CN116670134A - 取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物作为激酶抑制剂及其应用 - Google Patents

取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物作为激酶抑制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式I所示的新颖的取代的咪唑并[1,5‑b]哒嗪化合物：其中A、R0、R1、R2和R3为本文所定义。式I的化合物是激酶抑制剂，特别是ATR激酶抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗ATR介导的疾病、障碍和病症，如癌症。

Description

取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物作为激酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物，及其作为治疗上有效的激酶抑制剂和抗癌药物的应用。
背景技术
共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶(ATR)是对DNA损伤的细胞应答的蛋白激酶。ATR激活后可通过多种信号调控细胞生命过程，包括细胞周期阻断、抑制复制起点、启动复制叉以及修复DNA双链等(Enriquez-Rios V等,2017)。ATR激酶与ATM(运动失调性毛细血管扩张症突变)激酶和许多其他蛋白质一起起作用以调节对DNA损伤的细胞应答，通常称作DNA损伤应答(DDR)。当细胞通过DDR识别到DNA损伤后，会立即激活DNA修复程序，激活细胞周期检验点，阻碍细胞周期的正常进行，从而为DNA修复提供时间。没有DDR，则细胞对内源性细胞损伤或用于治疗癌症的化疗和放疗造成的DNA损伤更为敏感，且更易于死亡。
健康细胞可以依赖于用于DNA修复的不同蛋白质包括DDR中的ATM、ATR激酶等。在正常情况中，这些蛋白质可以通过调节下游的调节因子等来进行DNA的修复。然而许多癌细胞在DNA修复通路中存在缺陷，显示出其对包括ATR在内的剩余的完好DNA修复蛋白的极大依赖性。ATR是对受损DNA复制应答的DDR的关键成员，它对于维持基因组的稳定性和完整性，促使细胞存活至关重要。当细胞内DNA损伤产生时，ATR被募集至DNA损伤部位，多种蛋白继而参与调控ATR的激活，ATR激活后调控一些重要的细胞过程。许多癌细胞缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得癌细胞比正常细胞更加依赖ATR通路调控细胞DNA损伤修复促进细胞存活，使ATR成为有希望的癌症治疗靶点。
ATR抑制剂可以单独使用或与DNA损伤剂联合用药用于癌症治疗；因为它们切断了DNA复制机制，而该复制机制对于细胞存活在许多癌细胞中比在健康正常细胞中更为重要。实际上，已经证实ATR抑制剂作为单一活性剂在癌细胞中有效，且可作为放疗和化疗的有效增敏剂。同时，ATR抑制剂还可以与其它跟DDR有关的靶向药联用，例如PARP抑制剂。
已有多种ATR激酶抑制剂公开，例如，WO2011154737公开了作为ATR激酶抑制剂的吗啉代嘧啶化合物；WO2016020320公开了作为ATR激酶抑制剂的2-(吗啉-4-基)-1,7-萘啶化合物；WO2020049017公开了作为ATR激酶抑制剂的5-吗啉-4-基-吡唑并[4,3-b]吡啶衍生物；WO2020087170公开了作为ATR激酶抑制剂的取代的稠合杂芳双环化合物；WO2020259601公开了作为ATR激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪化合物；WO2021098811公开了作为ATR激酶抑制剂的吡唑并杂芳基衍生物；CN112851668公开了作为ATR激酶抑制剂的一系列化合物；CN113135942公开了作为ATR激酶抑制剂的稠合嘧啶类衍生物。
发明内容
本发明提供结构如式I(包括式II、III和IV)所示的取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物，这类化合物可作为激酶抑制剂。
本发明还提供了包含有效量的式I化合物(包括式II、III和IV)的药用组合物，用来治疗癌症。
在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂，用来治疗癌症。
在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐，用来治疗癌症。
本发明也涉及到结构式I(包括式II、III和IV)的新颖化合物的制备方法。
具体实施方式
应理解的是，本文所述的各实施方案的特征可任意组合，形成本文的技术方案；本文对各基团的定义适用于本文所述任一实施方案，例如，本文对烷基的取代基的定义适用于本文所述任一实施方案，除非该实施方案已清楚定义了烷基的取代基。
具体来说，本发明提供下式I所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，A是N或CH；
R0为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基、任选取代的杂芳基、任选的杂芳基烷基；
其中，*表示基团与化合物剩余部分的连接位置；
R1为卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基；
R2为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–(SO)R4、–(SO2)R4、–SR4、–NR6R7、–(CO)OR6、–(CO)NR6R7、–(SO2)NR6R7、–NR6(SO2)R4、–((SO)＝NR5)R8、–N＝(SO)R4R8、–SiR5R8R9、–(PO)(OR6)2、–(PO)(OR6)R8或–(PO)(R8)2，其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代；
R3为氢或任选取代的C1-C6烷基；
R4为任选取代的烷基或任选取代的烷基芳基，优选的芳基是苯基；
R5为氢、可被任选取代的烷基、–(CO)OR6或–(CO)NR6R7；
R6和R7各自独立为氢、可被任选取代的C1-C10烷基、可被任选取代的碳环基、可被任选取代的杂环基、可被选取代的芳基或可被任选取代的杂芳基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子和碳原子一起形成可被任选取代的4-7元环氨基团，所述环氨基团任选含有一个或多个额外的选自O、N和S的杂原子；
R8为C1-C4烷基，或者在–N＝(SO)R4R8基团中，R4和R8与它们所连接的S一起形成5元至8元杂环烷基；和
R9为氢或C1-C4烷基。
优选地，式I上述各基团的定义中，除非另有指明，所述碳环基优选环中含有3-8个碳原子，例如C3-C8环烷基；所述芳基优选为6-14元芳基，杂芳基优选为5-10元杂芳基，杂环基优选为4-9元杂环基。
在式I化合物的一个或多个实施方案中，A是CH。
在式I化合物的一个或多个实施方案中，R0是任选取代的烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基或任选取代的杂芳基。优选地，所述杂芳基为至少含有一个氮原子的5元或6元杂芳基，优选为含有两个氮原子的5元杂芳基。优选地，烷基磺酰基、杂环基、碳环基、芳基或杂芳基的取代基选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基和氨基。优选地，R0上的取代基数量可以是1-3。更优选地，R0是被1个或2个选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基和氨基取代基取代的C1-C4烷基、或吡唑基、吡咯基或咪唑基。在一些实施例中，R0是未取代的吡唑基、未取代的吡咯基、未取代的咪唑基或被一个C1-C4烷基取代的吡唑基。在一些实施例中，R0是任选被一个C1-C4烷基取代的1H-吡唑-5-基。
在式I化合物的前述一个或多个实施方案中，R1是卤素、任选地被1-6个选自卤素、羟基和-NRaRb的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C6烯基，其中，Ra和Rb各自独立为H和C1-C4烷基。优选地，R1为卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C2-C4烯基。更优选地，R1为卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C2-C3烯基。
在式I化合物的前述一个或多个实施方案中，R2为碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代。优选地，R2为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。优选地，所述芳基为苯基或萘基。优选地，所述杂环基为4-7元含氮和/或氧的杂环基，优选地，所述杂环基选自：四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。优选地，所述杂芳基为5或6元含氮杂芳基，优选地，所述杂芳基选自吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和三唑基。优选地，R2为任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基或任选取代的四氢吡喃基。优选地，R2上的取代基选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基、卤素和烷磺酰基(如C1-C4烷基取代的磺酰基)。取代基的数量可以是1-3个。在一些优选的实施方案中，R2为任选被1或2个选自C1-C6烷基、卤素、氰基和C1-C4烷基取代的磺酰基的取代基取代的苯基，任选被1或2个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和卤素的取代基取代的吡唑基或吡啶基，或任选被1或2个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和卤素的取代基取代的四氢吡喃基。
优选地，R2选自：
其中，R10为H、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；各R11独立为H或C1-C3烷基；R12为H或卤代C1-C3烷基；R13为H或C1-C3烷基；R14为H或C1-C3烷基；各R15独立为H或C1-C3烷基，优选为C1-C3烷基；R16为H、卤素或C1-C3烷基，优选为卤素或C1-C3烷基；R17为H或CN；R18为H或C1-C3烷基取代的磺酰基；R19为H、卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；R20为H或C1-C3烷基；R21为卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基，优选为卤素；其中，*表示R2与化合物剩余部分的连接位置。
优选地，R2选自：
其中，R10为C1-3烷基，如甲基、乙基和异丙基；R16为甲基或氟；R19为甲基、氟或三氟甲基；其中，*表示R2与化合物剩余部分的连接位置。
更优选地，R2是：
在式I化合物的前述一个或多个实施方案中，R3是任选被1-6个选自卤素、羟基、-NRaRb和卤代C1-C4烷基取代基取代的C1-C6烷基，其中，Ra和Rb各自独立为H和C1-C4烷基。优选地，R3是C1-C4烷基，如甲基。优选地，R3是R构型。
在式I化合物的前述一个或多个实施方案中，R4是烷基或烷基芳基，其任选被1-6个选自卤素、羟基和-NRaRb的取代基取代，其中，Ra和Rb各自独立为H和C1-C4烷基。在一些实施方案中，R4是任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C1-C4烷基芳基(优选地，芳基是苯基)，其任选被1-6个选自卤素、羟基和-NRaRb的取代基取代，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基。
在R5、R6和R7中所述的各基团中，当被取代时，所述取代基可以选自卤素、羟基、任选被1或2个选自C1-C4烷基、卤素、羟基、-NRaRb和卤代C1-C4烷基的取代基所取代的C1-C4烷基、-NRaRb、卤代C1-C4烷基和C3-C8环烷基，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基；取代基的数量可以是1-6个。在一些实施方案中，R5是H或任选被1-6个选自卤素、羟基和-NRaRb的取代基取代的C1-C4烷基，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基。在一些实施例中，R6和R7各自独立地为氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的4-7元环氨基，其任选包含一个或多个选自O、N和S的额外的杂原子。在一些实施方案中，R8是C1-C4烷基，或者在-N＝(SO)R4R8中，R4和R8与它们连接的原子一起形成5-8元杂环烷基。
本发明优选化合物的其中一组表示为式II化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，A、R0、R1、R2和R3如上述式I的任一实施方案中所定义。
在式II化合物的一个或多个实施方案中，A是CH。
在式II化合物的一个或多个实施方案中，R0是任选取代的烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基或任选取代的杂芳基。优选地，所述杂芳基为至少含有一个氮原子的5元或6元杂芳基，优选为含有两个氮原子的5元杂芳基。优选地，烷基磺酰基、杂环基、碳环基、芳基或杂芳基的取代基选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基和氨基。优选地，R0上的取代基数量可以是1-3。更优选地，R0是被1个或2个选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基和氨基取代基取代的C1-C4烷基、或吡唑基、吡咯基或咪唑基。在一些实施方案中，R0是未被取代的吡唑基、未被取代的吡咯基、未被取代的咪唑基或被一个C1-C4烷基取代的吡唑基。在一些实施方案中，R0是任选被一个C1-C4烷基取代的1H-吡唑-5-基。
在式II化合物的一个或多个实施方案中，R1是卤素、任选地被1-6个选自卤素、羟基和-NRaRb的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C6烯基，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基。优选地，R1为卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C2-C4烯基。更优选地，R1为卤素、C1-C3烷基或C2-C3烯基。
在式II化合物的一个或多个实施方案中，R2为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代。优选地，R2为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。优选地，所述芳基为苯基或萘基。优选地，所述杂环基为4-7元含氮和/或氧的杂环基，优选地，所述杂环基选自：四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。优选地，所述杂芳基为5元或6元含氮杂芳基，优选地，所述杂芳基选自吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和三唑基。优选地，R2为任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基或任选取代的四氢吡喃基。优选地，R2上的取代基选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基、卤素和烷磺酰基(如C1-C4烷基取代的磺酰基)。取代基的数量可以是1-3个。在优选的实施方案中，R2为任选被1个或2个选自C1-C6烷基、卤素、氰基和C1-C4烷基取代的磺酰基的取代基取代的苯基，任选被1个或2个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和卤素的取代基取代的吡唑基或吡啶基，或任选被1个或2个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和卤素的取代基取代的四氢吡喃基。
优选地，R2选自：
其中，R10为H、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；各R11独立为H或C1-C3烷基；R12为H或卤代C1-C3烷基；R13为H或C1-C3烷基；R14为H或C1-C3烷基；各R15独立为H或C1-C3烷基，优选为C1-C3烷基；R16为H、卤素或C1-C3烷基，优选为卤素或C1-C3烷基；R17为H或氰基；R18为H或C1-C3烷基取代的磺酰基；R19为H、卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；R20为H或C1-C3烷基；R21为卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基，优选为卤素；其中，*表示R2与化合物剩余部分的连接位置。
更优选地，R2选自：
其中，R10为C1-3烷基，如甲基、乙基和异丙基；R16为甲基或氟；R19为甲基、氟或三氟甲基；其中，*表示R2与化合物剩余部分的连接位置。
更优选地，R2是：
在式I化合物的一个或多个实施方案中，R3是任选被1-6个选自卤素、羟基、-NRaRb和卤代C1-C4烷基取代基取代的C1-C6烷基，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基。优选地，R3是C1-C4烷基，例如甲基。
在式II化合物的一个或多个实施方案中，R4是烷基或烷基芳基，其任选被1-6个选自卤素、羟基和-NRaRb的取代基取代，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R4是任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C1-C4烷基芳基(优选地，芳基是苯基)，其任选被1-6个选自卤素、羟基和-NRaRb的取代基取代，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基。
在R5、R6和R7中所述的各基团中，当被取代时，所述取代基可以选自卤素、羟基、任选被1或2个选自C1-C4烷基、卤素、羟基、-NRaRb和卤代C1-C4烷基的取代基所取代的C1-C4烷基、-NRaRb、卤代C1-C4烷基和C3-C8环烷基，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基；取代基的数量可以是1-6个。在一些实施方案中，R5是H或任选被1-6个选自卤素、羟基和-NRaRb的取代基取代的C1-C4烷基，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基。在一些实施例中，R6和R7各自独立地为氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的4-7元环氨基，其任选包含一个或多个选自O、N和S的额外的杂原子。在一些实施方案中，R8是C1-C4烷基，或者在-N＝(SO)R4R8中，R4和R8与它们连接的原子一起形成5-8元杂环烷基。
本发明优选化合物的其中一组表示为式III化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：
209965 1PCCN
其中，A、R1和R2如上述式I和II的任一实施方案中所定义；
R22是氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基。
在式III化合物的一个或多个实施方案中，A是CH。
在式III化合物的一个或多个实施方案中，R22为H或任选被1-6个选自卤素、羟基和-NRaRb的取代基取代的C1-C6烷基，其中所述Ra和Rb独立地为氢或C1-C4烷基。优选地，R22是氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R22是H。
在式III化合物的一个或多个实施方案中，R1是卤素、任选地被1-6个选自卤素、羟基和-NRaRb的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C6烯基，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基。优选地，R1为卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C2-C4烯基。更优选地，R1为卤素、C1-C3烷基或C2-C3烯基。
在式III化合物的一个或多个实施方案中，R2为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代。优选地，R2为任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。优选地，所述芳基为苯基或萘基。优选地，所述杂环基为4-7元含氮和/或氧的杂环基，优选地，所述杂环基选自：四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。优选地，所述杂芳基为5元或6元含氮杂芳基，优选地，所述杂芳基选自吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和三唑基。优选地，R2为任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基或任选取代的四氢吡喃基。优选地，R2上的取代基选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基、卤素和烷磺酰基(如C1-C4烷基取代的磺酰基)。取代基的数量可以是1-3个。在优选的实施方案中，R2为任选被1个或2个选自C1-C6烷基、卤素、氰基和C1-C4烷基取代的磺酰基的取代基取代的苯基，任选被1个或2个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和卤素的取代基取代的吡唑基或吡啶基，或任选被1个或2个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和卤素的取代基取代的四氢吡喃基。
优选地，R2选自：
其中，R10为H、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；各R11独立为H或C1-C3烷基；R12为H或卤代C1-C3烷基；R13为H或C1-C3烷基；R14为H或C1-C3烷基；各R15为H或C1-C3烷基，优选为C1-C3烷基；R16为H、卤素或C1-C3烷基，优选为卤素或C1-C3烷基；R17为H或氰基；R18为H或C1-C3烷基取代的磺酰基；R19为H、卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；R20为H或C1-C3烷基；R21为卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基，优选为卤素；其中，*表示R2与化合物剩余部分的连接位置。
更优选地，R2选自：
其中，R10为C1-3烷基，如甲基、乙基和异丙基；R16为甲基或氟；R19为甲基、氟或三氟甲基；其中，*表示R2与化合物剩余部分的连接位置。
更优选地，R2是：
本发明优选化合物的其中一组表示为式IV化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：
209965 1PCCN
其中，R1如上述式I、II和III的任一实施方案中所定义；
Cy为碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-NR6(SO2)R4或-N＝(SO)R4R8，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可任选被取代；其中，R4是任选取代的烷基或任选取代的烷基芳基(优选地，芳基是苯基)；R6和R7各自独立地为氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的4-7元环氨基，其任选包含一个或多个选自O、N和S的另外的杂原子；R8是C1-C4烷基，或者在-N＝(SO)R4R8中，R4和R8与它们连接的原子一起形成5-8元杂环烷基。
在式IV化合物的一个或多个实施方案中，当R1被取代时，取代基可以选自1-6个卤素、羟基和-NRaRb，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基。优选地，R1为卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C2-C4烯基。更优选地，R1为卤素、C1-C3烷基或C2-C3烯基。
在式IV化合物的一个或多个实施方案中，Cy为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可被任选取代。优选地，Cy是任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。优选地，所述芳基为苯基或萘基。优选地，所述杂环基为含有N和/或O的4-7元杂环基。优选地，所述杂环基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。优选地，所述杂芳基为含N的5元或6元杂芳基。优选地，所述杂芳基选自吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和三唑基。优选地，Cy是任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的四氢吡喃基。优选地，Cy的取代基选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基、卤素和烷基磺酰基(如被C1-C4烷基取代的磺酰基)。取代基的数量可以是1-3个。在一些优选的实施方案中，Cy是任选被1个或2个选自C1-C6烷基、卤素、氰基和被C1-C4烷基取代的磺酰基的取代基取代的苯基；任选被1个或2个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和卤素的取代基取代的吡唑基或吡啶基；或任选被1个或2个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和卤素的取代基取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，Cy是任选地被C1-C6烷基取代的吡唑基，并且优选地，吡唑基的一个或两个环N原子被取代。
在式IV化合物的一个或多个实施方案中，Cy选自如下基团：
其中，R10为H、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；各R11独立为H或C1-C3烷基；R12为H或卤代C1-C3烷基；R13为H和C1-C3烷基；R14为H或C1-C3烷基；各R15独立为H或C1-C3烷基，优选为C1-C3烷基；R16选自H、卤素或C1-C3烷基，优选为卤素或C1-C3烷基；R17为H或氰基；R18为H或C1-C3烷基取代的磺酰基；R19为H、卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；R20为H或C1-C3烷基；R21为卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基，优选为卤素；其中，*表示R2与化合物剩余部分的连接位置。
在式IV化合物的一个或多个实施方案中，Cy选自：
其中，R10为C1-3烷基，如甲基、乙基、异丙基；R16为甲基或氟；R19为甲基、氟或三氟甲基；其中，*表示R2与化合物剩余部分的连接位置。
在式IV化合物的一个或多个实施方案中，Cy是：
在前述一个或多个实施方案中，式I(包括式II、III和IV)优选的化合物包括但不限于：
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(实施例1)；
(R)-4-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例2)；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-4-(邻甲苯基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(实施例3)；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(实施例4)；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(实施例5)；
(R)-3-(5-甲基-2-(3-甲基吗啉基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)苄腈(实施例6)；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(实施例7)；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(实施例8)；
(R)-4-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例9)；
(R)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例10)；
(R)-4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例11)；
(R)-4-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例12)；
(R)-4-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例13)；
(R)-4-(4-(2-氟苯基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例14)；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(实施例15)；
(R)-4-(4-(2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例16)；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(实施例17)；
(R)-4-(4-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例18)；
(R)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1H-)吡唑-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例19)；
(R)-4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例20)；
(R)-4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例21)；
(R)-4-(5-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例22)；
(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)-5-乙烯基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(实施例23)；
(R)-4-(5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例24)；
(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(丙烯-2-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(实施例25)；
(R)-4-(5-异丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例26)；
(R)-4-(5-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三氮唑-2-基)-3-甲基吗啉(实施例28)；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三氮唑-2-基)吗啉(实施例29)；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物。
本文所用“氢(H)”包括其同位素D和T。
本文所用“烷基”是指烷基本身或是直链或支链高达十个碳原子的基团。有用的烷基包括直链或支链C1-C10烷基，优选C1-C6烷基。在某些实施方案中，烷基为C1-C4烷基。典型的C1-C10烷基包括可被任选取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。
本文所用“烯基”是指直链或支链含有2-10个碳原子，除非碳链长度被另外限制，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个双键的基团；优选C2-C6烯基。典型的链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
本文所用“炔基”是指直链或支链含有2-10个碳原子，除非碳链长度被另外限制，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个三键的基团；优选C2-C6炔基。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
有用的烷氧基包括被上述C1-C10烷基、优选C1-C6烷基或C1-C4烷基取代的氧基，例如甲氧基、乙氧基等。烷氧基中的烷基可被任选取代。烷氧基的取代基包括但不限于卤素、吗啉基、氨基，所述氨基包括烷氨基和二烷氨基以及羧基(包括其酯基)。
有用的烷硫基包括被上述C1-C10烷基、优选C1-C6烷基取代的硫基，烷硫基中的烷基可被任选取代。同时还包括这类烷硫基的亚砜和砜。
有用的氨基和可被任意取代的氨基包括–NH2、–NHR'和–NR'9R”，其中R'和R”各自独立为氢、可被任选取代的C1-C10烷基、可被任选取代的环烷基、可被任选取代的芳基、或可被任选取代的杂芳基；或者R'和R”一起与它们所连接的N形成可被任选取代的4元至7元环氨基团，所述环氨基团任选含有一个或多个(如2、3个)另外的选自O、N和S的杂原子。
本文所用“芳基”是指芳基本身或是作为其它基团的一部分，含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。芳基可被一个或多个本文所述的取代基取代。
有用的芳基包括C6-C14芳基，优选的是C6-C10芳基。典型的C6-C14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯、亚联苯基和茀基。
本文所用“碳环”包括环烷基和部分饱和的碳环基团。有用的环烷基是C3-C8环烷基。典型的环烷基包括环丙级、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。碳环基团可被一个或多个本文所述的取代基取代。
有用的部分饱和的碳环基团包括环烯基，如C3-C8环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。
有用的卤素或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。
有用的酰基氨基(酰氨基)是连接在氨基氮上的任何C1-C6酰基(烷酰基)，例如乙酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基和已酰氨基，以及芳基取代的C1-C6酰基氨基，例如苯甲酰氨基。有用的酰基包括C1-C6酰基，如乙酰基。酰基可任选被选自芳基和卤素的基团取代，其中芳基可被任选取代。当被卤素取代时，卤素取代基的数量可在1-5个的范围内。被取代的酰基的例子包括氯乙酰基和五氟苯甲酰基等。
有用的酰氧基是连接在氧(–O–)上的任何C1-C6酰基(烷酰基)，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基和己酰氧基。
本文所用杂环(杂环基)是指饱和或部分饱和的3-7元单环，或7-10元双环、三环或四环体系，其具有稠合、桥接和/或螺3元、4元、5元、6元、7元或8元环，它是由碳原子和从O、N、S中任选1-4个杂原子组成的，其中杂原子氮和硫都可以被任意氧化，氮也可以任意季铵化，并且包括双环体系中上述定义的任意杂环与苯环的融合。如果产生的化合物是稳定的话，那么杂环的碳原子或氮原子可被取代。杂环基可被一个或多个本文所述的取代基取代。本文上述的杂环基也包括5元至8元杂环烷基，即环烷基中的一个或多个环C原子被选自N、O和S的杂原子替换所得的杂环基。
有用的饱和或部分饱和杂环基团包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、恶唑烷基、异恶唑烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基1,4-二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚基、异吲哚基、奎宁环基、吗啉基、硫代吗啉基、异噻唑烷基、噻唑烷基、四氢异喹啉基、tetronoyl和tetramoyl，这些基团可被本文所述的一个或多个取代基取代。
本文所用“杂芳环”是指含有5–14个环原子，并且有6个，10个或14个π电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1–3个杂原子。杂芳基可被一个或多个本文所述的取代基取代。
有用的杂芳基包括噻吩基(苯硫基)、苯并[d]异噻唑-3-基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、夹氧蒽基、噻吩恶基(phenoxanthiinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮(杂)苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异恶唑基、呋咱基、吩恶嗪基、1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮、7-氨基异香豆素、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、四氢化五员[c]吡唑-3-基、苯并异恶唑基如1,2-苯并异恶唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、噻重氮基、2-氧代苯并咪唑基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、三氮唑并哒嗪基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基或三氮唑并吡嗪基。当杂芳基在环中含有氮原子时，这样的氮原子可以呈N-氧化物形式，例如吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。
本文中，除非另有说明，当被取代时，本文任一实施方案所述的C1-C10烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、杂环烷氧基、烯基、杂环烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰氧基、羧基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基、硅烷基、膦羧基、膦酰基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C6酰氨基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基、芳氧基、烷硫基、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、杂环基或杂芳基、亚甲基二氧基、脲基、巯基、叠氮基、羰基、烷磺酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基和烷基亚磺酰基等。其中取代基本身也可被任选取代。更优选地的取代基包括但不限于氰基、卤代C1-C6烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-C6酰氨基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6酰基和烷磺酰基。
应理解的是，本文各实施方案中，当取代基为氰基、烷磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基时，该氰基、烷磺酰基、杂环基、芳基或杂芳基取代基的数量通常为1个。
一些本发明化合物可能作为立体异构体，包括旋光异构体存在。本发明包括所有立体异构体和这样的立体异构体的外消旋混合物，以及可以根据本领域技术人员众所周知的方法分离出来的单独的对映体。
可药用盐的例子包括无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS，氨丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
本发明化合物的前药的实施例包括含有羧酸的化合物的简单酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-C4醇缩合而获得的酯)；含有羟基的化合物的酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-C4羧酸、C3-C6二酸或其酸酐例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合而获得的酯)；含有氨基的化合物的亚胺(例如依据本领域已知方法通过与C1-C4醛或酮缩合而获得的亚胺)；含有氨基的化合物的氨基甲酸酯，例如Leu等人(J.Med.Chem.42:3623-3628(1999))和Greenwald等人(J.Med.Chem.42:3657-3667(1999))描述的那些酯；含有醇的化合物的醛缩醇或酮缩醇(例如依据本领域已知方法通过与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合而获得的那些缩醇)。
本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法或本发明新方法制得。具体来说，具有式I(包括式II、III和IV)的本发明化合物可采用如下反应方案1-2制备得到。4-溴-1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮与硼酸化合物在Pd(dppf)Cl2的催化下发生Suzuki偶联反应，可制得中间体化合物2。化合物2在POCl3中回流反应，可制得中间体化合物3。化合物3与(R)-3-甲基吗啉在DIEA中加热反应，可制得中间体化合物4。由化合物4采用如下2种反应方案可制得中间体化合物6：(1)方案1：化合物4与Zn(CN)2在Pd2(dba)3和DPPF的催化下在DMF中加热反应，可制得中间体化合物5-1。化合物5-1与CH3MgI在氮气保护下在四氢呋喃中室温反应，可制得化合物6。(2)方案2：化合物4与三丁基(1-乙氧基乙烯)锡在Pd(PPh3)4的催化下发生偶联反应，得到中间体化合物5-2。化合物5-2在对甲苯磺酸的催化下脱去乙基，可制得化合物6。化合物6与盐酸羟胺在甲醇中加热反应，可制得中间体化合物7。化合物7在兰尼镍的催化下发生还原反应，可制得中间体化合物8。化合物8与可被任选取代的1H-吡唑-5-甲酸在EDCI和HOBT的催化下缩合，得到中间体化合物9。化合物9在POCl3中加热关环，可制得目标化合物。其中，示例性的硼酸化合物中的R2包括：
示例性的R22为H或甲基。其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。
反应方案1-2
本发明化合物可如反应方案3中的反应实施例所示制得。4-溴-1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮与2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷在Pd(dppf)Cl2的催化下发生Suzuki偶联反应，可制得中间体化合物10。化合物10在Pd/C催化下发生还原反应，可制得中间体化合物11。化合物11在POCl3中回流反应，可制得中间体化合物12。化合物12与(R)-3-甲基吗啉在DIEA中加热反应，可制得中间体化合物13。化合物13与Zn(CN)2在Pd2(dba)3和DPPF的催化下在DMF中加热反应，可制得中间体化合物14。化合物14与CH3MgI在氮气保护下在四氢呋喃中室温反应，可制得中间体化合物15。化合物15与盐酸羟胺在甲醇中加热反应，可制得中间体化合物16。在氢气氛围下，化合物16在兰尼镍的催化下发生还原反应，可制得中间体化合物17。化合物17与1H-吡唑-5-甲酸在EDCI和HOBT的催化下缩合，得到中间体化合物18。化合物18在POCl3中加热关环，可制得目标化合物(R)-3-甲基-4-(5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉。
反应方案3
本发明化合物可如反应方案4所示的示例性反应方法制得。(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉与NBS反应，得到产物(R)-4-(5-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉。在Ph(PPh3)4的催化下，(R)-4-(5-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉与三丁基乙烯基锡反应，得到产物(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)-5-乙烯基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉。在Pd/C的催化下，还原(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)-5-乙烯基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉，得到产物(R)-4-(5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉。
反应方案4
其他相关的化合物可采取相似的方法制备。例如，用三丁基异丙烯基锡替换三丁基乙烯基锡，可制得目标化合物(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(丙烯-2-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉，然后可制得目标化合物(R)-4-(5-异丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉。用(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吗啉替换(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉，可制得目标化合物(R)-4-(5-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三氮唑-2-基)-3-甲基吗啉，然后可制得目标化合物(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三氮唑-2-基)吗啉。
本发明的一个重要方面是发现了式I化合物(包括本文所述的式II、III和IV化合物)是激酶抑制剂，特别是ATR激酶抑制剂。因此，式I化合物(包括本文所述的式II、III和IV化合物)可用于治疗或预防ATR激酶介导的相关疾病，例如癌症；或用于制备治疗或预防ATR激酶介导的相关疾病如癌症的药物。此外，一个重要和意想不到的发现是，R1是卤素、可被任选取代的C1-C6烷基、可被任选取代的C3-C6环烷基或可被任选取代的C2-C6烯基的式I化合物(如式II、III和IV化合物)是高活性ATR激酶抑制剂。因此，在优选实施例中，本发明特别涉及R1为卤素、C1-C4烷基或C2-C4烯基，优选R1为卤素、C1-C3烷基或C2-C3烯基的化合物来治疗或预防由DDR功能缺陷引起的各种临床病症，或治疗或预防ATR激酶介导的相关疾病。
本发明还包括治疗或预防激酶介导的疾病，特别是ATR激酶介导的相关疾病的方法以及治疗或预防由DDR功能缺陷引起的疾病的方法，所述方法包括给予需要的对象(尤其是哺乳动物，更具体是人)有效量的式I化合物(包括本文所述的式II、III和IV化合物)或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药或含有有效量的式I化合物(包括本文所述的式II、III和IV化合物)或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药的药物组合物。
本发明中，所述激酶介导的疾病包括癌症，尤其是ATR激酶介导的癌症。优选地，所述ATR激酶介导的癌症存在DDR功能缺陷。可由本发明的方法或药物组合物治疗或预防的ATR激酶介导的疾病包括但不限于肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。
本发明也包括用于治疗或预防因过度或异常细胞增殖而引起的其他疾病，包括增殖或过度增殖性疾病，例如骨髓增殖性疾病，尤其是ATR激酶介导的过度或异常细胞增殖而引起的增殖或过度增殖性疾病。因此，本发明也包括使用式I化合物(包括本文所述的式II、III和IV化合物)，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药制备因过度或异常细胞增殖而引起的其他疾病，尤其是ATR激酶介导的过度或异常细胞增殖而引起的增殖或过度增殖性疾病。
在实施本发明治疗方法时，给有一种或多种这些症状的病人施用有效量的药物制剂。所述药物制剂含有有效治疗浓度的式I、II、III或式IV化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药，被配制成用于口服、静脉注射、局部或外用给药的形式，用于治疗癌症和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。
在另一个实施方案中提供了一种药用组合物，其中含有ATR激酶抑制剂的式I、II、III或式IV化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药，与可药用载体。
本发明另一个实施方案涉及能有效地治疗癌症的药用组合物，其中包含激酶抑制剂的式I、II、III或式IV化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药，与至少一种已知的抗癌药物或抗癌药物的可药用盐联合共用。特别是和其他与DNA损伤和修复机理有关的抗癌药物的联合共用，包括PARP抑制剂olaparib、niraparib、rucaparib、talazoparib、pamiparib、fluzoparib和senaparib；HDAC抑制剂伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他和贝利司他；等等。以及和其他与细胞分裂检测点有关的抗癌药物的联合共用，包括Chk1/2抑制剂，CDK4/6抑制剂如帕博西尼，ATM抑制剂，Wee1抑制剂，MYT1抑制剂。DNA-PK抑制剂等等。以及与其他靶向抗癌药物的联合使用，包括USP1抑制剂，PRMT5抑制剂，Polθ抑制剂，RAD51抑制剂；等等。其他可用于抗癌联合治疗的已知抗癌药物包括但不限于烷化剂例如白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素和卡铂；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱、伊立替康和托泊替康；拓扑异构酶Ⅱ抑制剂例如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱和铭托泊普；RNA/DNA抗代谢物例如5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢物例如5-氟-2′-去氧尿苷、氟达拉滨，奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲和硫代鸟嘌呤；抗有丝分裂剂例如秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇，伊沙匹隆、卡巴他赛和多西他赛；抗体例如单抗，帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、T-DM1、Ofatumumab、Dinutuximab、Blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀和美罗华；激酶抑制剂例如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、瑞格非尼、维罗非尼、达拉非尼、阿柏西普、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼、普拉替尼、依鲁替尼、卡博替尼、乐伐替尼、凡德他尼、曲美替尼、卡比替尼、阿昔替尼、替西罗莫司、Idelalisib、帕唑帕尼、特癌适和依维莫司。其他可用于抗癌组合治疗的已知抗癌药物包括他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、Venetoclax、Aldesleukin(重组人白介素-2)和Sipueucel-T(前列腺癌治疗疫苗)。
在实施本发明的方法时，本发明化合物与至少一种已知的抗癌药物可作为单一的药用组合物一起给药。另外，本发明化合物也可与至少一种已知抗癌药分开给药。在一个实施方案，本发明化合物和至少一种已知的抗癌药差不多同时给药，即所有的药物同时施用或陆续施用，只要化合物在血液中同时达到治疗浓度即可。在另外一个实施方案，本发明的化合物和至少一种已知的抗癌药根据各自的剂量方案给药，只要化合物在血液中达到治疗浓度即可。
本发明的另一个实施方案，是一种由所述化合物组成的能有效的抑制肿瘤的，作为激酶抑制剂的生物耦合物。这个能抑制肿瘤的生物耦合物由所述化合物与至少一种已知的有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华，或生长因子，如EGF或FGF，或细胞激素，如白细胞介素2或4，或任意能与细胞表面结合的分子组成。该抗体与其他分子能把所述化合物递送到其靶点，使之成为有效的抗癌药物。此生物耦合物也可以提高有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华的抗癌效果。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的抑制肿瘤的药用组合物，包含式I(包括式II)所示的激酶抑制剂，或其可用药盐或前药，与放射疗法联合治疗。在此实施例，本发明化合物与放射治疗可在相同时间或不同时间给药。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的用于癌症手术后治疗的药用组合物，包含式I、II、III或式IV所示的激酶抑制剂，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药。本发明还涉及用手术切除肿瘤，然后用本发明的药用组合物治疗该哺乳动物的癌症的治疗方法。
本发明的药用组合物包括所有本发明化合物的含有量能有效地实现其预期目标的药品制剂。虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定药品制剂中每个部分的最佳剂量。一般情况下，所述化合物，或其可用药盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克/公斤。如果也施用一个已知的抗癌药物，其剂量应可有效地实现其预期的目的。这些已知的抗癌药物的最佳剂量是本领域技术人员所熟知的。
单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
在外用制剂中，本发明化合物的浓度可以是每克载体约0.01到100毫克。
本发明化合物可作为未加工药品给药。本发明化合物也可以作为含有可药用载体(包括辅料和助剂)的一个合适的药物制剂的一部分给药。这些可药用载体有利于把化合物加工成可药用的药物制剂。优选的药物制剂，特别是那些口服的和优选的给药方式类型，如片剂，锭剂和胶囊，以及适合于注射或口服的溶液，包含约0.01％到99％，最好从约0.25％到75％的活性化合物以及辅料。
本发明的范围也包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐由混合一个无毒性可药用酸溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述酸例如盐酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，柠檬酸，酒石酸，碳酸，磷酸，草酸等。碱加成盐由混合一个无毒性可药用碱溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢胆碱，碳酸钠，三羟甲基氨基甲烷，N-甲基-葡萄糖胺等。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类和兽医动物，虽然本发明不打算如此受限。
本发明的药物制剂可通过任何途径给药以达到其预期目的。例如，可以通过肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。作为替代或并行地，可以通过口服给药。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂和/或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。如果需要，可以给锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
其他可口服的药物制剂包括明胶制成的压接式胶囊，以及用明胶和甘油或山梨醇等增塑剂制成的密封软胶囊。该压接式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，与填料例如乳糖；粘结剂例如淀粉；和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，以及稳定剂混合而成。在软胶囊，活性化合物最好是溶解或悬浮在适当的液体例如油脂或液体石蜡中，其中可加入稳定剂。
合适于肠外给药的制剂包括活性化合物的水溶液，如水溶性盐的溶液和碱性溶液。此外，可施用适当的活性化合物的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括油脂例如香油，合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇400，或氢化蓖麻油，或环糊精。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨醇，和/或葡聚糖。也可以含有悬浮稳定剂。
按照本发明的一个方面，本发明的化合物采用外用和肠外配方，并用于治疗皮肤癌。
本发明的外用制剂可通过优选合适的载体来制成油剂，霜剂，乳液剂，药膏等。合适的载体包括植物或矿物油，白矿油(白软石蜡)，支链脂肪或油脂，动物脂肪和高分子醇(大于C12)。优选的载体是活性成分能溶解在其中的那些载体。也可包括乳化剂，稳定剂，保湿剂和抗氧化剂，以及如果需要的话，给予颜色或香味的试剂。此外，这些外用制剂可包含透皮渗透增强剂。这种增强剂的例子可参见美国专利号3,989,816和4,444,762。
霜剂优选用矿物油，自乳化蜂蜡和水的混合物配制，与溶解于少量油例如杏仁油的活性成分混合而成。一个典型的霜剂例子包括约40份水，20份蜂蜡，40份矿物油和1份杏仁油。
药膏可以这样配制，将含有活性成分的植物油例如杏仁油和温热的软石蜡混合，然后使该混合物冷却。一个典型的药膏例子包括约30％重量的杏仁油和70％重量的白软石蜡。
本发明也涉及应用本发明的化合物制备治疗对抑制激酶(特别是ATR激酶)活性有效果的临床病症的药物。这些药物可包括上述药用组合物。
下列实施例是举例说明，而不是限制本发明的方法和制剂。其他对于本领域技术人员来说是显而易见的，和在临床治疗中通常会遇到的对各种条件和参数的适当修改和改进，都在本发明的精神和范围内。
实施例
一般性说明
所用试剂均是商品品质，溶剂均按照标准方法干燥纯化。使用电喷雾的单四级杆质谱仪(平台Ⅱ，安捷伦6110)分析质谱样品。使用Brücker Ascend 400核磁仪在400MHz记录1H NMR光谱，化学位移记录为以TMS作为内标(0.00ppm)从低场始以ppm为单位，耦合常数J值以Hz为单位。
实施例1
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
a)4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮的制备：将4-溴-1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮(70.0g,366.3mmol)，(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(91.6g,732.6mmol)和磷酸钾水溶液(aq.K3PO4,1000mL,1M)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,1000mL)中，用氮气置换反应瓶中的空气，在氮气的保护下，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2,8.0g,11.0mmol)。所得混合物在100℃下反应16小时后，浓缩除去溶剂得到粗产物，用二氯甲烷(DCM,500mL×3)洗后得到目标产物的粗品(200.0g,黄色固体)直接用于下一步。LC-MS(ESI):193.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,D2O):δ7.37(brs,1H),6.80(brs,1H),6.26(brs,1H),3.56(s,3H)。
b)3,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪的制备：将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮(粗品,80.0g,0.4mol)溶于三氯氧磷(POCl3,400mL)中，加热至100℃后搅拌反应16小时。反应完全后，除去三氯氧磷后，缓慢加水(200mL)淬灭，用氨水(～25％w/w)调节pH至9。用EA萃取(300mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到目标产物粗品(27g,黑色固体,两步收率81％)直接用于下一步。LC-MS(ESI):229.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,J＝1.3Hz,1H),7.51(s,1H),6.49(d,J＝1.3Hz,1H),3.83(s,3H)。
c)(R)-4-(6-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)-3-甲基吗啉的制备：向3,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪(50.0g,219.0mmol)的N,N-二异丙基乙胺(DIEA,84.7g,657.0mmol)溶液中加入(R)-3-甲基吗啉(26.5g,262.8mmol)，所得混合物在150℃下搅拌6小时。用水(1000mL)淬灭反应，EA萃取(400mL×3)。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物粗品(59.0g,黑色固体,收率92％)直接用于下一步。LC-MS(ESI):294.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58–7.53(m,1H),6.78(s,1H),6.36(s,1H),4.31(q,J＝5.5,4.3Hz,1H),4.10–4.00(m,1H),3.96(d,J＝13.1Hz,1H),3.83–3.77(m,5H),3.64(td,J＝12.0,2.9Hz,1H),3.35(td,J＝13.0,12.6,3.4Hz,1H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)。
d)(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉基)哒嗪-3-甲腈的制备：氮气保护下，向(R)-4-(6-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)-3-甲基吗啉(0.5g,1.7mmol)的DMF(10mL)溶液中加入Zn(CN)2(0.4g 3.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.2g,0.36mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3,160mg,0.17mmol)和适量水。所得的混合物在150℃下搅拌6小时。减压浓缩除去溶剂得到粗产物，经硅胶柱层析(EA/PE,10to 40％)纯化后得到目标产物(0.4g,浅红色油状物,收率82％)。LC-MS(ESI):285.30[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(d,J＝1.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.53(d,J＝1.8Hz,1H),4.54–4.43(m,1H),4.23–4.13(m,1H),4.08(dd,J＝14.8,5.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.84(brs,1H),3.78(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),3.64(td,J＝12.4,2.8Hz,1H),3.49–3.38(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)。
e)(R)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3-基)乙酮的制备：氮气保护下，向(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉基)哒嗪-3-甲腈(3.3g,11.6mmol)的四氢呋喃(THF,20mL)溶液中加入CH3MgI的乙醚溶液(3.0M,11.0mL,11.6mmol)。所得混合物在室温下搅拌10分钟。反应结束后，所得混合物用饱和氯化铵(20mL)淬灭，EA萃取(40mL×3)。分出有机相，干燥、浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1～1:1)得到目标产物(1.3g,棕色固体,收率37％)。LC-MS(ESI):302.10[M+H]+。
f)1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉基)哒嗪-3-基)乙酮肟的制备：氮气保护下，向(R)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3-基)乙酮(500.0mg,1.7mmol)的甲醇(MeOH,50mL)溶液中加入盐酸羟胺(1.2g,16.6mmol)。所得混合物在70℃搅拌过夜。反应结束后，向所得混合物中加水(50mL)，用EA萃取(50mL×3)。分出有机相，干燥、浓缩得到目标产物粗品(430.0mg,棕色固体,收率82％)。LC-MS(ESI):317.15[M+H]+。
g)1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉基)哒嗪-3-基)乙胺的制备：向1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉基)哒嗪-3-基)乙酮肟(330.0mg,1.0mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入兰尼镍(约3.3g)。所得混合物在H2氛围中室温搅拌过夜。反应结束后，将所得混合物过滤，滤饼用MeOH(20mL×5)洗涤。滤液浓缩得到目标产物粗品(210.0mg,灰色固体,收率67％)。LC-MS(ESI):303.10[M+H]+。
h)N-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉基)哒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备：向1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉代)哒嗪-3-基)乙胺(210.0mg,0.7mmol)的DCM(6mL)溶液中加入1H-吡唑-5-羧酸(93.0mg,0.8mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI,173.0mg,0.9mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT,10.0mg,0.07mmol)。所得混合物室温搅拌过夜。反应结束后，向混合物中加水(10mL)，用DCM(10mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用EA(3mL)打浆得到目标产物(160.0mg,白色固体,收率58％)。LC-MS(ESI):397.20[M+H]+。
i)(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉的制备：将N-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉基)哒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50.0mg,0.13mmol)加入POCl3(3mL)中在110℃下搅拌4小时。反应结束后，除去溶剂。向混合物中加水(5mL)，用氨水(25％w/w)调节pH至8。所得混合物用DCM(10mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用制备高效液相纯化(C18,CH3CN/H2O,15～40％,0.1％HCOOH)得到目标化合物(15.0mg,淡黄色粉末,收率32％)。
实施例2
(R)-4-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗
啉
a)(R)-4-(6-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)-3-甲基吗啉的制备：氮气保护下，将(R)-4-(6-氯-5-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)-3-甲基吗啉(采用实施例1a-1c的类似方法制备得到,100.0mg,0.3mmol)溶于DMF(4mL)中，再加入CuI(6.0mg,11.0mL,0.03mmol)、Pd(PPh3)4(33.0mg,0.3mmol)、LiCl(42.0mg,1.0mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(590.0mg,1.6mmol)。反应液在100℃下搅拌5小时。反应完全后，用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，混合物用EA(20mL×3)萃取，合并有机相后干燥，浓缩得到粗品，用硅胶柱层析纯化(PE:EA＝5:1～1:1)得到目标产物(60.0mg,黄色固体,收率54％)。LC-MS(ESI):344.15[M+H]+。
b)(R)-1-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉基)哒嗪-3-基)乙-1-酮的制备：向(R)-4-(6-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3-基)-3-甲基吗啉(300.0mg,0.9mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸(TsOH,326.0mg,1.7mmol)。反应液在室温下搅拌30分钟。反应完全后，浓缩得到粗品，用硅胶柱层析纯化(PE:EA＝5:1～1:1)得到目标产物(270.0mg,黄色固体,收率98％)。LC-MS(ESI):316.35[M+H]+。
c)(R)-1-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉基)-哒嗪-3-基)乙-1-肟的制备：氮气保护下，向(R)-1-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉基)哒嗪-3-基)乙-1-酮(580.0mg,1.8mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入盐酸羟胺(1.3g,18.6mmol)。反应液在70℃下搅拌过夜。反应完全后，除去溶剂，加入水(10mL)和EA(20mL)溶解。分出有机相，干燥、浓缩得到目标产物粗品(150.0mg,棕色固体,收率25％)。LC-MS(ESI):331.25[M+H]+。
d)1-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉基)哒嗪-3-基)乙-1-胺的制备：向(R)-1-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-甲基吗啉代)-哒嗪-3-基)乙-1-肟(150.0mg,0.5mmol)的MeOH(5mL)溶液加入兰尼镍(约0.8g)。反应体系以H2置换三次，在H2氛围下室温搅拌16小时。反应完全后，过滤，滤饼用MeOH(10mL×3)淋洗。合并滤液、浓缩得到目标产物粗品(120.0mg,黑色固体)。LC-MS(ESI):317.30[M+H]+。
e)N-(1-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉基)哒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备：将1-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉基)哒嗪-3-基)乙-1-胺(120.0mg,0.4mmol)溶于DCM(4mL)，再加入1H-吡唑-5-甲酸(51.0mg,0.5mmol)、EDCI(95.0mg,0.5mmol)和HOBT(5.0mg,0.04mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。反应完全后，加入DCM(10mL)稀释、水洗(10mL×2)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用EA(4mL)打浆得到目标产物(70.0mg,白色固体,两步收率38％)。LC-MS(ESI):411.25[M+H]+。
f)(R)-4-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉的制备：将N-(1-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-((R)-3-甲基吗啉基)哒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(70.0mg,17.0mmol)溶于POCl3(7mL)，在120℃下搅拌4小时。反应完全后，减压除去溶剂。向混合物中加水(10mL)稀释，用氨水(约25％w/w)调节pH至8。混合物以DCM(10mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用制备液相纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到目标化合物(26.0mg,黄色固体,收率39％)。
下述实施例3～6的化合物可应用类似于所描述的实施例1或实施例2的合成方法制备得到。
实施例7
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗
啉
a)4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮的制备：将4-溴-1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮(4.0 g,20.9 mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(8.8g,41.9mmol)和磷酸钾水溶液(aq.K3PO4,62.8mL,1M)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,40mL)中，用氮气置换反应瓶中的空气，在氮气的保护下，加入Pd(dppf)Cl2(1.5g,2.1mmol)。所得混合物在100℃下反应16小时后，过滤、滤液浓缩得到粗产物，用DCM(40mL×3)洗后得到目标产物的粗品(12.0g,黄色固体)直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):195.05[M+H]+。
b)4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮的制备：向4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮(12.0g,61.9mmol)的MeOH(40mL)中加入10％Pd/C(2.0g)。在H2氛围下室温搅拌过夜。反应完全后，过滤，滤饼以MeOH(20mL×2)淋洗。合并滤液，浓缩得目标产物的粗品(12.0g,灰色固体)直接用于下一步，LC-MS(ESI):197.05[M+H]+。
c)3,6-二氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪的制备：将4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮(12.0g,61.2mmol)加到POCl3(100mL)中，在100℃下反应16小时后，除去溶剂、缓慢加水(20mL)淬灭，然后用氨水(～25％w/w)调节pH至9。混合物用EA(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10:1～1:1)得到目标产物(1.0g,白色固体,3步收率20％)，LC-MS(ESI):233.15[M+H]+。
d)(R)-4-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-3-甲基吗啉的制备：向3,6-二氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪(0.9g,3.9mmol)的DIEA(1.5g,11.7mmol)溶液中加入(R)-3-甲基吗啉(0.8g,7.8mmol)。在150℃下反应6小时后，加水(10mL)淬灭，混合物用EA(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标产物粗品(1.2g,黑色固体)直接用于下一步，LC-MS(ESI):297.90[M+H]+。
e)(R)-6-(3-甲基吗啉基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲腈的制备：氮气保护下，将(R)-4-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-3-甲基吗啉(1.3g,4.4mmol)、Zn(CN)2(1.1g 8.8mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF,0.5g,0.88mmol)、Pd2(dba)3(0.4g,0.44mmol)混合于DMF(20mL)中。在150℃下反应6小时后，过滤、滤液浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化(PE/EA，10％～40％)得到目标产物(1.2g,淡黄色固体,收率95％)。LC-MS(ESI):289.15[M+H]+。
f)(R)-1-(6-(3-甲基吗啉基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)乙酮的制备：氮气保护下，向(R)-6-(3-甲基吗啉基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-甲腈(1.2g,4.2mmol)的THF(12mL)中加入CH3MgI的乙醚溶液(3.0M,12.0mL,36.0mmol)，室温搅拌10分钟。反应完全后，用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，混合物用EA(40mL×3)萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10:1～1:1)得到目标产物(850mg,黄色固体,收率67％)。LC-MS(ESI):306.10[M+H]+。
g)(R)-1-(6-(3-甲基吗啉基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)乙酮肟的制备：氮气保护下，向(R)-1-(6-(3-甲基吗啉基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)乙酮(750.0mg,2.5mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入盐酸羟胺(1.8g,25.0mmol)。所得混合物在70℃下搅拌过夜。反应结束后，向所得混合物中加水(10mL)，用EA萃取(10mL×3)。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物粗品(750.0mg,黄色固体,收率95％)。LC-MS(ESI):321.35[M+H]+。
h)1-(6-((R)-3-甲基吗啉基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)乙胺的制备：向(R)-1-(6-(3-甲基吗啉基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)乙酮肟(750.0mg,2.4mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入兰尼镍(约15.0g)。所得混合物在H2氛围中室温搅拌过夜。反应结束后，将所得混合物过滤，滤饼用MeOH(10mL×5)洗涤。滤液浓缩得到目标产物粗品(440.0mg,灰色固体)。LC-MS(ESI):307.30[M+H]+。
i)N-(1-(6-((R)-3-甲基吗啉基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备：向1-(6-((R)-3-甲基吗啉基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)乙胺(440.0mg,1.4mmol)的DCM(5mL)溶液中加入1H-吡唑-5-甲酸(188.0mg,1.7mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI,347.6mg,1.8mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT,19.0mg,0.14mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后，向混合物中加水(10mL)，用DCM(10mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用EA(5mL)打浆得到目标产物(380.0mg,白色固体,2步收率40％)。LC-MS(ESI):401.30[M+H]+。
j)(R)-3-甲基-4-(5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉的制备：将N-(1-(6-((R)-3-甲基吗啉基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(380.0mg,0.95mmol)加入POCl3(10mL)中在120℃下搅拌4小时。反应结束后，除去溶剂。向混合物中加水(10mL)，用氨水(25％w/w)调节pH至8。所得混合物用DCM(10mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用制备薄层色谱板纯化(DCM:MeOH＝10:1)两次得到目标化合物(40.0mg,淡黄色固体,收率11％)。LC-MS(ESI):383.35[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(s,1H),7.06(s,1H),6.26(s,1H),4.22–4.02(m,4H),3.85(s,2H),3.72(t,J＝13.5Hz,2H),3.61(t,J＝11.9Hz,2H),3.43(t,J＝12.5Hz,1H),3.35–3.23(m,1H),2.70(s,3H),1.96–1.76(m,4H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。
下述实施例8～19的化合物可应用类似于所描述的实施例1或实施例2的合成方法制备得到。
实施例20
(R)-4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
将(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(500.0mg,1.4mmol)溶于DMF(5mL)，室温下加入1-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟化硼(620.0mg,2.8mmol)。反应液在60℃下搅拌5小时。反应完全后，加水(10mL)稀释反应液，并用DCM(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×2)、无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到粗品。粗品通过制备高效液相纯化(C18,乙腈/水,10～40％,0.1％甲酸)得到产物(11.0mg,淡黄色固体,收率:2.3％)。
实施例21
(R)-4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
将(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(100.0mg,0.3mmol)溶于DCM(5mL)，-20℃下加入NCS(36.6mg,0.3mmol)。反应液在-20℃下搅拌3小时。反应完全后，加水(10mL)稀释反应液，并用DCM(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×2)、无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层板纯化(DCM/MeOH＝10:1)得到产物(15.0mg,黄色固体,收率:14％)。
实施例22-24
a)(R)-4-(5-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例22)的制备：将(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(500.0mg,1.37mmol)溶于DCM(5mL)，-20℃下加入NBS(122.3mg,1.71mmol)。反应液在-20℃下搅拌3小时。反应完全后，加水(10mL)稀释反应液，并用DCM(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×2)、无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层板纯化(DCM/MeOH＝20:1)得到产物(180.0mg,黄色固体,收率:30％)
b)(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)-5-乙烯基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(实施例23)的制备：将(R)-4-(5-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(740.0mg,1.7mmol)溶于DMF(15mL)，加入三丁基乙烯基锡(1.6g,5.0mmol)和Pd(PPh3)4(385.3mg,0.3mmol)。反应体系用氮气置换3次。100℃下搅拌过夜，过滤反应液，减压浓缩滤液。粗品通过硅胶柱层析纯化(EtOAc/PE,20-100％)得到产物(390.0mg,黄色固体,收率:60％)。
c)(R)-4-(5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(实施例24)的制备：将(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)-5-乙烯基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(370.0mg,1.0mmol)溶于MeOH(20mL)，加入10％Pd/C(160.0mg)。反应体系用氢气置换3次，并在氢气氛围中室温搅拌36小时。反应完全后，过滤反应液，滤饼用甲醇(40mL×5)洗涤。合并滤液并浓缩。粗品通过硅胶薄层板纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到产物(197.5mg,黄色固体,收率:53％)。
下述实施例25～26的化合物可应用类似于所描述的实施例23或实施例24的合成方法制备得到。
实施例27
(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吗啉
该化合物应用类似于所描述的实施例1、实施例2或实施例7的合成方法，或已知的方法制备得到。黄色固体。LC-MS:366.15[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),7.74(s,1H),7.65(s,1H),7.15(s,1H),7.09(s,1H),4.70–4.57(m,1H),4.28(s,3H),4.18(d,J＝12.9Hz,1H),4.08(d,J＝11.1Hz,1H),3.90–3.75(m,2H),3.65(t,J＝11.7Hz,1H),3.45(t,J＝11.7Hz,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例28-29
(R)-4-(5-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三氮唑-2-基)-3-甲基吗啉(实施例28)和(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三氮唑-2-基)吗啉(实施例29)采用已知的方法制备得到。
实施例30
应用ATR酶活性实验测定本发明化合物对ATR酶活性的抑制效应
ATR酶活性的检测是采用Cisbio的HTRF试剂，在384孔板(Greiner，#784075)中进行。将待测化合物用反应缓冲液(25mM HEPES(pH8.0),10mM MnCl2,1％甘油,0.01％Brij-35,5mM DTT和0.1％BSA)梯度稀释成4倍终浓度，取2.5μL加入到对应板孔中，再依次加入2.5μL的80nM的p53底物(Eurofins，#14-952)和2.5μL的2ng/μL的ATR/ATRIP酶(Eurofins，14-953)溶液，最后加入2.5μL的40μM的ATP溶液，1000rpm转速离心1分钟，在室温避光反应30分钟。之后加入5μL的EDTA终止液(250mM)终止反应。在每孔中最后加入5μL检测混合物(Anti-phospho-p53(ser15)-K(Cisbio,#61P08KAE,0.084ng/μL)和Anti-GST-d2(Cisbio,#61GSTDLA,5.00ng/μL))后，在Envision 2104仪器上检测665nm和615nm的荧光值。计算相对荧光比值：Ratio665nm/615nm-Ratio背景，并计算抑制率％＝(1–(待测化合物孔的相对荧光比值–阳性对照孔的相对荧光比值)/(空白对照孔的相对荧光比值–阳性对照孔的相对荧光比值))×100，使用软件GraphPad Prism6.0分析数据，以曲线方程：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))进行拟合，计算IC50值。
表1汇总了化合物的ATR激酶活性的抑制效应(IC50)。
表1
实施例 1 2 3 4 5 6 7 8
IC50(nM) 1 3 2 3 3 5 1 4
实施例 9 10 11 12 13 14 15 16
IC50(nM) 3 217 2 1 14 10 6 9
实施例 17 18 20 21 22 23 24 25
IC50(nM) 18 10 41 6 2 2 2 1
实施例 26 BAY-1895344
IC50(nM) 1 42
因此，经ATR酶活性实验测定，本发明化合物对ATR激酶活性有好的抑制效应。
实施例31
应用MTT检测法测定本发明化合物对人肺癌细胞NCI-H460增长的抑制作用
将复苏的人肺癌细胞NCI-H460培养传代至生长状态良好，当融合度达90％左右时，用于实验。用胰酶消化细胞，800rpm转速离心5min，弃上清，用新鲜培基(1640培养基+10％FBS)重悬，并计数，以每孔2000/4000个细胞的密度接种至96孔细胞培养板中，置于37℃5％CO2培养箱培养过夜。受试物(包括待测化合物和参考化合物BAY-1895344)母液用DMSO按1:3和1:10比例分别进行连续系列稀释至8个浓度，每个浓度取5μL加入到120μL培基(25倍稀释)，振荡混匀。取培养过夜的细胞，除去培养基，每孔加入195μL新鲜培养基，再分别加入5μL稀释好的含相应浓度化合物的培基(DMSO终浓度为1‰)，随后将培养板置于37℃5％CO2培养箱培养4天。除去原液，每孔加100μL含MTT(0.5mg/mL)的新鲜无血清DMEM培基后，继续培养。4h后除去原液，每孔加入100μL DMSO，避光震荡10min，置于多功能读数仪读取552/690nm波长的吸光值。细胞存活率(％)＝(OD化合物-OD背景)/(ODDMSO-OD背景)×100。用软件Graph Pad Prism 6.0分析数据，化合物对细胞增殖的抑制活性以细胞存活率对化合物浓度对数为坐标绘图。IC50值以S形剂量反应曲线方程拟合，曲线方程为：Y＝100/(1+10^(LogC-LogIC50))，C是化合物浓度。
表2汇总了化合物对人肺癌细胞NCI-H460增长的抑制作用数据(IC50)。
表2
实施例 1 2 3 4 5 6 7 8
IC50(nM) 16.53 21.91 27.29 13.03 17.80 21.79 15.70 14.89
实施例 9 10 11 12 13 14 15 16
IC50(nM) 30.21 97.32 30.08 28.00 33.23 32.00 12.50 12.49
实施例 17 18 19 20 21 22 23 24
IC50(nM) 45.84 27.96 99.10 89.94 24.12 17.07 32.04 28.03
实施例 25 26 27 BAY-1895344
IC50(nM) 8.64 22.81 68.34 21.99
因此，经MTT检测法测定，本发明化合物对NCI-H460细胞增长有好的抑制作用。
实施例32
应用MTT检测法测定本发明化合物对人结直肠癌细胞LoVo增长的抑制作用
将复苏的人结直肠癌细胞LoVo培养传代至生长状态良好，当融合度达90％左右时，用于实验。用胰酶消化细胞，800rpm转速离心5min，弃上清，用新鲜培基(1640培养基+10％FBS)重悬，并计数，以每孔2000/4000个细胞的密度接种至96孔细胞培养板中，置于37℃5％CO2培养箱培养过夜。受试物(包括待测化合物和参考化合物BAY-1895344)母液用DMSO按1:3和1:10比例分别进行连续系列稀释至8个浓度，每个浓度取5μL加入到120μL培基(25倍稀释)，振荡混匀。取培养过夜的细胞，除去培养基，每孔加入195μL新鲜培养基，再分别加入5μL稀释好的含相应浓度化合物的培基(DMSO终浓度为1‰)，随后将培养板置于37℃5％CO2培养箱培养4天。除去原液，每孔加100μL含MTT(0.5mg/mL)的新鲜无血清DMEM培基后，继续培养。4h后除去原液，每孔加入100μL DMSO，避光震荡10min，置于多功能读数仪读取552/690nm波长的吸光值。细胞存活率(％)＝(OD化合物-OD背景)/(ODDMSO-OD背景)×100。用软件Graph Pad Prism 6.0分析数据，化合物对细胞增殖的抑制活性以细胞存活率对化合物浓度对数为坐标绘图。IC50值以S形剂量反应曲线方程拟合，曲线方程为：Y＝100/(1+10^(LogC-LogIC50))，C是化合物浓度。
表3汇总了化合物对人结直肠癌细胞LoVo增长的抑制作用数据(IC50)。
表3
实施例 1 2 3 4 5 6 7 8
IC50(nM) 26.74 43.57 49.49 26.89 25.50 44.10 24.62 17.87
实施例 9 10 11 12 13 14 15 16
IC50(nM) 39.27 116.10 41.77 19.65 46.46 26.24 19.50 17.62
实施例 17 18 19 20 21 22 23 24
IC50(nM) 49.06 47.20 99.33 79.07 22.44 24.10 39.08 38.81
实施例 25 26 27 BAY-1895344
IC50(nM) 10.67 27.44 110.5 27.09
因此，经MTT检测法测定，本发明化合物对LoVo细胞增长有好的抑制作用。
实施例33
化合物小鼠单次口服的药代动力学研究
将本发明的化合物制成0.5％甲基纤维素/水均匀混悬液，以10mg/kg灌胃给予CD-1(ICR)小鼠。在给药后0.250、0.500、1.00、2.00、4.00、6.00、8.00和24.0小时的8个时间点收集血浆样品。通过LC-MS/MS方法测定化合物的浓度。
化合物的小鼠药代动力学参数总结在表4中。
表4
实施例 t1/2(h) Cmax(ng·mL-1) AUC0-t(ng·h·mL-1) AUC0-inf(ng·h·mL-1)
1 1.64 9343 98507 98517
4 3.2 9008 43376 43951
5 3.42 8933 30826 31662
14 3.75 10787 77348 78719
21 2.65 7343 42772 42925
22 5.88 7673 59010 63023
23 1.66 6608 22356 24116
24 5.40 15367 161501 171092
25 2.56 16867 70013 70195
26 5.82 7180 46439 48979
a 4.46 3023 12427 17986
b 0.5 713 2604 2779
c 3.71 2377 23051 26374
d 5.82 3130 14885 24053
注：
1)t1/2：消除半衰期；Cmax：最大血浆药物浓度；AUC0-t：从0点时间到最后可测量浓度时间的血浆药物浓度-时间曲线下面积；AUC0-inf：从0点时间到无穷大的血浆药物浓度-时间曲线下面积。
2)实施例a、b、c和d分别是WO2020259601A1中的实施例13、25、42和47。
结果显示，本发明化合物在小鼠中具有好的口服吸收和高的暴露量。
实施例34
MTT法测定实施例1化合物对多种人癌细胞增殖的抑制作用
将复苏的人癌细胞(包括人非小细胞肺癌A549细胞、人乳腺癌HCC1806细胞、人结直肠腺癌HCT116细胞、人卵巢癌OVCAR-3细胞和人大细胞肺癌NCI-H460细胞)进行培养，当生长良好汇合度达到90％左右时用于实验。细胞经胰蛋白酶消化后，800rpm离心5分钟，弃上清，沉淀用新鲜培养基(1640培养基+10％FBS)重悬并计数。将细胞以每孔2000～4000个的密度接种于96孔细胞培养板中，于37℃、5％CO2培养箱中孵育过夜。受试物储备液用DMSO分别按1:3和1:10的比例连续稀释成8个浓度。将5μL每种浓度的稀释液加入到120μL培养基(稀释25倍)中摇动混合。取过夜细胞板去除培养基，每孔加入195μL新鲜培养基，并分别加入5μL含相应浓度受试物的稀释培养基(DMSO终浓度为1‰)，然后将培养板置于37℃、5％CO2培养箱中培养4天。去除原液后，每孔加入100μL含MTT(0.5mg/mL)的新鲜无血清DMEM培养基，继续培养。4小时后，去除原液，每孔加入100μL DMSO，将96孔板避光震荡10分钟，置于多功能读数仪中读取552/690nm波长处的吸光度。细胞存活率(％)＝(OD化合物-OD背景)/(ODDMSO-OD背景)×100，用GraphPad Prism 6.0分析数据。化合物对细胞增殖的抑制活性以细胞存活率对化合物浓度对数为坐标绘图。IC50值以S形剂量反应曲线方程拟合，曲线方程为：Y＝100/(1+10^(LogC-LogIC50))，C是化合物浓度。
实施例1化合物对人癌细胞增殖的抑制作用数据(IC50)见表5。
表5
因此，通过MTT法测定，实施例1的化合物对多种人癌细胞的增殖具有良好的抑制作用。
实施例35
MTT法测定实施例1化合物联合senaparib对人卵巢癌OVCAR-3细胞增殖的协同抑制作用
将复苏的人卵巢癌OVCAR-3细胞培养传代，当生长良好汇合度达到90％左右时用于实验。细胞经胰蛋白酶消化后800rpm离心5分钟，弃上清，沉淀用新鲜培养基(1640培养基+10％FBS)重悬并计数。将细胞以适当密度接种于96孔细胞培养板中，于37℃、5％CO2培养箱中孵育过夜。将受试物储备液分别用DMSO按1:3的比例连续稀释4-5个浓度，然后将5μL每种浓度的稀释液加入到120μL培养基(稀释25倍)中并震动混合。取过夜细胞板去除培养基，每孔加入190μL新鲜培养基，分别加入5μL稀释化合物或5μL含DMSO的培养基(DMSO终浓度为1‰),将培养板置于5％CO2 37℃培养箱中培养3天。去除原液后，每孔加入100μL含MTT(0.5mg/mL)的新鲜无血清DMEM培养基，继续培养。4小时后，去除原液，每孔加入100μLDMSO，将96孔板避光震荡10分钟，置于多功能读数仪中读取552/690nm波长处的吸光度。细胞存活率(％)＝(OD化合物-OD背景)/(ODDMSO-OD背景)×100。使用软件CalcuSyn计算联合指数(CI)。
实施例1的化合物与senaparib联合作用的CI值总结在表6中。
表6.联合指数(CI)
注：CI<0.1表示有强协同作用；0.1<CI<1表示有协同作用，CI>1表示无协同作用。
实验结果表明，实施例1化合物与senaparib联用对抑制人卵巢癌OVCAR-3细胞增殖具有良好的协同作用。
虽然已经充分地描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下，在广泛且等同的条件、制剂和其它参数范围内进行相同实施。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。

Claims (16)

1.式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，A是N或CH；
R0为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基、任选取代的杂芳基、任选的杂芳烷基；
其中，*表示基团与化合物剩余部分的连接位置；
R1为卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基；
R2为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–(SO)R4、–(SO2)R4、–SR4、–NR6R7、–(CO)OR6、–(CO)NR6R7、–(SO2)NR6R7、–NR6(SO2)R4、–((SO)＝NR5)R8、–N＝(SO)R4R8、–SiR5R8R9、–(PO)(OR6)2、–(PO)(OR6)R8或–(PO)(R8)2，其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代；
R3为氢或任选取代的C1-C6烷基；
R4为任选取代的烷基或任选取代的烷芳基，优选的芳基是苯基；
R5为氢、可被任选取代的烷基、–(CO)OR6或–(CO)NR6R7；
R6和R7各自独立为氢、可被任选取代的C1-C10烷基、可被任选取代的碳环基、可被任选取代的杂环基、可被选取代的芳基或可被任选取代的杂芳基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起为可被任选取代的4元至7元环氨基团，所述环氨基团任选含有一个另外的选自O、N和S的杂原子；
R8为C1-C4烷基，或者在–N＝(SO)R4R8基团中，R4和R8与它们所连接的S一起形成5元至8元杂环烷基；和
R9为氢或C1-C4烷基。
2.如权利要求1，式II所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，A、R0、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中：
A是CH；
R0是任选取代的烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基或任选取代的杂芳基；
R1是卤素、任选地被1-6个选自卤素、羟基和-NRaRb的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C6烯基，其中，Ra和Rb各自独立为H或C1-C4烷基；
R2为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；和
R3是C1-C4烷基。
4.权利要求2所述的化合物，其中：
A是CH；
R0是被C1-C4烷基取代的磺酰基、或被1个或2个选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基和氨基取代基取代的吡唑基、吡咯基或咪唑基；在一些实施例中，R0是未被取代的吡唑基、未被取代的吡咯基或未被取代的咪唑基；
R1为卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C2-C4烯基；
R2为任选被1或2个选自C1-C6烷基、卤素、氰基和C1-C4烷基取代的磺酰基的取代基取代的苯基，任选被1或2个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和卤素的取代基取代的吡唑基或吡啶基，或任选被1或2个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和卤素的取代基取代的四氢吡喃基；
R3是C1-C3烷基。
5.如权利要求1，式III所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，A、R1和R2如权利要求1和2中所定义；
R22是氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基。
6.权力要求5所述的化合物，其中：
A是CH；
R22是氢或C1-C3烷基；
R1为卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C2-C4烯基；
R2为任选被1-3个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基、卤素和C1-C4烷基取代的磺酰基取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
7.权利要求1、2或4所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药，其中，R2为任选被1或2个选自C1-C6烷基、卤素、氰基和C1-C4烷基取代的磺酰基的取代基取代的苯基，任选被1或2个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和卤素的取代基取代的吡唑基或吡啶基，或任选被1或2个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和卤素的取代基取代的四氢吡喃基；优选地，R2是：
8.如权利要求1，式IV所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，R1如权利要求1中所定义；
Cy为碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-NR6(SO2)R4或-N＝(SO)R4R8，其中所述碳环基、杂环基、芳基、杂芳基可任选被取代；
R4是任选取代的烷基或任选取代的烷基芳基(优选地，芳基是苯基)；
R6和R7各自独立地为氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者它们所连接的R6和R7一起形成任选取代的4-7元环氨基，其任选包含一个或多个选自O、N和S的另外的杂原子；
R8是C1-C4烷基，或者在-N＝(SO)R4R8中，它们连接的R4和R8一起形成5-8元杂环烷基。
9.权利要求8的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药，其中：
R1为卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C2-C4烯基；
Cy是任选被1或2个选自C1-C6烷基、卤素、氰基和被C1-C4烷基取代的磺酰基的取代基取代的苯基；任选被1或2个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和卤素的取代基取代的吡唑基或吡啶基；或任选被1或2个选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和卤素的取代基取代的四氢吡喃基；优选地，Cy是任选地被C1-C6烷基取代的吡唑基，并且优选地，吡唑基的一个或两个环N原子被取代。
10.权利要求8的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药，其中，A是CH或N；R1为卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C2-C3烯基；Cy是任选被1或2个选自C1-C2烷基、C1-C2烷磺酰基和氰基的取代基取代的苯基；任选被1或2个选自卤素、C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷基取代的吡啶基；或吡唑基的一个N原子任选被C1-2烷基取代的吡唑基。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；
(R)-4-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-4-(邻甲苯基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；
(R)-3-(5-甲基-2-(3-甲基吗啉基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)苄腈；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；
(R)-4-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-4-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-4-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-4-(4-(2-氟苯基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；
(R)-4-(4-(2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；
(R)-4-(4-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1H-)吡唑-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-4-(5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-4-(5-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)-5-乙烯基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；
(R)-4-(5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(丙烯-2-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；
(R)-4-(5-异丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-4-(5-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三氮唑-2-基)-3-甲基吗啉；
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三氮唑-2-基)吗啉；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物。
12.权利要求1～11中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药在制备治疗或预防ATR激酶介导的疾病的药物中的用途，优选的疾病是癌症。
13.权利要求12的用途，所述癌症选自肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。
14.权利要求13的用途，其中所给药物还包括至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐；优选地，所述抗癌药物选自下组中的一种或多种：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、T-DM1、Ofatumumab、Dinutuximab、Blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他、贝利司他、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、Venetoclax、Aldesleukin(重组人白介素-2)、Sipueucel-T(前列腺癌治疗疫苗)、帕博西尼、奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、talazoparib、parmiparib、fluzoparib和senaparib。
15.权利要求13的用途，其中所述药物与放射疗法联用。
16.一种药用组合物，包括权利要求1～15中任一项所述的化合物与可药用载体；优选地，所述组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐；优选地，所述至少一种已知的抗癌药物选自下组：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、T-DM1、Ofatumumab、Dinutuximab、Blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他、贝利司他、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、Venetoclax、Aldesleukin(重组人白介素-2)、Sipueucel-T(前列腺癌治疗疫苗)、帕博西尼、奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、talazoparib、parmiparib、fluzoparib和senaparib。
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