JP4521157B2 - シアノグアニジンプロドラッグ - Google Patents

シアノグアニジンプロドラッグ Download PDF

Info

Publication number
JP4521157B2
JP4521157B2 JP2002544401A JP2002544401A JP4521157B2 JP 4521157 B2 JP4521157 B2 JP 4521157B2 JP 2002544401 A JP2002544401 A JP 2002544401A JP 2002544401 A JP2002544401 A JP 2002544401A JP 4521157 B2 JP4521157 B2 JP 4521157B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyano
ethoxy
guanidino
chlorophenoxy
hexyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2002544401A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2004520282A5 (ja
JP2004520282A (ja
Inventor
エルンスト・トルンダル・ビンデルップ
ペルニル−ユリア・ヴィグ・ヤルナー
Original Assignee
レオ ファーマ アクティーゼルスカブ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by レオ ファーマ アクティーゼルスカブ filed Critical レオ ファーマ アクティーゼルスカブ
Publication of JP2004520282A publication Critical patent/JP2004520282A/ja
Publication of JP2004520282A5 publication Critical patent/JP2004520282A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4521157B2 publication Critical patent/JP4521157B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

本発明は、新しいピリジルシアノグアニジンプロドラッグ及びそれらを含む医薬組成物に関するもので、薬剤製造におけるそれらの使用にも関する。
ピリジルシアノグアニジン、例えばピナシジル（N-1,2,2-トリメチルプロピル-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)グアニジン）は、本来カリウムチャネルオープナーとして発見され、従って抗高血圧薬剤として発展した。ピナシジルの側鎖を、より長いアリール含有側鎖で置き換えると、抗高血圧薬活性の損失を引き起こすが、一方でこのような化合物は、吉田腹水腫瘍を有するラットモデルへの経口投与で抗腫瘍活性を示すことがわかった。
抗増殖活性がある様々な種類のピリジルシアノグアニジンは、例えば EP 660823、WO 98/54141、WO 98/54143、WO 98/54144、WO 98/54145、WO 00/61559 及び WO 00/61561 で開示されている。このような化合物の構造活性相関（SAR）は、C. Schou ら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7 (24), 1997, 第3095〜3100頁で論じられており、その中では、多くのピリジルシアノグアニジンの抗増殖効果を、様々なヒト肺癌細胞ライン及びヒト乳癌細胞ライン並びに正常なヒト繊維芽細胞を用いてインビトロで試験している。この化合物は、また、ヒト肺癌腫瘍異種移植片を有するヌードマウスを用いて、インビボで試験された。SAR 分析に基づいて、特定化合物（N-(6-(4-クロロフェノキシ)ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)グアニジン）が、インビトロでの高い抗増殖活性及びヌードマウスモデルでの強い抗腫瘍活性のため選ばれた。
P-J V Hjarnaa ら、Cancer Res. 59, 1999, 第5751〜5757頁には、化合物 N-(6-(4-クロロフェノキシ)ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)グアニジンのインビトロ及びインビボテストでの更なる試験結果が報告されている。その化合物は、参照例の細胞増殖抑制剤ダウノルビシン及びパクリタクセルに匹敵するインビトロでの効能を示す一方で、正常なヒト内皮細胞に対する抗増殖活性は顕著により低かった。ヒト腫瘍細胞を移植したヌードマウスを用いたインビボ試験において、この化合物は、パクリタクセルのような従来の抗癌剤に耐性のある腫瘍細胞に対してさえ、実質的な抗腫瘍活性を示した。
上記に示した通り、ピリジルシアノグアニジンは、非常に興味深い活性特性を有する有望な抗腫瘍剤である一方で、脂肪親和性が高いので溶解性が乏しい化合物であり、そのままでは、一般に経口投与にしか有効でない。しかしながら、多くの癌患者はその病気のためひどく衰弱した症状にあって、薬の経口投与に関しては患者のコンプライアンスに問題が生じる。
本発明の課題は、溶解特性を改善されたプロドラッグの形状のピリジルシアノグアニジンを提供することであり、このプロドラッグは、非経口投与に適した医薬組成物、即ち液状組成物中に組み合わせ得る。その組成物中にプロドラッグは、組成物投与後に処置有効量の活性化合物に変換されるのに十分な量で溶解する。
更に、ピリジルシアノグアニジンプロドラッグは、経口投与において改善された胃腸吸収を示すことが見出された。従って、本発明のもう1つの課題は、改善された生物学的利用能を有するプロドラッグとしてのピリジルシアノグアニジンの経口調剤を提供することである。
従って、本発明は一般式 I：
Figure 0004521157
 ［式中、X1 及び X2 は独立して結合；直鎖、分枝及び／または環状炭化水素二端基（任意に1つまたはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノで置換されていてよい。）；ヘテロアリーレンまたは非芳香族複素環式炭化水素二端基（これらの全てが任意に1つまたはそれ以上の直鎖、分枝及び／または環状非芳香族炭化水素基、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノで置換されていてよい。）を表わす。
Y1 及び Y2 は独立して結合、エーテル二端基（R'-O-R"）、アミン二端基（R'-N-R"）、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-CO、CO-NH、SO2-N(R')、メチレンまたは N(R')-SO2（ここで、R' 及び R" は独立して4個までの炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素二端基を意味する。）を表わす。
Y3 は O、O-C(O)、C(O)-O、N(R8)（ここで、R8 は水素または C1〜4 アルキルである。）を表わす。
R1 は水素、または任意にフェニルで置換されていてよい直鎖、分枝及び／または環状アルキル；または芳香族炭化水素基を表わす。
R2 はアリール、ヘテロアリールまたは非芳香族複素環式炭化水素基（これらの全てが任意に置換されていてよい。）、テトラヒドロピラニルオキシ、ジ-(C1〜4 アルコキシ)ホスフィノイルオキシまたは C1〜4 アルコキシカルボニルアミノを表わす。


R3 は水素；直鎖、分枝及び／または環状炭化水素基（任意に1つまたはそれ以上の、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニル、C1〜4 アルコキシカルボニル、C1〜4 アルコキシカルボニルアミノ、スルホ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、ホスホノ、スルファミノ、アミノスルホニル、アミノアシルアミノまたはジアルコキシホスフィノイルで置換されていてよい。）；ヘテロアリールまたは非芳香族複素環式炭化水素基（これらの全てが任意に1つまたはそれ以上の直鎖、分枝及び／または環状炭化水素基、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシル、アミノカルボニル、C1〜4 アルコキシカルボニル、C1〜4 アルコキシカルボニルアミノ、スルホ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、ホスホノ、スルファミノ、アミノスルホニル、アミノアシルアミノまたはジアルコキシホスフィノイルで置換されていてよい。）；
Figure 0004521157
 （式中、S は1〜200の整数；R6 は水素または任意に置換されていてよい非芳香族炭化水素基；R7 は独立して水素またはメチルである。）を表わす。
R4 及び R5 は独立して水素；直鎖、分枝及び／または環状炭化水素基（任意にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロまたはシアノで置換されていてよい。）を表わす。
A は水素、任意に置換されていてよい直鎖、分枝及び／または環状炭化水素基、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはチオールを表わす。
m 及び r は独立して0〜4の整数である。n は0または1である。
Z- は薬学的に許容し得るアニオン、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、ヨー化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、硝酸イオンまたはリン酸イオンである。］
で示される化合物に関する。
更に、本発明はまた、R 4 が水素である場合の式 I の化合物の遊離塩基形である式 II：
Figure 0004521157
 （式中、A、R1、R2、R3、R5、X1、X2、Y1、Y2、Y3、m、n 及び r は、上記に示した通りである。）
で示される化合物に関する。
本発明の化合物は、その互変体形、光学異性体またはジアステレオマーをも含むことが理解される。更に本発明は、塩基基または酸基を含む式 I または II の化合物の薬学的に許容し得る塩を含むことが理解される。
患者への式 I または II の化合物の投与において、エステル基 R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COOCHR1- は、酵素により加水分解されて、式 III：
Figure 0004521157
 （式中、A、R2、R4、R5、X1、X2、Y1 及び Y2 は、上記に示した通りである。）
で示される活性化合物を、アルデヒド R 1 CHO と共に遊離する。
本発明において、用語「プロドラッグ」は、活性化合物の生理学的活性を示さない（または必ずしも示さない）が、プロドラッグの投与後に活性化合物を放出するようにインビボで加水分解のような酵素分解を受け得る、活性化合物の誘導体を示すことを意図する。この場合、プロドラッグは、それ自体脂肪親和性の高い活性化合物に、親水性の高い側鎖（プロドラッグに改善された溶解性を付与する）を付けたものから成り、その結果該化合物は、溶液形状での非経口投与または改善された生物学的利用能を得るための経口投与に、より適したものとなる。とりわけ、本発明の化合物のために選ばれる親水性側鎖は、式 R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COOCHR1-（式中、R3、R1、Y3、m、n 及び r は、上記に示した通りである。）のエステル基を含む。
用語「アルキル」は、いずれかの炭素原子から水素原子を除去することにより直鎖、分枝または環状アルカンから誘導される1価の基を示す。この用語は、下位分類の一級、二級及び三級アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロプロピルを含む。
用語「アリール」は、炭素環式芳香族環、または少なくとも1つの環が芳香族、例えばフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、1,4-ジヒドロナフチル、フルオレニルまたはテトラリニルである縮合二環式、三環式または四環式環を示す。
用語「ヘテロアリール」は、複素環式芳香族環、特に O、S 及び N から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する五または六員環、または場合により、少なくとも1つの環が1〜4個のヘテロ原子を有する芳香環、例えばピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、プリニル、キノリニル、クロメニルまたはカルバゾリルである縮合二環式環を示す。
用語「アラルキル」は、アルキル側鎖を有する芳香環、例えばベンジルを示す。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨー素を示す。
用語「アミノスルホニル」は、式 -S(O)2NRa 2（式中、各 Ra は独立して水素またはアルキルを表わす。）の基を示す。
用語「アルキルスルホニルアミノ」は、式 -NRa 2-S(O)2-Rb（式中、各 Ra は独立して水素またはアルキルを、Rb はアルキルを表わす。）の基を示す。
用語「アルキルカルボニル」は、式 -C(O)Rb（式中、Rb は上記の通りである。）の基を示す。
用語「アミノ」は、式 -N(Ra)2（式中、各 Ra は独立して水素またはアルキルである。）の基を示す。
用語「アルキルカルボニルアミノ」は、式 -NRaC(O)Rb（式中、Ra 及び Rb は上記の通りである。）の基を示す。
用語「アルコキシ」は、式 ORb（式中、Rb は上記の通りである。）の基を示す。
用語「アルコキシカルボニル」は、式 -C(O)-ORb（式中、Rb は上記の通りである。）の基を示す。
用語「アミノアシルアミノ」は、式 -NH-C(O)-Rc-NH2（式中、Rc は天然アミノ酸、H2N-Rc-COOH またはその鏡像異性体から知られる二端基である。）の基を示す。
用語「アミノカルボニル」は、式 -C(O)-NRa 2（式中、各 Ra は独立して水素またはアルキルを表わす。）の基を示す。
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、式 -NRa-C(O)-ORb（式中、Ra 及び Rb は上記の通りである。）の基を示す。
用語「炭化水素」は、1つまたはそれ以上の二重または三重炭素-炭素結合を含んでいてよく、分枝または直鎖部と合わせて環状部を含んでいてよい、水素及び炭素原子のみを含む化合物を示す。この用語は、O、S または N から選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する飽和または部分飽和の環状化合物、または場合により、1〜4個のヘテロ原子を有する縮合二環式環、例えばピロリジニル、3-ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニルを示す「非芳香族複素環」とも称され得る。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、適当な無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と、塩基基を含む式 I または II の化合物を反応させることによって調製される塩を示す。酸基を含む式 II の化合物の薬学的に許容し得る塩は、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアなどと反応させることによって調製され得る。
（式 I または II の化合物の好ましい態様）
本発明の好ましい態様では、X1 及び Y1 は、共に結合であり、X2 は4〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素二端基であり、Y2 は、O、S、C(O) またはメチレンであり、R2 は任意に置換されていてよいアリール、ヘテロアリール、ジ-(C1〜4 アルコキシ)ホスフィノイルオキシ、C1〜4 アルコキシカルボニルアミノまたはテトラヒドロピラニルオキシであり、Y3 は O または N(R8)（ここで、R8 は水素または C1〜4 アルキルである。）であり、R3 は水素、直鎖または分枝 C1〜6 アルキル、C3〜6 シクロアルキル、C2〜6 アルケニルまたは C2〜6 アルキニル（これらの全てが任意にアミノ、カルボキシ、アミノカルボニルまたは C1〜4 アルコキシカルボニルで置換されていてよい。）；任意に置換されていてよいアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたは
Figure 0004521157
 （式中、S は1〜200の整数であり、R6 は水素または C1〜4 アルキルであり、R7 は水素またはメチルである。）であり、R1 は水素、直鎖または分枝 C1〜4 アルキル、アラルキルまたはアリールであり、A、R4 及び R5 は、全て水素であり、m 及び n は独立して0または1であり、r は0であり、Z- は、薬学的に許容し得るアニオン、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、ヨー化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオンまたは硝酸イオンである。
式 I または II の化合物の他の態様では、m 及び n は0、R3 は直鎖または分枝 C1〜6 アルキル（任意にアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニル、C1〜4 アルコキシカルボニル、C1〜4 アルコキシカルボニルアミノ、スルホ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、ホスホノ、スルファミノ、アミノスルホニル、アミノアシルアミノまたはジアルコキシホスフィノイルで置換されていてよい。）である。
式 I または II の化合物の更に他の態様では、n は1、m は0、Y3 は NR8（ここで、R8 は上記の通りである。）、R3 は水素；直鎖または分枝 C1〜6 アルキル（任意にアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニル、C1〜4 アルコキシカルボニル、C1〜4 アルコキシカルボニルアミノ、スルホ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、ホスホノ、スルファミノ、アミノスルホニル、アミノアシルアミノまたはジアルコキシホスフィノイルで置換されていてよい。）であり；R3 及び R8 は、Y3 の窒素原子と共に、五、六または七員環を形成する。
式 I または II の化合物の更なる態様では、n は1、m は0、Y3 は O、R3 は直鎖または分枝 C1〜6 アルキル（任意にアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニル、C1〜4 アルコキシカルボニル、C1〜4 アルコキシカルボニルアミノ、スルホ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、ホスホノ、スルファミノ、アミノスルホニル、アミノアシルアミノまたはジアルコキシホスフィノイルで置換されていてよい。）である。
式 I または II の化合物の更なる態様では、n は1、m は0または1、Y3 は O、R3 は R6-(O-CH2-CH2)S であり、ここで、S は1〜150の整数、特に1〜120、好ましくは1〜80、より好ましくは1〜50、例えば1〜30、例えば1〜20であり、R6 は水素、メチルまたはエチルである。この態様の中で特に好ましくは、S は2〜10の整数、例えば3、4または5であり、R6 はメチルである。
式 I または II の化合物の更に好ましい態様では、n は1、m は0、Y3 は O、R3 は五、六または七員の非芳香族複素環式炭化水素基である。この態様の中で特に好ましくは、R3 はピロリジニル、ピペリジルまたはヘクサヒドロ-1H-アゼピニルである。
式 I または II の化合物の好ましい態様では、R2 は任意に置換されてよいアリール、特に任意にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4 アルキル、C1〜4 アルコキシ、C1〜4 アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、スルファモイルまたは C1〜4 ヒドロキシアルキルからなる群から選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてよいフェニルである。特に好ましい置換基は、ハロゲン、例えば塩素基である。
式 I または II の化合物の更に好ましい態様では、X1 は結合、及び X2 は C4〜12 炭化水素二端基、または Y1 は結合、及び X2 は O である。
式 I の特定化合物の例を、以下の表に示す。
Figure 0004521157
Figure 0004521157
（一般的調製法）
式 I の化合物は、式 III：
Figure 0004521157
 （式中、A、R2、R4、R5、X1、X2、Y1 及び Y2 は、上記の通りである。）
で示される化合物と、式 IV：
Figure 0004521157
 （式中、R1、R3、Y3、m、n 及び r は上記の通りであり、B は脱離基、例えば Cl、Br または I である。加えて、R3 及び Y3 は任意に保護基を含んでいてよい。）
で示される化合物と反応することによって調製され得る。
式 III の化合物及び式 IV の化合物の反応は、場合により保護基の除去後、式 I の化合物を与えるために、無溶媒条件下、または不活性溶媒（例えばアセトニトリル）中、室温〜150℃の温度で行われ得る。
式 IV の化合物は、文献から知られており、或いは、当業者に既知の方法、例えば、式 V：
R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-C(=O)-B V
（式中、R3、Y3、B、m、n 及び r は、式 IV で示した通りであり、n が1のとき、m は0でない。）
で示されるカルボン酸ハロゲンと、式 VI：
R1-C(=O)-H VI
（式中、R1 は上記の通りである。）
で示されるアルデヒドとを、場合により、触媒、例えば無水塩化亜鉛または無水塩化アルミニウムの存在下、反応する方法により調製され得る。
n が1、m が0のとき、式 IV の化合物は、式 VII：
R3-(CH2)r-Y3-H VII
（式中、R3、Y3 及び r は式 IV で示した通りである。）
で示される化合物と、式 VIII：
Figure 0004521157
 （式中、R1 及び B は上記に示した通りである。）
で示される化合物との反応により調製され得る。
式 VII の化合物及び式 VIII の化合物の反応は、室温〜70℃の温度で、不活性有機溶媒（例えばジクロロメタン）中、適当な塩基（例えばピリジン）の存在下、行われ得る。
他の方法では、B が塩素である式 IV の化合物は、式 IX：
R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COO-M+ IX
［式中、R3、Y3、m、n 及び r は、式 V で示した通りであり、M+ は適当な金属カチオン（例えばアルカリ金属カチオン）または三級アンモニウムイオンである。］
で示される化合物と、式 X：
X-CH(R1)-Cl X
（式中、R1 は上記の通りであり、X はヨー素、臭素またはクロロスルホニルオキシである。）
で示される化合物との反応によって調製される。
式 IX 及び式 X の化合物間の反応は、X がヨー素または臭素のとき、適した溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中、適した温度（例えば室温）で行われ得る。X がクロロスルホニルオキシのとき、この反応は、Synthetic Communications 14、第857〜864頁（1984）で開示されているような、相転移条件下で行われ得る。
B が塩素である式 IV の化合物は、アセトンまたはアセトニトリル中でのヨー化ナトリウムとの反応によって、B がヨー素である対応化合物に転換され得る。
式 V、VI、VII、VIII、IX 及び X の化合物は、いずれも文献で知られており、また、当業者に既知の方法で調製され得る。
式 III の化合物は文献で知られており、例えば EP 660823、WO 98/54141、WO 98/54143、WO 98/54144、WO 98/54145、WO 00/61559 及び WO 00/61561 に開示されている方法のいずれかによって調製され得る。
R4 が水素である式 I の化合物は、適当な不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中、適当な塩基（例えば重炭酸ナトリウム水溶液）により、式 I の化合物の溶液を処理することによって、式 II の対応遊離塩基に転化され得る。式 II の遊離塩基は、適当な不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中、式 ZH（ここで、Z は上記の通りである。）の適当な酸により、式 II の化合物の溶液を処理することによって、式 I の塩に再転化され得る。
（医薬組成物）
もう1つの態様として、本発明は、増殖性疾患を処置するための、式 I または II の化合物の医薬調剤に関する。本発明の調剤は、動物及び人間の両方の医療に使用するためのもので、活性成分と共に、薬学的に許容し得るキャリヤー及び任意に他の処置用成分を含む。キャリヤーは、調剤の他成分と適合性であり、かつ被投与体にとって有害ではない、という意味で「許容し得る」ものでなければならない。
好ましくは、活性成分は調剤の0.1〜100重量%を占める。好ましくは、調剤の投薬単位は、式 I または II の化合物を0.07 mg 〜1 g 含む。
用語「投薬単位」は、活性物質そのものまたは活性物質と薬学的な固体もしくは液状希釈剤もしくはキャリヤーとの混合物から成る物理的及び化学的に安定な単位投与量として存在し、たやすく扱い、包装できる、患者に投与し得る単一即ち個々の投与量を意味する。
調剤は、例えば経口投与（徐放性または遅延放出性を含む）、直腸投与、非経口投与（皮下、腹膜内、筋肉内、関節内及び静脈内投与を含む）、経皮投与、眼投与、局所投与、鼻投与または口腔投与に適した形状のものを含む。
調剤は、投薬単位の形状で都合よく提供し得、薬学分野でよく知られたいずれかの方法、例えば Remington によって The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000 で開示されているような方法によって調製され得る。全ての方法は、1つまたはそれ以上の副成分を構成するキャリヤーに活性成分を組み合わせる段階を含む。一般に、調剤は均一に十分に、活性成分を液状キャリヤー、微粉末固体キャリヤーまたはその両方と組み合わせ、必要とあらば、その生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
経口投与に適した本発明の調剤は、各々に予め決まった活性成分の量を含む個別の単位形状（例えばカプセル、小袋、タブレットまたは錠剤）；粉または顆粒の形状；水性液体または非水性液体（例えばエタノールまたはグリセロール）中の溶液または懸濁物の形状；または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの形状であり得る。このような油は、食用油、例えば綿実油、胡麻油、ココヤシ油または落花生油であり得る。水性懸濁物に適した分散剤または懸濁剤は、合成または天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アルギネート、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー及びポリビニルピロリドンを包含する。活性成分はボーラス、舐剤またはペーストの形状でも投与され得る。
タブレットは、活性成分を任意に1つまたはそれ以上の副成分とともに、圧縮または成形することによって製造し得る。圧縮タブレットは、適した機械で、流動性形状、例えば粉末または顆粒の形状の活性成分を、任意に結合剤（例えばラクトース、グルコース、澱粉、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ナトリウムアルギネート、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど）、滑沢剤（例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）、崩壊剤（例えば澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドンなど）、または分散剤（例えばポリソルベート 80）と混合して圧縮することによって調製し得る。成形タブレットは、適した機械で、粉末の活性成分及び適したキャリヤーの混合物を不活性液状希釈剤で湿らせて成形することによって調製し得る。
直腸投与向けの調剤は、本発明の化合物を水に可溶または不溶の低融点固体（例えばココアバター、水素化植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの脂肪酸エステル）と混合した坐薬の形状であり得、またはミリスチルパルミテートを用いてエリキシル剤を調製してもよい。
非経口投与に適した調剤は、好ましくは被投与体の血液と等浸透圧（例えば、等浸透圧塩水、等浸透圧グルコース溶液またはバッファー溶液）である、活性成分の殺菌した油性または水性調剤から成ることが好ましい。調剤は、例えばバクテリアを通さないフィルターを通す濾過、調剤への殺菌剤の添加、調剤への照射または加熱によって、都合よく殺菌し得る。例えば Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994 で開示されているリポソーム調剤も、非経口投与に適している。
式 I の化合物は、殺菌された固体調剤、例えば、使用直前に殺菌された溶媒に容易に溶解する凍結乾燥粉末として提供することもできる。
経皮的な調剤は、硬膏または膏薬の形状であり得る。
眼投与に適した調剤は、例えば水性の微結晶懸濁液の形状である、微結晶形状であり得る活性成分の殺菌された水性製剤の形状であり得る。例えば Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989 で開示されているリポソーム調剤または生物分解性ポリマー系も、活性成分を眼投与に供するために使用し得る。
局所または眼投与に適した調剤は、液体または半液体の製剤、例えばリニメント剤、ローション、ジェル、塗布剤、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョン、例えばクリーム、軟膏またはペースト；溶液または懸濁液、例えば滴剤を含む。
鼻または口腔投与に適した調剤は、粉末、セルフプロペリング及びスプレーの調剤、例えばエーロゾル及びアトマイザーを含む。
前記成分に加えて、式 I または II の化合物の調剤は、1つまたはそれ以上の添加剤、例えば希釈剤、バッファー、香料、着色剤、表面活性剤、増粘剤、防腐剤、例えばメチルヒドロキシベンゾエート（酸化防止剤を含む）、乳化剤などを含み得る。
本発明を使用した全身的処置法において、式 I または II の化合物の一日投与量は、体重1 kg 当たり0.001〜500 mg、好ましくは哺乳動物の体重1 kg 当たり0.002〜100 mg、例えば0.003〜20 mg/kg、または0.003〜5 mg/kg であり、これは典型的には大人の人間に対する一日の投与量0.01〜37000 mg に相当する。しかしながら、本発明はより長い間隔で、例えば一週間、三週間、または一月おきに投与することを意図した化合物及び組成物も提供している。皮膚疾患の局所処置法において、式 I または II の化合物を0.1〜750 mg/g、好ましくは0.1〜500 mg/g、例えば0.1〜200 mg/g 含む軟膏、クリームまたはローションを投与する。眼科における局所使用において、式 I または II の化合物を0.1〜750 mg/g、好ましくは0.1〜500 mg/g、例えば0.1〜200 mg/g 含む軟膏、滴剤またはジェルを投与する。経口組成物は、好ましくはタブレット、カプセルまたは滴剤として、式 I または II の化合物を投与量単位当たり0.07〜1000 mg、好ましくは0.1〜500 mg 含んで調製される。
好ましい態様では、本発明は、増殖性疾患の処置に用いられる1つまたはそれ以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせて、式 I または II の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物と共に使用し得る増殖性疾患の処置に使用される化合物の例は、S-トリアジン誘導体（例えば、アルトレタミン）、酵素（例えば、アスパラギナーゼ）、抗生物質（例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビシン、イダルビシン、ミトマイシン、エピルビシン及びプリカマイシン）、アルキル化薬（例えば、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン及びチオテパ）、代謝拮抗物質（例えば、クラドリビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、ペントスタチン及びチオグアニン）、細胞分裂抑制剤（例えば、エトポシド、パクリタクセル、テニポシド、ビンブラスチン、ビノレルビン及びビンクリスチン）、
ホルモン剤、例えばアロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン及びプレドニソン）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フォルメエスタン及びレトロゾール）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）、生物反応修飾剤（例えば、アルデスロイキン及び他のインターロイキンのようなリンフォカイン）、インターフェロン（例えば、インターフェロン-α）、成長因子（例えば、エリスロポイエチン、フィルグラスチム及びサグラモスチム）、分化剤（例えば、ビタミン D 誘導体及び全トランスレチノイン酸）、免疫調整剤（例えば、レバミソール）、単クローン抗体、腫瘍壊死因子α及び血管形成抑制剤を含む。最後に、化合物とは言いがたいが、電離放射線は、新生物疾患の処置に非常に有効であり、本発明の化合物と組み合わせ得る。患者が抗新生物処置を受けることによって、ひどい副作用がしばしば体験されるため、それ自身には抗新生物作用はないが、副作用を和らげる助けをする処置剤を投与することもしばしば望ましい。このような化合物は、アミホスチン、ロウコボリン及びメスナを含む。
特に、抗新生物化合物、例えばパクリタクセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、ドクソルビシン及びメルファランは、本発明の組み合わせ組成物中で有用であり得る。
本発明の組み合わせ組成物は、化合物の混合物として、または同時もしくは連続投与することを意図した各化合物として提供し得ると考えられる。連続投与療法の場合の時間間隔は、熟練した医者または獣医によって決定される。
更に、本発明は、増殖性疾患または症状を処置または改善する方法であって、それを必要とする患者に、前記増殖性疾患または症状の処置または改善に効果がある十分な量の式 I または II の化合物（この化合物は、投与後に酵素的に加水分解されて式 III の化合物を与える。）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する（任意に他の抗新生物化合物及び／または電離放射線を伴ってもよい。）。
特に、この方法によって処置される増殖性疾患または症状は、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄形成異常病、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、頭部癌、脳腫瘍または頚部癌、尿路癌、腎臓癌または膀胱癌、悪性黒色腫、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌を含む、様々な癌及び新生物疾患または症状を含む。
本発明はまた、上記に示した通り任意に他の抗新生物化合物を伴っていてもよい、式 I または II の化合物の薬剤製造における使用に関する。特に、前記薬剤は増殖性疾患、例えば上記のような癌の処置に使用することを意図する。
上記に示したように、本発明の化合物を非経口（例えば、静脈注射または注入用の液状溶液、好ましくは水溶液）で投与することが好ましい。本発明の化合物の適当な投与量は、とりわけ患者の年齢及び症状、処置する疾患のひどさ及び医師に既知の他の因子に依存する。化合物は、様々な投与スケジュールで（例えば毎日または週間隔で）経口または非経口で投与し得る。一般に、1回の投与量は0.1〜400 mg/kg 体重の範囲内であり得る。非経口では、化合物はボーラスとして（即ち、全投与量を一度に）、または1日に2回またはそれ以上に分けて、または好ましくは静脈内注入で投与し得る。
本発明は、請求項で本発明の範囲を限定するわけではなく、以下の実施例で更なる詳細を示す。
（実施例）
1H 核磁気共鳴（NMR）（300 MHz）スペクトル及び 13C NMR（75.6 MHz）スペクトルについて、化学シフト値は、内部テトラメチルシラン（δ=0.00）、クロロホルム（δ=7.25）、または重水素クロロホルム（13C NMR についてδ=76.81）に対して記述されている。［一重項（S）、二重項（d）、三重項（t）、四重項（q）またはなし（broad（br）］で定義された多重項の値は、範囲が記載されない限り、近似中心点で与えられる。使用した有機溶媒は、無水であった。
（調製例１）
クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネート
クロロ蟻酸クロロメチル（2.94 ml）を、トリエチレングリコールモノメチルエーテル（4.70 ml）のジクロロメタン（30 ml）氷冷溶液に加え、続いてピリジン（2.93 ml）を、温度が10℃以下を保つ速度で添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を0.5 M HCl で2回、続いて水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、真空蒸発、続いて真空蒸留し、0.03 mbar において、沸点102〜108℃で、標記化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR（CDCl3）δ=5.73（s, 2H）、4.37（m, 2H）、3.75（m, 2H）、3.70〜3.60（m, 6H）、3.55（m, 2H）、3.38（s, 3H）
（調製例２）
クロロメチル2-(2-メトキシエトキシ)-エチルカルボネート
この化合物は、トリエチレングリコールモノメチルエーテルの代わりにジエチレングリコールモノメチルエーテルを用いた以外は、調製例１に示した方法に従って調製した。無色の油状物、0.03 mbar での沸点80〜82℃。
1H NMR（CDCl3）δ=5.74（s, 2H）、4.38（m, 2H）、3.75（m, 2H）、3.66（m, 2H）、3.55（m, 2H）、3.38（s, 3H）
（調製例３）
クロロメチル2-メトキシエチルカルボネート
この化合物は、トリエチレングリコールモノメチルエーテルの代わりにエチレングリコールモノメチルエーテルを用いた以外は、調製例１に示した方法に従って調製した。無色の油状物、0.03 mbar での沸点36℃。
1H NMR（CDCl3）δ=5.74（s, 2H）、4.37（m, 2H）、3.64（m, 2H）、3.40（s, 3H）
（調製例４）
1-クロロエチル2-(2-メトキシエトキシ)-エチルカルボネート
この化合物は、トリエチレングリコールモノメチルエーテルの代わりにジエチレングリコールモノメチルエーテルを、クロロ蟻酸クロロメチルの代わりにクロロ蟻酸1-クロロエチルを用いた以外は、調製例１に示した方法に従って調製した。無色の油状物、0.03 mbar での沸点82〜88℃。
13C NMR（CDCl3）δ=152.9、84.6、71.9、70.6、68.7、67.8、59.1、25.2
（調製例５）
ヨードメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネート
クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネート（9 g）を、ヨー化ナトリウム（21.07 g）のアセトン（45 ml）溶液に添加した。40℃で2.5時間攪拌した後、反応混合物を氷冷し、濾過及び真空蒸発を行った。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び真空蒸発した。溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（1：1）を用い、シリカゲルによって精製することにより、標記化合物を薄黄色の油状物として得た。
1H NMR（CDCl3）δ=5.95（s, 2H）、4.37（m, 2H）、3.74（m, 2H）、3.7〜3.5（m, 8H）、3.38（s, 3H）
（調製例６）
1-ヨードエチル2-(2-メトキシエトキシ)-エチルカルボネート
この化合物は、クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりに1-クロロエチル2-(2-メトキシエトキシ)-エチルカルボネートを用いた以外は、調製例５に示した方法に従って調製した。得られた油状物は、標記化合物を35%、開始材料を65%含んでいた。この混合物を、更なる精製なしに次の段階で使用した。
（調製例７）
クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-アセテート
この化合物は、Synthetic Communications 14, 第857〜864頁, (1984) に示された一般方法の記載に従って、2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ酢酸及びクロロ硫酸クロロメチルから調製した。得られた油状物は真空蒸留によって精製した（0.06 mbar での沸点130〜132℃）。
13C NMR（CDCl3）δ=168.8、72.0、71.1、70.7、70.6、70.6、70.6、68.6、68.5、59.0
（調製例８）
クロロメチル2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネート
トリエチレングリコールモノメチルエーテルの代わりにテトラエチレングリコールモノメチルエーテルを使用した以外は、調製例１に示した方法に従って調製した。黄色の油状物。
13C NMR（CDCl3）δ=153.4、72.2、72.0、70.7、70.7、70.6、70.5、68.6、68.1、59.0
（調製例９）
ヨードメチル2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネート
クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりにクロロメチル2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートを使用した以外は、調製例５に示した方法に従って調製した。赤黄色の油状物で、更なる精製なしに次の工程で使用した。
1H NMR（CDCl3）δ=5.95（s, 2H）、4.36（m, 2H）、3.74（m, 2H）、3.70〜3.50（m, 12H）、3.38（s, 3H）
（調製例１０）
クロロメチルベンジルスクシネート
2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-酢酸の代わりに琥珀酸モノベンジルエステルを使用した以外は、調製例７に示した方法に従って調製した。得られた油状物は真空蒸留によって精製した（0.4 mbar での沸点145〜151℃）。
13C NMR（CDCl3）δ=171.6、170.4、135.6、128.6、128.4、128.3、68.8、66.7、29.0、28.8
（調製例１１）
N-tert-ブトキシカルボニル-(L)-バリンクロロメチルエステル
2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-酢酸の代わりに N-tert-ブトキシ-カルボニル-(L)-バリンを使用した以外は、調製例７に示した方法に従って調製した。得られた油状物はシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR（CDCl3）δ=5.87（1H, d）、5.62（1H, d）、5.0（1H, br）、4.27（1H, m）、2.17（1H, m）、1.45（9H, s）、1.00（3H, d）、0.93（3H, d）
（調製例１２）
N-tert-ブトキシカルボニル-グリシンクロロメチルエステル
2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-酢酸の代わりに N-tert-ブトキシ-カルボニル-グリシンを使用した以外は、調製例７に示した方法に従って調製した。
1H NMR（CDCl3）δ=5.75（2H, s）、5.05（1H, br）、3.99（2H, d）、1.46（9H, s）
（調製例１３）
クロロメチル2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネート
トリエチレングリコールモノメチルエーテルの代わりにペンタエチレングリコールモノメチルエーテルを使用した以外は、調製例１に示した方法に従って調製した。黄色の油状物。
1H NMR（CDCl3）δ=5.73（s, 2H）、4.37（m, 2H）、3.74（m, 2H）、3.65（m, 14H）、3.55（m, 2H）、3.38（s, 3H）
（調製例１４）
クロロメチル2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネート
トリエチレングリコールモノメチルエーテルの代わりにヘキサエチレングリコールモノメチルエーテルを使用した以外は、調製例１に示した方法に従って調製した。黄色の油状物。
1H NMR（CDCl3）δ=5.74（s, 2H）、4.37（m, 2H）、3.75（m, 2H）、3.65（m, 18H）、3.53（m, 2H）、3.38（s, 3H）
（調製例１５）
ヨードメチル2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネート
クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりにクロロメチル2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートを使用した以外は、調製例５に示した方法に従って調製した。溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（1：1）を用い、シリカゲルによって精製することにより、標記化合物を薄黄色の油状物として得た。
1H NMR（CDCl3）δ=5.95（s, 2H）、4.36（m, 2H）、3.74（m, 2H）、3.65（m, 14H）、3.64（m, 2H）、3.38（s, 3H）
（調製例１６）
ヨードメチル2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネート
クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりにクロロメチル2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートを使用した以外は、調製例５に示した方法に従って調製した。溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（1：1）を用い、シリカゲルによって精製することにより、標記化合物を薄黄色の油状物として得た。
1H NMR（CDCl3）δ=5.95（s, 2H）、4.36（m, 2H）、3.74（m, 2H）、3.65（m, 18H）、3.55（m, 2H）、3.38（s, 3H）
（調製例１７）
クロロメチル3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルカルボネート
トリエチレングリコールモノメチルエーテルの代わりに3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロパノールを使用した以外は、調製例１に示した方法に従って調製した。無色の油状物。
1H NMR（CDCl3）δ=5.73（s, 2H）、4.7（Br, 1H）、4.29（t, 2H）、3.22（q, 2H）、1.90（m, 2H）、1.44（s, 9H）
（調製例１８）
ヨードメチル3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルカルボネート
クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりにクロロメチル3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルカルボネートを使用した以外は、調製例５に示した方法に従って調製した。得られた黄色の油状物を、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（2：1）を用い、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。薄黄色の油状物。
1H NMR（CDCl3）δ=5.95（s, 2H）、4.68（Br, 1H）、4.29（t, 2H）、3.21（q, 2H）、1.89（m, 2H）、1.44（s, 9H）
（調製例１９）
クロロメチル N-(3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル)-カルバメート
クロロ蟻酸クロロメチル（2.84 g）のジクロロメタン（10 ml）溶液を、3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルアミン（3.49 g）及びジイソプロピルエチルアミン（3.10 g）のジクロロメタン（30 ml）氷冷溶液に、攪拌しながら滴加した。室温で更に3時間攪拌した後、混合物を氷冷した0.5 M 塩酸で、続いて水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発し、標記化合物を無色の結晶として得た。
1H NMR（CDCl3）δ=5.75（s, 2H）、5.74（Br, 1H）、4.77（Br, 1H）、3.27（q, 2H）、3.19（q, 2H）、1.65（m, 2H）、1.44（s, 9H）
（調製例２０）
ヨードメチル N-(3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル)-カルバメート
クロロメチル N-(3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル)-カルバメート（2 g）及びヨー化ナトリウム（4.5 g）のアセトニトリル（15 ml）溶液を、室温で1時間攪拌し、真空蒸発し、ジクロロメタンに再溶解した後、濾過した。濾液を真空蒸発し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（1：2）を用い、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を無色の結晶として得た。
1H NMR（CDCl3）δ=5.97（s, 2H）、5.65（Br, 1H）、4.77（Br, 1H）、3.26（q, 2H）、3.19（q, 2H）、1.66（m, 2H）、1.44（s, 9H）
（調製例２１）
クロロメチル5-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ペンタノエート
この化合物は、2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-酢酸の代わりに5-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-吉草酸を使用した以外は、調製例７に示した方法に従って調製した。粗生成物を、ジエチルエーテル及び水の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空蒸発により、無色の油状物を得て、更なる精製なしに次の段階で使用した。
1H NMR（CDCl3）δ=5.70（s, 2H）、4.6（Br, 1H）、3.13（q, 2H）、2.42（t, 2H）、1.69（m, 2H）、1.53（m, 2H）、1.44（s, 9H）
（調製例２２）
ヨードメチル5-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ペンタノエート
クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりにクロロメチル5-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ペンタノエートを使用した以外は、調製例５に示した方法に従って調製した。冷凍庫内で結晶化する無色の油状物。
1H NMR（CDCl3）δ=5.90（s, 2H）、4.55（q, 1H）、3.12（q, 2H）、2.36（t, 2H）、1.66（m, 2H）、1.52（m, 2H）、1.44（s, 9H）
（調製例２３）
クロロメチル tert-ブチルスクシネート
2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-酢酸に代わってモノ-tert-ブチルスクシネートを使用した以外は、調製例７に示した方法に従って調製した。粗生成物は、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（9：1）を用い、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR（CDCl3）δ=5.71（s, 2H）、2.7〜2.5（m, 4H）、1.45（s, 9H）
（調製例２４）
クロロメチル N-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-カルバメート
クロロ蟻酸クロロメチル（1.69 g）のジクロロメタン（5 ml）溶液を、tert-ブチルグリシネート、塩酸塩（2.0 g）及びジイソプロピルエチルアミン（3.7 g）のジクロロメタン（20 ml）氷冷溶液に攪拌しながら滴加した。室温で更に2時間攪拌後、混合物を氷冷した0.5 M 塩酸で、続いて水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発し、標記化合物を無色の粉体として得た。
1H NMR（CDCl3）δ=5.75（s, 2H）、5.42（Br, 1H）、3.91（d, 2H）、1.48（s, 9H）
（調製例２５）
ヨードメチル N-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-カルバメート
クロロメチル N-(3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル)-カルバメートの代わりにクロロメチル N-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-カルバメートを使用した以外は、調製例２０に示した方法に従って調製した。薄黄色の粉体。
1H NMR（CDCl3）δ=5.97（s, 2H）、5.34（Br, 1H）、3.88（d, 2H）、1.47（s, 9H）
（調製例２６）
クロロメチル1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルカルボネート
トリエチレングリコールモノメチルエーテルの代わりに1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジンを使用した以外は、調製例１に示した方法に従って調製した。薄赤色の油状物。
1H NMR（CDCl3）δ=5.73（s, 2H）、4.88（m, 1H）、3.71（m, 2H）、3.26（m, 2H）、1.93（m, 2H）、1.72（m, 2H）、1.46（s, 9H）
（調製例２７）
ヨードメチル1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルカルボネート
クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりにクロロメチル1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルカルボネートを使用した以外は、調製例５に示した方法に従って調製した。得られた油状物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（3：1）を用い、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。黄色の油状物。
1H NMR（CDCl3）δ=5.95（s, 2H）、4.87（m, 1H）、3.71（m, 2H）、3.26（m, 2H）、1.93（m, 2H）、1.71（m, 2H）、1.46（s, 9H）
（調製例２８）
クロロメチル(tert-ブトキシカルボニルメチル)-カルボネート
トリエチレングリコールモノメチルエーテルの代わりに tert-ブチルグリコレートを使用した以外は、調製例１に示した方法に従って調製した。無色の油状物。
1H NMR（CDCl3）δ=5.76（s, 2H）、4.58（s, 2H）、1.49（s, 9H）
（調製例２９）
ヨードメチル(tert-ブトキシカルボニルメチル)-カルボネート
クロロメチル tert-ブトキシカルボニルメチルカルボネート（6.45 g）を、ヨー化ナトリウム（16.5 g）のアセトニトリル（65 ml）溶液に添加した。40℃で4時間攪拌した後、反応混合物を氷冷し、濾過し、真空蒸発した。残渣をジクロロメタンに溶かし、炭酸水素ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、真空蒸発した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（3：1）を用い、シリカゲルにより精製することによって、標記化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR（CDCl3）δ=5.98（s, 2H）、4.56（s, 2H）、1.49（s, 9H）
（調製例３０）
α-クロロベンジル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネート
クロロ蟻酸α-クロロベンジル（1 g）を、トリエチレングリコールモノメチルエーテル（0.7 ml）のジクロロメタン（5 ml）氷冷溶液に加え、続いてピリジン（0.43 ml）を、温度が10℃以下を保つ速度で添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を0.5 M HCl で2回、続いて水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、真空蒸発、真空蒸留し、続いて溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（1：1）を用い、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって標記化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR（CDCl3）δ=7.54（m, 2H）、7.41（m, 3H）、7.26（s, 1H）、4.40（m, 2H）、3.76（m, 2H）、3.66（m, 4H）、3.63（m, 2H）、3.53（m, 2H）、3.36（s, 3H）
（実施例１）
1-[2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（1.13 g）及びクロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネート（1.95 g）の混合物を、予め100℃に加熱した油浴の中に入れた。15分後、透明なオレンジ色の溶融物が形成され、更に45分後、混合物を室温に冷却し、EtOAc（5 ml）を添加した。所望の化合物が結晶化し、濾過によって単離した。
13C NMR（DMSO）δ=157.4、155.0、153.0、144.9、129.1、123.9、116.1、115.0、112.8、80.2、71.1、69.6、69.5、68.0、67.7、67.6、57.9、42.2、28.3、25.7、25.0
（実施例２）
1-[2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりにクロロメチル2-(2-メトキシエトキシ)-エチルカルボネートを使用した以外は、実施例１に示した方法に従って、標記化合物を綺麗に結晶化した化合物として単離した。
13C NMR（DMSO）δ=157.4、155.0、153.0、144.9、129.1、123.9、116.1、115.0、112.7、80.2、71.1、69.4、68.0、67.7、67.6、58.0、42.2、28.3、25.7、25.0
（実施例３）
1-[(2-メトキシエトキシ)-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりにクロロメチル2-メトキシエチルカルボネートを使用した以外は、実施例１に示した方法に従い、標記化合物を結晶化合物として単離した。
13C NMR（DMSO）δ=157.4、155.0、153.0、144.8、129.1、123.9、116.1、115.0、112.8、80.2、69.2、67.8、67.6、57.9、42.1、28.3、28.2、25.7、25.0
（実施例４）
1-[2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド
ヨードメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネート（10 g）を、N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（6.4 g）の乾燥アセトニトリル（240 ml）熱溶液に添加し、20分間還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。結晶残渣を酢酸エチル（100 ml）と攪拌し、濾過によって単離した。
1H NMR（DMSO）δ=10.2（1H, br）、8.9（1H, br）、8.7（2H, d）、7.5（2H, br）、7.31（2H, d）、6.94（2H, d）、6.23（2H, s）、4.26（2H, m）、3.96（2H, t）、3.62（2H, m）、3.55〜3.3（10H, m）、3.22（3H, s）、1.71（2H, m）、1.59（2H, m）、1.40（4H, m）
（実施例５）
N-[1-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-4-イリデン]-N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-グアニジン
実施例４の化合物をジクロロメタンに溶解し、過剰の炭酸水素ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、真空蒸発して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
13C NMR（DMSO）δ=157.4、153.3、129.1、123.9、116.1、79.1、71.2、69.6、69.5、67.8、67.7、67.6、61.6、57.9、28.4、25.9、25.4、25.0
（実施例６）
1-[2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
実施例５の生成物をジクロロメタンに溶解し、過剰の HCl エーテル溶液で処理した。溶媒を真空蒸発し、残渣を少量のジクロロメタンンに再溶解した。イソプロパノールを添加し、真空中、ジクロロメタンを除去し、実施例１の生成物と同一の結晶性標記化合物を得た。
（実施例７）
1-[1-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシ)-エチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
この化合物は、ヨードメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりに、1-ヨードエチル2-(2-メトキシエトキシ)-エチルカルボネート及び対応するクロロエチル化合物（調製例６）の混合物を使用した以外は、実施例４、５及び６に示した方法に従って調製した。
1H NMR（DMSO）δ=11.78（br, 1H）、9.03（br, 1H）、8.88（d, 2H）、7.66（br, 2H）、7.30（d, 2H）、6.94（d, 2H）、6.78（q, 1H）、4.22（m, 2H）、3.96（t, 2H）、3.70〜3.40（m, 8H）、3.22（s, 3H）、1.83（d, 3H）、1.71（m, 2H）、1.59（m, 2H）、1.50〜1.30（m, 4H）
（実施例８）
1-[2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-アセトキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
この化合物は、クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりに、クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-アセテートを使用した以外は、実施例１に示した方法に従って調製した。結晶性標記化合物をイソプロパノールから再結晶化した。
13C NMR（DMSO）δ=169.5、157.4、154.8、144.9、129.1、123.9、116.1、115.0、113.0、77.6、71.2、70.1、69.6、69.6、69.5、67.6、67.2、57.9、42.2、28.3、28.2、25.7、25.0
（実施例９）
1-[2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
標記化合物は、実施例４でのヨードメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりに、ヨードメチル2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートを使用した以外は、実施例４、５及び６に示したように調製した。結晶化合物（イソプロパノールから）。
13C NMR（DMSO）δ=157.4、155.0、153.0、144.8、129.1、123.9、116.1、80.2、71.2、69.7、69.7、69.6、69.6、69.5、68.1、67.7、67.6、57.9、28.3、25.7、25.0
（実施例１０）
1-ピバロイルオキシメチル-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（0.5 g）及びクロロメチルピバレート（1 ml）の混合物を、予め100℃に加熱した油浴に入れた。10分後、透明な黄色溶液が形成され、続いて数分後、結晶が生成した。100℃で更に15分後、混合物を室温に冷却し、EtOAc で処理した。結晶生成物を濾過によって単離し、イソプロパノールから再結晶化した。
13C NMR（DMSO）δ=176.5、157.4、154.8、144.5、129.1、123.9、116.1、115.0、77.8、67.6、38.2、28.3、26.3、25.7、25.0
（実施例１１）
1-アセトキシメチル-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
標記化合物は、クロロメチルピバレートの代わりにクロロメチルアセテートを使用した以外は、実施例１０に示したように調製した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン／メタノール（75：15：10）を用い、Sephadex LH-20 上でクロマトグラフィーによって精製し、イソプロパノールから結晶化した。
13C NMR（DMSO）δ=169.6、157.4、154.8、144.7、129.1、123.9、116.1、115.1、112.8、77.6、67.6、42.1、28.4、28.2、25.7、25.0、20.3
（実施例１２）
1-(L)-バリルオキシメチル-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（1.0 g）及び N-tert-ブトキシカルボニル-(L)-バリンクロロメチルエステル（3.4 g）の混合物を、予め90℃に加熱した油浴に70分間入れた。混合物を室温に冷却した後、未反応クロロメチルエステルを除去するために、反応混合物をエーテル内で摩砕した。残った油状物をジクロロメタンに移し、過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を乾燥し、真空蒸発すると、油状物が残ったので、それをシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。この所望中間体をジクロロメタンに溶解し、室温で過剰の塩化水素エーテル溶液で75分間処理した。結晶生成物を濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。メタノール／エーテルから再結晶化し、分析上純粋な標記化合物を得た。
1H NMR（D2O）δ=8.84（2H, d）、7.7（2H, br）、7.41（2H, d）、7.05（2H, d）、6.55（2H, dd）、4.34（1H, d）、4.15（2H, t）、3.62（2H, t）、2.53（1H, m）、2.0〜1.7（4H, m）、1.65〜1.45（4H, m）、1.13（6H, t）
（実施例１３）
1-グリシルオキシメチル-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
この化合物は、N-tert-ブトキシカルボニル-(L)-バリンクロロメチルエステルの代わりに、N-tert-ブトキシカルボニル-グリシンクロロメチルエステルを使用した以外は、実施例１２に示したように調製した。標記化合物は、アモルファス粉末として単離した。
13C NMR（DMSO）δ=166.9、157.4、145.0、129.1、123.9、116.1、78.1、67.6、28.3、25.7、25.0
（実施例１４）
1-[モノベンジルスクシニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
この化合物は、クロロメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりに、クロロメチルベンジルスクシネートを使用した以外は、実施例１に示したように調製した。標記化合物を、綺麗な結晶化合物として単離した。
13C NMR（DMSO）δ=171.5、171.3、157.4、154.7、144.7、135.9、129.1、128.3、127.9、127.8、123.9、116.1、114.8、77.6、67.6、65.6、28.3、28.2、25.7、25.0
（実施例１５）
1-[2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
標記化合物は、実施例４でのヨードメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりに、ヨードメチル2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートを使用した以外は、実施例４、５及び６に示したように調製した。結晶化合物（イソプロパノールから）。
1H NMR（DMSO）δ=8.9（Br, 1H）、8.7（Br, 2H）、7.5（Br, 2H）、7.30（d, 2H）、6.94（d, 2H）、6.20（s, 2H）、4.25（m, 2H）、3.95（t, 2H）、3.62（m, 2H）、3.50（s, 16H）、3.43（m, 2H）、3.23（s, 3H）、1.71（m, 2H）、1.58（m, 2H）、1.40（m, 4H）
（実施例１６）
1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
標記化合物は、実施例４でのヨードメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートの代わりに、ヨードメチル2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネートを使用した以外は、実施例４、５及び６に示したように調製した。結晶化合物（イソプロパノールから）。
1H NMR（DMSO）δ=11.8（Br, 1H）、9.0（Br, 1H）、8.7（Br, 2H）、7.5（Br, 2H）、7.30（d, 2H）、6.94（d, 2H）、6.21（s, 2H）、4.25（m, 2H）、3.95（t, 2H）、3.62（m, 2H）、3.49（s, 20H）、3.42（m, 2H）、3.23（s, 3H）、1.71（m, 2H）、1.58（m, 2H）、1.40（m, 4H）
（実施例１７）
1-[2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(9-(ジエトキシホスフィノイルオキシ)-ノニル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
ヨードメチル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネート（3.2 g）を、N-(9-(ジエトキシホスフィノイルオキシ)-ノニル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（2.5 g）の乾燥アセトニトリル（85 ml）熱溶液に添加し、20分間還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中、除去した。得られた油状物をジクロロメタンに移し、炭酸水素ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、真空蒸発すると、油状物が残ったので、それを酢酸エチルに溶解した。水を添加し、混合物に攪拌しながら塩酸を添加することにより、pH 値を2に下げた。水層を分離し、凍結乾燥した。酢酸エチルの添加後、結晶性標記化合物を単離した。
13C NMR（DMSO）δ=155.2、154.8、153.0、144.5、115.3、112.6、80.1、71.2、69.6、69.5、68.0、67.7、66.8、63.0、57.9、42.1、29.6、28.7、28.4、28.3、26.0、24.8、15.9
（実施例１８）
1-[2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(12-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ドデシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド
結晶性標記化合物は、N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジンの代わりに、N-(12-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ドデシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジンを使用した以外は、実施例４に示したように調製した。
1H NMR（DMSO）δ=11.2（Br, 1H）、8.88（Br, 1H）、8.71（d, 2H）、7.48（Br, 2H）、6.72（t, 1H）、6.22（s, 2H）、4.26（m, 2H）、3.63（m, 2H）、3.6〜3.3（m, 8H）、3.21（s, 3H）、2.87（q, 2H）、1.55（t, 2H）、1.37（s, 9H）、1.4〜1.15（m, 20H）
（実施例１９）
1-[2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(12-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ドデシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
実施例１８の化合物を酢酸エチルに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムの水溶液、続いて水で洗浄した。有機層を分離し、水を添加し、塩酸を pH = 2.2になるまで攪拌しながら添加した。水層を分離し、凍結乾燥すると、残渣が残ったので、それから酢酸エチルの添加後、結晶形で標記化合物を単離した。
13C NMR（DMSO）δ=155.6、155.2、153.1、144.9、115.1、112.8、80.3、77.3、71.3、69.7、69.6、68.1、67.8、58.0、42.4、29.5、29.0、28.7、28.6、28.3、26.3、26.1
（実施例２０）
1-[2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(12-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ドデシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジンの代わりに、N-(12-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ドデシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジンを使用した以外は、実施例９に示したように調製した。
（実施例２１）
1-[3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド
ヨードメチル3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルカルボネート（2.5 g）を、N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（1.7 g）の乾燥アセトニトリル（90 ml）熱溶液に添加し、20分間還流した。室温まで冷却し、標記化合物を結晶化し、濾過によって単離した。
1H NMR（DMSO）δ=11.2（Br, 1H）、8.9（Br, 1H）、8.72（d, 2H）、7.5（Br, 2H）、7.30（d, 2H）、6.94（d, 2H）、6.85（t, 1H）、6.21（s, 2H）、4.14（t, 2H）、3.96（t, 2H）、3.33（q, 2H）、2.97（q, 2H）、1.75〜1.35（m, 10H）、1.36（s, 9H）
（実施例２２）
1-[3-アミノ-プロピルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
1-[3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルオキシ-カルボニル-オキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド（2.2 g）の懸濁液を、過剰の炭酸水素ナトリウムと共に振った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。透明な濾液を攪拌しながら氷冷し、過剰の塩化水素エーテル溶液で処理した。45分間攪拌後、氷浴を取り除き、溶媒を真空で除去した。酢酸エチルを添加し、結晶物を濾過によって単離した。エタノールからの再結晶化により分析上純粋な標記化合物を得た。
13C NMR（DMSO）δ=157.4、155.0、152.8、144.8、129.1、123.9、116.1、115.1、112.8、80.2、67.6、66.0、35.6、28.3、25.9、25.7、25.0
（実施例２３）
1-[3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル-カルバモイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド
ヨードメチル N-(3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル)-カルバメート（0.5 g）を、N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（0.35 g）の乾燥アセトニトリル（15 ml）熱溶液に添加し、20分間還流した。室温に冷却し、真空蒸発した後、標記化合物を酢酸エチルから結晶化して、濾過により単離した。
1H NMR（DMSO）δ=11.2（Br, 1H）、8.9（Br, 1H）、8.68（d, 2H）、7.73（t, 1H）、7.5（Br, 2H）、7.31（d, 2H）、6.94（d, 2H）、6.75（t, 1H）、6.12（s, 2H）、3.95（t, 2H）、3.30（q, 2H）、2.99（q, 2H）、2.89（q, 2H）、1.73〜1.35（m, 10H）、1.36（s, 9H）
（実施例２４）
1-[3-アミノプロピル-カルバモイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
この化合物は、1-[3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージドの代わりに、1-[3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル-カルバモイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージドを使用した以外は、実施例２２に示したように調製した。イソプロパノールから結晶化し、及びメタノール／エーテルから再結晶化した後、薄黄色の粉体として単離した。
1H NMR（DMSO）δ=11.9（Br, 1H）、9.1（Br, 1H）、8.71（d, 2H）、8.03（Br, 3H）、7.96（t, 1H）、7.60（Br, 2H）、7.30（d, 2H）、6.95（d, 2H）、6.13（s, 2H）、3.95（t, 2H）、3.36（q, 2H）、3.06（q, 2H）、2.75（m, 2H）、1.69（m, 4H）、1.58（m, 2H）、1.40（m, 4H）
（実施例２５）
1-[5-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ペンタノイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド
ヨードメチル5-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ペンタノエート（1.5 g）を、N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（1.04 g）の乾燥アセトニトリル（45 ml）熱溶液に添加し、20分間還流した。室温に冷却後、真空蒸発し、標記化合物を酢酸エチルから結晶化し、濾過によって薄黄色の粉体として単離した。
1H NMR（DMSO）δ=11.2（Br, 1H）、8.9（Br, 1H）、8.88（d, 2H）、7.48（Br, 2H）、7.30（d, 2H）、6.95（d, 2H）、6.76（t, 1H）、6.18（s, 2H）、3.95（t, 2H）、3.30（q, 2H）、2.88（q, 2H）、2.41（t, 2H）、1.75〜1.35（m, 12H）、1.36（s, 9H）
（実施例２６）
1-[5-アミノ-ペンタノイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
この化合物は、1-[3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージドの代わりに、1-[5-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ペンタノイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージドを使用した以外は、実施例２２に示したように調製した。酢酸エチルから、無色の粉体として単離した。
1H NMR（DMSO）δ=12.0（Br, 1H）、9.2（Br, 1H）、8.78（d, 2H）、8.07（Br, 3H）、7.65（Br, 2H）、7.30（d, 2H）、6.95（d, 2H）、6.22（s, 2H）、3.96（t, 2H）、3.41（m, 2H）、2.74（m, 2H）、2.44（m, 2H）、1.71（m, 2H）、1.58（m, 6H）、1.40（m, 4H）
（実施例２７）
1-[3-(tert-ブトキシカルボニル)-プロピオニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（2.0 g）及びクロロメチル tert-ブチルスクシネート（3.01 g）の混合物を、予め90℃に加熱した油浴に入れた。20分後、透明な溶融物が形成され、更に20分後、混合物を室温に冷却し、EtOAc（10 ml）を添加した。所望化合物が結晶化し、濾過によって単離した。
13C NMR（DMSO）δ=171.4、170.8、157.4、154.7、144.8、129.1、123.9、116.1、115.0、112.7、80.1、77.5、67.6、42.2、29.4、28.4、28.3、28.2、27.6、25.7、25.0
（実施例２８）
1-[3-カルボキシ-プロピオニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
5 M 塩化水素ジエチルエーテル溶液（2.6 ml）を、1-[3-(tert-ブトキシカルボニル)-プロピオニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド（0.78 g）のジクロロメタン（35 ml）氷冷溶液に攪拌しながら添加した。室温で3時間攪拌した後、溶媒を真空蒸発し、イソプロパノールを添加し、標記化合物を濾過及びイソプロパノールからの再結晶化によって単離した。
13C NMR（DMSO）δ=173.1、171.6、157.4、154.7、144.8、129.1、123.9、116.1、115.0、112.9、77.5、67.6、42.2、28.4、28.4、28.2、25.7、25.4、25.0
（実施例２９）
1-[N-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-カルバモイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド
ヨードメチル N-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-カルバメート（2.84 g）を、N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（2.23 g）の乾燥アセトニトリル（100 ml）熱溶液に添加し、20分間還流した。室温に冷却し、真空蒸発した後、標記化合物を酢酸エチルから結晶化し、濾過によって薄黄色の粉体として単離した。
1H NMR（DMSO）δ=11.2（Br, 1H）、8.9（Br, 1H）、8.69（d, 2H）、8.13（t, 1H）、7.51（Br, 2H）、7.31（d, 2H）、6.94（d, 2H）、6.16（s, 2H）、3.96（t, 2H）、3.66（d, 2H）、3.3（q, 2H）、1.71（m, 2H）、1.58（m, 2H）、1.48〜1.34（m, 4H）、1.38（s, 9H）
（実施例３０）
1-[N-(カルボキシメチル)-カルバモイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
1-[N-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-カルバモイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド（2.0 g）のジクロロメタン（60 ml）懸濁液を、過剰の炭酸水素ナトリウムと共に振った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。透明な濾液を攪拌しながら氷冷し、5 M 塩化水素エーテル（5.8 ml）溶液で処理した。氷浴を取り除き、4時間攪拌後、溶媒を真空中、除去した。イソプロパノールを添加し、無色の結晶物を濾過によって単離した。
13C NMR（DMSO）δ=170.7、157.4、154.7、144.6、129.1、123.9、116.1、115.0、112.8、78.2、67.6、42.0、28.3、28.2、25.7、25.4、25.0、21.4
（実施例３１）
1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド
ヨードメチル1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピリジルカルバメート（3.0 g）を、N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（1.93 g）の乾燥アセトニトリル（80 ml）熱溶液に添加し、20分間還流した。室温に冷却し、真空蒸発した後、標記化合物を酢酸エチルから結晶化し、濾過によって薄黄色の粉体として単離した。
1H NMR（DMSO）δ=11.3（Br, 1H）、8.92（Br, 1H）、8.72（d, 2H）、7.49（Br, 2H）、7.30（d, 2H）、6.95（d, 2H）、6.22（s, 2H）、4.80（m, 1H）、3.96（t, 2H）、3.52（m, 2H）、3.35（m, 2H）、3.19（m, 2H）、1.83（m, 2H）、1.71（m, 2H）、1.63〜1.43（m, 8H）、1.39（s, 9H）
（実施例３２）
1-[4-ピペリジルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ-カルボニルオキシ-メチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-へキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド（1.0 g）のジクロロメタン（30 ml）懸濁液を、過剰の炭酸水素ナトリウムと共に振った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。透明な濾液を攪拌しながら氷冷し、過剰の塩化水素エーテル溶液で処理した。氷浴を取り除き、4時間攪拌後、溶媒を真空中、除去した。残渣をエタノールから結晶化し、分析上純粋な標記化合物を得た。
1H NMR（DMSO）δ=11.9（Br, 1H）、9.22（Br, 3H）、8.73（d, 2H）、7.58（Br, 2H）、7.30（d, 2H）、6.95（d, 2H）、6.22（s, 2H）、4.88（m, 1H）、3.96（t, 2H）、3.44（Br, 2H）、3.09（m, 4H）、2.07（m, 2H）、1.89（m, 2H）、1.71（m, 2H）、1.58（m, 2H）、1.41（m, 4H）
（実施例３３）
1-[tert-ブトキシカルボニルメトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド
ヨードメチル tert-ブトキシカルボニルメチルカルボネート（6.9 g）を、N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（5.42 g）の乾燥アセトニトリル（240 ml）熱溶液に添加し、20分間還流した。室温に冷却し、真空蒸発した後、標記化合物を酢酸エチルから結晶化し、濾過によって薄黄色の粉体として単離した。
1H NMR（DMSO）δ=11.2（bs, 1H）、8.94（bs, 1H）、8.74（d, 2H）、7.51（bs, 2H）、7.31（d, 2H）、6.95（d, 2H）、6.29（s, 2H）、4.67（s, 2H）、3.96（t, 2H）、3.29（m, 2H）、1.69（m, 2H）、1.58（m, 2H）、1.43（m, 4H）、1.43（s, 9H）
（実施例３４）
1-[カルボキシメトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
1-[N-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-カルバモイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージドの代わりに、1-[tert-ブトキシカルボニルメトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージドを使用した以外は、実施例３０に示したように調製した。
1H NMR（DMSO）δ=13.2（bs, 1H）、11.9（bs, 1H）、9.56（bs, 1H）、8.72（d, 2H）、7.70（bs, 2H）、7.30（d, 2H）、6.94（d, 2H）、6.27（s, 2H）、4.68（s, 2H）、3.96（t, 2H）、3.38（bm, 2H）、1.69（bm, 2H）、1.59（m, 2H）、1.41（bm, 4H）
（実施例３５）
N-[1-(α-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシカルボニルオキシ)-ベンジル)-1,4-ジヒドロピリジン-4-イリデン]-N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-グアニジン
N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（67 mg）及びα-クロロベンジル2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エチルカルボネート（150 mg）の混合物を、予め90℃に加熱した油浴に入れた。10分後、透明な黄色溶融物が形成され、更に20分後、混合物を室温に冷却し、EtOAc（4 ml）を添加した。デカンテーション及び真空蒸発により残渣を得て、それをエーテルで処理した。エーテルのデカンテーション後、残渣をジクロロメタンに溶解し、過剰の炭酸水素ナトリウムで洗浄した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（98：2）を用い、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって標記化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR（DMSO）δ=7.70（d, 2H）、7.48（m, 5H）、7.42（s, 1H）、7.30（d, 2H）、6.92（d, 2H）、6.13（d, 2H）、4.32（m, 2H）、3.95（t, 2H）、3.65（t, 2H）、3.52（m, 6H）、3.42（m, 2H）、3.22（s, 3H）、3.10（m, 2H）、1.2〜1.8（m, 8H）
（実施例３６）
式 I の化合物の水への溶解性
本発明の化合物の水への溶解性は、室温で1時間、化合物を水中で振り、続いて濾過し、HPLC によって濾液中の化合物の濃度を測定することによって決定した。実施例８及び９で調製した化合物の溶解性を、親化合物 N-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジンの溶解性と比較した。結果を、下記表２に示す。
Figure 0004521157
 表２のデータは、本発明のプロドラッグの使用により、溶解性がかなり増加することを明確に示している。活性化合物は実際的には不溶であるのに対して、プロドラッグは50 mg/g を超えて可溶であり、薬剤の調製を可能にする。

Claims (19)

  1. 式 I：
    Figure 0004521157
    ［式中、X1 及び X2 は独立して結合；直鎖、分枝及び／または環状炭化水素二端基（これらの全てが任意に1つまたはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノで置換されていてよい。）；ヘテロアリーレンまたは非芳香族複素環式炭化水素二端基（これらの全てが任意に1つまたはそれ以上の直鎖、分枝及び／または環状非芳香族炭化水素基、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノで置換されていてよい。）を表わす。
    Y1 及び Y2 は独立して結合、エーテル二端基（R'-O-R"）、アミン二端基（R'-N-R"）、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-CO、CO-NH、SO2-N(R')、メチレンまたは N(R')-SO2（ここで、R' 及び R" は独立して4個までの炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素二端基を意味する。）を表わす。
    Y3 は O、O-C(O)、C(O)-O、N(R8)（ここで、R8 は水素または C1 〜 4 アルキルである。）を表わす。
    R1 は水素、または任意にフェニルで置換されていてよい直鎖、分枝及び／または環状アルキル；または芳香族炭化水素基を表わす。
    R2 はアリール、ヘテロアリールまたは非芳香族複素環式炭化水素基（これらの全てが任意に置換されていてよい。）、テトラヒドロピラニルオキシ、ジ-(C1 〜 4 アルコキシ)ホスフィノイルオキシ及び C1 〜 4 アルコキシカルボニルアミノを表わす。
    R3 は水素；直鎖、分枝及び／または環状炭化水素基（任意に1つまたはそれ以上の、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニル、C1 〜 4 アルコキシカルボニル、C1 〜 4 アルコキシカルボニルアミノ、スルホ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、ホスホノ、スルファミノ、アミノスルホニル、アミノアシルアミノまたはジアルコキシホスフィノイルで置換されていてよい。）；ヘテロアリールまたは非芳香族複素環式炭化水素基（これらの全てが任意に1つまたはそれ以上の直鎖、分枝及び／または環状炭化水素基、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシル、アミノカルボニル、C1 〜 4 アルコキシカルボニル、C1 〜 4 アルコキシカルボニルアミノ、スルホ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、ホスホノ、スルファミノ、アミノスルホニル、アミノアシルアミノまたはジアルコキシホスフィノイルで置換されていてよい。）；
    Figure 0004521157
    （式中、S は1〜200の整数；R6 は水素または任意に置換されていてよい非芳香族炭化水素基；R7 は独立して水素またはメチルである。）を表わす。
    R4 及び R5 は独立して水素；直鎖、分枝及び／または環状炭化水素基（任意にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロまたはシアノで置換されていてよい。）を表わす。
    A は水素、任意に置換されていてよい直鎖、分枝及び／または環状炭化水素基、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはチオールを表わす。
    Z- は薬学的に許容し得るアニオンである。
    m 及び r は独立して0〜4の整数である。n は0または1である。］
    で示される化合物。
  2. 薬学的に許容し得るアニオンが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨー化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、硝酸イオンまたはリン酸イオンである請求項１に記載の化合物。
  3. 一般式 II：
    Figure 0004521157
    （式中、A、X1、X2、Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3、R5、m、n 及び r は、請求項１に示した通りである。）
    で示される化合物。
  4. X1 及び Y1 は共に結合であり、
    X2 は直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和 C4 〜 20 炭化水素二端基であり、
    Y2 は O、S、CO またはメチレンであり、
    R1 は水素、直鎖または分枝 C1 〜 4 アルキル、アラルキルまたはアリールであり、
    R2 は任意に置換されていてよいアリール、ヘテロアリール、ジ-(C1 〜 4 アルコキシ)ホスフィノイルオキシ、C1 〜 4 アルコキシカルボニルアミノまたはテトラヒドロピラニルオキシであり、
    R3 は水素、直鎖または分枝 C1 〜 6 アルキル、C3 〜 6 シクロアルキル、C2 〜 6 アルケニルまたは C2 〜 6 アルキニル（これらの全てが任意にアミノ、カルボキシ、アミノカルボニルまたは C1 〜 4 アルコキシカルボニルで置換されていてよい。）；任意に置換されていてよいアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたは
    Figure 0004521157
    （式中、S は1〜200の整数である。
    R6 は水素または C1 〜 4 アルキルである。
    各 R7 は独立して水素またはメチルである。）であり、
    Y3 は O または N(R8)（ここで、R8 は水素または C1 〜 4 アルキルである。）であり、
    m 及び n は独立して0または1であり、r は0であり、
    Z- は薬学的に許容し得るアニオンである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. n が0、m が0、R3 が直鎖または分枝 C1 〜 6 アルキル（任意にアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニル、C1 〜 4 アルコキシカルボニル、C1 〜 4 アルコキシカルボニルアミノ、スルホ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、ホスホノ、スルファミノ、アミノスルホニル、アミノアシルアミノまたはジアルコキシホスフィノイルで置換されていてよい。）である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  6. n が1、m が0、Y3 が NR8（R8 は請求項１に示した通りである。）であり、R3 が水素、直鎖または分枝 C1 〜 6 アルキル（任意にアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニル、C1 〜 4 アルコキシカルボニル、C1 〜 4 アルコキシカルボニルアミノ、スルホ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、ホスホノ、スルファミノ、アミノスルホニル、アミノアシルアミノまたはジアルコキシホスフィノイルで置換されていてよい。）であり；または R8 及び R3 が、Y3 の窒素原子と共に、五、六または七員環を形成する請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  7. n が1、m が0、Y3 が O、R3 が直鎖または分枝 C1 〜 6 アルキル（任意にアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノカルボニル、C1 〜 4 アルコキシカルボニル、C1 〜 4 アルコキシカルボニルアミノ、スルホ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシ、ホスホノ、スルファミノ、アミノスルホニル、アミノアシルアミノまたはジアルコキシホスフィノイルで置換されていてよい。）である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  8. n が1、m が0または1、Y3 が O、R3 が R6-(O-CH2-CH2)S-（ここで、S は1〜20を含む、1〜30を含む、1〜50を含む、1〜80を含む、1〜120を含む、1〜150の整数であり、R6 は水素、メチルまたはエチルである。）である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  9. S が3、4または5を含む2〜10の整数で、R6 がメチルである請求項８に記載の化合物。
  10. n が1、m が0、Y3 が O、R3 が五、六または七員非芳香族複素環式炭化水素である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  11. R3 がピロリジニル、ピペリジルまたはヘキサヒドロ-1H-アゼピニルである請求項１０に記載の化合物。
  12. R2 が任意に置換されていてよいアリールである請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. R2 が、任意に、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1 〜 4 アルキル、C1 〜 4 アルコキシ、C1 〜 4 アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、スルファモイルまたは C1 〜 4 ヒドロキシアルキルからなる群から選ばれる1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよいフェニルである請求項１２に記載の化合物。
  14. 前記置換基がハロゲンである請求項１３に記載の化合物。
  15. ハロゲンが塩素である請求項１４に記載の化合物。
  16. Y1 が結合で、Y2 が O である請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  17. X1 が結合で、X2 が C4 〜 12 炭化水素二端基である請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  18. 1-[2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[(2-メトキシエトキシ)-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド；
    N-[1-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシカルボニルオキシメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-4-イリデン]-N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-グアニジン；
    1-[2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-へキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[1-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシ)-エチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-アセトキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-ピバロイルオキシメチル-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-アセトキシメチル-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-(L)-バリルオキシメチル-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド；
    1-グリシルオキシメチル-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド；
    1-[モノベンジルスクシニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(9-(ジエトキシホスフィノイルオキシ)-ノニル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(12-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ドデシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド；
    1-[2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(12-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ドデシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(12-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ドデシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド；
    1-[3-アミノ-プロピルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド；
    1-[3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル-カルバモイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド；
    1-[3-アミノプロピル-カルバモイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド；
    1-[5-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ペンタノイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド；
    1-[5-アミノ-ペンタノイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド；
    1-[3-(tert-ブトキシカルボニル)-プロピオニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[3-カルボキシ-プロピオニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[N-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-カルバモイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド；
    1-[N-(カルボキシメチル)-カルバモイルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド；
    1-[4-ピペリジルオキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド；
    1-[tert-ブトキシカルボニルメトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨージド；
    1-[カルボキシメトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    N-[1-(α-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシカルボニルオキシ)ベンジル)-1,4-ジヒドロピリジン-4-イリデン]-N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-グアニジン；
    からなる群から選ばれる請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  19. 1-[2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリドである請求項１８に記載の化合物。
JP2002544401A 2000-11-21 2001-11-14 シアノグアニジンプロドラッグ Expired - Lifetime JP4521157B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25207800P 2000-11-21 2000-11-21
PCT/DK2001/000750 WO2002042265A2 (en) 2000-11-21 2001-11-14 Cyanoguanidine prodrugs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2004520282A JP2004520282A (ja) 2004-07-08
JP2004520282A5 JP2004520282A5 (ja) 2005-12-22
JP4521157B2 true JP4521157B2 (ja) 2010-08-11

Family

ID=22954502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002544401A Expired - Lifetime JP4521157B2 (ja) 2000-11-21 2001-11-14 シアノグアニジンプロドラッグ

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6525077B2 (ja)
EP (2) EP2894149B1 (ja)
JP (1) JP4521157B2 (ja)
KR (1) KR100871577B1 (ja)
CN (1) CN100368401C (ja)
AU (3) AU1494702A (ja)
BR (1) BR0115514A (ja)
CA (1) CA2426601C (ja)
CZ (1) CZ305764B6 (ja)
ES (2) ES2643083T3 (ja)
HK (2) HK1073297A1 (ja)
HU (1) HU230544B1 (ja)
IL (2) IL155483A0 (ja)
MX (1) MXPA03004394A (ja)
PL (1) PL224371B1 (ja)
RU (1) RU2312858C2 (ja)
WO (2) WO2002042265A2 (ja)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711123D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
CN1662502A (zh) * 2002-05-17 2005-08-31 利奥制药有限公司 氰基胍前药
ES2290454T3 (es) * 2002-05-17 2008-02-16 Leo Pharma A/S Profarmacos de cianoguanidina.
US7253193B2 (en) 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
US20050101576A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
JP2006523237A (ja) * 2003-04-03 2006-10-12 セマフォア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ−３キナーゼインヒビタープロドラッグ
EP1838696B1 (en) 2004-12-22 2016-03-09 Leo Pharma A/S Novel cyanoguanidine compounds
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
US8173677B2 (en) * 2007-09-26 2012-05-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
WO2009072004A2 (en) * 2007-09-26 2009-06-11 Gemin X Pharmaceuticals Canada, Inc. Compositions and methods for effecting nad+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
US8101606B2 (en) 2007-11-12 2012-01-24 Washington University Neurofibromin pathway modulators
JP5688367B2 (ja) 2008-08-29 2015-03-25 トポターゲット・アクティーゼルスカブＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ Ａ／Ｓ 新規なウレアおよびチオウレア誘導体
WO2010088842A1 (zh) 2009-02-06 2010-08-12 天津和美生物技术有限公司 含有吡啶基氰基胍的药物组合物及其制备和应用
US20120270900A1 (en) 2009-07-17 2012-10-25 Topo Target A/S Novel method of treatment
US9224007B2 (en) * 2009-09-15 2015-12-29 International Business Machines Corporation Search engine with privacy protection
US9600134B2 (en) 2009-12-29 2017-03-21 International Business Machines Corporation Selecting portions of computer-accessible documents for post-selection processing
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
WO2011121055A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Topotarget A/S Pyridinyl derivatives comprising a cyanoguanidine or squaric acid moiety
US9676721B2 (en) 2010-09-03 2017-06-13 Forma Tm, Llc Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
CN103607888A (zh) * 2011-04-08 2014-02-26 斯法尔制药私人有限公司 取代的甲基甲酰基试剂以及使用所述试剂改进化合物的物理化学性质和/或药代动力学性质的方法
US9195853B2 (en) 2012-01-15 2015-11-24 International Business Machines Corporation Automated document redaction
JP2015521603A (ja) * 2012-06-15 2015-07-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ 脳癌の新規治療薬
CN104768931A (zh) * 2012-06-27 2015-07-08 向日葵研究有限责任公司(美国) 化合物及其治疗用途
AU2013326850B2 (en) 2012-10-04 2017-09-21 Inhibikase Therapeutics, Inc. Novel compounds, their preparation and their uses
US9892278B2 (en) 2012-11-14 2018-02-13 International Business Machines Corporation Focused personal identifying information redaction
US10227333B2 (en) 2015-02-11 2019-03-12 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of OLIG2 activity
CA2977521C (en) 2015-02-27 2024-03-19 Curtana Pharmaceuticals, Inc. 1-(aryl)-3-(heteroaryl) urea compounds and their use as olig2 inhibitors
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
US20200138964A1 (en) * 2017-04-25 2020-05-07 Seikagaku Corporation Tertiary amine compound or imine compound-polymer conjugate and production method therefor
EP3590927A1 (en) * 2018-07-05 2020-01-08 Bayer Animal Health GmbH Novel compounds for controlling arthropods
US11174229B2 (en) 2018-10-29 2021-11-16 Kempharm, Inc. D-amphetamine compounds, compositions, and processes for making and using the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05501103A (ja) * 1989-06-26 1993-03-04 ザ・リサーチ・ファウンデーション・オヴ・ステイト・ユニヴァーシティ・オヴ・ニューヨーク ビス―アシルオキシメチル誘導体
GB9219472D0 (en) 1992-09-15 1992-10-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
GB9607219D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9711125D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711124D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711119D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711123D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
AU4076500A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Shionogi Bioresearch Corp. (n)-substituted cyanoguanidine compounds
WO2000061561A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Shionogi Bioresearch Corp. Cyanoguanidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1073297A1 (en) 2005-09-30
ES2549260T3 (es) 2015-10-26
CN1589262A (zh) 2005-03-02
CZ20031303A3 (en) 2004-04-14
RU2312858C2 (ru) 2007-12-20
HU230544B1 (hu) 2016-11-28
ES2643083T3 (es) 2017-11-21
EP2894149A1 (en) 2015-07-15
WO2002042276A1 (en) 2002-05-30
HUP0400564A2 (hu) 2004-06-28
KR20030051861A (ko) 2003-06-25
CZ305764B6 (cs) 2016-03-09
HUP0400564A3 (en) 2008-03-28
JP2004520282A (ja) 2004-07-08
EP1339686B1 (en) 2015-09-16
IL155483A0 (en) 2003-11-23
AU1494702A (en) 2002-06-03
AU2002223511A1 (en) 2002-06-03
EP1339686A2 (en) 2003-09-03
BR0115514A (pt) 2003-12-30
CA2426601A1 (en) 2002-05-30
AU2002214947B2 (en) 2007-02-15
PL362864A1 (en) 2004-11-02
KR100871577B1 (ko) 2008-12-02
IL155483A (en) 2010-12-30
WO2002042265A3 (en) 2002-08-15
HK1212678A1 (zh) 2016-06-17
US6525077B2 (en) 2003-02-25
CA2426601C (en) 2015-01-13
MXPA03004394A (es) 2004-04-20
PL224371B1 (pl) 2016-12-30
EP2894149B1 (en) 2017-08-02
CN100368401C (zh) 2008-02-13
WO2002042265A2 (en) 2002-05-30
US20020165201A1 (en) 2002-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4521157B2 (ja) シアノグアニジンプロドラッグ
AU2002214947A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
US20070249676A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
US20080090842A1 (en) Novel pyridyl cyanoguanidine compounds
US20060014804A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
US7253193B2 (en) Cyanoguanidine prodrugs
AU2002308264A1 (en) Novel pyridyl cyanoguanidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20041111

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20041111

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20080521

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080708

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080925

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090526

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090825

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20091013

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100202

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20100304

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100427

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100524

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130528

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 4521157

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term