JP4429607B2 - 新規ピリジルシアノグアニジン化合物 - Google Patents
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Description
R1は、水素、ハロゲン、または1個またはそれ以上の直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1-6炭化水素基を表し、該基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルホ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシまたはホスホノによって置換されていてもよく;
Xは、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和二価C1-12炭化水素基を表し、該基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルホ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシまたはホスホノによって置換されていてもよく;
Yは、結合、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、C(O)O、NH、C(O)NH、OC(O)またはNHC(O)を表し;
Zは、5〜12個の環原子を有する芳香族または非芳香族複素環式基を表し、該基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノアルキル、または直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1-4炭化水素基(該炭化水素基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミルまたはアミノアルキルによって置換されていてもよい)によって置換されていてもよく;
R1は、ピリジル環の窒素原子に結合していないものとする]。
本発明は、有効量の式Iの化合物を患者に投与することを含んで成る疾患の治療法または予防法にも関する。
さらに、本発明は、薬剤の製造における式Iの化合物の使用にも関する。
「医薬的に許容される塩」という用語は、酸基または塩基性基を含む式Iの化合物を、それぞれ好適な塩基または酸と反応させることによって生成される塩を意味するものとする。そのような酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、燐酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸およびフマル酸である。そのような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、アンモニアおよびアミンである。
「アルコキシ」という用語は、式−OR[Rは前記のアルキルである]の基を意味するものとする。
「アルキルカルボニル」という用語は、式−C(O)−R[Rは前記のアルキルである]の基を意味するものとする。
「アミノカルボニル」という用語は、式−C(O)−NR'2[各R'は独立に前記のアルキルまたは水素を表す]の基を意味するものとする。
「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、式N(R')−S(O)2−R[Rは前記のアルキルであり、各R'は独立に前記のアルキルまたは水素を表す]の基を意味するものとする。
「アミノ」という用語は、式−NR'2[各R'は独立に前記のアルキルまたは水素を表す]の基を意味するものとする。
R1は、水素、ハロゲン、または1個またはそれ以上の直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1-6炭化水素基を表し;
Xは、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和二価C1-12炭化水素基を表し;
Yは、OまたはC(O)を表し;
Zは、5〜10個の環原子を有する芳香族または非芳香族複素環式基を表す。
R1は、水素を表し;
Xは、直鎖二価C5-10炭化水素基を表し;
Yは、Oを表し;
Zは、5〜10個の環原子を有する芳香族または非芳香族複素環式基を表す。
N−[6−(3−ピリジル−オキシ)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン;
N−[6−(1−イミダゾリル)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン;
N−[6−(2−キノリル−オキシ)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン;
N−[6−(3−ピリジル)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン;
N−[6−(3−キノリル)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン;
N−[6−(5−ピリミジニル)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン。
3−[6−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジン;
3−[6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジン、ヒドロクロリド;
3−[6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジン;
1−[6−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ヘキシル]−イミダゾール;
1−(6−アミノ−1−ヘキシル)−イミダゾール、ヒドロクロリド;
1−(6−アミノ−1−ヘキシル)−イミダゾール;
2−[6−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ヘキシル−オキシ]−キノリン;
2−(6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ)−キノリン。
式Iの化合物は、式II[R1は式Iと同様に定義される]の化合物と、式III[X、YおよびZは式Iと同様に定義される]の化合物とを反応させることによって製造しうる(反応式参照)。
もう一つの側面として、本発明は式Iの化合物の医薬製剤に関する。本発明の製剤は、動物医療用もヒト医療用も、活性成分を医薬的に許容できる担体と共に含み、さらに要すれば、他の治療成分を含んでもよい。担体は、その製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって有害でないという意味で、「許容できる」ものでなければならない。
もう一つの選択肢として、式Iの化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解する滅菌固体調製物、例えば凍結乾燥粉末として提供することもできる。
経眼投与に適した製剤は、微結晶型をとりうる活性成分の滅菌水性調製物の形、例えば水性微結晶懸濁液剤の形を取ることができる。例えば「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」第2巻, 1989などに開示されているリポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、活性成分を経眼投与するために使用することができる。
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトル(300MHz)および13C NMR(75.6MHz)に関して、化学シフト値は、内部テトラメチルシラン(δ=0.00)またはクロロホルム(δ=7.25)またはジュウテリオクロロホルム(13C NMRに関してδ=76.81)基準に対して示す。特定された(一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q))または特定されていない(ブロード(br))多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中点で示す。使用した有機溶媒は無水であった。
3−[6−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の60%水素化ナトリウム(128mg)の懸濁液に、3−ヒドロキシピリジン(262mg)を添加し、混合物を60℃で30分間撹拌した。氷中で冷却した後、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−6−ブロモ−ヘキシルアミン(770mg)(Helv. Chim. Acta 76 891(1993))の溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。氷水を添加し、混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油状物を得、ジエチルエーテルを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって該油状物を精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ= 8.29(bs, 1H), 8.20(m, 1H), 7.18(m, 2H), 4.53(bs, 1H), 4.00(t, 2H), 3.13(q, 2H), 1.80(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.60-1.30(m, 6H)
3−[6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジン、ヒドロクロリド
3−[6−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジン(180mg)を、撹拌しながら45分間にわたってジエチルエーテル中の大過剰の塩化水素で処理し、次に、真空蒸発させた。ジエチルエーテルでトリチュレーションし、デカンテーションし、蒸発させて、標記化合物を無色粉末状物として得た。
1H NMR(DMSO)δ= 8.64(d, 1H), 8.46(d, 1H), 8.08(m, 1H), 8.08(bs, 3H), 7.88(dd, 1H), 4.20(t, 2H), 2.74(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.41(m, 4H)
3−[6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジン
水中の3−[6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジン、ヒドロクロリドの溶液を、水酸化ナトリウムで強アルカリ性にし、クロロホルムで2回抽出した。有機相を乾燥し、真空蒸発させて、油状物を得、さらに精製せずに次の段階に使用した。
1−[6−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ヘキシル]−イミダゾール
イミダゾール(70mg)および1.4Mナトリウムメトキシド(1mL)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−6−ブロモ−ヘキシルアミン(280mg)の溶液を添加し、80〜90℃で30分間加熱した後に、室温で一晩撹拌した。真空蒸発し、次に、アセトンと共に撹拌し、濾過して、濾液を得、該濾液を蒸発させた後に、酢酸エチル/メタノール(4:1)を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ= 7.46(t, 1H), 7.05(t, 1H), 6.90(t, 1H), 4.60(bs, 1H), 3.92(t, 2H), 3.08(q, 2H), 1.76(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.44(m, 2H), 1.32(m, 4H)
1−(6−アミノ−1−ヘキシル)−イミダゾール、ヒドロクロリド
3−[6−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジンの代わりに、1−[6−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ヘキシル]−イミダゾールを使用して、製造例2に記載したように製造した。無色結晶。
1H NMR(DMSO)δ= 14.99(bs, 1H), 9.31(t, 1H), 8.23(bs, 3H), 7.86(t, 1H), 7.71(t, 1H), 4.22(t, 2H), 2.73(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.36(m, 2H), 1.23(m, 2H)
1−(6−アミノ−1−ヘキシル)−イミダゾール
3−[6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジン、ヒドロクロリドの代わりに、1−(6−アミノ−1−ヘキシル)−イミダゾール、ヒドロクロリドを使用して、製造例3に記載したように製造した。無色油状物。
2−[6−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ヘキシル−オキシ]−キノリン
この化合物は、3−ヒドロキシピリジンの代わりに2−ヒドロキシキノリンを使用して、製造例1に記載したように製造した。酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ= 7.66(d, 1H), 7.56(m, 2H), 7.35(bd, 1H), 7.22(m, 1H), 6.70(d, 1H), 4.57(bs, 1H), 4.28(m, 2H), 3.12(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.55-1.35(m, 6H)
2−(6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ)−キノリン
2−[6−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ヘキシル−オキシ]−キノリン(480mg)を、室温で1時間にわたって撹拌しながらジエチルエーテル中の大過剰の塩化水素で処理した。結晶質生成物を濾過によって分離し、水に再溶解し、次に、溶液を水酸化ナトリウムで強アルカリ性にし、クロロホルムで2回抽出した。有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ= 7.66(d, 1H), 7.56(m, 2H), 7.36(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.69(d, 1H), 4.29(m, 2H), 2.70(t, 2H), 1.76(m, 2H), 1.65(bs, 2H), 1.45(m, 6H)
N−[6−(3−ピリジル−オキシ)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン
3−[6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジン(150mg)、S−メチル−N−シアノ−N'−4−ピリジル−イソチオウレア(123mg)、トリエチルアミン(0.18mL)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(3.5mg)およびピリジン(5mL)の混合物を、60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、ピリジンを、真空においてトルエンと共に2回蒸発させて除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得、酢酸エチル/メタノール/アンモニア水(40:10:2.5)を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。純粋画分を集め、蒸発させ、酢酸エチルから結晶化して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO)δ= 9.40(bs, 1H), 8.38(bs, 2H), 8.28(d, 1H), 8.15(dd, 1H), 7.86(bt, 1H), 7.37(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.22(bs, 2H), 4.04(t, 2H), 3.28(q, 2H), 1.74(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.40(m, 4H)
N−[6−(1−イミダゾリル)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン
3−[6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジンの代わりに1−(6−アミノ−1−ヘキシル)−イミダゾールを使用して、実施例1に記載したように製造した。
1H NMR(DMSO)δ= 9.35(bs, 1H), 8.39(m, 2H), 7.86(bt, 1H), 7.61(t, 1H), 7.22(m, 2H), 7.14(t, 1H), 6.88(t, 1H), 3.94(t, 2H), 3.26(q, 2H), 1.70(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.27(m, 4H)
N−[6−(2−キノリル−オキシ)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン
3−[6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジンの代わりに2−(6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ)−キノリンを使用して、実施例1に記載したように製造した。
1H NMR(DMSO)δ=9.39(bs, 1H), 8.38(m, 2H), 7.90(d, 1H), 7.87(bt, 1H), 7.73(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.55(bd, 1H), 7.30-7.10(m, 3H), 6.61(d, 1H), 4.23(m, 2H), 3.27(q, 2H), 1.61(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.39(m, 4H)
N−[6−(3−ピリジル)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン
3−[6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジンの代わりに3−(6−アミノ−1−ヘキシル)−ピリジンを使用して、実施例1に記載したように製造した。
13C NMR(DMSO)δ= 157.0, 150.1, 149.5, 146.9, 145.8, 137.4, 135.6, 123.3, 116.4, 114.5, 41.7, 31.9, 30.4, 28.5, 28.1, 25.8
N−[6−(3−キノリル)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン
3−[6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジンの代わりに3−(6−アミノ−1−ヘキシル)−キノリンを使用して、実施例1に記載したように製造した。
13C NMR(DMSO)δ= 157.0, 151.9, 150.1, 146.2, 145.7, 135.0, 133.7, 128.5, 128.4, 127.7, 127.5. 126,4, 116.4, 114.5, 41.7, 32.1, 30.3, 28.5, 28.1, 25.8
N−[6−(5−ピリミジニル)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン
3−[6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ]−ピリジンの代わりに5−(6−アミノ−1−ヘキシル)−ピリミジンを使用して、実施例1に記載したように製造した。
13C NMR(DMSO)δ= 157.1, 156.6, 156.2, 149.9, 145.5, 135.3, 116.3, 114.4, 41.7, 29.9, 29.2, 28.4, 28.0, 25.7
Claims (5)
- Zは、5〜10個の環原子を有する芳香族複素環式基を表す請求項1に記載の化合物。
- Xは、直鎖飽和二価C5-10炭化水素基を表し;
Zは、5〜10個の環原子を有する芳香族複素環式基を表す請求項1に記載の化合物。 - Zは、ピリジル、イミダゾリル、キノリルまたはピリミジニルを表す請求項2または3に記載の化合物。
- N−[6−(3−ピリジル−オキシ)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン;
N−[6−(1−イミダゾリル)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン;
N−[6−(2−キノリル−オキシ)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン;
N−[6−(3−ピリジル)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン;
N−[6−(3−キノリル)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン;および
N−[6−(5−ピリミジニル)−1−ヘキシル]−N'−シアノ−N''−(4−ピリジル)−グアニジン
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
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