o II representa preferiblemente hidrogeno, halogeno o uno o mas radicales hidrocarburo C1-6 lineales o ramificados, saturados o insaturados; y
X representa un dirradical hidrocarburo C1-2, mas preferiblemente C4-10, lineal, saturado o insaturado. R1 es preferiblemente hidrogeno.
En una realizacion particularmente preferida del compuesto de formula I, R2 y R3 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un sistema anular aromatico o no aromatico monocfclico de 5 o 6 miembros o un sistema anular aromatico o no aromatico bicfclico de 9 o 10 miembros sustituido con el grupo =O en un atomo de carbono del mismo, y opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, -C(-O)NR5R6, -NHC(=O)NR5R6, NHC(=O)R5 o
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en la que R5 y R6 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, - NHC(=O)NR5R6 o
N-------------N
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En una realizacion particularmente preferida del compuesto de formula II, -N-C(=O)-R4 junto con el grupo R3 en la formula II, forman un sistema anular aromatico o no aromatico monocfclico de 5 o 6 miembros o un sistema anular aromatico o no aromatico bicfclico de 9 o 10 miembros, opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi,
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alcoxicarbonilo, -C(=O)NR5R6 o NHC(=O)R5, en la que R5 y R6 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
El sistema anular monoclclico es preferiblemente piridinona, piperidinona o pirrolona.
El sistema anular biclclico es preferiblemente quinolona o indolona.
Dicho sistema anular puede estar sustituido con hidrogeno, halogeno, -C(=O)NR5R6 o -NHC(=O)NR5R6, en la que R5 es hidrogeno y R6 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi o NHC(=O)NR5R6.
Los ejemplos de compuestos especlficos de la invention se seleccionan entre el grupo que consiste en N-[6-(2-oxo-1,2-dihidro-1-quinolinil)-1-hexil]-N'-ciano-N"-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 101), N-[6-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1-quinolinil)-1-hexil]-N'-ciano-N"-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 102), N-[6-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolinil)-1-hexil]-N'-ciano-N"-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 103), N-[6-(2-oxo-1,2-dihidro-1-piridil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 104),
N-[6-(4-(2-hidroxi-1-etilcarbamoil)-2-oxo-1,2-dihidro-1-quinolinil)-1-hexil]-N'-ciano-N"-(4-piridil)-guanidina (Compuesto
105) ,
N-[6-(5-(2-hidroxi-1-etilcarbamoil)-2-oxo-1,2-dihidro-1-piridil)-1-hexil]-N'-ciano- N''-(4-piridil)-guanidina (Compuesto
106) ,
N-[6-(6-(2-hidroxi-1-etilcarbamoil)-2-oxo-1,2-dihidro-1-quinolinil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina (Compuesto
107), y
N-[6-(6-(3-(N,N-dimetilamino)-1-propilcarbamoil)-2-oxo-1,2-dihidro-1-quinolinil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)- guanidina (Compuesto 108).
Metodos generales de preparation
Los compuestos de formula I pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula III, en la que R1 es como se indica para los compuestos de formula I, con un compuesto de formula IV, en la que X, R2 y R3 son como se indican para los compuestos de formula I, vease el esquema de reaction que se muestra a continuation.
La reaccion puede realizarse en un disolvente adecuado, tal como piridina, opcionalmente en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, y un catalizador, tal como 4-(N,N-dimetilamino)-piridina y a temperaturas entre temperatura ambiente y 100 °C. Durante la reaccion R1, X, R2 y R3 pueden contener temporalmente grupos de protection adecuados. Los compuestos de formulas III y IV se conocen a partir de la bibliografla o pueden prepararse por metodos ya conocidos por expertos en la tecnica.
En otra realization, una tiourea de la formula V en la que los sustituyentes son como se han definido anteriormente en (I), y si es necesario estan temporalmente protegidas, se hace con uno o mas equivalentes de N,N'- diciclohexilcarbodiimida (DCCD) y de cianamida en un disolvente inerte, tal como acetonitrilo, a o por encima de la temperatura ambiente, produciendo un compuesto de formula I, vease el esquema. Los compuestos de formula V pueden prepararse por metodos ya conocidos por los expertos en la tecnica.
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El compuesto de formula I puede estar comprendiendo en una composicion farmaceutica. La composicion, tanto para uso medico veterinario como humano, comprende adicionalmente uno o mas excipientes o vehfculos farmaceuticamente aceptables y opcionalmente uno o mas ingredientes terapeuticos diferentes. Los excipientes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demas ingredientes de las formulaciones, y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Convenientemente, el compuesto de formula I comprende el 0,1-100 % en peso de la composicion. Convenientemente, una dosis unitaria de la composicion contiene entre 0,07 mg y 1 g de un compuesto de formula I.
Por la expresion "dosis unitaria" se refiere a unitario, es decir, una unica dosis que puede administrarse a un paciente, y que puede manipularse y envasarse facilmente, quedando como una unidad ffsica y qufmicamente estable que comprende el compuesto de formula I en mezcla con diluyentes o excipientes farmaceuticos solidos o lfquidos.
Para el presente fin, la composicion puede estar de una forma adecuada para su administracion oral (incluyendo liberacion sostenida o retardada), rectal, parenteral (incluyendo subcutanea, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular e intravenosa), transdermica, oftalmica, topica, nasal o bucal.
La composicion puede prepararse convenientemente por cualquiera de los metodos ya conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, como se desvela en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed., 2000. Todos los metodos incluyen la etapa de poner el compuesto de formula I junto con el vehfculo, que comprende uno o mas excipientes. En general, la composicion se prepara poniendo el compuesto de formula I uniformemente y estrechamente junto con un vehfculo lfquido o un vehfculo solido finamente dividido o ambos, y despues, si es necesario, conformar el producto en la formulacion deseada.
Las composiciones adecuadas para administracion oral pueden estar en forma de unidades discretas, tales como capsulas, sobrecitos, comprimidos o grageas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de un polvo o granulos; en forma de una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o un lfquido no acuoso, tal como etanol o glicerol; o en forma de una emulsion de aceite en agua o una emulsion de agua en aceite. Dichos aceites pueden ser aceites comestibles, tales como, por ejemplo, aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete. Los agentes de dispersion o de suspension adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sinteticas o naturales, tales como tragacanto, alginato, goma arabiga, dextrano, carboximetilcelulosa sodica, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbomeros y polivinilpirrolidona. La composicion tambien puede administrarse en forma de un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede prepararse comprimiendo o moldeando el compuesto de formula I en mezcla con uno o mas excipientes. Los comprimidos prensados pueden prepararse comprimiendo, en una maquina adecuada, el principio o principios activos en una forma libre, tal como polvo o granulos, mezclados opcionalmente por un aglutinante, tal como, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidon, gelatina, goma acacia, goma de tragacanto, alginato sodico, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares; un lubricante, tal como, por ejemplo, oleato sodico, estearato sodico, estearato de magnesio, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico o similar; un agente disgregante, tal como, por ejemplo, almidon, metilcelulosa, goma de agar, bentonita, croscarmelosa sodica, glicolato de almidon sodico, crospovidona o similares, o un agente de dispersion, tal como, polisorbato 80. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando, en una maquina adecuada, una mezcla del principio activo en polvo y un vehfculo adecuado humedecido con un diluyente lfquido inerte.
Las composiciones para administracion rectal pueden estar en forma de supositorios en los que el compuesto de formula I se mezcla con solidos solubles o insolubles de bajo punto de fusion, tal como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol o esteres de acidos grasos de polietilenglicoles, aunque pueden prepararse elixires usando palmitato de miristilo.
Las composiciones adecuadas para su administracion parenteral comprenden convenientemente una preparacion oleosa o acuosa esteril de los principios activos, que es preferiblemente isotonica con la sangre del recipiente, por ejemplo, solucion salina isotonica, solucion de glucosa isotonica o solucion tampon. La composicion puede esterilizarse convenientemente, por ejemplo, por filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias, adicion de agente esterilizante a la composicion, irradiacion de la composicion o calentamiento de la composicion. Las composiciones liposomales como se desvelan en, por ejemplo, Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994, tambien pueden ser adecuadas para su administracion parenteral.
Como alternativa, el compuesto de formula I puede presentarse como una preparacion esteril, solida, por ejemplo, un polvo liofilizado, que se disuelve facilmente en un disolvente esteril inmediatamente antes de su uso.
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Las composiciones adecuadas para su administracion oftalmica pueden estar en forma de una preparacion acuosa esteril de los principios activos, que pueden estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de una suspension microcristalina acuosa. Las formulaciones liposomales o sistemas polimericos biodegradables, por ejemplo, como se desvela en Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, tambien pueden usarse para presentar el principio activo para su administracion oftalmica.
Las composiciones adecuadas para su administracion topica u oftalmica incluyen preparaciones lfquidas o semi- liquidas, tales como, linimentos, lociones, geles, aplicaciones, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, unguentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas.
Las composiciones adecuadas para su administracion nasal o bucal incluyen formulaciones en polvo, de autopropulsion y pulverizacion, tales como aerosoles y atomizadores.
Ademas de los ingredientes que se han mencionado anteriormente, las composiciones que comprenden un compuesto de formula I pueden incluir uno o mas ingredientes adicionales, tales como diluyentes, tampones, agentes saporfferos, colorantes, agentes tensioactivos, espesantes, conservantes, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo (incluyendo antioxidantes), agentes emulsionantes y similares.
Para un tratamiento sistemico usando un compuesto de formula I se administran dosis diarias de 0,001-500 mg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente de 0,002-100 mg/kg de peso corporal del mamffero, por ejemplo 0,00320 mg/kg o de 0,003 a 5 mg/kg de un compuesto de formula I, tfpicamente correspondiente a una dosis diaria para un humano adulto de 0,01 a 37000 mg. Sin embargo, la presente invencion tambien se refiere a compuestos y composiciones destinadas a la administracion con mayores intervalos, por ejemplo una vez a la semana, una vez cada tres semanas o una vez al mes. Para el tratamiento topico de trastornos dermatologicos se usan pomadas, cremas o lociones que contienen 0,1-750 mg/g, y preferiblemente 0,1-500 mg/g, por ejemplo 0,1-200 mg/g de un compuesto de formula I. Para el uso topico de pomadas oftalmicas, se administran gotas o geles que contienen 0,1750 mg/g, y preferiblemente 0,1-500 mg/g, por ejemplo 0,1-200 mg/g de un compuesto de formula I. Las composiciones orales se formulan, preferiblemente, como comprimidos, capsulas o gotas, que contienen 0,071000 mg, preferiblemente de 0,1-500 mg, de un compuesto de formula I por dosis unitaria.
Se ha descubierto que los compuestos de formula I son capaces de modular la actividad de IkB cinasa (abreviada IKK a continuacion). Modulando la actividad de la IKK en las celulas es posible controlar el nivel de NFkB activado en las celulas. Dichos compuestos se consideran, por lo tanto, utiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas y otras afecciones que se cree que estan afectados por el nivel de NFkB activado, por ejemplo, la inflamacion
NFkB es un miembro de la familia Rel de factores de transcripcion, que son ubicuos en celulas animales. Las protefnas Rel pueden formar dfmeros, los mas comunes de los cuales de denominan NFkB. El NFkB es un heterodfmero p50/p65 que puede activar la transcripcion de genes que contienen el apropiado sitio de union kB. En celulas no estimuladas, el NFkB se mantiene en el citoplasma por una interaccion con las protefnas que inhiben NFkB, las IkBs. En respuesta a la estimulacion celular, por ejemplo, por farmacos antiproliferativos o radiacion ionizante, un complejo IkB cinasa (IKK) se activa rapidamente y fosforila dos restos serina en el dominio de union de NFkB de IkB. Despues, la IkB fosforilada se degrada a continuacion por medio de un proteosoma 26S mientras que NFkB se libra de la degradacion y se transloca en el nucleo [Wang, Science, 274, 784-787, 1996, Cusak, Cancer Research, 60, 2323-2330, 2000; Karin, Immunology, 12, 2000, 85-98]. NFkB esta de este modo siempre presente en la celula, pero en una forma inactivada en celulas no estimuladas. Despues de la translocacion al nucleo el NFkB induce entre otros los genes anti-apoptoticos c-IAP1, c-IAP2, TRAF1, TRAF2, Bfl-I/A1, BcI-Xl y Mn-SOD [Patel, Oncogene, 19, 2000, 4159-4169], que provocan la resistencia en las celulas a la apoptosis. Este efecto se denomina el efecto antiapoptotico del NFkB. Los farmacos antiproliferativos y la radiacion ionizante inducen de este modo resistencia en las celulas a los tratamientos, que los convierten en inefectivos. Por consiguiente, el NFkB activado es un factor clave en la resistencia inducida en, por ejemplo, celulas cancerosas a farmacos antiproliferativos y/o a radiacion ionizante. Esto esta respaldado adicionalmente por el hecho de que se encuentra NFkB constitutivamente activado en tumores cancerfgenos resistentes [Patel, Oncogene, 19, 4159-4169, 2000]. Independientemente de la resistencia reducida a cualquier tratamiento, una reduccion del nivel de NFkB activado en la celula, por ejemplo, controlando la actividad de la IKK, reducira los niveles de expresion de genes que codifican los factores anti- apoptoticos que inducen la apoptosis en las celulas [Schwartz, Surgical Oncology, 8, 1999, 143-153].
El papel del NFkB activado no esta restringido a prevenir la apoptosis. El NFkB es tambien un activador crftico de los genes implicados en la inflamacion y la inmunidad. El NFkB activado induce el gen que codifica la ciclooxigenasa 2 (COX2), que cataliza la sfntesis de prostaglandinas pro-inflamatorias. Ademas, en las ultimas etapas en un episodio inflamatorio, la COX2 cataliza la sfntesis de ciclopentenona prostaglandinas antiinflamatorias. Se sabe tambien que la COX2 tiene efectos antivirales, lo que sugiere que el NFkB puede ser tambien un objetivo en la terapia de
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enfermedades inflamatorias y virales [Rossi, Nature, 403, 2000, 103-108]. El NFkB es tambien responsable de la regulacion transcripcional de genes importantes para muchos otros procedimientos celulares vitales. El NFkB, por ejemplo, regula los genes que codifican citocinas y factores de crecimiento, moleculas de adhesion, reactantes de fase aguda, receptores y quimioatractores [Schwartz, Surgical Oncology, 8, 1999, 143-153]. Esto es respaldado adicionalmente por Rossi en Nature, 403, 103-108, 2000 en el que se describe que otro tipo de compuesto, a saber ciclopentenona prostaglandinas inhibe la IkB cinasa, y que esto hace a las ciclopentenona prostaglandinas potencialmente valiosas en el tratamiento de canceres, inflamacion e infecciones virales.
La IkB esta unida no covalentemente al NFkB y enmascara su senal de localizacion nuclear, previniendo por ello la translocacion al nucleo. Se han identificado varias IkB y, por ejemplo, kBa y IkBP se expresan en la mayorfa de las celulas donde se unen a las protefnas p65 Rel, es decir, NFkB. Diferentes IkB son fosforiladas por diferentes factores permitiendo la activacion de NFkB en respuesta a diferentes estfmulos.
El complejo IkB cinasa consiste en tres subunidades, concretamente, kBa, IkBP e IKKy, con un peso molecular combinado de 900 kDa. Tanto kBa como IkBP exhiben actividad de IkB cinasa y fosforilan IkB, mientras que IkBy es una subunidad reguladora. La IKKa es una protefna de 85 kDa y la IkBP es una protefna de 87 kDa, y las dos subunidades muestran un gran grado de homologfa. Mientras que tanto kBa como IkBP son catalfticamente activas, se ha mostrado sorprendentemente que solo IkBP es esencial para la IKK fosforilacion de IkB.
Como se ha indicado anteriormente, controlar el nivel de NFkB activado controlando la actividad de la IKK puede ser util como intervencion terapeutica en el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo, canceres y en particular formas de cancer resistentes (para una explicacion adiciona, vease el documento WO 02/094322). Controlar la actividad de la IKK puede ser tambien util en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y virales. Controlar la actividad de la IKK puede ser una terapia de un unico agente o puede ser parte de un tratamiento de combinacion con otros tratamientos.
Se prefiere que las composiciones farmaceuticas comprendan un compuesto de formula I junto con uno o mas compuestos farmacologicamente activos diferentes usados en el tratamiento de enfermedades proliferativas. Los ejemplos de compuestos usados en el tratamiento de enfermedades proliferativas que se pueden usar conjuntamente con los compuestos de la presente invencion incluyen derivados de S-triazina tales como altretamina; enzimas tales como asparaginasa; agentes antibioticos tales como bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, mitomicina, epirrubicina y plicamicina; agentes de alquilacion tales como busulfan, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, lomustina, mecloretamina, melfalan, procarbazina y tiotepa; antimetabolitos tales como cladribina, citarabina, floxuridina, fludarabina, fluoracilo, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, pentostatina y tioguanidina; agentes antimitoticos tales como etoposido, paclitaxel, teniposido, vinblastina, vinorelbina y vincristina; agentes hormonales, por ejemplo, inhibidores de aromatasa tales como aminoglutetimida, corticosteroides, tales como dexametasona y prednisona, y hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH); antiestrogenos tales como tamoxifeno, formestano y letrozol; antiandrogenos tales como flutamida; e inhibidores de la angiogenesis. Finalmente, se depende mucho de la radiacion ionizante, aunque no facilmente definible como compuesto, en el tratamiento de enfermedades neoplasicas, y se puede combinar con los compuestos de formula I. Debido a los graves efectos secundarios experimentados a menudo por los pacientes que reciben tratamiento anti-neoplasico es a menudo deseable administrar tambien compuestos terapeuticos que no son ellos mismos anti-neoplasicos, sino que ayudan a aliviar los efectos secundarios. Dichos compuestos incluyen amifostina, leucovirina y mesna.
En particular, los compuestos anti-proliferativos, tales como paclitaxel, fluorouracilo, etoposido, ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucilo, doxorrubicina y melfalan parecen beneficiosos en las composiciones de combinacion de la presente invencion.
Se preve que la composicion de combinacion de la presente invencion se puede proporcionar como mezclas de los compuestos o como compuestos individuales concebidas para la administracion simultanea o secuencial. Esta dentro de la capacidad de un medico o veterinario experto decidir los intervalos de tiempo en un regimen de administracion secuencial.
En particular, las enfermedades o afecciones proliferativas tratables por el presente metodo incluyen una diversidad de canceres y enfermedades o afecciones neoplasicas incluyendo leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide cronica, leucemia linfatica cronica, mielodisplasia, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin o linfoma no Hodgkin, carcinoma de pulmon de celulas pequenas o celulas no pequenas, cancer gastrico, intestinal o colorrectal, cancer de prostata, de ovario o de mama, cancer de cabeza, cerebro o cuello, cancer en el tracto urinario, cancer de rinon o de vejiga, melanoma maligno, cancer de hfgado, cancer de utero o de pancreas.
La invencion tambien se refiere al uso de compuestos de formula I, opcionalmente junto con otros compuestos antineoplasicos, como se ha indicado anteriormente, en la fabricacion de medicamentos. En particular, dicho medicamento esta destinado a usarse para el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo, canceres como se ha mencionado anteriormente.
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La invencion se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos que no pretenden de ningun modo limitar el alcance de la invencion como se reivindica.
METODOS DE PREPARACION
Para los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN) del 1H (300 MHz) y para RMN del 13C (75,6 MHz) los valores de desplazamiento qufmico estan dados con relacion a los estandares internos de tetrametilsilano (8 = 0,00) o cloroformo (8 = 7,25) o deuteriocloroformo (8 = 76,81 para 13C RMN). Se da el valor de un multiplete, definido (singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuadruplete (c)) o no (ancho (a)), en el punto medio aproximado a menos que se de un intervalo. Los disolventes organicos usados eran anhidros.
Preparacion 1
1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino-1-hexil10-1.2-dihidroquinolin-2-ona
Se anadio 2-hidroxiquinolina (640 mg) a una suspension de hidruro sodico al 60 % (205 mg) en N,N- dimetilformamida (15 ml) y la mezcla se agito a 60 °C durante 30 minutos. Despues de la refrigeracion en hielo, se anadio gota a gota una solucion de N-(terc-butoxicarbonil)-6-bromo-hexilamina (1,25 g) (Helv. Chim. Acta 76 891 (1993)) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y la agitacion continuo durante una noche a temperatura ambiente. Se anadieron hielo y agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron y se evaporaron para dejar un aceite de color amarillo que despues de la purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo como eluyente dio el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro.
13C RMN (DMSO) 6 = 160,8, 155,5, 139,2, 138,8, 130,7, 128,9, 121,7, 121,0, 120,2, 114,3, 77,2, 41,2, 29,3, 28,2, 27,0, 25,9
Preparacion 2
1-(6-amino-1-hexil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona
Se trato 1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (480 mg) con un gran exceso de hidrogeno cloruro en eter dietflico con agitacion durante 1 hora a temperatura ambiente. El producto cristalino se aislo por filtracion y se disolvio de nuevo en agua despues de lo cual, la solucion se hizo fuertemente alcalina con hidroxido sodico y se extrajo dos veces con cloroformo. La fase organica se seco sobre carbonato potasico, se filtro y se evaporo para producir el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro.
13C RMN (CDChs) 6 = 162,1, 139,2, 139,0, 130,5, 129,0, 121,9, 121,8, 121,0, 114,2, 42,2, 42,0, 33,4, 27,5, 26,8, 26,6
Preparacion 3
1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil1-6-cloro-1,2-dihidroquinolin-2-ona
Se preparo como se ha descrito en la Preparacion 1 pero sustituyendo 2-hidroxiquinolina por 6-cloro-2- hidroxiquinolina. Cristales incoloros.
13C RMN (CDCla) 6 = 161,7, 156,0, 137,8, 130,5, 128,0, 127,3, 123,1, 122,0, 115,6, 79,1, 42,3, 40,4, 30,0, 28,4,
27,4, 26,5, 26,4
Preparacion 4
1-(6-amino-1-hexil)-6-cloro-1,2-dihidroquinolin-2-ona
Se preparo como se ha descrito en la Preparacion 2 pero sustituyendo 1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil]-
1,2-dihidroquinolin-2-ona por 1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil]-6-cloro-1,2-dihidroquinolin-2-ona. Cristales incoloros.
13C RMN (CDCla) 6 = 161,7, 137,8, 130,5, 128,0, 127,3, 123,1, 122,0, 115,6, 42,4, 42,1, 33,6, 27,5, 26,8, 26,6 Preparacion 5
1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil1-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-2-ona
Se anadio gota a gota bis-(trimetilsilil)-amida potasica 0,5 M en tolueno (10 ml) a -30 °C en una atmosfera de argon a una solucion agitada de 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (735 mg) en tetrahidrofurano (50 ml). Despues del enfriamiento adicional a -50 °C, se anadio lentamente una solucion de N-(terc-butoxicarbonil)-6-bromo-hexilamina (1,5 g) en tetrahidrofurano (10 ml). Posteriormente, la temperatura se dejo aumentar a temperatura ambiente seguido de calentamiento a 50-60 °C durante 48 horas. Se anadieron hielo y agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron y se evaporaron para dejar un aceite de color amarillo que despues de la purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de
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etilo/hexano (1:1) como eluyente dio el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro.
13C RMN (CDCl3) 8 = 170,1, 156,0, 139,6, 128,0, 127,4, 126,6, 122,7, 114,8, 79,1, 42,0, 40,6, 31,9, 30,0, 28,4, 27,1, 26,6, 26,5, 25,6
Preparacion 6
1-.(6-amino-1-hexil)-1,2.3.4-tetrahidroauinolin-2-ona
Se preparo como se ha descrito en la Preparacion 2 pero sustituyendo 1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil]-
1.2- dihidroquinolin-2-ona por 1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona. Aceite incoloro.
13C RMN (CDCb) 8 = 170,2, 139,6, 128,0, 127,4, 126,6, 122,7, 114,8, 42,0, 33,6, 31,9, 27,2, 26,7, 26,6, 25,6 Preparacion 7
1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil1-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se preparo como se ha descrito en la Preparacion 1 pero sustituyendo 2-hidroxiquinolina por 2-hidroxipiridina. Aceite de color amarillo.
13C RMN (CDCb) 8 = 162,6, 156,0, 139,2, 137,5, 121,2, 105,9, 79,0, 49,7, 40,4, 29,9, 29,2, 28,4, 26,3, 26,3 Preparacion 8
1-(6-amino-1-hexil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se preparo como se ha descrito en la Preparacion 2 pero sustituyendo 1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil]-
1.2- dihidroquinolin-2-ona por 1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil]-1,2-dihidropiridin-2-ona. Aceite incoloro que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Preparacion 9
4-Metoxicarbonil-2-hidroxiquinolina
Se anadio acido 2-hidroxiquinolin-4-carboxflico (180 mg) a metanol saturado con HCl (10 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante una noche, el compuesto del tftulo se aislo por filtracion en forma de cristales incoloros.
13C RMN (DMSO) 8 = 165,4, 160,7, 139,9, 139,3, 131,0, 125,8, 123,9, 122,3, 115,8, 115,3, 52,8 Preparacion 10
4-(2-hidroxi-1-etilcarbamoil)-2,-hidroxiquinolina
Una solucion de 4-metoxicarbonil-2-hidroxiquinolina (40 mg) y etanolamina (0,1 ml) en cloroformo (5 ml) se agito a 60 °C durante 48 horas. Despues del enfriamiento, el producto incoloro se aislo por filtracion.
13C RMN (DMSO) 8 = 165,8, 161,2, 146,3, 139,1, 130,6, 125,9, 121,9, 119,6, 116,1, 115,5, 59,5, 41,8
Preparacion 11
1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil1-4-[2-hidroxi-1-etilcarbamoil1-1.2-dihidroauinolin-2-ona
Una mezcla de 4-(2-hidroxi-1-etilcarbamoil)-2-hidroxiquinolina (1,2 g), N-(terc-butoxicarbonil)-6-bromo-hexilamina (2,2 g), carbonato de cesio (4 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) se agito durante 6 horas a 60 °C seguido de agitacion durante una noche a temperatura ambiente. Se anadieron hielo y agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron y se evaporaron para dejar un aceite de color amarillo que despues de la purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo/metanol/amoniaco acuoso (45:5:1,5) como eluyente dio el compuesto deseado en forma de un solido de color pardo claro.
13C RMN (CDCb) 8 = 167,0, 161,5, 156,1, 145,5, 139,1, 131,4, 127,6, 122,8, 119,1, 118,0, 114,5, 79,1, 61,6, 42,8, 42,2, 40,4, 29,8, 28,4, 27,2, 26,4, 26,3
Preparacion 12
1-(6-Amino-1-hexil)-4-[2-hidroxi-1-etilcarbamoil1-1.2-dihidroauinolin-2-ona
Se preparo como se ha descrito en la Preparacion 2 pero sustituyendo 1-(6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil]-
1.2- dihidro-quinolin-2-ona por 1-[6-(N-terc-butoxi-carbonilamino)-1-hexil]-4-[2-hidroxi-1-etilcarbamoil]-1,2-dihidro-
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Preparacion 13
5- (2-hidroxi-1-etilcarbamoil)-2-hidroxipiridina
Una mezcla de acido 6-hidroxinicotfnico (1,4 g), cloruro de tionilo (1,1 ml) y diclorometano (25 ml) se calento a reflujo durante 2 horas para formar una solucion transparente. Despues de la evaporacion, el residuo se evaporo dos veces en tolueno, se disolvio de nuevo en diclorometano con agitacion y se enfrio en hielo. Se anadio gota a gota una solucion de etanolamina (5 ml) en diclorometano (20 ml) durante 30 minutos seguido de agitacion durante 2 horas a temperatura ambiente. Se anadio agua y despues de la extraccion tres veces con diclorometano, la fase acuosa se liofilizo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo/metanol/amoniaco acuoso como eluyente. Las fracciones que contenfan el compuesto del tftulo se evaporaron y el producto se cristalizo en acetona.
1H RMN (DMSO) 8 =11,80 (s a, OH), 8,20 (t, NH), 7,99 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,70 (s a, OH), 3,47 (t,2H), 3,26 (c,2H)
Preparacion 14
1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino-1-hexil1-5-[2-hidroxi-1-etilcarbamoil1-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se preparo como se ha descrito en la Preparacion 11 pero sustituyendo 4-(2-hidroxi-1-etilcarbamoil)-2- hidroxiquinolina por 5-(2-hidroxi-1 -etilcarbamoil)-2-hidroxipiridina. Solido de color amarillo.
13C RMN (CDCla) 6 = 164,9, 162,4, 156,3, 140,7, 136,9, 119,6, 113,4, 79,3, 62,0, 50,3, 42,8, 40,3, 29,8, 29,0, 28,5, 26,1,26,0
Preparacion 15
1- (6-amino-1-hexil)-5-[2-hidroxi-1-etilcarbamoil1-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se preparo como se ha descrito en la Preparacion 2 pero sustituyendo 1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil]-
1.2- dihidroquinolin-2-ona por 1-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil]-5-[2-hidroxi-1-etilcarbamoil]-1,2-dihidropiridin-
2- ona.
Preparacion 16
6- (2-hidroxi-1-etilcarbamoil)-2-hidroxiquinolina
Una mezcla de 6-carboxi-2-hidroxiquinolina (3,6 g), cloruro de tionilo (25 ml), tres gotas de N,N-dimetilformamida y diclorometano (25 ml) se calento lentamente durante 45 minutos hasta que se formo una solucion transparente. Despues de la evaporacion, el residuo se evaporo dos veces en tolueno, se disolvio de nuevo en diclorometano con agitacion y se enfrio en hielo. Se anadio gota a gota una solucion de etanolamina (10 ml) en diclorometano (20 ml) durante 30 minutos mientras que se separo un aceite de color amarillo. Despues de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente y evaporacion al vacfo, el residuo se agito con acetato de etilo y metanol y el compuesto del tftulo se aislo por filtracion y se lavo con metanol.
13C RMN (DMSO) 6 = 165,5, 161,9, 140,5, 140,3, 129,0, 127,9, 127,3, 122,5, 118,3, 114,7, 59,7, 42,1 Preparacion 17
1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil1-6-[2-hidroxi-1-etilcarbamoil-1,2-dihidroquinolin-2-ona
Se preparo como se ha descrito en la Preparacion 11 pero sustituyendo 4-(2-hidroxi-1-etilcarbamoil)-2- hidroxiquinolina por 6-(2-hidroxi-1-etilcarbamoil)-2-hidroxiquinolina.
13C RMN (CDCla) 8 = 167,1, 162,0, 156,1, 141,2, 139,0, 129,1, 128,3, 127,8, 122,6, 120,5, 114,2, 79,2, 62,2, 42,9,
42,4, 40,5, 29,9, 28,5, 27,4, 26,5, 26,4
Preparacion 18
1-(6-amino-1-hexil)-6-[2-hidroxi-1-etilcarbamoil1-1,2-dihidroquinolin-2-ona
Se preparo como se ha descrito en la Preparacion 2 pero sustituyendo 1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil1-
1.2- dihidroquinolin-2-ona por 1-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-hexil1-6-[2-hidroxi-1-etilcarbamoil1-1,2-
dihidroquinolin-2-ona.
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Preparacion 19
6-f3-(N,N-dimetilamino)-1-propilcarbamoil1-2-hidroxiquinolina
Se preparo como se ha descrito en la Preparacion 16 pero sustituyendo etanolamina por 3-(N,N-dimetilamino)-1- propilamina. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo/metanol/amoniaco acuoso (80:20:5) como eluyente seguido de cristalizacion en acetona.
13C RMN (DMSO) 8 = 165,3, 162,0, 140,6, 140,4, 129,0, 128,1, 127,3, 122,6, 118,4, 114,9, 57,0, 45,2, 37,8, 27,1
Preparacion 20
1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil1-6-r3-(N.N-dimetilamino)-1-propilcarbamoil1-1,2-dihidroauinolin-2-ona
Se preparo como se ha descrito en la Preparacion 11 pero sustituyendo 4-(2-hidroxi-1-etil-carbamoil)-2- hidroxiquinolina por 6-[3-(N,N-dimetil-amino)-1-propilcarbamoil]-2-hidroxiquinolina.
13C RMN (CDCla) 8 = 165,9, 162,1, 156,0, 141,1, 139,2, 128,9, 128,3, 128,2, 122,5, 120,5, 114,1, 79,1, 58,8, 45,1,
42.4, 40,5, 40,1, 30,0, 28,5, 27,5, 26,6, 26,5, 24,9
Preparacion 21
1-(6-amino-1-hexil)-6-[3-(N.N-dimetilamino)-1-propilcarbamoil1-1.2-dihidroquinolin-2-ona
Se preparo como se ha descrito en la Preparacion 2 pero sustituyendo 1-[6-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-1-hexil]-
1.2- dihidroquinolin-2-ona por 1-[6-(N-terc-butoxi-carbonilamino)-1-hexil]-6-[3-(N,N-dimetilamino)-1-propilcarbamoil]-
1.2- dihidroquinolin-2-ona.
Ejemplo 1.
N-[6-(2-oxo-1.2-dihidro-1-auinolinil)-1-hexil)-N'-hexil1-N'-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 101)
Una mezcla de 1-(6-amino-1-hexil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (320 mg), S-metil-N-ciano-N'-4-piridil-isotiourea (210 mg), trietilamina (0,31 ml), 4-{N,N-dimetilamino)-piridina (7 mg) y piridina (10 ml) se agito durante una noche a 60 °C. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la piridina se retiro por evaporacion dos veces con tolueno al vacfo y el residuo se distribuyo entre agua y acetato de etilo. La fase organica se seco y se evaporo para producir un producto en bruto que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo/metanol/amoniaco acuoso (40:10:1,25) como eluyente. Las fracciones puras se combinaron, se evaporaron, se trituraron con acetato de etilo y se secaron al vacfo para dar el compuesto del tftulo.
13C RMN (DMSO) 6 =160,8, 157,1, 150,0, 145,8, 139,2, 138,7, 130,7, 128,9, 121,7, 121,0, 120,3, 116,4, 114,5,
114.4, 41,7, 41,2, 30,6, 28,5, 27,0, 25,9
Ejemplo 2.
N-[6-(6-cloro-2-oxo-1.2-dihidro-1-quinolinil1-1-hexil1-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 102)
Se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo 1-(6-amino-1-hexil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona por 1-(6-amino-1-hexil)-6-cloro-1,2-dihidroquinolin-2-ona. Solido de color amarillo.
13C RMN (DMSO) 6 = 160,6, 157,1, 150,0, 145,8, 138,2, 137,5, 130,3, 127,8, 125,8, 122,3, 121,5, 116,5, 116,4,
114.5, 41,6, 41,4, 28,5, 27,0, 25,8
Ejemplo 3.
N-[6-(2-oxo-1.2.3.4-tetrahidro-1-auinolinil)-1-hexil1-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 103)
Se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo 1-(6-amino-1-hexil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona por 1-(6-amino-1-hexil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona. Cristales incoloros.
13C RMN (DMSO) =169,0, 157,2, 149,9, 145,9, 139,1, 127,8, 127,2, 126,3, 122,2, 116,4, 114,7, 114,5, 41,6, 40,8, 31,3, 28,5, 26,6, 25,8, 24,7
Ejemplo 4.
N-[6-(2-oxo-1.2-dihidro-1-piridil)-1-hexil1-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 104)
Se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo 1-(6-amino-1-hexil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona por 1-(6-amino-1-hexil)-1,2-dihidropiridin-2-ona. Solido incoloro.
1H RMN (DMSO) 8 = 9,32 (s a,1H), 8,39 (d a,2H), 7,81 (t a,1H), 7,65 (dd,1H), 7,37 (m,1H), 7,22 (d a,2H), 6,35 (d a,1H), 6,19 (dt,1H), 3,85 (t,2H), 3,25 (c,2H), 1,62 (m,2H), 1,52 (m,2H), 1,4 - 1,2 (m,4H)
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Ejemplo 5.
N-[6-(4-2-hidroxi-1-etilcarbamoil)-2-oxo-1.2-dihidro-1-quinolinil)-1-hexill-N'-ciano-N''-(4-piridil)-quanidina (Compuesto
105)
Se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo 1-(6-amino-1-hexil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona por 1-(6-amino-1-hexil)-4-[2-hidroxi-1-etilcarbamoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona.
13C RMN (DMSO) 6 = 165,7, 160,3, 157,1, 150,0, 145,8, 145,3, 138,9, 131,1, 126,8, 121,9, 118,7, 117,3, 116,4, 114,9, 114,5, 59,5, 41,8, 41,6, 41,3, 28,5, 27,0, 25,8
Ejemplo 6.
N-[6-(^____(Compuesto
106)
Se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo 1-(6-amino-1-hexil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona por 1-(6-amino-1-hexil)-5-[2-hidroxi-1-etilcarbamoil]-1,2-dihidropiridin-2-ona.
1H RMN (DMSO) 8 = 8,37 (m,2H), 8,32 (d,1H), 8,3 - 7,7 (s a,1H), 8,21 (t,1H), 7,84 (dd,1H), 7,20 (d a,2H), 6,39 (d,1H), 3,91 (t,2H), 3,48 (t,2H), 3,34 - 3,20 (m,5H), 1,65 (m,2H), 1,53 (m,2H), 1,43 - 1,21 (m,4H)
Ejemplo 7
N-£6z£6z£2zhldroxiz1^3tilcarbamoiDz2zoxoz1,2zdihldro-1^qulnoliniDz1^hexiUzN'zciano-N''z£4zpirj.dlDzquanldina_(Compuesto
107)
Se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo 1-(6-amino-1-hexil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona por 1-(6-amino-1-hexil)-6-[2-hidroxi-1-etilcarbamoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona.
13C RMN (DMSO) 8 = 165,3, 160,9, 157,1, 150,1, 145,8, 140,4, 139,5, 129,3, 128,3, 127,8, 121,6, 119,6, 116,4,
114.5, 114,3, 59,7, 42,1, 41,6, 41,4, 28,5, 27,0, 25,8
Ejemplo 8
N-[6-(6-(3-(N.N-dimetilamino)-1-propilcarbamoil)-2-oxo-1.2-dihidro-1-quinolinil)-1-hexill-N'-ciano-N''-(4-Piridil)- quanidina (Compuesto 108)
Se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo 1-(6-amino-1-hexil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona por 1-(6-amino-1-hexil)-6-[3-(N,N-dimetilamino)-1-propilcarbamoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona.
13C RMN (DMSO) 6 =165,1, 161,0, 157,4, 149,9, 146,1, 140,5, 139,6, 129,3, 128,3, 128,0, 121,7, 119,7, 116,5,
114.6, 114,4, 57,0, 45,2, 41,7, 41,5, 37,8, 28,6, 27,1,25,9.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula general I'
    5
    en la que
    R1 es uno o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno o un radical hidrocarburo C1.6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, 10 opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxilsulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono;
    X es un dirradical hidrocarburo C1-12 lineal, saturado o insaturado o un dirradical hidrocarburo C6-2 ramificado saturado o insaturado, estando X opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, 15 alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono; y
    R2 y R3 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un sistema anular mono o bicfclico de 5-12 miembros que incluye opcionalmente uno o mas heteroatomos adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrogeno, azufre u oxfgeno, estando dicho sistema anular sustituido con un grupo =O en un atomo 20 de carbono del mismo, y opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, aminoalquilo, un radical hidrocarburo Ci-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo o aminoalquilo, o -C(=O)NR5R6, - NHC(=O)R5, -NHC(=O)NR5R6, -NHC(=O)OR5, -OC(=O)R5 o,
    25
    imagen1
    imagen2
    en la que R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, 30 -NHC(=O)NR5R6, -NHC(=O)OR5 o
    imagen3
    con la condicion de que R1, no este unido al atomo de nitrogeno del anillo piridilo; o un profarmaco hidrolizable in 35 vivo de un compuesto de formula general I', en la que al atomo de nitrogeno del anillo piridino se une un grupo de formula VI
    Rs~; (GH2)r—(Yi)—C(p)0—(CH).-r~
    . ' , ■■ . VI . . . ;
    * ' J
    40 en la que R7 es hidrogeno o alquilo lineal, ramificado o cfclico, o un radical hidrocarburo aromatico;
    Y1 es O, OC(O), C(O)O o NR9, en la que R9 es hidrogeno o alquilo C1-4; cada uno de m y r son 0 o un numero entero de 1 a 4; y
    Rs es hidrogeno; un radical hidrocarburo lineal, ramificado y/o cfclico, opcionalmente sustituido con uno o mas amino, hidroxi, carboxi, halogeno, nitro, ciano, alcoxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, 45 sulfo, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi, fosfono, sulfamino, aminosulfonilo, aminoacilamino o dialcoxifosfinoilo;
    heteroarilo o un radical hidrocarburo heterocfclico no aromatico, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas radical hidrocarburo lineal, ramificado y/o cfclico, amino, hidroxi, carboxi, halogeno, nitro, ciano, alcoxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo Ci-4, alcoxicarbonilamino Ci-4, sulfo, hidroxisulfoniloxi,
    dihidroxifosfinoiloxi, fosfono, sulfamino, aminosulfonilo, aminoacilamino o dialcoxifosfinoflo, o un grupo 5
    imagen4
    en la que s es un numero entero de 1 a 200; Rio es hidrogeno o un radical hidrocarburo opcionalmente sustituido no 10 aromatico; y Rii es independientemente hidrogeno o metilo;
    o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o N-oxido del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion i de formula general II
    imagen5
    en la que Ri y X son como se indican en la reivindicacion i, y N-C(=O)-R4 junto con el grupo R3 en la formula II forman un sistema anular mono o bicfclico de 5-i2 miembros que incluye opcionalmente uno o mas heteroatomos adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrogeno, azufre u oxfgeno, estando dicho sistema anular opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en 20 halogeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, aminoalquilo, un radical hidrocarburo Ci-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo o aminoalquilo, o -C(=O)NR5R5, -NHC(=O)R5,-NHC(=O)NR5R6, -NHC(=O)OR5, -OC(=O)R5 o
    25
    imagen6
    30
    en la que R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, -NHC(=O)NR5R6, -NHC(=O)OR5 o
    imagen7
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion i, en el que Ri es hidrogeno, halogeno o un radical hidrocarburo Ci-4 lineal o ramificado, saturado o insaturado; y X es un dirradical hidrocarburo C4-i0 lineal, saturado o insaturado.
    35
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que Ri es hidrogeno.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion i, en el que R2 y R3 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un sistema anular aromatico o no aromatico monocfclico de 5 o 6 miembros o un sistema anular
    40 aromatico o no aromatico bicfclico de 9 o i0 miembros sustituido con el grupo =O en un atomo de carbono del mismo, y opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, -C(=O)NR5R6, -NHC(=O)R5, -NHC(=O)NR5R6 o
    imagen8
    45 en la que R5 y R6 son independientemente hidrogeno o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con hidroxi,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    -NHC(=O)NR5Ra o
    imagen9
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que N-C(=O)-R4 junto con el grupo R3 en la formula II forma un sistema anular aromatico o no aromatico monocfclico de 5 o 6 miembros o un sistema anular aromatico o no aromatico bicfclico de 9 o 10 miembros, opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, -C(=O)NR5R6 o NHC(=O)R5, en la que R5 y R6 son independientemente hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5 o 6, en el que el sistema anular monocfclico es piridinona, piperidinona o pirrolona.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5 o 6, en el que el sistema anular bicfclico es quinolona o indolona.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en el que el sistema anular esta sustituido con hidrogeno, halogeno, -C(=O)nR5R6, en la que R5 es hidrogeno y R6 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi o -NHC(=O)NR5R6.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 seleccionado de entre el grupo que consiste en
    N-[6-(2-oxo-1,2-dihidro-1-quinolinil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 101), N-[6-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1-quinolinil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 102), N-[6-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1-quinonil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 103),
    N-[6-(2-oxo-1,2-dihidro-1 -piridil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 104), N-[6-(4-(2-hidroxi-1-etilcarbamoil)-2-oxo-1,2-dihidro-1-quinolinil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 105),
    N-[6-(5-(2-hidroxi-1-etilcarbamoil)-2-oxo-1,2-dihidro-1-piridil)-1 -hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 106),
    N-[6-(6-(2-hidroxi-1-etilcarbamoil)-2-oxo-1,2-dihidro-1-quinolinil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)-guanidina (Compuesto 107), y
    N-[6-(6-(3-(N,N-dimetilamino)-1-propilcarbamoil)-2-oxo-1,2-dihidro-1-quinolinil)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)- guanidina (Compuesto 108).
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en terapia.
  12. 12. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 junto con un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  13. 13. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 12, que comprende adicionalmente uno o mas compuestos farmacologicamente activos diferentes.
  14. 14. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 13, en la que dicho compuesto farmacologicamente activo diferente es un farmaco antineoplasico, por ejemplo, seleccionado de entre el grupo que consiste en paclitaxel, fluorouracilo, etoposido, ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucilo, doxorrubicina y melfalan.
  15. 15. Uso de un compuesto para la preparation de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas o neoplasicas, teniendo dicho compuesto la formula general I
    imagen10
    en la que
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    Ri es uno o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno o un radical hidrocarburo Ci-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxilsulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono;
    X es un dirradical hidrocarburo C1-12 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, sulfo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi o fosfono; y
    R2 y R3 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un sistema anular mono o bicfclico de 5-12 miembros que incluye opcionalmente uno o mas heteroatomos adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrogeno, azufre u oxfgeno, estando dicho sistema anular sustituido con un grupo =O en un atomo de carbono del mismo y opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, aminoalquilo, un radical hidrocarburo Ci-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo o aminoalquilo, o -C(=O)NR5R6,-NHC(=O)R5, -NHC(=O)NR5R6 -NHC(=O)OR5, -OC(=O)R5 o
    N N
    imagen11
    en la que R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, -NHC(=O)NR5R6, -NHC(=O)OR5 o
    imagen12
    con la condition de que R, no este unido al atomo de nitrogeno del anillo piridilo; o que sea un profarmaco hidrolizable in vivo de un compuesto de formula general I, en la que al atomo de nitrogeno del anillo piridina esta unido un grupo de formula VI
    Rs—(CH2)r—CY,)— (CH2)m-C(0)0-tCH)—
    = '•. ■ • R? ..
    " ■. ' ‘ .. Vi*... ;
    - • • *' * j
    en la que R7 es hidrogeno o alquilo lineal, ramificado o cfclico, o un radical hidrocarburo aromatico;
    Y1 es O, OC(O), C(O)O o NR9, en la que R9 es hidrogeno o alquilo C1-4; cada uno de m y r son 0 o un numero entero de 1 a 4; y
    Rs es hidrogeno; un radical hidrocarburo lineal, ramificado y/o cfclico; opcionalmente sustituido con uno o mas amino, hidroxi, carboxi, halogeno, nitro, ciano, alcoxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, sulfo, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi, fosfono, sulfamino, aminosulfonilo, aminoacilamino o dialcoxifosfinoilo; heteroarilo o un radical hidrocarburo heterocfclico no aromatico, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas radical hidrocarburo lineal, ramificado y/o cfclico, amino, hidroxi, carboxi, halogeno, nitro, ciano, alcoxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4,
    alcoxicarbonilamino C1-4, sulfo, hidroxisulfoniloxi, dihidroxifosfinoiloxi, fosfono, sulfamino, aminosulfonilo, aminoacilamino o dialcoxifosfinoilo o un grupo
    R,o— (O-CH-CH),—
    45 ,RI1 Rfl '
    en la que s es un numero entero de 1 a 200; R10 es hidrogeno o un radical hidrocarburo opcionalmente sustituido no aromatico; y R11 es independientemente hidrogeno o metilo; o que es una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, hidrato o N-oxido del mismo.
  16. 16. El uso de la revindication 15, en el que dicho compuesto es un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  17. 17. Un compuesto como se ha definido en la reivindicacion 15 o 16, para su uso en un metodo para tratar enfermedades hiperproliferativas o neoplasicas, comprendiendo el metodo administrar a un paciente que necesita el mismo una cantidad efectiva de dicho compuesto.
    5
  18. 18. El compuesto de la reivindicacion 17, en el que la enfermedad hiperproliferativa o neoplasica se selecciona de entre el grupo que consiste en leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide cronica, leucemia linfatica cronica, mielodisplasia, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin o linfoma no Hodgkin, carcinoma de pulmon de celulas pequenas o celulas no pequenas, cancer gastrico, intestinal o colorrectal, cancer de prostata, de ovario o de
    10 mama, cancer de cerebro, de cabeza o de cuello, cancer del tracto urinario, cancer de rinon o de vejiga, melanoma maligno, cancer de hfgado, cancer de utero y pancreatico.
  19. 19. Los compuestos de la reivindicacion 17 o 18, en los que el metodo comprende adicionalmente administrar uno o mas compuestos farmacologicamente activos diferentes.
    15
  20. 20. El compuesto de la reivindicacion 19, en el que dicho compuesto farmacologicamente activo diferente es un farmaco antineoplasico, opcionalmente seleccionado de entre el grupo que consiste en paclitaxel, fluorouracilo, etoposido, ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucilo, doxorrubicina y melfalan.
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