JP2008524269A - 新規シアノグアニジン化合物 - Google Patents
新規シアノグアニジン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008524269A JP2008524269A JP2007547180A JP2007547180A JP2008524269A JP 2008524269 A JP2008524269 A JP 2008524269A JP 2007547180 A JP2007547180 A JP 2007547180A JP 2007547180 A JP2007547180 A JP 2007547180A JP 2008524269 A JP2008524269 A JP 2008524269A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- group
- compound
- cyano
- nhc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 Cc1c[n](*)nn1 Chemical compound Cc1c[n](*)nn1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
R1は、水素、ハロゲン、および、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1〜6炭化水素基から成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基であって、該炭化水素基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルホ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシまたはホスホノによって任意に置換されていてよく;
Xは、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1〜12炭化水素二価基(diradical)であり、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルホ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシまたはホスホノによって任意に置換されていてよく;
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と共に、5〜12員の単環または二環系を形成し、該環系は、窒素、硫黄および酸素から成る群から選択される1個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を任意に含有してよく、該環系は、その1個の炭素原子において基=Oで置換され、かつ該環系は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノアルキル、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1〜6炭化水素基から成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてよく、該炭化水素基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミルまたはアミノアルキル、または-C(=O)NR5R6、-NHC(=O)R5、-NHC(=O)NR5R6、-NHC(=O)OR5、-OC(=O)R5または
但し、R1は、ピリジル環の窒素原子に結合していないものとする。]
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、N-オキシドまたはそのプロドラッグに関する。
R7は、水素、若しくは直鎖、分岐鎖または環状アルキル、または芳香族炭化水素基であり;
Y1は、O、OC(O)、C(O)OまたはNR9であり、ここでR9は水素またはC1~4アルキルであり;
mおよびrは、それぞれ、0または1〜4の整数であり;
R8は、
水素;
1個またはそれ以上の下記の基によって任意に置換されていてよい直鎖、分岐鎖および/または環状炭化水素基:アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニル、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルコキシカルボニルアミノ、スルホ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、ホスホノ、スルファミノ、アミノスルホニル、アミノアシルアミノまたはジアルコキシホスフィノイル;
1個またはそれ以上の下記の基によって任意に置換されていてよいヘテロアリールまたは非芳香族複素環式炭化水素基:直鎖、分岐鎖および/または環状炭化水素基、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニル、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルコキシカルボニルアミノ、スルホ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、ホスホノ、スルファミノ、アミノスルホニル、アミノアシルアミノまたはジアルコキシホスフィノイルまたは下記式の基:
である。]
R1およびXは前記の通りであり;
N-C(=O)-R4は、式IIにおける基R3と共に、5〜12員の単環または二環系を形成し、該環系は、窒素、硫黄および酸素から成る群から選択される1個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を任意に含有してよく、該環系は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノアルキル、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1〜6炭化水素基から成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてよく、該炭化水素基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミルまたはアミノアルキル、若しくは-C(=O)NR5R6、-NHC(=O)R5、-NHC(=O)NR5R6、-NHC(=O)OR5、-OC(=O)R5または
で示される化合物に関する。
N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物101);
N-[6-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物102);
N-[6-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物103);
N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物104);
N-[6-(4-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物105);
N-[6-(5-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物106);
N-[6-(6-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物107);および
N-[6-(6-(3-(N,N-ジメチルアミノ)-1-プロピルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物108)
から成る群から選択される。
式Iの化合物は、式IIIの化合物[式中、R1は、式Iの化合物に関して記載した通りである]を、式IVの化合物[式中、X、R2およびR3は、式Iの化合物に関して記載した通りである]と反応させることによって生成しうる(下記の反応式を参照)。
他の局面において、本発明は、式Iの化合物を含んで成る医薬組成物に関する。獣医学およびヒト医療用途のための本発明組成物は、1つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤(excipients)または媒体(vehicles)、および任意に、1つまたはそれ以上の他の治療成分をさらに含んで成る。賦形剤は、配合物の他の成分と適合性であるという意味において「許容され」、かつ、その摂取者に有害であってはならない。
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトル(300MHz)および13C NMR(75.6MHz)について、化学シフト値は、内部テトラメチルシラン(δ=0.00)またはクロロホルム(δ=7.25)またはジュウテリオクロロホルム(δ=76.81、13C NMRに関する)標準に対して示す。範囲が示されていない場合は、規定されている(一重項(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q))かまたは規定されていない(広域(br))多重項の、ほぼ中央点における値を示す。使用した有機溶媒は無水であった。
1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン
2-ヒドロキシキノリン(640mg)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の60%水素化ナトリウム(205mg)の懸濁液に添加し、混合物を60℃で30分間撹拌した。氷で冷却した後、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-6-ブロモ-ヘキシルアミン(1.25g)(Helv. Chim. Acta, 76, 891 (1993))の溶液を滴下し、室温で一晩、撹拌を続けた。氷および水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油状物を得、酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を無色油状物として得た。
13C NMR (DMSO) δ = 160.8, 155.5, 139.2, 138.8, 130.7, 128.9, 121.7, 121.0, 120.2, 114.3, 77.2, 41.2, 29.3, 28.2, 27.0, 25.9
1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン
1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(480mg)を、大過剰量の、ジエチルエーテル中の塩化水素で、撹拌しながら室温で1時間処理した。結晶性生成物を濾過によって分離し、水に再溶解し、次に、溶液を水酸化ナトリウムで強アルカリ性にし、クロロホルムで2回抽出した。有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を無色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ = 162.1, 139.2, 139.0, 130.5, 129.0, 121.9, 121.8, 121.0, 114.2, 42.2, 42.0, 33.4, 27.5, 26.8, 26.6
1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-6-クロロ-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン
製造例1と同様であるが、6-クロロ-2-ヒドロキシキノリンを、2-ヒドロキシキノリンの代わりに使用して生成した。無色結晶。
13C NMR (CDCl3) δ = 161.7, 156.0, 137.8, 130.5, 128.0, 127.3, 123.1, 122.0, 115.6, 79.1, 42.3, 40.4, 30.0, 28.4, 27.4, 26.5, 26.4
1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-6-クロロ-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン
製造例2と同様であるが、1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-6-クロロ-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンを、1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの代わりに使用して生成した。無色結晶
13C NMR (CDCl3) δ = 161.7, 137.8, 130.5, 128.0, 127.3, 123.1, 122.0, 115.6, 42.4, 42.1, 33.6, 27.5, 26.8, 26.6
1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オン
トルエン(10mL)中の0.5Mカリウムビス-(トリメチルシリル)-アミドを、アルゴン雰囲気中、-30℃で、テトラヒドロフラン(50mL)中の2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(735mg)の撹拌溶液に滴下した。さらに-50℃に冷却した後、テトラヒドロフラン(10mL)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-6-ブロモ-ヘキシルアミン(1.5g)の溶液をゆっくり添加した。次に、温度を室温に上げ、次に、50〜60℃で48時間加熱した。氷および水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油状物を得、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を溶離剤として使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を無色油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ = 170.1, 156.0, 139.6, 128.0, 127.4, 126.6, 122.7, 114.8, 79.1, 42.0, 40.6, 31.9, 30.0, 28.4, 27.1, 26.6, 26.5, 25.6
1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オン
製造例2と同様であるが、1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オンを、1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの代わりに使用して生成した。無色油状物。
13C NMR (CDCl3) δ = 170.2, 139.6, 128.0, 127.4, 126.6, 122.7, 114.8, 42.0, 33.6, 31.9, 27.2, 26.7, 26.6, 25.6
1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-1,2,-ジヒドロピリジン-2-オン
製造例1と同様であるが、2-ヒドロキシピリジンを、2-ヒドロキシキノリンの代わりに使用して生成した。黄色油状物。
13C NMR (CDCl3) δ = 162.6, 156.0, 139.2, 137.5, 121.2, 105.9, 79.0, 49.7, 40.4, 29.9, 29.2, 28.4, 26.3, 26.3
1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-1,2,-ジヒドロピリジン-2-オン
製造例2と同様であるが、1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンを、1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの代わりに使用して生成した。無色油状物を得、これをさらに精製せずに、次の段階に使用した。
4-メトキシカルボニル-2-ヒドロキシキノリン
2-ヒドロキシキノリン-4-カルボン酸(180mg)を、HClで飽和したメタノール(10mL)に添加した。室温で一晩撹拌した後、標記化合物を濾過によって無色結晶として分離した。
13C NMR (DMSO) δ = 165.4, 160.7, 139.9, 139.3, 131.0, 125.8, 123.9, 122.3, 115.8, 115.3, 52.8
4-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-ヒドロキシキノリン
クロロホルム(5mL)中の4-メトキシカルボニル-2-ヒドロキシキノリン(40mg)およびエタノールアミン(0.1mL)の溶液を、60℃で48時間撹拌した。冷却した後、濾過により無色生成物を分離した。
13C NMR (DMSO) δ = 165.8, 161.2, 146.3, 139.1, 130.6, 125.9, 121.9, 119.6, 116.1, 115.5, 59.5, 41.8
1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-4-[2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン
4-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-ヒドロキシキノリン(1.2g)、N-(tert-ブトキシカルボニル)-6-ブロモ-ヘキシルアミン(2.2g)、炭酸セシウム(4g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を、60℃で6時間撹拌し、次に、室温で一晩撹拌した。氷および水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油状物を得、酢酸エチル/メタノール/アンモニア水(45:5:1.5)を溶離剤として使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を淡褐色固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ = 167.0, 161.5, 156.1, 145.5, 139.1, 131.4, 127.6, 122.8, 119.1, 118.0, 114.5, 79.1, 61.6, 42.8, 42.2, 40.4, 29.8, 28.4, 27.2, 26.4, 26.3
1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-4-[2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル]-1,2,-ジヒドロキノリン-2-オン
製造例2と同様であるが、1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-4-[2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンを、1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの代わりに使用して生成した。無色固形物を得、これをさらに精製せずに、次の段階に使用した。
5-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-ヒドロキシピリジン
6-ヒドロキシニコチン酸(1.4g)、チオニルクロリド(1.1mL)およびジクロロメタン(25mL)の混合物を2時間還流して、透明溶液を得た。蒸発させた後、残渣をトルエンから2回蒸発させ、撹拌しながらジクロロメタンに再溶解し、氷で冷却した。ジクロロメタン(20mL)中のエタノールアミン(5mL)の溶液を、30分間にわたって滴下し、次に、室温で2時間撹拌した。水を添加し、ジクロロメタンで3回抽出した後、水性相を凍結乾燥した。酢酸エチル/メタノール/アンモニア水を溶離剤として使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。標記化合物を含有する画分を蒸発させ、生成物をアセトンから結晶化した。
1H NMR (DMSO) δ =11.80 (bs, OH), 8.20 (t, NH), 7.99 (d, IH), 7.86 (dd,lH), 6.34 (d,lH), 4.70 (bs, OH), 3.47 (t,2H), 3.26 (q,2H)
1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-5-[2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン
製造例11と同様であるが、5-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-ヒドロキシピリジンを、4-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-ヒドロキシキノリンの代わりに使用して生成した。黄色固形物。
13C NMR (CDCl3) δ = 164.9, 162.4, 156.3, 140.7, 136.9, 119.6, 113.4, 79.3, 62.0, 50.3, 42.8, 40.3, 29.8, 29.0, 28.5, 26.1, 26.0
1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-5-[2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル]-1,2,-ジヒドロピリジン-2-オン
製造例2と同様であるが、1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-5-[2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンを、1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの代わりに使用して生成した。
6-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-ヒドロキシキノリン
6-カルボキシ-2-ヒドロキシキノリン(3.6g)、チオニルクロリド(25mL)、3滴のN,N-ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタン(25mL)の混合物を、透明溶液が形成されるまで45分間にわたってゆっくり加熱した。蒸発させた後、残渣をトルエンから2回蒸発させ、撹拌しながらジクロロメタンに再溶解し、氷で冷却した。ジクロロメタン(20mL)中のエタノールアミン(10mL)の溶液を、30分間にわたって滴下し、その間に、黄色固形物が分離した。室温で2時間撹拌し真空蒸発した後に、残渣を酢酸エチルおよびメタノールと共に撹拌し、標記化合物を濾過によって分離し、メタノールで洗浄した。
13C NMR (DMSO) δ = 165.5, 161.9, 140.5, 140.3, 129.0, 127.9, 127.3, 122.5, 118.3, 114.7, 59.7, 42.1
1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-6-[2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン
製造例11と同様であるが、6-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-ヒドロキシキノリンを、4-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-ヒドロキシキノリンの代わりに使用して生成した。
13C NMR (CDCl3) δ = 167.1, 162.0, 156.1, 141.2, 139.0, 129.1, 128.3, 127.8, 122.6, 120.5, 114.2, 79.2, 62.2, 42.9, 42.4, 40.5, 29.9, 28.5, 27.4, 26.5, 26.4
1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-6-[2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル]-1,2,-ジヒドロキノリン-2-オン
製造例2と同様であるが、1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-6-[2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンを、1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの代わりに使用して生成した。
6-[3-(N,N-ジメチルアミノ)-1-プロピルカルバモイル]-2-ヒドロキシキノリン
製造例16と同様であるが、3-(N,N-ジメチルアミノ)-1-プロピルアミンを、エタノールアミンの代わりに使用して生成した。粗生成物を、酢酸エチル/メタノール/アンモニア水(80:20:5)を溶離剤として使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、次に、アセトンから結晶化した。
13C NMR (DMSO) δ = 165.3, 162.0, 140.6, 140.4, 129.0, 128.1, 127.3, 122.6, 118.4, 114.9, 57.0, 45.2, 37.8, 27.1
1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-6-[3-(N,N-ジメチルアミノ)-1-プロピルカルバモイル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン
製造例11と同様であるが、6-[3-(N,N-ジメチルアミノ)-1-プロピルカルバモイル]-2-ヒドロキシキノリンを、4-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-ヒドロキシキノリンの代わりに使用して生成した。
13C NMR (CDCl3) δ = 165.9, 162.1, 156.0, 141.1, 139.2, 128.9, 128.3, 128.2, 122.5, 120.5, 114.1, 79.1, 58.8, 45.1, 42.4, 40.5, 40.1, 30.0, 28.5, 27.5, 26.6, 26.5, 24.9
1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-6-[3-(N,N-ジメチルアミノ)-1-プロピルカルバモイル]-1,2,-ジヒドロキノリン-2-オン
製造例2と同様であるが、1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-6-[3-(N,N-ジメチルアミノ)-1-プロピルカルバモイル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンを、1-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヘキシル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの代わりに使用して生成した。
N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物101)
1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(320mg)、S-メチル-N-シアノ-N'-4-ピリジル-イソチオ尿素(210mg)、トリエチルアミン(0.31mL)、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(7mg)およびピリジン(10mL)の混合物を、60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、真空下にトルエンで2回蒸発させることによってピリジンを除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得、酢酸エチル/メタノール/アンモニア水(40:10:1.25)を溶離剤として使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。純粋画分を溜め、蒸発させ、酢酸エチルですりつぶし、真空乾燥して、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO) δ =160.8, 157.1, 150.0, 145.8, 139.2, 138.7, 130.7, 128.9, 121.7, 121.0, 120.3, 116.4, 114.5, 114.4, 41.7, 41.2, 30.6, 28.5, 27.0, 25.9
N-[6-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物102)
実施例1と同様であるが、1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-6-クロロ-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンを1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの代わりに使用して生成した。黄色固形物
13C NMR (DMSO) δ = 160.6, 157.1, 150.0, 145.8, 138.2, 137.5, 130.3, 127.8, 125.8, 122.3, 121.5, 116.5, 116.4, 114.5, 41.6, 41.4, 28.5, 27.0, 25.8
N-[6-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物103)
実施例1と同様であるが、1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オンを、1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの代わりに使用して生成した。無色結晶
13C NMR (DMSO) δ =169.0, 157.2, 149.9, 145.9, 139.1, 127.8, 127.2, 126.3, 122.2, 116.4, 114.7, 114.5, 41.6, 40.8, 31.3, 28.5, 26.6, 25.8, 24.7
N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物104)
実施例1と同様であるが、1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンを、1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの代わりに使用して生成した。無色固形物
1H NMR (DMSO) δ =9.32 (bs,lH), 8.39 (bd,2H), 7.81 (bt,lH), 7.65 (dd,lH), 7.37 (m,lH), 7.22 (bd,2H), 6.35 (bd,lH), 6.19 (dt,lH), 3.85 (t,2H), 3.25 (q,2H), 1.62
(m,2H), 1.52 (m,2H), 1.4 - 1.2 (m,4H)
N-[6-(4-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物105)
実施例1と同様であるが、1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-4-[2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンを、1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの代わりに使用して生成した。
13C NMR (DMSO) δ = 165.7, 160.3, 157.1, 150.0, 145.8, 145.3, 138.9, 131.1, 126.8, 121.9, 118.7, 117.3, 116.4, 114.9, 114.5, 59.5, 41.8, 41.6, 41.3, 28.5, 27.0, 25.8
N-[6-(5-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物106)
実施例1と同様であるが、1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-5-[2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンを、1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの代わりに使用して生成した。
1H NMR (DMSO) δ = 8.37 (m,2H), 8.32 (d,lH), 8.3 - 7.7 (bs,lH), 8.21 (t,lH), 7.84 (dd,lH), 7.20 (bd,2H), 6.39 (d,lH), 3.91 (t,2H), 3.48 (t,2H), 3.34 - 3.20 (m,5H), 1.65 (m,2H), 1.53 (m,2H), 1.43 - 1.21 (m,4H)
N-[6-(6-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物107)
実施例1と同様であるが、1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-6-[2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンを、1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの代わりに使用して生成した。
13C NMR (DMSO) δ = 165.3, 160.9, 157.1, 150.1, 145.8, 140.4, 139.5, 129.3, 128.3, 127.8, 121.6, 119.6, 116.4, 114.5, 114.3, 59.7, 42.1, 41.6, 41.4, 28.5, 27.0, 25.8
N-[6-(6-(3-(N,N-ジメチルアミノ)-1-プロピルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物108)
実施例1と同様であるが、1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-6-[3-(N,N-ジメチルアミノ)-1-プロピルカルバモイル]-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンを、1-(6-アミノ-1-ヘキシル)-1,2-ジヒドロキノリン-2-オンの代わりに使用して生成した。
13C NMR (DMSO) δ =165.1, 161.0, 157.4, 149.9, 146.1, 140.5, 139.6, 129.3, 128.3, 128.0, 121.7, 119.7, 116.5, 114.6, 114.4, 57.0, 45.2, 41.7, 41.5, 37.8, 28.6, 27.1, 25.9
Claims (20)
- 一般式I:
R1は、水素、ハロゲン、および、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1〜6炭化水素基から成る群から独立に選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基であって、該炭化水素基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルホ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシまたはホスホノによって任意に置換されていてよく;
Xは、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1〜12炭化水素二価基であり、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルホ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシまたはホスホノによって任意に置換されていてよく;
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と共に、5〜12員の単環または二環系を形成し、該環系は、窒素、硫黄および酸素から成る群から選択される1個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を任意に含有してよく、該環系は、その1個の炭素原子において基=Oで置換され、かつ該環系は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノアルキル、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1〜6炭化水素基から成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてよく、該炭化水素基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミルまたはアミノアルキル、または-C(=O)NR5R6、-NHC(=O)R5、-NHC(=O)R5R6、-NHC(=O)OR5、-OC(=O)R5または
但し、R1は、ピリジル環の窒素原子に結合していないものとする。
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、N-オキシドまたはそのプロドラッグ。 - 一般式II:
R1およびXは、請求項1に記載した通りであり;
N-C(=O)-R4は、式IIにおける基R3と共に、5〜12員の単環または二環系を形成し、該環系は、窒素、硫黄および酸素から成る群から選択される1個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を任意に含有してよく、該環系は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノアルキル、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1〜6炭化水素基から成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてよく、該炭化水素基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミルまたはアミノアルキル、若しくは-C(=O)NR5R6、-NHC(=O)R5、-NHC(=O)R5R6、-NHC(=O)OR5、-OC(=O)R5または
で示される請求項1に記載の化合物。 - R1が、水素、ハロゲン、または直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1〜4炭化水素基であり;Xが、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C4〜10炭化水素二価基である、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項3に記載の化合物。
- N-C(=O)-R4が、式IIbにおける基R2、または式IIaにおける基R3と共に、5または6員の芳香族または非芳香族単環系、若しくは9または10員の芳香族または非芳香族二環系を形成し、該環系は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、-C(=O)NR5R6または-NHC(=O)R5によって任意に置換されていてよく、ここで、R5およびR6は、独立して、水素、またはヒドロキシによって任意に置換されていてよいC1〜6アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- 単環系が、ピリジノン、ピペリジノンまたはピロロンである、請求項5または6に記載の化合物。
- 二環系が、キノロンまたはインドロンである、請求項5または6に記載の化合物。
- 環系が、水素、ハロゲン、-C(=O)NR5R6によって置換され、ここで、R5は水素であり、R6は、ヒドロキシまたは-NHC(=O)NR5R6によって任意に置換されていてよいC1〜4アルキルである、請求項5〜8のいずれかに記載の化合物。
- N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物101);
N-[6-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物102);
N-[6-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物103);
N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物104);
N-[6-(4-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物105);
N-[6-(5-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物106);
N-[6-(6-(2-ヒドロキシ-1-エチルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物107);および
N-[6-(6-(3-(N,N-ジメチルアミノ)-1-プロピルカルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-キノリニル)-1-ヘキシル]-N'-シアノ-N''-(4-ピリジル)-グアニジン(化合物108)
から成る群から選択される請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。 - 治療に使用される請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物を、医薬的に許容される賦形剤または媒体と共に含んで成る医薬組成物。
- 1つまたはそれ以上の他の薬理学的活性化合物をさらに含んで成る、請求項12に記載の組成物。
- 該他の薬理学的活性化合物が、例えば、パクリタキセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、ドキソルビシンおよびメルファランから成る群から選択される抗新生物薬である、請求項13に記載の組成物。
- 高増殖性または新生物性疾患の治療薬の製造における、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の使用。
- 高増殖性または新生物性疾患が、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞または非小細胞肺癌;胃、腸または結腸直腸癌;前立腺、卵巣または乳癌;脳、頭または頸部の癌;尿管癌、腎臓または膀胱癌;悪性黒色腫、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌から成る群から選択される、請求項15に記載の使用。
- 高増殖性または新生物性疾患の治療法であって、治療を必要とする患者に、有効量の請求項1〜10のいずれかに記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
- 高増殖性または新生物性疾患が、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞または非小細胞肺癌;胃、腸または結腸直腸癌;前立腺、卵巣または乳癌;脳、頭または頸部の癌;尿管癌、腎臓または膀胱癌;悪性黒色腫、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌から成る群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 1つまたはそれ以上の他の薬理学的活性化合物を投与することをさらに含んで成る、請求項17または18に記載の方法。
- 他の薬理学的活性化合物が、パクリタキセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、ドキソルビシンおよびメルファランから成る群から選択される抗新生物薬である、請求項19に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63775704P | 2004-12-22 | 2004-12-22 | |
US60/637,757 | 2004-12-22 | ||
PCT/DK2005/000803 WO2006066584A1 (en) | 2004-12-22 | 2005-12-20 | Novel cyanoguanidine compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008524269A true JP2008524269A (ja) | 2008-07-10 |
JP2008524269A5 JP2008524269A5 (ja) | 2012-08-02 |
JP5189367B2 JP5189367B2 (ja) | 2013-04-24 |
Family
ID=35925209
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007547180A Expired - Fee Related JP5189367B2 (ja) | 2004-12-22 | 2005-12-20 | 新規シアノグアニジン化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8053446B2 (ja) |
EP (1) | EP1838696B1 (ja) |
JP (1) | JP5189367B2 (ja) |
CA (1) | CA2594508C (ja) |
ES (1) | ES2572777T3 (ja) |
WO (1) | WO2006066584A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5688367B2 (ja) | 2008-08-29 | 2015-03-25 | トポターゲット・アクティーゼルスカブTopoTarget A/S | 新規なウレアおよびチオウレア誘導体 |
US20120270900A1 (en) | 2009-07-17 | 2012-10-25 | Topo Target A/S | Novel method of treatment |
US8912184B1 (en) | 2010-03-01 | 2014-12-16 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods |
WO2011121055A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Topotarget A/S | Pyridinyl derivatives comprising a cyanoguanidine or squaric acid moiety |
MX342838B (es) | 2010-09-03 | 2016-10-14 | Forma Tm Llc * | Compuestos y composiciones de guanidina para la inhibicion de nampt. |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000061561A1 (en) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Shionogi Bioresearch Corp. | Cyanoguanidine compounds |
WO2002094813A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Leo Pharma A/S | Novel pyridyl cyanoguanidine compounds |
JP2003506355A (ja) * | 1999-08-03 | 2003-02-18 | アボット・ラボラトリーズ | カリウムチャンネル開放剤 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5696140A (en) | 1992-09-15 | 1997-12-09 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. | N-cyano-N'-pyridylguanidines as serotonin antagonists |
GB9219472D0 (en) | 1992-09-15 | 1992-10-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US5919816A (en) | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
GB9711122D0 (en) | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel cyanoguanidines |
GB9711123D0 (en) | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel cyanoguanidines |
GB9711124D0 (en) | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel cyanoguanidines |
GB9711125D0 (en) | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel cyanoguanidines |
GB9711119D0 (en) | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel cyanoguanidines |
US7129043B1 (en) | 1998-10-22 | 2006-10-31 | Duke University | Methods of screening for risk of proliferative disease and methods for the treatment of proliferative disease |
WO2000061559A1 (en) | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Shionogi Bioresearch Corp. | N-substituted cyanoguanidine compounds |
US6645968B2 (en) | 1999-08-03 | 2003-11-11 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
AU1494702A (en) | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Leo Pharma As | Cyanoguanidine prodrugs |
US20030045515A1 (en) | 2001-05-24 | 2003-03-06 | Lise Binderup | Combination medicament for treatment of neoplastic diseases |
US6642215B2 (en) | 2001-05-24 | 2003-11-04 | Leo Pharma A/S | Method of modulating NF-kB activity |
WO2003097602A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Leo Pharma A/S | Cyanoguanidine produgs |
CA2485351C (en) | 2002-05-17 | 2011-12-06 | Leo Pharma A/S | Cyanoguanidine prodrugs |
US7253193B2 (en) | 2002-05-17 | 2007-08-07 | Leo Pharma A/S | Cyanoguanidine prodrugs |
-
2005
- 2005-12-20 JP JP2007547180A patent/JP5189367B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-20 WO PCT/DK2005/000803 patent/WO2006066584A1/en active Application Filing
- 2005-12-20 EP EP05820855.4A patent/EP1838696B1/en active Active
- 2005-12-20 CA CA2594508A patent/CA2594508C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-20 US US11/793,867 patent/US8053446B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-20 ES ES05820855.4T patent/ES2572777T3/es active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000061561A1 (en) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Shionogi Bioresearch Corp. | Cyanoguanidine compounds |
JP2003506355A (ja) * | 1999-08-03 | 2003-02-18 | アボット・ラボラトリーズ | カリウムチャンネル開放剤 |
WO2002094813A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Leo Pharma A/S | Novel pyridyl cyanoguanidine compounds |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6012002070; SCHOU, C.: 'Novel cyanoguanidines with potent oral antitumour activity' Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 7(24), 1997, p. 3095-3100 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8053446B2 (en) | 2011-11-08 |
JP5189367B2 (ja) | 2013-04-24 |
US20080312275A1 (en) | 2008-12-18 |
ES2572777T3 (es) | 2016-06-02 |
EP1838696B1 (en) | 2016-03-09 |
CA2594508C (en) | 2013-10-01 |
EP1838696A1 (en) | 2007-10-03 |
WO2006066584A1 (en) | 2006-06-29 |
CA2594508A1 (en) | 2006-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7807682B2 (en) | Pyridyl cyanoguanidine compounds | |
US6525077B2 (en) | Cyanoguanidine prodrugs | |
US20070249676A1 (en) | Cyanoguanidine prodrugs | |
JP5189367B2 (ja) | 新規シアノグアニジン化合物 | |
US20060014804A1 (en) | Cyanoguanidine prodrugs | |
US20050215588A1 (en) | Cyanoguanidine prodrugs | |
AU2002308264A1 (en) | Novel pyridyl cyanoguanidine compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081127 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081127 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120124 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120423 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120501 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120523 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120530 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20120618 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130115 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130124 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160201 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5189367 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |