JP2024513538A - Ｐａｒｐ阻害剤としての置換融合二環式化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本開示は、ＰＡＲＰ阻害剤としての置換融合二環式化合物及びその使用を提供する。本開示は、以下の式Ｉによって表される化合物を提供し、式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｌ、Ｃｙ、及びｎは、本明細書に定義される。本開示の式Ｉの化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤であり、したがって、ＰＡＲＰ活性の阻害に応答するがんなどの疾患、障害、及び状態の治療に有用である。本開示はまた、ＰＡＲＰ活性の阻害に応答する疾患又は状態の治療又は予防のための薬剤の調製における、式Ｉの化合物を含む医薬組成物と、式Ｉの化合物の使用とに関する。JPEG2024513538000058.jpg3655

Description

本開示は、医薬品化学の分野にある。特に本開示は、置換融合二環式化合物、並びに治療上有効なＰＡＲＰ阻害剤及び抗がん剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ドナーＮＡＤ＋から標的タンパク質上に負に荷電したＡＤＰ－リボース基を移すタンパク質のファミリーである。これは、多くの転写後修飾のうちの１つである。したがって、ＰＡＲＰは、ＡＤＰ－リボーストランスフェラーゼとも称される。
ヒトは、触媒ドメインに対するアミノ酸配列相同性に基づいて特定された１７個のＰＡＲＰを発現すると考えられている（Ｖｙａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３ Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，４，３２４０／１－３２４０／１３）。ＰＡＲＰは、標的タンパク質上の単一のＡＤＰ－リボース単位の付加を触媒するか、又はＡＤＰ－リボース単位の重合を触媒してポリＡＤＰ－リボースを形成するかのいずれかであり、ポリ（ＡＤＰ－リボース）修飾としても知られる。結果として、ＰＡＲＰファミリーは、それに応じて２つのサブファミリーに更にグループ化される。ポリ（ＡＤＰ－リボース）の翻訳後修飾は、タンパク質機能の多くの側面を調節し、多くのＰＡＲＰの生理学的機能は確立されていない。
ＰＡＲＰファミリーの最も特徴的なメンバーは、ＰＡＲＰ１であり、これは最も高い細胞内レベルを有することが見出された。ＰＡＲＰ１は、１０１４アミノ酸（ＮＣＢＩアクセッションＰ０９８７４）長からなり、総分子量はおよそ１１６ｋＤａである。構造的に、この酵素は、Ｎ末端ＤＮＡ結合ドメイン及び触媒ドメインを含む２つの主要ドメインから構成される。ＰＡＲＰ１は、遺伝子発現、転写、細胞分裂、細胞分化、細胞アポトーシス、ＤＮＡ損傷反応及び修復を含む、多くの細胞機能において重要な役割を果たしていることが知られている。ＰＡＲＰ１は、ＤＮＡ損傷が発生すると活性化され、ＤＮＡ一本鎖損傷修復の主要な機序である塩基除去修復（ＢＥＲ）に関与する。ＰＡＲＰ１は、一本鎖切断（ＳＳＢ）の部位に結合し、その後ＢＥＲを介してＤＮＡを修復する。ＤＮＡ損傷に応答して、ＢＥＲ修復機構に加えて、細胞は２つの主要な修復経路：相同組換え（ＨＲ）及び非相同末端結合（ＮＨＥＪ）も進化してきた。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＨＲ欠損腫瘍に対して感受性であることが示されており、相同組換え欠損及びＰＡＲＰ１阻害が、臨床試験により検証された一対の合成致死性を形成したことを示している。現在、ＢＲＣＡ１／２変異を有する乳がん、卵巣がん、膵臓がん、及び前立腺がんの治療に対し、いくつかのＰＡＲＰ阻害剤が承認されている。
ＰＡＲＰ２は、およそ６２ｋＤａの分子量を有し、かつＤＮＡ結合ドメイン及び触媒領域ドメインから構成される５５９アミノ酸のタンパク質である（Ａｍｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４：１７８６０）。ＰＡＲＰ２の触媒ドメインは、ＰＡＲＰ１の触媒ドメインと非常に類似している。ＰＡＲＰ２はまた、ＰＡＲＰ１と類似の機能を有することが証明されており、ＢＥＲ機構を介したＤＮＡ損傷修復の修復に関与する（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７：２３０２８）。オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、及びルカパリブなどの市販のＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ１に対する阻害活性を有するだけでなく、ＰＡＲＰ２に対する同様の阻害活性も有する。臨床試験の結果に基づいて、市販のこれらのＰＡＲＰ阻害剤の薬力学的効果は同等であるが、毒性プロファイルは大きく異なる。例えば、これらのＰＡＲＰ阻害剤は、同様の血液毒性を有するが、タラゾパリブは、脱毛などの化学療法薬と同様の副作用を有する。タラゾパリブはまた、生化学アッセイにおいて、他のＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）よりも強力なＴＮＫＳ１／２に対する阻害活性を示す（Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０２１，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９６：１００２５１）。タンキラーゼ１（ＴＮＫＳ１）及びタンキラーゼ１（ＴＮＫＳ２）は、全体で８３％の配列同一性を共有し、それらの触媒ドメイン配列は８９％同一である。これらは、ＤＮＡ修復、テロメア維持、及びＷｎｔ／β－カテニンシグナル伝達において役割を果たす。ＰＡＲＰ１以外の他のＰＡＲＰを標的とすることは、ＰＡＲＰ阻害剤が脱毛及び下痢などの外因性毒性を引き起こす理由であり得る。更に、ＰＡＲＰ２活性の阻害は、血液毒性をもたらし得ることが証明されている（Ｆａｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｂｌｏｏｄ １２２：４４、Ｆａｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２２：１１４４）。これらのＰＡＲＰ阻害剤の毒性は、それらの臨床用途及び他の標的化された薬剤との組み合わせを制限する。
したがって、ＰＡＲＰ１阻害剤の臨床用途を改善、強化、及び拡大するためには、機構が関連しているか、又は機構が独立しているかにかかわらず、毒性が低下した高度に選択的なＰＡＰＲ１阻害剤を探索する必要がある。
様々なＰＡＲＰ１阻害剤が開示されている。例えば、ＷＯ２０１１／００６８０３、ＷＯ２０１３／０１４０３８、ＷＯ２０２１／０１３７３５、及びＷＯ２０２１／２６００９２である。
国際公開第２０１１／００６８０３号 国際公開第２０１３／０１４０３８号 国際公開第２０２１／０１３７３５号 国際公開第２０２１／２６００９２号
Ｖｙａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３ Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，４，３２４０／１－３２４０／１３ Ａｍｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４：１７８６０ Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７：２３０２８ Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０２１，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９６：１００２５１
本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに表される化合物及び類似体を提供し、化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤として使用され得る。特に、本開示の化合物は、ＰＡＲＰ２と比較して選択的なＰＡＲＰ１阻害剤である。
本開示はまた、がんの治療のための有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、医薬組成物はまた、がんの治療のために、１つ以上の薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み得る。
特定の実施形態では、医薬組成物はまた、がんの治療のために、少なくとも１つの既知の抗がん剤又はその薬学的に許容される塩を含み得る。
本開示はまた、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの新規化合物の調製方法を対象とする。
本明細書に記載される実施形態の特徴は、本開示の技術的解決策を形成するために任意に組み合わせることができることが理解されるべきである。本明細書の各基の定義は、本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかに適用され得る。例えば、本明細書のアルキルの置換基の定義は、アルキルの置換基が実施形態で明確に定義されていない限り、本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかに適用される。
本明細書で用いられる「水素（Ｈ）」という用語は、その同位体Ｄ及びＴを含む。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、アルキル自体、又は最大１０個の炭素の直鎖若しくは分岐鎖ラジカルを指す。有用なアルキル基としては、直鎖又は分岐Ｃ１－１０アルキル基、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－３アルキルである。典型的なＣ１－１０アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、３－ペンチル、ヘキシル、及びオクチル基が挙げられ、これらは任意選択で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、鎖の長さがそれに限定されない限り、２～１０個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖ラジカルを指し、鎖内の炭素原子のうちの２つの間に少なくとも１つの二重結合、好ましくは、Ｃ２－６アルケニルがある。典型的なアルケニル基としては、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、鎖の長さがそれに限定されない限り、２～１０個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖ラジカルを指し、鎖内の炭素原子のうちの２つの間に少なくとも１つの三重結合、好ましくは、Ｃ２－６アルキニルがある。典型的なアルキニル基としては、エチニル、１－プロピニル、１－メチル－２－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、及び２－ブチニルが挙げられる。
有用なアルコキシ基としては、上述のＣ１－１０アルキル基、好ましいＣ１－６アルキル基、又はＣ１－４アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシなどによって置換された酸素が挙げられる。アルコキシ基中のアルキルは、任意選択で置換されていてもよい。アルコキシ基の置換基としては、限定されるものではないが、ハロゲン、モルホリノ、アミノ（アルキルアミノ及びジアルキルアミノを含む）、及びカルボキシ（そのエステルを含む）が挙げられる。
有用なアミノ基及び任意選択で置換されたアミノ基は、－ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’及びＲ”は各々独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、又は任意選択で置換されたヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ’及びＲ”は各々独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルであるか、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で置換された４～７員環状アミノ基を形成し、これは任意選択で、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１つ以上（２、３つなど）の追加のヘテロ原子を含む。好ましいアミノ基としては、ＮＨ２が挙げられ、Ｒ’及びＲ”のうちの少なくとも１つは、－ＮＲ’Ｒ”中のＣ１－６アルキルである。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
それ自体で、又は別の基の一部として本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、６～１４個の炭素原子を含む単環式、二環式、又は三環式芳香族基を指す。アリールは、本明細書に記載される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
有用なアリール基としては、Ｃ６－１４アリール基、好ましくは、Ｃ６－１０アリール基が挙げられる。典型的なＣ６－１４アリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズリル、ビフェニル、ビフェニレン、及びフルオレニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「炭素環式基」という用語は、シクロアルキル及び部分飽和炭素環式基を含む。有用なシクロアルキル基は、Ｃ３－８シクロアルキルである。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３－６シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。有用な部分飽和炭素環式基は、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルを含む、Ｃ３－８シクロアルケニルなどのシクロアルケニルである。炭素環式基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
有用なハロ又はハロゲン基としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが挙げられる。
有用なアシルアミノ（アシルアミド）基は、アミノ窒素、例えば、アセトアミノ、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミド、及びヘキサノイルアミドに結合した任意のＣ１－６アシル（アルカノイル）、並びにアリール置換Ｃ１－６アシルアミノ基、例えば、ベンゾイルアミドである。
有用なアシル基としては、アセチルなどのＣ１－６アシル基が挙げられる。アシルは、ハロ、アミノ、及びアリールからなる群から選択される基によって任意選択で置換されていてもよく、アミノ及びアリールは、任意選択で置換されてもよい。アシルがハロによって置換されている場合、ハロゲン置換基の数は、１～５の範囲であり得る。置換アシルの例としては、クロロアセチル及びペンタフルオロベンゾイルが挙げられる。アシルがアミノによって置換されている場合、アミノ基は、本明細書に記載される１つ又は２つの置換基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アミノアシルは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ Ｒ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’及びＲ”は各々独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、又は任意選択で置換されたヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ’及びＲ”は各々独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルである。本明細書では、Ｒ’及びＲ”中のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基が置換されている場合、置換基は、本明細書の実施形態のうちのいずれかに記載されるとおりであり、好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、及びアルキルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「複素環式基」という用語は、飽和又は部分飽和３～７員単環、又は７～１０員二環式環、スピロ環式環系若しくは架橋環系（炭素原子、並びにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子からなる）を指し、窒素及び／又は硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化され得、窒素は、任意選択で四級化され得、この用語はまた、上で定義される複素環式環のうちのいずれかがベンゼン環に融合される任意の二環式環系も含む。複素環は、得られた化合物が安定している場合、炭素原子又は窒素原子に置換され得る。複素環式基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
有用な飽和又は部分飽和複素環式基としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアゼパニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリン、イソインドリン、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジン、ピラゾリニル、テトラヒドロイソキノリル、テトロノイル、及びテトラモイルが挙げられ、これらは、本明細書に記載される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子、好ましくは、５～１０個の環原子を有する基を指し、６、１０、又は１４個の電子が環状アレイで共有される。環原子は、炭素原子、並びに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子である。ヘテロアリールは、本明細書に記載される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
有用なヘテロアリール基としては、チエニル（チオフェニル）、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、チアンスレニル、フリル（フラニル）、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（限定されるものではないが、２－ピリジル、３－ピリジル、及び４－ピリジルを含む、ピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、１，４－ジヒドロキノキサリン－２，３－ジオン、７－アミノ－イソクマリン、ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－３－イル、ベンゾイソキサゾリル、例えば、１，２－ベンゾイソキサゾール－３－イル、ベンズイミダゾリル、２－オキシンドリル、チアジアゾリル、２－オキソベンズイミダゾリル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジル、ピロロピラジニル、又はトリアゾロピラジニルが挙げられる。ヘテロアリール基が環中に窒素原子を含む場合、このような窒素原子は、Ｎ－オキシド、例えば、ピリジルＮ－オキシド、ピラジニルＮ－オキシド、及びピリミジニルＮ－オキシドの形態であってもよい。
本開示では、別段の記載がない限り、置換されている場合、本明細書のいずれかの実施形態に記載されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、アシルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオスルホニル、スルホニル、スルフィニル、アミノアシル、シリル、ホスフィンカルボキシ、ホスホノ、炭素環式基、複素環式基、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１－６アミド、Ｃ１－６アシルオキシ、Ｃ１－６アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アシル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、複素環式又はヘテロアリール、メチレンジオキシ、尿素基、メルカプト基、アジド基、カルボニル、アルカンスルホニル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、及びアルキルスルフィニルなどからなる群からなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６つ）の置換基によって置換されていてもよい。置換基自体も、任意選択で置換されていてもよい。好ましい置換基としては、限定されるものではないが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－６アミド、Ｃ１－６アシルオキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アシル、及びアルカンスルホニルが挙げられる。
各実施形態では、置換基が複素環式基、アリール、又はヘテロアリールである場合、その数は通常１であることが理解されるべきである。
具体的には、本開示は、式Ｉによって表される化合物、
又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグを提供し、式中、
Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアルケニル、及び任意選択で置換されたアルキニルからなる群から選択され、
Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ２からなる群から選択され、
Ｌは、Ｒ３及び／又はＲ４によって任意選択で置換される結合及びアルキレンからなる群から選択され、
Ｃｙは、任意選択で置換された複素環式基、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、及び任意選択で置換された炭素環式基からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は各々独立して、ハロゲン、シアノ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、及び任意選択で置換されたアルキニルからなる群から選択されるか、又はＲ３及びＲ４は、結合されたＣと一緒になって環を形成し、
ｎは、０、１、及び２からなる群から選択され、
ｎが１又は２である場合、示される－（ＣＨ２）ｎ－は、＝Ｏによって任意選択で置換されている。
式Ｉ及び本開示の各式において、別段の記載がない限り、各アルキルは独立してＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｃ１－４アルキルであり、各アルキレンはＣ１－６アルキレン、好ましくは、Ｃ１－３アルキレンであり、各アルケニルは独立して、Ｃ２－６アルケニル、好ましくは、Ｃ２－４アルケニルであり、各アルキニルは独立して、Ｃ２－６アルキニル、好ましくは、Ｃ２－４アルキニルであり、各アルコキシは独立して、Ｃ１－６アルコキシ、好ましくは、Ｃ１－４アルコキシである。好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシが置換されている場合、置換基は、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ（－ＮＲ’Ｒ’’）、アリール、複素環式基、ヘテロアリール、ハロゲン、及びカルボキシルなどからなる群から選択され得る。置換基の数は、１～５であってもよく、Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルである。例えば、置換アルキル自体、又は他の基の置換基として、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環式アルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、及びハロアルキルなどであってもよい。置換基がアリール、ヘテロアリール、複素環式基、シアノ、ニトロ、及びカルボキシルである場合、その数は、通常１であることが理解されるべきである。置換基がハロゲンである場合、置換基の数は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びアルコキシ基の炭素鎖の長さに応じて最大５個とすることができ、例示的な置換基は、トリフルオロメチル基及びペンタフルオロエチルなどである。
式Ｉ及び本開示の各式において、別段の記載がない限り、各炭素環式基の環炭素原子の数は、好ましくは、３～８である。好ましい炭素環式基は、Ｃ３－８シクロアルキル基である。炭素環式基上の置換基は、好ましくは、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（－ＮＲ’Ｒ”）、アリール、複素環式基、ヘテロアリール、及びカルボキシルなどである。置換基の数は、１～５であってもよく、Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルである。置換基がアリール、ヘテロアリール、複素環式基、シアノ、ニトロ、及びカルボキシルである場合、その数は、通常１であることが理解されるべきである。置換基がハロゲンである場合、置換基の数は、最大５とすることができる。アリール、複素環式基、及びヘテロアリールは、炭素環式基の置換基として、本明細書に記載されるように任意選択で置換されていてもよい。
式Ｉ及び本開示の各式において、別段の記載がない限り、アリールは、Ｃ６－１４アリールを指し、ヘテロアリールは、５～１０員ヘテロアリールを指し、複素環式基は、４～１０員複素環式基を指す。いくつかの実施形態では、アリール、ヘテロアリール、及び複素環式基の各々上の置換基は独立して、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（－ＮＲ’Ｒ”）、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ’Ｒ”、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された複素環式基、ハロゲン、アミド、アミノアシル（－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”）、及びカルボキシルなどからなる群から選択することができ、式中、Ｒ’及びＲ”は各々独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、又は任意選択で置換されたヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ’及びＲ”は各々独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルである。置換基の数は、１～５であり得る。いくつかの実施形態では、当該任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、及び任意選択で置換された複素環式基は、任意選択で、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（－ＮＲ’Ｒ”）、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ’Ｒ”、アミノアシル（－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”）、及びカルボキシルからなる群から選択される１～５個の基によって置換されていてもよく、式中、当該Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルである。置換基がアリール、ヘテロアリール、複素環式基、シアノ、ニトロ、及びカルボキシルである場合、その数は、通常１であることが理解されるべきである。置換基がハロゲンである場合、置換基の数は、最大５とすることができる。
式Ｉの化合物の１つ以上の実施形態では、当該アリールは、好ましくは、フェニルである。当該ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ピリドピリミジニル、インドリル、インダゾリル、及びベンズイミダゾリルなどを含むがこれらに限定されない、１つ又は２つの窒素原子を含む５～１０員ヘテロアリールである。当該炭素環式基は、好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキルである。当該複素環式基は、好ましくは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリル、及びモルホリニルなどを含むがこれらに限定されない、Ｏ及び／又はＮを含む４～１０員複素環式基である。
式Ｉの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ２が置換されている場合、置換基は、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１～５個の基であり得る。好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－３アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－３アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。いくつかの好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうちの１つのみがＮであり、他の２つは独立して、ＣＲ２であり、好ましくは、Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。より好ましい実施形態では、Ａ３は、ＣＨであり、Ａ１及びＡ２のうちの一方は、Ｎであり、他方は、ＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｎであり、Ａ２及びＡ３の両方は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、Ｎであり、Ａ１及びＡ３の両方は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の全てが、ＣＲ２であり、各Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。好ましくは、Ａ３は、ＣＨであり、Ａ１及びＡ２のうちの一方は、ＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンであり、より好ましくは、Ａ２及びＡ３の両方は、ＣＨであり、Ａ１は、ＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル又はハロゲンである。
式Ｉの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－３アルキル又は任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ（－ＮＲ’Ｒ”）などからなる群から選択される１～５個の基であってもよく、式中、Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、各々独立して、Ｈ、又はヒドロキシル及びハロゲンからなる群から選択される１～５個の基によって任意選択で置換されたＣ１－４アルキル若しくはＣ３－６シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル、又はＣ３－４シクロアルキルである。
式Ｉの化合物の１つ以上の実施形態では、好ましくは、Ｒ３及びＲ４は各々独立して、ハロゲン又はＣ１－３アルキルである。
式Ｉの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｌは、結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、非置換アルキレン、より好ましくは、非置換Ｃ１－３アルキレン、好ましくは、メチレンである。
式Ｉの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｃｙは、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ、任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された４～１０員複素環式基、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、及び－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｂからなる群から選択される１～５個、好ましくは、１～３個の基によって置換されていてもよく、式中、Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員複素環式基であることができ、ｍは、０～５の整数であり、好ましくは、ｍは、０であり、好ましくは、Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも１つは、任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員複素環式基である。Ｃｙ置換基の定義における当該任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された４～１０員複素環式基、及び任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、並びにＲａ及びＲｂの定義における任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員複素環式基は各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール（ハロゲン及びＣ１－４アルキルからなる群から選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されたものなど、好ましくは、窒素及び／又は酸素を含む５～６員ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｒ”、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”からなる群から選択される１～５個の基によって置換されることができ、式中、当該Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ’及びＲ”は各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｃｙの定義における任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された４～１０員複素環式基、及び任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、並びにＲａ及びＲｂの定義における任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、及び任意選択で置換された４～１０員複素環式基上の置換基は、少なくとも－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”を含み、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、及びＣ１－４アルキルのうちのいずれか１つ又は２つを更に含む。いくつかの好ましい実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールによって、好ましくは、任意選択で置換された５～１０員窒素含有ヘテロアリールによって置換されている。好ましくは、５～１０員窒素含有ヘテロアリールは、少なくとも－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”によって、並びに任意選択で、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、及びＣ１－４アルキルのうちのいずれか１つ又は２つによって置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、以下に記載される１つのＲ５で置換されている。いくつかの実施形態では、上述のように任意選択で置換された複素環式基である。いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換されたピリジルで置換されたピペラジニルであり、当該ピリジルは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”で少なくとも置換されている。他の好ましい実施形態では、Ｃｙは、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｂによって置換されており、好ましくは、Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも１つは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”で置換された５～１０員ヘテロアリールである。
好ましくは、本明細書に記載される実施形態では、当該Ｒ’及びＲ”が置換されている場合、置換基は、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである。
式Ｉの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｌが結合である場合、Ｃｙは、任意選択で置換されたアリール又は任意選択で置換されたヘテロアリールである。好ましくは、任意選択で置換されたアリール及び任意選択で置換されたヘテロアリールは各々、任意選択で、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン、及び－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｂからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、式中、Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員複素環式基であることができ、ｍは、０～５の整数であり、好ましくは、ｍは、０である。置換基の数は、１～５であり得る。好ましくは、任意選択で置換されたアリール及び任意選択で置換されたヘテロアリールは、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｂによって少なくとも置換されており、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、及びハロゲン化Ｃ１－４アルキルからなる群から選択される１～３個の置換基によって更に置換されていてもよい。好ましくは、Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも１つは、任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員複素環式基である。より好ましくは、Ｒａ及びＲｂのうちの一方は、Ｈであり、他方は、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールである。Ｒａ及びＲｂの定義における当該任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、及び任意選択で置換された４～１０員複素環式基は各々、任意選択で、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（－ＮＲ’Ｒ”）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”、及びカルボキシルからなる群から選択される１～５個の基によって置換されていてもよく、式中、当該Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである。更に好ましくは、５～１０員ヘテロアリール及び４～１０員複素環式基は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”によって少なくとも置換されており、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキル、及びハロゲン化Ｃ１－４アルキルからなる群から選択される１～３個の置換基によって更に置換され得る。
式Ｉの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｌが、－ＣＨ２－などのアルキレン基である場合、Ｃｙは、任意選択で置換された５～７員窒素含有複素環式基である。好ましくは、５～７員窒素含有複素環式基は、その環窒素原子を介してＬに共有結合している。更に好ましくは、Ｃｙは、任意選択で置換されたピペラジニルである。好ましくは、Ｃｙ上の置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ、任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された４～１０員複素環式基、及び任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択される。任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された４～１０員複素環式基、及び任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキルは各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール（ハロゲン及びＣ１－４アルキルからなる群から選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されたものなど、好ましくは、窒素及び／又は酸素を含む５～６員ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｒ”、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”からなる群から選択される１～５員によって置換され得、式中、当該Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルである。いくつかの好ましい実施形態では、置換基は、少なくとも－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”を含み、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、及びＣ１－４アルキルからなる群から選択される置換基のうちの１つ又は２つを含む。いくつかの好ましい実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールによって、好ましくは、任意選択で置換された５～１０員窒素含有ヘテロアリールによって置換されており、好ましくは、５～１０員窒素含有ヘテロアリールは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”によって少なくとも置換されており、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、及びＣ１－４アルキルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基によって任意選択で更に置換されている。いくつかの特に好ましい実施形態では、Ｃｙは、任意選択で置換されたピリジルで置換されたピペラジニルであり、当該ピリジルは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”で少なくとも置換されている。好ましくは、本明細書に記載される実施形態では、当該Ｒ’及びＲ”が置換されている場合、置換基は、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである。
式Ｉの化合物の１つ以上の実施形態では、ｎは、０又は１である。
本開示における式Ｉの好ましい化合物の１つの基は、式ＩＩ（式ＩＩａ及びＩＩｂを含む）の化合物、
又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグによって表され、
Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びｎは、式Ｉに定義されるとおりであり、
Ｒ５は、任意選択で置換されたアリール及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４は独立して、Ｎ及びＣＲ６からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアルケニル、及び任意選択で置換されたアルキニルからなる群から選択される。
式ＩＩａ及び式ＩＩｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ（－ＮＲ’Ｒ”）などからなる群から選択される１～５個の基であってもよく、式中、Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル、又はＣ３－４シクロアルキルである。
式ＩＩａ及び式ＩＩｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ２が置換されている場合、置換基は、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１～５個の基であり得る。好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－３アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－３アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。いくつかの好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうちの１つのみがＮであり、他の２つは独立して、ＣＲ２であり、好ましくは、Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。より好ましい実施形態では、Ａ３は、ＣＨであり、Ａ１及びＡ２のうちの一方は、Ｎであり、他方は、ＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｎであり、Ａ２及びＡ３の両方は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、Ｎであり、Ａ１及びＡ３の両方は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の全てが、ＣＲ２であり、各Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。好ましくは、Ａ３は、ＣＨであり、Ａ１及びＡ２のうちの一方は、ＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンであり、より好ましくは、Ａ２及びＡ３の両方は、ＣＨであり、Ａ１は、ＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル又はハロゲンである。
式ＩＩａ及び式ＩＩｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたフェニル又は５～７員窒素含有複素環式基であり、より好ましくは、任意選択で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルである。好ましくは、Ｒ５が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、ハロゲン及びＣ１－４アルキル、好ましくは窒素及び／又は酸素を含む５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される１～３個の置換基で、任意選択で置換されている）、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ’Ｒ”、及び任意選択で置換されたアミノアシルからなる群から選択される１～５個の基であり得る。より好ましくは、Ｒ５は、任意選択で置換されたアミノアシル基で、パラ位置で置換されている。好ましくは、任意選択で置換されたアミノアシルは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”であり、当該Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである。式ＩＩａ及び式ＩＩｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシなどからなる群から選択される１～５個の基によって任意選択で置換された１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル又は４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－イルである。式ＩＩａ及び式ＩＩｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、及びハロゲン化Ｃ１－４アルキルからなる群から選択される１～３個の基によって任意選択で置換されたピリドピリミジニル、インドリル、インダゾリル、又はベンズイミダゾリルである。
式ＩＩａ及び式ＩＩｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ５は、好ましくは、以下の基であり、
より好ましくは、以下の基であり、
式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４は独立して、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ、及び－ＮＲ’Ｒ”からなる群から選択され、Ｒ’及びＲ”は各々独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、任意選択で置換された６～１４員アリール、又は任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、各々独立して水素、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキル、より好ましくは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、＊は、基が化合物の残りの部分に結合している位置を示す。好ましくは、Ｂ１～Ｂ４含有基は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、又はピリダジニルである。好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキルである。好ましくは、Ｂ３は、Ｎであり、Ｂ４は、ＣＲ７であり、Ｂ１及びＢ２は、ＣＨであり、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキルである。
式ＩＩａ及び式ＩＩｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４は独立して、Ｎ及びＣＲ６からなる群から選択され、式中、Ｒ６は、好ましくは、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－３アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－３アルコキシである。好ましくは、Ｒ６が置換されている場合、置換基は、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１～５個の基であり得る。より好ましくは、Ｒ６は、水素、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｄ１～Ｄ４を含む基は、フェニル又はピリジルであり、これは、ハロゲン及びＣ１－３アルキルからなる群から選択される１～３個の基によって任意選択で置換されている。
式ＩＩａ及び式ＩＩｂの化合物の１つ以上の実施形態では、ｎは、０又は１である。
式ＩＩａの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ１は、当該任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアルケニル、及び任意選択で置換されたアルキニルからなる群から選択され、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々独立して、Ｎ及びＣＲ２からなる群から選択され、Ｒ５は、以下であり、
式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４は独立して、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され、Ｒ’は、Ｈであり、Ｒ”は、水素、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、当該任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、任意選択で置換されたＣ１－１０アルコキシ、及び任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ、及び－ＮＲ’Ｒ”からなる群から選択され、Ｒ’及びＲ”は各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、ｎは、０、１、又は２であり、ｎが１又は２である場合、－（ＣＨ２）ｎ－は、任意選択で、＝Ｏによって置換されている。好ましくは、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は各々、Ｎ及びＣＲ２であり、Ｒ２は、好ましくは、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－３アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－３アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。好ましくは、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうちの１つのみがＮであり、他の２つは独立して、ＣＲ２であり、好ましくは、Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。好ましくは、Ａ３は、ＣＨであり、Ａ１及びＡ２のうちの一方は、Ｎであり、他方は、ＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。好ましくは、Ａ１は、Ｎであり、Ａ２及びＡ３の両方は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、Ｎであり、Ａ１及びＡ３の両方は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の全ては、ＣＲ２であり、各Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンであり、好ましくは、Ａ３は、ＣＨであり、Ａ１及びＡ２のうちの一方は、ＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンであり、より好ましくは、Ａ２及びＡ３の両方は、ＣＨであり、Ａ１は、ＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル又はハロゲンである。好ましくは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４は各々独立して、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。好ましくは、Ｂ１及びＢ２の両方は、ＣＨであり、Ｂ３は、Ｎであり、Ｂ４は、ＣＲ７であり、Ｒ７は、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。好ましくは、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－３アルキルである。好ましくは、Ｒ１が置換されている場合、置換基の数は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ－ＮＲ’Ｒ”）などからなる群から選択され得る１～５であり得、式中、Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル又はハロゲン化Ｃ１－３アルキルである。好ましくは、Ｒ’及びＲ”は各々独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ’及びＲ”が置換されている場合、置換基の数は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノなどからなる群から選択され得る１～５であり得る。好ましくは、Ｒ’は、水素であり、Ｒ”は、水素、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキルである。好ましくは、ｎは、０又は１である。
本開示における式Ｉの好ましい化合物の１つの基は、式ＩＩＩ（式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂを含む）の化合物、
又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグによって表され、式中、
Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４は、前述の実施形態のうちのいずれかに記載されるとおりであり、
Ｒ’及びＲ”は各々独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、若しくは任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｂ３及びＲ”は、それらが結合しているアミドを有する６員複素環式基を形成する。
式ＩＩＩａ及び式ＩＩＩｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル、又はＣ３－４シクロアルキルである。
式ＩＩＩａ及び式ＩＩＩｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ２が置換されている場合、置換基は、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１～５個の基であり得る。好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－３アルキル、及び任意選択で置換されたＣ１－３アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。いくつかの好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうちの１つのみがＮであり、他の２つは独立して、ＣＲ２であり、好ましくは、Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。より好ましい実施形態では、Ａ３は、ＣＨであり、Ａ１及びＡ２のうちの一方は、Ｎであり、他方は、ＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｎであり、Ａ２及びＡ３の両方は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、Ｎであり、Ａ１及びＡ３の両方は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の全てが、ＣＲ２であり、各Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。好ましくは、Ａ３は、ＣＨであり、Ａ１及びＡ２のうちの一方は、ＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンであり、より好ましくは、Ａ２及びＡ３の両方は、ＣＨであり、Ａ１は、ＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル又はハロゲンである。
式ＩＩＩａ及び式ＩＩＩｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４は独立して、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ、及び－ＮＲ’Ｒ”からなる群から選択され、Ｒ’及びＲ”は各々独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ７は、水素、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｂ１及びＢ２の両方は、ＣＨであり、Ｂ３は、Ｎであり、Ｂ４は、ＣＲ７であり、式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。
式ＩＩＩａ及び式ＩＩＩｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ’及びＲ”は各々独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－３アルキル、任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ’は、水素であり、Ｒ”は、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである。
本開示における式Ｉの好ましい化合物の１つの基は、式ＩＶ（式ＩＶａ及びＩＶｂを含む）の化合物、
又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグによって表され、
Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ７、及びＲ”は、前述の実施形態のうちのいずれかに記載されるとおりである。
式ＩＶａ及び式ＩＶｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ａ１及びＡ２は各々、Ｎ及びＣＲ２であり、式中、Ｒ２は、好ましくは、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－３アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－３アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１－３アルコキシ、又はハロゲンである。いくつかの好ましい実施形態では、Ａ１及びＡ２のうちの一方は、Ｎであり、他方は、ＣＲ２であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２の両方は、ＣＲ２であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである。
式ＩＶａ及び式ＩＶｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル、又はＣ３－４シクロアルキルである。
式ＩＶａ及び式ＩＶｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ”は、水素、任意選択で置換されたＣ１－３アルキル、任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ”は、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキルである。
式ＩＶａ及び式ＩＶｂの化合物の１つ以上の実施形態では、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキルからなる群から選択される。
Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｌ、Ｃｙ、Ｒ５、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｒ’、Ｒ”、及びｎは、上記に別個に記載されるが、記載される特徴、特に好ましい特徴は、本開示において式Ｉ（式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶを含む）の異なる化合物の範囲を形成するために任意に組み合わせられ得ることが理解されるべきである。例えば、１つの式のＲ２について記載される特徴については、Ｒ２基が他の式にも存在する場合、特徴を使用して、他の式のＲ２基を定義することもできる。
式Ｉの好ましい化合物には、限定されるものではないが、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１）、
５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例２）、
５－（４－（（３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例３）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例４）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例５）、
５－（４－（（３－エチル－６－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例６）、
５－（４－（（２，４－ジオキソ－３－プロピル－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例７）、
５－（４－（（２，４－ジオキソ－３－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例８）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例９）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－クロロ－－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１０）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（実施例１１）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１２）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１３）、
５－（４－（（３－エチル－６－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１４）、
５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１５）、
５－（４－（（１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１６）、
５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１７）、
５－（４－（（２，４－ジオキソ－３－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１８）、
５－（４－（（２，４－ジオキソ－３－プロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１９）、
５－（４－（（３－（２－フルオロエチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例２０）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－クロロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例２１）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例２２）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（実施例２３）、
５－（４－（（３－エチル－８－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例２４）、
５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例２５）、
５－（４－（（３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例２６）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－２－カルボキサミド（実施例２７）、
６－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（実施例２８）、
６－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド（実施例２９）、
２－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－５－カルボキサミド（実施例３０）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－エチル－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例３１）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロピコリンアミド（実施例３２）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－エチルピコリンアミド（実施例３３）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－イソプロピルピコリンアミド（実施例３４）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例３５）、
３－エチル－７－（（４－（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例３６）、
３－エチル－７－（（４－（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例３７）、
３－エチル－７－（（４－（４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例３８）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（実施例３９）、
５－（３－（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例４０）、
５－（３－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例４１）、
５－（３－（３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例４２）、
５－（３－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－５－フルオロベンズアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例４３）、
５－（３－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例４４）、
５－（３－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンズアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例４５）、
６－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－Ｎ－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピコリンアミド（実施例４６）、
５－（３－（３－プロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例４７）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例４８）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例４９）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，４－ジメチルピコリンアミド（実施例５０）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，３－ジメチルピコリンアミド（実施例５１）、
５－（４－（（３－エチル－６－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例５２）、
５－（４－（（６－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例５３）、
３－エチル－７－（（４－（２－メチル－６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例５４）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピリジン－２－スルホンアミド（実施例５５）、
５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例５６）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボキサミド（実施例５７）、
５－（１－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例５８）、
５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例５９）、
５－（４－（（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例６０）、
６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－６－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例６１）、
６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例６２）、
６－クロロ－５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例６３）、
６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例６４）、
６－クロロ－５－（４－（（６－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例６５）、
６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－６－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例６６）、
５－（４－（（３－エチル－６－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例６７）、
４－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例６８）、
４－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例６９）、
３－クロロ－４－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例７０）、
４－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミド（実施例７１）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，４，６－トリメチルピコリンアミド（実施例７２）、
４－クロロ－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例７３）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例７４）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，４－ジメチルピリミジン－２－カルボキサミド（実施例７５）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピラジン－２－カルボキサミド（実施例７６）、
６－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，５－ジメチルピリダジン－３－カルボキサミド（実施例７７）、
Ｎ－シクロプロピル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピコリンアミド（実施例７８）、
６－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，５－ジメチルニコチンアミド（実施例７９）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－イソプロピル－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例８０）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例８１）、
Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピコリンアミド（実施例８２）、
６－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（実施例８３）、
Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピコリンアミド（実施例８４）、
Ｎ，６－ジメチル－５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（実施例８５）、
６－クロロ－Ｎ－メチル－５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（実施例８６）、
５－（４－（（２，４－ジオキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例８７）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例８８）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，３，６－トリメチルピコリンアミド（実施例８９）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロ－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例９０）、
３－クロロ－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例９１）、
６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，３－ジメチルピコリンアミド（実施例９２）、
６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，４－ジメチルピコリンアミド（実施例９３）、
６－ブロモ－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例９４）、
６－ブロモ－Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（実施例９５）、
Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（実施例９６）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（実施例９７）、
６－クロロ－Ｎ－メチル－５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（実施例９８）、
Ｎ，６－ジメチル－５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（実施例９９）、
６－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（実施例１００）、
Ｎ－エチル－６－メチル－５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（実施例１０１）、
６－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（実施例１０２）、
Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピコリンアミド（実施例１０３）、
６－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（実施例１０４）、
５－（４－（（５－フルオロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例１０５）、
６－クロロ－５－（４－（（５－フルオロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１０６）、
Ｎ－エチル－５－（４－（（５－フルオロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピコリンアミド（実施例１０７）、
６－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４－（（５－フルオロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（実施例１０８）、
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１０９）、
７－（（４－（１Ｈ－インドール－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１１０）、
７－（（４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１１１）、
７－（（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１１２）、
７－（（４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１１３）、
５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１１４）、
６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１１５）、
５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例１１６）、
５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチル－Ｎ－エチルピコリンアミド（実施例１１７）、
５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－クロロ－Ｎ－エチルピコリンアミド（実施例１１８）、
５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例１１９）、
６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１２０）、
Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピコリンアミド（実施例１２１）、
６－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（実施例１２２）、
５－（４－（（３－エチル－５－メトキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例１２３）、
６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－５－メトキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１２４）、
５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－エチル－６－メチルピコリンアミド（実施例１２５）、
６－クロロ－５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－エチルピコリンアミド（実施例１２６）、
５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（実施例１２７）、
６－クロロ－５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１２８）、
５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－エチル－６－メチルピコリンアミド（実施例１２９）、
６－クロロ－５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－エチルピコリンアミド（実施例１３０）、
６－クロロ－５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピルピコリンアミド（実施例１３１）、
６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（実施例１３２）、
Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロピコリンアミド（実施例１３３）、
５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１３４）、
Ｎ－シクロプロピル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロピコリンアミド（実施例１３５）、
５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１３６）、
Ｎ－シクロプロピル－５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピコリンアミド（実施例１３７）、
６－フルオロ－５－（４－（（８－フルオロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１３８）、
６－フルオロ－５－（４－（（８－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１３９）、
５－（４－（（３－シクロプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１４０）、
Ｎ－シクロプロピル－５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロピコリンアミド（実施例１４１）、
５－（４－（（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１４２）、
５－（４－（（３－エチル－５－メトキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１４３）、
５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（実施例１４４）、
４－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミド（実施例１４５）、
３－クロロ－４－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１４６）、
又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグが挙げられる。
本開示の化合物の一部は、光学異性体を含む立体異性体として存在し得る。本開示は、全ての立体異性体及びそのような立体異性体のラセミ混合物、並びに当業者に周知の方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーを含む。
薬学的に許容される塩の例としては、無機及び有機塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、及びシュウ酸塩；並びに塩基、例えば、ヒドロキシナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタミン）及びＮ－メチル－グルカミンで形成された無機及び有機塩基塩が挙げられる。
本開示の化合物のプロドラッグの例としては、カルボン酸含有化合物の単純なエステル（例えば、当該技術分野で既知の方法に従って、Ｃ１－Ｃ４アルコールとの縮合によって得られるもの）、ヒドロキシ含有化合物のエステル（例えば、当該技術分野で既知の方法に従って、Ｃ１－Ｃ４カルボン酸、Ｃ３－Ｃ６二酸、又はそれらの無水物、例えば、コハク酸無水物及びフマル酸無水物との縮合によって得られるもの）、アミノ含有化合物のイミン（例えば、当該技術分野で既知の方法に従って、Ｃ１－Ｃ４アルデヒド又はケトンとの縮合によって得られるもの）、アミノ含有化合物のカルバメート、例えば、Ｌｅｕ，ｅｔ ａｌ．，（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３６２３－３６２８（１９９９））及びＧｒｅｅｎｗａｌｄ，ｅｔ ａｌ．，（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３６５７－３６６７（１９９９））によって記載されるもの、並びにアルコール含有化合物のアセタール及びケタール（例えば、当該技術分野で既知の方法に従って、クロロメチルメチルエーテル又はクロロメチルエチルエーテルとの縮合によって得られるもの）が挙げられる。
本開示の化合物は、当業者に既知の方法、又は本開示の新規の方法を使用して調製され得る。具体的には、式Ｉ（式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶを含む）を有する本開示の化合物は、スキーム１の例示的な反応によって例示されるように調製することができる。ＤＭＡＰ及びＤＩＥＡの触媒下でのメチル３－アミノ－５－ブロモピコリネート及びＢｏｃ無水物の反応により、メチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ブロモピコリネートが生成された。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の触媒下でのメチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ブロモピコリネート及びトリメチルボロキシンの鈴木反応により、メチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルピコリネートが生成された。ＢＰＯの触媒下でのメチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルピコリネート及びＮＢＳの臭素化反応により、メチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（ブロモメチル）ピコリネートが生成された。ＤＩＥＡの触媒下でのメチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（ブロモメチル）ピコリネート及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミドの反応により、メチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピコリネートが生成された。ＴＦＡの触媒下でのメチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピコリネートのＢｏｃ脱保護反応により、メチル３－アミノ－５－（（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピコリネートが生成された。メチル３－アミノ－５－（（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピコリネート及びイソシアン酸エチルの閉環反応により、標的化合物５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。
他の関連化合物は、同様の方法を使用して調製することができる。例えば、イソシアン酸エチルをイソシアン酸メチルで置き換えると、標的化合物５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。イソシアン酸エチルをイソシアン酸イソプロピルで置き換えると、標的化合物５－（４－（（３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミドを６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミドで置き換えると、標的化合物５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。
本開示の化合物は、スキーム２の例示的な反応によって例示されるように調製することができる。密封されたチューブ内のトルエン中のジメチル２－アミノテレフタレート及びイソシアン酸エチルの熱反応により、メチル３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレートが生成された。メチル３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート及びＬｉＡｌＨ４の還元反応により、３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンが生成された。３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及びＳＯＣｌ２の塩素化反応により、７－（クロロメチル）－３－エチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンが生成された。７－（クロロメチル）－３－エチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミドの置換反応により、標的化合物５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。
他の関連化合物は、同様の方法を使用して調製することができる。例えば、Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミドを６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミドで置き換えると、標的化合物５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。ジメチル２－アミノテレフタレートをジメチル２－アミノ－５－フルオロテレフタレートで置き換えると、標的化合物５－（４－（（３－エチル－６－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。イソシアン酸エチルをイソシアン酸プロピルで置き換えると、標的化合物５－（４－（（２，４－ジオキソ－３－プロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。
本開示の化合物は、スキーム３の例示的な反応によって例示されるように調製することができる。ＴＦＡの触媒下で、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸を（ＣＯＣｌ）２と反応させ、次いで、５－アミノ－Ｎ－メチルピコリンアミドと縮合させて、Ｎ－メチル－５－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド）ピコリンアミドが生成された。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の触媒下でのＮ－メチル－５－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド）ピコリンアミド及び７－ブロモ－３－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの鈴木反応により、標的化合物５－（３－（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。
他の関連化合物は、同様の方法を使用して調製することができる。例えば、７－ブロモ－３－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを７－ブロモ－３－エチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンで置き換えると、標的化合物５－（３－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。７－ブロモ－３－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを７－ブロモ－３－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンで置き換えると、標的化合物５－（３－（３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。７－ブロモ－３－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを７－ブロモ－３－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンで置き換えると、標的化合物５－（３－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンズアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。７－ブロモ－３－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを７－ブロモ－３－プロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンで置き換えると、標的化合物５－（３－（３－プロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。
本開示の化合物は、スキーム４の例示的な反応によって例示されるように調製することができる。ＢＰＯの触媒下でのメチル４－メチル－３－ニトロベンゾエート及びＮＢＳの臭素化反応により、メチル４－（ブロモメチル）－３－ニトロベンゾエートが生成された。ＤＩＥＡの触媒下でのメチル４－（ブロモメチル）－３－ニトロベンゾエート及びエチルアミンの置換反応により、メチル４－（（エチルアミノ）メチル）－３－ニトロベンゾエートが生成された。メチル４－（（エチルアミノ）メチル）－３－ニトロベンゾエート及びＦｅ／ＮＨ４Ｃｌの還元反応により、メチル３－アミノ－４－（（エチルアミノ）メチル）ベンゾエートが生成された。加熱下でのメチル３－アミノ－４－（（エチルアミノ）メチル）ベンゾエート及びＣＤＩの閉環反応により、メチル３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレートが生成された。メチル３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート及びＬｉＡｌＨ４の還元反応により、３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オンが生成された。ＤＭＦの触媒下での３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン及びＳＯＣｌ２の塩素化反応により、７－（クロロメチル）－３－エチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オンが生成された。ＤＩＥＡの触媒下での７－（クロロメチル）－３－エチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミドの置換反応により、標的化合物５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。
他の関連化合物は、同様の方法を使用して調製することができる。例えば、Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミドを６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミドで置き換えると、標的化合物５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミドを６－クロロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミドで置き換えると、標的化合物６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミドが生成された。Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミドをＮ，６－ジメチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミドで置き換えると、標的化合物５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミドが生成された。
本開示の重要な態様は、式Ｉの化合物（式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶを含む）がＰＡＲＰ阻害剤、特に選択的なＰＡＲＰ１阻害剤であるという発見である。したがって、式Ｉ（式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ）の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそのプロドラッグは、ＰＡＲＰ活性（特にＰＡＲＰ１活性）の阻害に応答する様々な疾患若しくは状態を治療するために使用され得るか、又はＰＡＲＰ活性（特にＰＡＲＰ１活性）の阻害に応答することによって引き起こされる疾患若しくは状態を治療するための薬剤を調製するために使用され得る。
本開示では、ＰＡＲＰ活性（特にＰＡＲＰ１活性）の阻害に応答する疾患又は状態は、がんを含む。がんは、固形腫瘍又は血液腫瘍であり得、これらに限定されないが、肝臓がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳がん、卵巣がん、肺がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣がん、軟部組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱がん、慢性骨髄性白血病、原発性脳がん、悪性黒色腫、小細胞肺がん、胃がん、結腸がん、悪性膵島腫瘍、悪性カルチノイドがん、絨毛がん、菌状息肉腫、頭頸部がん、骨肉腫、膵臓がん、急性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、尿生殖器がん、甲状腺がん、食道がん、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、腎細胞がん、子宮内膜がん、真性多血症、特発性血小板血症、副腎皮質がん、皮膚がん、及び前立腺がんを含む。好ましくは、がんは、ＰＡＲＰ活性の阻害に応答する。
したがって、本開示はまた、ＰＡＲＰ活性（特にＰＡＲＰ１活性）の阻害に応答する疾患又は状態の治療又は予防のための方法を含み、方法は、それを必要とする対象（特に哺乳動物、より具体的には、ヒト）に、有効量の式Ｉ（式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ）の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグ、あるいは有効量の式Ｉ（式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ）の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む。
治療方法を実施する際に、有効量の医薬調製物が、これらの障害のうちの１つ以上の症状を呈する個体に投与される。医薬調製物は、がん及び他の疾患の治療のために、経口、静脈内、局所、又は局所適用のために製剤化された、治療有効量の式Ｉ（式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶを含む）の化合物を含む。量は、障害の１つ以上の症状を改善又は除去するのに有効である。特定の疾患を治療するための化合物の有効量は、疾患に関連する症状を改善するか、又は何らかの様式で低減するのに十分である量である。そのような量は、単回投与として投与され得るか、又は有効なレジメンに従って投与され得る。量は疾患を治癒し得るが、典型的には、疾患の症状を改善するために投与される。典型的には、症状の所望の改善を達成するために、反復投与が必要とされる。
別の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤として式Ｉの化合物（式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶを含む）、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
本開示の別の実施形態は、少なくとも１つの既知の抗がん剤又はその薬学的に許容される塩を組み合わせた、ＰＡＲＰ阻害剤として式Ｉの化合物（式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶを含む）、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグを含む、がんを治療するのに有効な医薬組成物を対象とする。特に、本明細書の化合物は、オラパリブ、ニラプリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、パミパリブ、フルゾパリブ、及びセナパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤、ボリノタ、ロミジデシン、パピセタ、及びベイレスタなどのＨＤＡＣ阻害剤などを含む、ＤＮＡ損傷及び修復の機序に関連する他の抗がん剤と組み合わせることができる。また本明細書の化合物は、Ｃｈｋ１／２阻害剤、パポシニブなどのＣＤＫ４／６阻害剤、ＡＴＭ／ＡＴＲ阻害剤、Ｗｅｅ１阻害剤などを含む、細胞分裂検出部位に関連する他の抗がん剤と組み合わせることができる。抗がん併用療法に使用され得る他の既知の抗がん剤としては、これらに限定されないが、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、及びカルボプラチンなどのアルキル化剤；カンプトテシン、イリノテカン、及びトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ドキソルビシン、エピルビシン、アクラシノマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、及びエトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、カペシタビン、及びメトトレキサートなどのＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤；５－フルオロ－２’－デオキシ－ウリジン、フルダラビン、ネララビン、アラ－Ｃ、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシ尿素、及びチオグアニンなどのＤＮＡ代謝拮抗剤；コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、及びドセタキセルなどの抗有糸分裂剤；ｍＡｂ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、ダラツムマブ、エロツズマブ、Ｔ－ＤＭ１、オファツムマブ、ジヌツキシマブ、ブリナツモマブ、イピリムマブ、アバスチン、ハーセプチン、及びマブテラなどの抗体；イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、アフリベルセプト、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、イブルチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、アキシチニブ、テムシロリムス、イデラリシブ、パゾパニブ、トリセル、及びエベロリムスなどのキナーゼ阻害剤が挙げられる。抗がん併用療法に使用され得る他の既知の抗がん剤としては、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、デノスマブ、サリドマイド、レナリドミド、ベネトクラクス、アルデスロイキン（組換えヒトインターロイキン－２）、及びシプリューセル－Ｔ（前立腺がん治療ワクチン）が挙げられる。
本開示の方法を実施する際に、本開示の化合物は、単一の医薬組成物中の少なくとも１つの既知の抗がん剤と一緒に投与され得る。あるいは、本開示の化合物は、少なくとも１つの既知の抗がん剤とは別個に投与され得る。一実施形態では、本開示の化合物及び少なくとも１つの既知の抗がん剤は、実質的に同時に投与され、すなわち、化合物が同時に血液中の治療レベルに到達することを条件として、全ての薬剤は、同時に又は順次投与される。別の実施形態では、本開示の化合物及び少なくとも１つの既知の抗がん剤は、化合物が血液中の治療レベルに到達することを条件として、個々の用量スケジュールに従って投与される。
本開示の別の実施形態は、本明細書に記載される化合物を含み、かつ腫瘍を阻害するのに有効である、キナーゼ阻害剤として機能するバイオコンジュゲートを対象とする。腫瘍を阻害するバイオコンジュゲートは、本明細書に記載される化合物、及びトラスツズマブ若しくはリツキシマブなどの少なくとも１つの既知の治療上有用な抗体、又はＥＧＦ若しくはＦＧＦなどの成長因子、又はＩＬ－２若しくはＩＬ－４などのサイトカイン、又は細胞表面に結合することができる任意の分子からなる。抗体及び他の分子は、本明細書に記載される化合物をその標的に送達することができ、それを有効な抗がん剤とすることができる。バイオコンジュゲートはまた、トラスツズマブ又はリツキシマブなどの治療上有用な抗体の抗がん効果を増強し得る。
本開示の別の実施形態は、放射線療法と組み合わせて、式Ｉ（式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶを含む）のＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、若しくはそのプロドラッグを含む腫瘍を阻害するのに有効な医薬組成物を対象とする。この実施形態では、本開示の化合物は、放射線療法と同時に、又は異なる時間に投与されてもよい。
本開示の更に別の実施形態は、式Ｉ（式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶを含む）のＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、若しくはそのプロドラッグを含む、がんの術後治療に有効な医薬組成物を対象とする。本開示はまた、腫瘍を外科的に除去し、次いで、哺乳動物を本明細書に記載される医薬組成物で治療することによって、がんを治療する方法に関する。
本開示の医薬組成物は、本開示の化合物を、その意図される目的を達成するために有効な量で含む全ての医薬調製物を含む。個々のニーズは異なるが、医薬調製物中の各成分の最適な量の決定は、当該技術分野の技術範囲内である。典型的には、化合物又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物に、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００２５～５０ｍｇの用量で経口投与されてもよい。好ましくは、およそ０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～およそ１０ｍｇ／ｋｇ体重が経口投与される。既知の抗がん剤も投与される場合、その意図される目的を達成するために有効な量で投与される。そのような既知の抗がん剤の最適量は、当業者に周知である。
単位経口用量は、およそ０．０１～およそ５０ｍｇ、好ましくは、およそ０．１～およそ１０ｍｇの本開示の化合物を含み得る。単位用量は、各々がおよそ０．１～およそ５０ｍｇ、好都合におよそ０．２５～１０ｍｇの本開示の化合物又はその溶媒和物を含む、１日１つ以上の錠剤で１回以上投与され得る。
局所用製剤において、本開示の化合物は、担体１グラム当たりおよそ０．０１～１００ｍｇの濃度で存在し得る。
本開示の化合物は、化学原材料として投与され得る。本開示の化合物はまた、薬学的に許容される担体（賦形剤及び補助剤を含む）を含む好適な医薬調製物の一部として投与されてもよく、これは、化合物の薬学的に許容される調製物への加工を容易にする。好ましくは、医薬調製物、特に経口調製物、及び好ましい投与に使用されるもの、例えば、錠剤、ドラッガー（ｄｒａｇｇｅｒ）、及びカプセル、並びに注射又は経口投与に好適な溶液は、賦形剤とともに、およそ０．０１％～９９％、好ましくは、およそ０．２５％～７５％の活性化合物を含む。
また、本開示の化合物の非毒性の薬学的に許容される塩も本開示の範囲内に含まれる。酸付加塩は、本開示の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸などの薬学的に許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成される。塩基付加塩は、本開示の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ－メチル－グルカミンなどの薬学的に許容される非毒性塩基の溶液と混合することによって形成される。
本開示の医薬調製物は、本開示の化合物の治療効果を経験し得る限り、任意の哺乳動物に投与され得る。そのような哺乳動物の中でも最も重要なのは、ヒト及び獣医学動物であるが、本開示はそのように限定されることを意図していない。
本開示の医薬調製物は、それらの意図される目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬側、くも膜下腔内、頭蓋内、鼻腔内、又は局所経路によるものであり得る。代替的又は同時に、投与は、経口経路によるものであり得る。投与される投与量は、レシピエントの年齢、健康、及び体重、併用治療の種類、治療頻度、並びに所望の効果の性質に依存するであろう。
本開示の医薬調製物は、例えば、従来の混合、造粒、糖衣錠製造、溶解、又は凍結乾燥プロセスによって、既知の様式で製造される。経口使用のための医薬調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、所望又は必要に応じて好適な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することによって得ることができ、それによって、錠剤又は糖衣錠コアが得られる。
好適な賦形剤は、特に、糖類、例えば、ラクトース又はスクロース、マンニトール又はソルビトールなどの充填剤；セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム；並びに例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドンを含む、デンプンペーストなどの結合剤である。所望である場合、上述のデンプン、及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加してもよい。補助剤は、特に、流量調節剤及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、所望である場合、胃液に対して耐性のある好適なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮糖類溶液を使用してもよく、これは任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性のあるコーティングを生成するために、フタル酸アセチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの好適なセルロース調製物の溶液が使用される。染料又は顔料は、例えば、識別のために、又は活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーティングに添加され得る。
経口的に使用され得る他の医薬調製物としては、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル、並びにゼラチンで作製された軟質の密封カプセル、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤が挙げられる。プッシュフィットカプセルは、顆粒の形態の活性化合物を含んでもよく、これはラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、並びに／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び安定剤と混合されてもよい。軟質カプセルでは、活性化合物は、好ましくは、脂肪油又は液体パラフィンなどの好適な液体中に溶解又は懸濁される。加えて、安定剤を添加してもよい。
非経口投与に好適な製剤としては、活性化合物の水溶液、例えば、水溶性塩の水溶液及びアルカリ溶液が挙げられる。加えて、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液が投与されてもよい。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリド若しくはポリエチレングリコール－４００、又はクレモフォア、又はシクロデキストリンが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／又はデキストランを含んでもよい。任意選択で、懸濁液安定剤も含まれてもよい。
本開示の一態様によれば、本開示の化合物は、局所及び非経口製剤に使用され、皮膚がんの治療に使用される。
本開示の局所用製剤は、適切な担体の選択によって、好ましくは油、クリーム、ローション、軟膏などとして製剤化される。好適な担体には、植物油又は鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分岐鎖脂肪又は油、動物脂肪及び高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が含まれる。好ましい担体は、活性成分が可溶性である担体である。乳化剤、安定剤、保湿剤、及び抗酸化剤も含まれてもよく、並びに所望である場合には色又は芳香剤を付与する薬剤も含まれてもよい。更に、経皮浸透促進剤をこれらの局所用製剤に用いてもよい。そのような促進剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号及び同第４，４４４，７６２号に見出される。
クリームは、好ましくは、鉱油、自己乳化ミツロウ、及び活性成分が、アーモンド油などの少量の油中に溶解された活性成分が混合された水から製剤化される。そのようなクリームの典型的な例は、およそ４０倍量の水、およそ２０倍量の蜜蝋、およそ４０倍量の鉱油、及びおよそ１倍量のアーモンド油を含むものである。
軟膏は、アーモンド油などの植物油中の活性成分の溶液を、温かい軟質パラフィンと混合し、混合物を冷却させることによって製剤化され得る。そのような軟膏の典型的な例は、およそ３０重量％のアーモンド油及びおよそ７０重量％の白色軟パラフィンを含むものである。
本開示はまた、ＰＡＲＰの活性の阻害に応答して臨床症状を治療するための薬剤の製造のための本開示の化合物の使用を伴う。薬剤は、上述の医薬組成物を含み得る。
以下の実施例は、本開示の方法及び組成物の例示であるが、限定するものではない。臨床療法で通常遭遇し、かつ当業者にとって明らかである様々な条件及びパラメータの他の好適な修正及び適合は、本開示の趣旨及び範囲内である。
概論
全ての試薬は商業品質であった。溶媒を乾燥させ、標準的な方法によって精製した。質量スペクトル分析を、エレクトロスプレーインターフェースを備えたＰｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０）四重極型質量分析計に記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｃｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００装置上で、４００ＭＨｚで記録した。化学シフトをＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からダウンフィールドした百万分率（ｐｐｍ）で記録し、Ｊカップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）で報告した。
実施例１
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド：
（ａ）メチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ブロモピコリネートの調製：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル３－アミノ－５－ブロモピコリネート（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．１ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３１８．２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、１～５％）によって精製して、表題化合物（３．５ｇ、白色の固体、収率：６２．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１．２０［Ｍ＋１］＋．
（ｂ）メチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルピコリネートの調製：ジオキサン（６０ｍＬ）中のメチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ブロモピコリネート（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（６．０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．５Ｍ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６８．６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。システムを排気し、窒素で３回充填し戻した。１００℃で一晩撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、１０～５０％）によって精製して、表題化合物（２．３ｇ、白色の固体、収率：８８．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７．３０［Ｍ＋１］＋．
（ｃ）メチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ブロモメチル）ピコリネートの調製：ＣＣｌ４（３ｍＬ）中のメチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルピコリネート（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２４．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＢＰＯ（３．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が残留したことを示した。混合物にＮＢＳ（１２．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で更に６時間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、黄色の固体、収率４９．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５．３０［Ｍ＋１］＋．
（ｄ）メチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピコリネートの調製：ＡＣＮ（６ｍＬ）中のメチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルピコリネート（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（１７．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４３．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、黄色の固体として表題化合物（４０．０ｍｇ粗製）を得ると、それを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８５．２５［Ｍ＋１］＋．
（ｅ）メチル３－アミノ－５－（（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピコリネートの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピコリネート（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３９．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（３０．０ｍｇ粗製）を得ると、それを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５．１５［Ｍ＋１］＋．
（ｆ）５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミドの調製：トルエン（１０ｍＬ）中のメチル３－アミノ－５－（（４－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピコリネート（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸エチル（１ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。完了後、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、得られた不純な生成物をＥＡ（２ｍＬ）でスラリー化して、標的化合物（３．５ｍｇ、白色の固体、収率：３ステップで１２．３％）を得た。
実施例２～１１の以下の化合物を、実施例１に記載されるものと同様の合成方法を使用して調製した。
実施例１２
５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド
（ａ）メチル３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレートの調製：トルエン（３．０ｍＬ）中のジメチル２－アミノテレフタレート（２００．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（２２８．０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１８０．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封されたチューブ内で、９０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮した。メタノール（５ｍＬ）及び濃縮塩酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残留物を水（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（粗製、４８０．０ｍｇ、白色の固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４９．１０［Ｍ＋１］＋，２４７．００［Ｍ－１］－．
（ｂ）３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（６２．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチル３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で、０℃で添加した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈して、黄色の懸濁液を得た。固体を濾過により収集し、水（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（８０．０ｍｇ、黄色の固体、収率：２ステップで９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２１．２０［Ｍ＋１］＋，２１９．１５［Ｍ－１］－．
（ｃ）７－（クロロメチル）－３－エチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（２３１．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮して、表題化合物（粗製、７０．０ｍｇ、灰色の固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３９．３５［Ｍ＋１］＋，２３７．１０［Ｍ－１］－．
（ｄ）５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミドの調製：ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の７－（クロロメチル）－３－エチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７０．０ｍｇ、上記からの粗製）、ＫＩ（１１．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド塩酸塩（７１．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０９．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で除去した。粗製物を水（１０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキをメタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標的化合物（３５ｍｇ、灰色の粉末、収率：２ステップで２３％）を得た。
実施例１３～１４の以下の化合物を、実施例１２に記載されるものと同様の合成方法を使用して調製した。
実施例１５
５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド
（ａ）メチル４－（ブロモメチル）－３－ニトロベンゾエートの調製：ＣＣｌ４（１４０ｍＬ）中のメチル４－メチル－３－ニトロベンゾエート（６．９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６．３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、及びＢＰＯ（８５８．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１５時間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、２～５％）によって精製して、表題化合物（４．２ｇ、黄色の固体、収率：４３．３％）を得た。
（ｂ）メチル４－（（エチルアミノ）メチル）－３－ニトロベンゾエートの調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチルアミン（６．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）、ＤＩＥＡ（１．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、メチル４－（ブロモメチル）－３－ニトロベンゾエート（１０ｍＬのＴＨＦ中１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、１０～２０％）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、黄色の固体、収率：７２．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３９．２０［Ｍ＋１］＋．
（ｃ）メチル３－アミノ－４－（（エチルアミノ）メチル）ベンゾエートの調製：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル４－（（エチルアミノ）メチル）－３－ニトロベンゾエート（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（９４１．０ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬのＨ２Ｏ中２．２ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得ると、それを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、１０～５０％）によって精製して、表題化合物（４００．０ｍｇ、黄色の固体、収率：４６．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０９．０５［Ｍ＋１］＋．
（ｄ）メチル３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレートの調製：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のメチル３－アミノ－４－（（エチルアミノ）メチル）ベンゾエート（２００．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＤＩ（６２３．１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（Ｐ／Ｅ＝１／１）によって精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、黄色の固体、収率：１７．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３５．００［Ｍ＋１］＋．
（ｅ）３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オンの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２６．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチル３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で、０℃で添加した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈して、黄色の懸濁液を得た。固体を濾過により収集し、水（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を除去して、表題化合物（３５．０ｍｇ、黄色の固体、収率：９９．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０７．１０［Ｍ＋１］＋．
（ｆ）７－（クロロメチル）－３－エチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（３５．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（１滴）及び塩化チオニル（８０．９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮して、表題化合物（粗製、３０．０ｍｇ、灰色の固体、収率：６１．２％）を得ると、それを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２５．０５［Ｍ＋１］＋．
（ｇ）５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミドの調製：ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の７－（クロロメチル）－３－エチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（３０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド塩酸塩（３７．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８６．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で除去した。粗製物を水（１０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキをメタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標的化合物（２２．８ｍｇ、黄色の固体、収率：４１．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９．１０ ［Ｍ＋１］＋． ＣＤＣｌ３：δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６～３９の以下の化合物を、実施例１２に記載されるものと同様の合成方法を使用して調製した。
実施例４０
５－（３－（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）Ｎ－メチルピコリンアミド
（ａ）Ｎ－メチル－５－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド）ピコリンアミドの調製：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（１．８ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２．７ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を使用のためにＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－アミノ－Ｎ－メチルピコリンアミド（０．９ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）及び上記の溶液を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中酢酸エチル、０～５０％）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ、白色の固体、収率：４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１．９０［Ｍ＋１］＋．
（ｂ）５－（３－（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）Ｎ－メチルピコリンアミドの調製：ＤＭＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ－メチル－５－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド）ピコリンアミド（４５２．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、７－ブロモ－３－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２５０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９６５．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。システムを排気し、窒素で３回充填し戻し、１００℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を収集し、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で溶解した。不溶性物を濾過し、濾液を乾燥させて、標的化合物（１２０．０ｍｇ、白色の固体、収率：２８％）を得た。
実施例４１～４７の以下の化合物を、実施例４０に記載されるものと同様の合成方法を使用して調製した。
実施例４８～１１３の以下の化合物を、実施例１２に記載されるものと同様の合成方法を使用して調製した。
実施例１１４～１２２の以下の化合物を、実施例１５に記載されるものと同様の合成方法を使用して調製した。
実施例１４７
ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２化学発光アッセイ
組換えポリＡＤＰリボトランスフェラーゼ１及び２（ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２）（４０ｎｇ酵素／ウェル）の溶液と、試験される化合物とをそれぞれ混合する。次いで、ヒストン混合物でコーティングされた９６ウェルプレートに添加し、室温で１時間インキュベートした。次いで、５０μＬの０．３ｎｇ／ｍＬストレプトアビジン－ＨＲＰを各ウェルに添加する。プレートを室温で３０分間インキュベートした。最後に、プレートをストレプトアビジン－ＨＲＰで処理し、続いて、ＥＬＩＳＡ ＥＣＬ基質を添加して化学発光を生成し、それは後に化学発光リーダーを使用して測定することができる。ＰＡＲＰ１／２酵素活性に対する化合物の阻害速度を、以下の式に従って計算した。
ＩＣ５０値は、ＸＬ Ｆｉｔソフトウェアを使用することで、Ｓ字形状の用量応答曲線方程式を適合させることによって得られる。曲線方程式は、Ｙ＝１００／（１＋１０＾（ｌｏｇＣ－ｌｏｇＩＣ５０））であり、Ｃは、化合物濃度である。
表１は、ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２酵素活性（ＩＣ５０）に対する化合物の阻害効果を要約し、＋＋＋＋＋は、ＩＣ５０≦１ｎＭを示し、＋＋＋＋は、１＜ＩＣ５０≦１０ｎＭを示し、＋＋＋は、１０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭを示し、＋＋は、１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１μＭを示し、＋は、ＩＣ５０＞１μＭを示す。
本明細書の化合物のほとんどは、ＰＡＲＰ１酵素活性に対して選択的な阻害効果を有する。
実施例１４８
ヒト乳がんＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞株に対する開示された化合物の阻害の決定
細胞を完全培地（ＤＭＥＭ培地＋１０％ＦＢＳ＋インスリン＋グルタチオン）中で培養した。コンフルエンスが約８０％に達したとき、細胞を消化し、１ｍＬのピペットで皿の底部から穏やかに分注した。細胞懸濁液を収集し、５００ｒｐｍで３分間遠心分離した。上清を廃棄し、細胞ペレットを完全培地中に再懸濁した。細胞を、適切な割合で培養皿に播種し、次いで、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター中で培養した。細胞が最適な状態であり、かつコンフルエンスが８０％に達したときにアッセイを実施した。１ｍＬのピペットを穏やかに使用して対数増殖期に細胞を採取し、次いで、５００ｒｐｍで３分間遠心分離した。上清を除去した後、リフレッシュ培地を使用することにより細胞を再懸濁し、次いで、細胞を計数した。細胞を、９６ウェルプレート中３０００／ウェルで播種し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。２日目に、細胞を、１００％ＤＭＳＯ中の１０００×最終濃度で、８回の連続希釈用量の化合物で処理した。化合物を以下のように調製した：５μＬの１０００×化合物溶液を１２０μＬの培地（２５倍希釈）に添加することによって、４０×試験化合物溶液に対する１０００×希釈試験化合物溶液。溶液を振動により混合した。ＤＭＳＯを対照として使用した。
プレートをインキュベーターから取り出した後、培地をプレート内のウェルから除去した。次いで、ウェル当たり１９５ｕＬの新鮮な培地を９６ウェルプレートに添加した。ウェル当たり５μＬの４０×試験化合物溶液を９６ウェルプレートに添加した。最後に、プレートを、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター中で７日間インキュベートした。化合物を含む培地を４日目に１回交換した。７日後、２０μＬのＣＣＫ－８を各ウェルに添加し、穏やかに振盪し、次いで、４時間培養した。プレートをインキュベーション後５分間振盪した。多機能読み出し機器を使用して、４５０ｎｍ及び６５０ｎｍ波長の吸光度値をそれぞれ記録した（ＯＤ＝吸光度値４５０ｎｍ－吸光度値６５０ｎｍ）。
データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０によって分析した。細胞増殖に対する化合物の阻害活性を、座標として化合物濃度に対する細胞生存率を使用してプロットした。細胞生存率％＝（ＯＤ化合物－ＯＤバックグラウンド）／（ＯＤＤＭＳＯ－ＯＤバックグラウンド）×１００。ＩＣ５０値は、Ｓ字形状の用量応答曲線方程式：Ｙ＝１００／（１＋１０＾（ｌｏｇＣ－ｌｏｇＩＣ５０））によって適合され、Ｃは化合物濃度であった。
表２は、ヒト乳がん細胞ＭＤＡ－ＭＢ－４３６の増殖に対する化合物の阻害効果データ（ＩＣ５０）を要約し、＋＋＋＋は、１＜ＩＣ５０≦１０ｎＭを示し、＋＋＋は、１０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭを示し、＋＋は、１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１μＭを示し、＋は、ＩＣ５０＞１μＭを示す。
本明細書の化合物は、ＢＲＣＡ変異を有するヒト乳がん細胞のＭＤＡ－ＭＢ－４３６の増殖に対して良好な阻害効果を有する。
ここで本開示を完全に説明してきたが、当業者であれば、本開示の範囲又はその任意の実施形態に影響を与えることなく、幅広い同等の範囲の条件、製剤、及び他のパラメータ内で同じことを実施することができることを理解するであろう。本明細書に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に完全に組み込まれる。

Claims (15)

  1. 式Ｉの化合物、
    又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグであって、式中、
    Ｒ１が、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアルケニル、及び任意選択で置換されたアルキニルからなる群から選択され、
    Ａ１、Ａ２、及びＡ３が各々独立して、Ｎ及びＣＲ２からなる群から選択され、
    Ｌが、Ｒ３及び／又はＲ４によって任意選択で置換される結合及びアルキレンからなる群から選択され、
    Ｃｙが、任意選択で置換された複素環式基、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、及び任意選択で置換された炭素環式基からなる群から選択され、
    Ｒ３及びＲ４が各々独立して、ハロゲン、シアノ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、及び任意選択で置換されたアルキニルからなる群から選択されるか、又はＲ３及びＲ４が、結合されたＣと一緒になって環を形成し、
    ｎが、０、１、及び２からなる群から選択され、
    ｎが１又は２である場合、－（ＣＨ２）ｎ－が、＝Ｏによって任意選択で置換されている、式Ｉの化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグ。
  2. Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシル、及び－ＮＲ’Ｒ”からなる群から選択される１～５個の基によって任意選択で置換されているＣ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、Ｒ’及びＲ”が各々独立して、Ｈ、又はヒドロキシル及びハロゲンからなる群から選択される１～５個の基によって任意選択で置換されているＣ１－４アルキル若しくはＣ３－６シクロアルキルであり、
    好ましくは、Ｒ１が、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル、又はＣ３－４シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグ。
  3. Ｒ３及びＲ４が各々独立して、ハロゲン若しくはＣ１－３アルキルであるか、又はＬが、結合若しくは非置換アルキレン、好ましくは非置換Ｃ１－３アルキレン、より好ましくは非置換メチレンである、請求項１に記載の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグ。
  4. Ｒ２が、水素、ハロゲン、又はハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される１～５個の基によって任意選択で置換されているＣ１－３アルキル若しくはＣ１－３アルコキシであり、好ましくは、Ｒ２が、水素、Ｃ１－３アルキル、又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグ。
  5. Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうちの１つのみが、Ｎであり、他の２つが独立して、ＣＲ２であり、好ましくは、Ｒ２が独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、若しくはハロゲンであるか、又は
    Ａ３が、ＣＨであり、Ａ１及びＡ２のうちの一方が、Ｎであり、他方が、ＣＲ２であり、Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、若しくはハロゲンであるか、又は
    Ａ１が、Ｎであり、Ａ２及びＡ３の両方が、ＣＨであるか、又は
    Ａ２が、Ｎであり、Ａ１及びＡ３の両方が、ＣＨであるか、又は
    Ａ１、Ａ２、及びＡ３の全てが、ＣＲ２であり、各Ｒ２が独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、若しくはハロゲンであるか、又は
    Ａ３が、ＣＨであり、Ａ１及びＡ２のうちの一方が、ＣＲ２であり、Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、若しくはハロゲンであるか、又は
    Ａ２及びＡ３の両方が、ＣＨであり、Ａ１が、ＣＲ２であり、Ｒ２が、Ｃ１－３アルキル若しくはハロゲンである、請求項１に記載の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグ。
  6. Ｃｙが、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ、任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された４～１０員複素環式基、任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、及び－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｂからなる群から選択される１～５個の基で置換されており、
    Ｒａ及びＲｂが各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員複素環式基であり、好ましくは、Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも１つが、任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員複素環式基であり、
    ｍが、０～５の整数であり、好ましくは、ｍが、０であり、
    前記任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された４～１０員複素環式基、及び任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキルが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”、及び任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１～５個の基によって任意選択で置換されており、好ましくは、Ｃｙの定義における前記任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された４～１０員複素環式基、及び任意選択で置換されたＣ３－８シクロアルキル、並びにＲａ及びＲｂの定義における前記任意選択で置換された６～１４員アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、及び任意選択で置換された４～１０員複素環式基上の置換基が、少なくとも－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”を含み、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、及びＣ１－４アルキルのうちのいずれか１つ又は２つを更に含み、
    前記Ｒ’及びＲ”が各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ’及びＲ”が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、
    好ましくは、Ｃｙが、５～１０員ヘテロアリールによって、好ましくは、少なくとも－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ”によって置換され、かつハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ、及びＣ１－４アルキルからなる群から選択されるいずれか１つ又は２つの基によって任意選択で置換された５～１０員窒素含有ヘテロアリールによって置換されている、請求項１に記載の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグ。
  7. Ｃｙが、以下からなる群から選択されるＲ５によって置換されており、
    式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４が独立して、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され、Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ、及び－ＮＲ’Ｒ”からなる群から選択され、Ｒ’及びＲ”が各々独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、＊が、前記基が前記化合物の残りの部分に結合している位置を示す、請求項１に記載の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグ。
  8. 前記式Ｉの化合物が、以下に示される式ＩＩａ及びＩＩｂによって表され、
    式中、
    Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びｎが、請求項１、２、及び５のいずれか一項に定義されるとおりであり、
    Ｒ５が、任意選択で置換されたアリール及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は請求項６に定義されるとおりであり、
    Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４が独立して、Ｎ及びＣＲ６からなる群から選択され、
    Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたアルケニル、及び任意選択で置換されたアルキニルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－３アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－３アルコキシである、請求項１に記載の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグ。
  9. Ｒ１が、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル、若しくはＣ３－４シクロアルキルであり、
    Ａ１、Ａ２、及びＡ３が各々独立して、Ｎ及びＣＲ２からなる群から選択され、
    Ｒ２が、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、若しくはハロゲンであり、
    Ｒ５が、任意選択で置換されたアミノアシル基で、パラ位置で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、若しくはピリダジニルであるか、又はＲ５が、任意選択で置換された１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル若しくは４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－イルであるか、又はＲ５が、任意選択で置換されたピリドピリミジニル、インドリル、インダゾリル、若しくはベンズイミダゾリルであり、
    Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４が独立して、Ｎ及びＣＲ６からなる群から選択され、Ｒ６が、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル、若しくはハロゲンであり、
    ｎが、０又は１である、請求項８に記載の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグ。
  10. 前記式Ｉの化合物が、以下に示される式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂによって表され、
    式中、
    Ｒ１、Ａ１、Ａ２、及びＡ３が、請求項１、２、及び５のいずれか一項に定義されるとおりであり、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４が、請求項７に定義されるとおりであり、
    Ｒ’及びＲ”が各々独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択されるか、若しくは請求項２に定義されるとおりであるか、又は
    Ｂ３及びＲ”が、それらが結合しているアミドを有する６員複素環式基を形成する、請求項１に記載の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグ。
  11. 前記式Ｉの化合物が、以下に示される式ＩＶａ及びＩＶｂによって表され、
    式中、
    Ｒ１、Ａ１、及びＡ２が、請求項１、２、及び５のいずれか一項に定義されるとおりであり、
    Ｒ”が、請求項２に定義されるとおりであり、
    Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ、及び－ＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’及びＲ”が各々独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、同位体置換誘導体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグ。
  12. 前記化合物が、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－６－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（２，４－ジオキソ－３－プロピル－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（２，４－ジオキソ－３－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－クロロ－－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－６－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（２，４－ジオキソ－３－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（２，４－ジオキソ－３－プロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－（２－フルオロエチル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－クロロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－８－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－２－カルボキサミド、
    ６－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド、
    ６－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド、
    ２－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－５－カルボキサミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－エチル－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－エチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－イソプロピルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ３－エチル－７－（（４－（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
    ３－エチル－７－（（４－（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
    ３－エチル－７－（（４－（４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（３－（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（３－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（３－（３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（３－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－５－フルオロベンズアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（３－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（３－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンズアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ６－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）－Ｎ－（６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピコリンアミド、
    ５－（３－（３－プロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）ベンズアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，４－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，３－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－６－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（６－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ３－エチル－７－（（４－（２－メチル－６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピリジン－２－スルホンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボキサミド、
    ５－（１－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－６－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（６－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－６－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－６－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ４－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
    ４－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド、
    ３－クロロ－４－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
    ４－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，４，６－トリメチルピコリンアミド、
    ４－クロロ－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，４－ジメチルピリミジン－２－カルボキサミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，５－ジメチルピリダジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－シクロプロピル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピコリンアミド、
    ６－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，５－ジメチルニコチンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－イソプロピル－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピコリンアミド、
    Ｎ，６－ジメチル－５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド、
    ６－クロロ－Ｎ－メチル－５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド、
    ５－（４－（（２，４－ジオキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－４－フルオロ－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，３，６－トリメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロ－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ３－クロロ－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，３－ジメチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，４－ジメチルピコリンアミド、
    ６－ブロモ－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ６－ブロモ－Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチル－Ｎ－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－クロロ－Ｎ－メチル－５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ，６－ジメチル－５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド、
    ６－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－エチル－６－メチル－５－（４－（（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド、
    ６－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド、
    ５－（４－（（５－フルオロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（５－フルオロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    Ｎ－エチル－５－（４－（（５－フルオロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４－（（５－フルオロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ７－（（４－（１Ｈ－インドール－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
    ７－（（４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
    ７－（（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
    ７－（（４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－エチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
    ５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチル－Ｎ－エチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－クロロ－Ｎ－エチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－５－メトキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（３－エチル－５－メトキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－エチル－６－メチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－エチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－エチル－６－メチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－エチルピコリンアミド、
    ６－クロロ－５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピルピコリンアミド、
    ６－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－エチル－５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    Ｎ－シクロプロピル－５－（４－（（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロピコリンアミド、
    ５－（４－（（５－クロロ－３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    Ｎ－シクロプロピル－５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピコリンアミド、
    ６－フルオロ－５－（４－（（８－フルオロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ６－フルオロ－５－（４－（（８－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－シクロプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    Ｎ－シクロプロピル－５－（４－（（３－エチル－５－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－５－メトキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ５－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ４－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミド、
    ３－クロロ－４－（４－（（３－エチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
    又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグからなる群からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. ＰＡＲＰ活性の阻害に応答する疾患又は状態の治療又は予防のための薬剤の製造における、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらのプロドラッグの使用であって、好ましくは、前記疾患又は状態が、がんであり、好ましくは、前記がんが、肝臓がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳がん、卵巣がん、肺がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣がん、軟部組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱がん、慢性顆粒球性白血病、原発性脳がん、悪性黒色腫、小細胞肺がん、胃がん、結腸がん、悪性膵臓インスリン腫、悪性カルチノイドがん、絨毛がん、菌状息肉腫、頭頸部がん、骨肉腫、膵臓がん、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、尿生殖器がん、甲状腺がん、食道がん、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、腎細胞がん、子宮内膜がん、真性多血症、本態性血小板血症、副腎皮質がん、皮膚がん、又は前立腺がんであり、
    好ましくは、前記薬剤が、少なくとも１つの既知の抗がん剤又はその薬学的に許容される塩を更に含み、好ましくは、前記抗がん剤が、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、メチルヒドロキシエリプチシン、エトポシド、５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサート、５－フルオロ－２’－デオキシ－ウリジン、フルダラビン、ネララビン、アラ－Ｃ、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、ｍＡｂ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、ダラツムマブ、エロツズマブ、Ｔ－ＤＭ１、オファツムマブ、ジヌツキシマブ、ブリナツモマブ、イピリムマブ、アバスチン、ハーセプチン、マブテラ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オスチニブ、アファチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソルチニブ、ラフェニブ、レゴラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、アフリベルセプト、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、プラチニブ、ブルチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、トラメチニブ、カビチニブ、アキシチニブ、テムシロリムス、イデラリシブ、パゾパニブ、エベロリムス、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアンヒドラゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、デノスマブ、サリドマイド、レナリドミド、ベネトクラクス、アルデスロイキン（組換えヒトインターロイキン－２）、シプリューセル－Ｔ（前立腺がん治療ワクチン）からなる群からなる群から選択され、
    好ましくは、前記薬剤が、放射線療法と組み合わせて使用される、使用。
  14. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又は立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、同位体置換誘導体、溶媒和物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの混合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  15. 前記組成物が、少なくとも１つの既知の抗がん剤又はその薬学的に許容される塩を更に含み、好ましくは、前記少なくとも１つの既知の抗がん剤が、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、メチルヒドロキシエリプチシン、エトポシド、５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサート、５－フルオロ－２’－デオキシ－ウリジン、フルダラビン、ネララビン、アラ－Ｃ、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、ｍＡｂ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、ダラツムマブ、エロツズマブ、Ｔ－ＤＭ１、オファツムマブ、ジヌツキシマブ、ブリナツモマブ、イピリムマブ、アバスチン、ハーセプチン、マブテラ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オスチニブ、アファチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソルチニブ、ラフェニブ、レゴラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、アフリベルセプト、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、プラチニブ、ブルチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、トラメチニブ、カビチニブ、アキシチニブ、テムシロリムス、イデラリシブ、パゾパニブ、エベロリムス、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアンヒドラゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、デノスマブ、サリドマイド、レナリドミド、ベネトクラクス、アルデスロイキン（組換えヒトインターロイキン－２）、シプリューセル－Ｔ（前立腺がん治療ワクチン）からなる群からなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
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