CZ305764B6

CZ305764B6 - Kyanoguanidinová sloučenina, farmaceutická kompozice nebo kit s jejím obsahem

Info

Publication number: CZ305764B6
Application number: CZ2003-1303A
Authority: CZ
Inventors: Ernst Torndal Binderup; Pernill-Julia Vig Hjarnaa
Original assignee: Leo Pharma A/S
Priority date: 2000-11-21
Filing date: 2001-11-14
Publication date: 2016-03-09
Also published as: HUP0400564A3; MXPA03004394A; EP1339686A2; WO2002042276A1; IL155483A; JP4521157B2; CA2426601A1; AU2002223511A1; HU230544B1; CZ20031303A3; BR0115514A; PL224371B1; US6525077B2; AU2002214947B2; JP2004520282A; ES2643083T3; CN1589262A; CN100368401C; AU1494702A; WO2002042265A2

Abstract

Kyanoguanidinová sloučenina, farmaceutická kompozice nebo kit s jejím obsahem a její použití pro výrobu léčiv pro léčení nebo zlepšování stavu v případě proliferativních chorob nebo stavů.

Description

Kyanoguanidinová sloučenina, farmaceutická kompozice nebo kit s jejím obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká kyanoguanidinových sloučenin, které jsou užitečnými proléčivy, farmaceutických kompozic nebo kitů sjejich obsahem a jejich použití pro výrobu léčiv pro léčení nebo zlepšování stavu v případě proliferativních chorob nebo stavů.

Dosavadní stav techniky

Pyridylkyanoguanidiny, jako například pinacidil (N-l,2,2-trimethylpropyl-N'-kyano-N-(4pyridyl)guanidin), byly původně objeveny jako otvírače kanálu draslíku, a proto byly vyvinuty jako antihypertenzní prostředky. Nahrazení postranního řetězce pinacidilu delšími postranními řetězci obsahujícími aryl způsobilo ztrátu antihypertenzivní aktivity, ale u takových sloučenin bylo na druhou stranu zjištěno, že projevují protirakovinnou aktivitu při orálním podávání u krysího modelu nesoucího nádory Yoshida ascites.

Různé třídy pyridylkyanoguanidinů s antiproliferační aktivitou se zveřejňují například v EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 a WO 00/61561. Vzájemné vztahy struktury a aktivity (SAR) takových sloučenin se uvádějí v práci C. Schou et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7 (24), 1997, str. 30953100, ve které se testoval antiproliferační účinek mnoha pyridylkyanoguanidinů in vitro na rozličných buněčných liniích lidské rakoviny plic a prsu a také na normálních lidských fíbroblastech. Tyto sloučeniny se rovněž testovaly in vivo na holých myších nesoucích xenoštěp nádoru lidské rakoviny plic. Na základě analýzy SAR se selektovala specifická sloučenina (N-[6-(4-chlorfenoxy)hexyl]-N'-kyano-N''-(4-pyridyl)guanidin) pro její vysoce antiproliferační aktivitu in vitro a potenciální protirakovinovou aktivitu v modelu holých myší.

P-J V Hjamaa et al., Cancer Res. 59, 1999, str. 5751-5757, uvádějí výsledky dalšího testování sloučeniny N-[6-(4-chlorfenoxy)hexyl]-N'-kyano-N-(4-pyridyl)guanidinu v testech in vitro a in vivo. Tato sloučenina projevovala účinnost in vitro, která byla srovnatelná s účinností referenčních cytostatických prostředků daunorubicin a paklitaxel, i když ukazuje výrazně nižší antiproliferační aktivitu na normálních lidských endotelových buňkách. V testech in vivo za použití holých myší s transplantovanými lidskými nádorovými buňkami tato sloučenina projevovala významnou protirakovinovou aktivitu rovněž proti nádorovým buňkám, které byly rezistentní na obvyklá léčiva proti rakovině, jako je například paklitaxel.

Podstata vynálezu

I když, jak se uvádí výše, pyridylkyanoguanidiny jsou slibnými protirakovinovými prostředky s velmi zajímavým profilem aktivity, jsou vysoce lipofilní, a proto málo rozpustné sloučeniny a jako takové jsou obecně dostupné pouze pro orální podávání. Avšak mnoho pacientů s rakovinou je velmi oslabených v důsledku svého onemocnění, což zvyšuje problémy s kompliancí pacientů vzhledem k orálnímu podávání léčiv.

Proto je předmětem předloženého vynálezu poskytnutí pyridylkyanoguanidinů ve formě proléčiv se zlepšeným profilem rozpustnosti, přičemž tato proléčiva mohou být zahrnuta ve farmaceutických kompozicích vhodných pro parenterální podávání, tj. v kapalných kompozicích, ve kterých je proléčivo rozpuštěno v takovém množství, které při podání kompozice poskytne terapeuticky účinné množství účinné sloučeniny.

- 1 CZ 305764 B6

Prvním aspektem předmětu vynálezu v hlavním provedení i) je kyanoguanidinová sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího z l-[2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[(2-methoxyethoxy)karbonyloxymethyl]—4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-Nguanidinojpyridiniumchloridu;

l-[2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^l-[N'-kyano-N-(6-(4chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodidu;

N-[ 1 -(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl)-1,4-dihydropyridin^l— yliden]-N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)guanidinu;

l-[2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

-[ 1 -(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbony loxy)ethy l]^l-[N'-kyano-N-(6-(4chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxyacetoxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2-(2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^l-[N'kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2-(2-(2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^l-[N'-kyano-N-(9-(diethoxyfosfinoyloxy)nonyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

-[2-{2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)karbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N''-( 12-(tercbutyloxykarbonylamino)dodecyl)-N-guanidino]pyridiniumjodidu;

1-[2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)karbony loxymethy l]-4-[N'-kyano-N-( 12-(tercbutyloxykarbonylamino)dodecyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N(12-(terc-butyloxykarbonylamino)dodecyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[l-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidyloxykarbonyloxymethyl]^4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodidu;

l-[4-piperidyloxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid hydrochloridu; a

-2CZ 305764 B6

N-[l-(a-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxy)benzyl)-l,4-dihydropyridin-4yliden]-N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)gaunidinu.

V přednostním provedení (provedení vynálezu ii)) tohoto aspektu předmětu vynálezu je touto kyanoguanidinovou sloučeninou 1 -[2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbony 1oxymethyl]^l-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridinium-chlorid.

Druhým aspektem předmětu vynálezu v hlavním provedení iii) je farmaceutická kompozice, která obsahuje kyanoguanidinovou sloučeninu provedení i) nebo ii), popřípadě spolu s jednou nebo více jinými antineoplastickými sloučeninami a popřípadě spolu s farmaceuticky přijatelným excipientem nebo ředidlem.

Přednostní provedení druhého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména iv) kompozici podle provedení iii), v níž jsou kyanoguanidinová sloučenina nebo sloučeniny přítomny v jednotkové dávce;

v) kompozici podle provedení iii) nebo iv), v níž jsou kyanoguanidinová sloučenina nebo sloučeniny rozpuštěny ve vhodném, farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, například zvoleném ze souboru sestávajícího z vody, izotonického roztoku chloridu sodného, izotonického roztoku glukózy nebo roztoku pufru;

vi) kompozici podle kteréhokoliv z provedení 3 až 5, která je ve formě vhodné pro parenterální podávání, zejména pro intravenózní injekce nebo infiize;

vii) kompozici podle kteréhokoliv z provedení iii) až vi), ve které jsou zmíněná další antineoplastická sloučenina nebo sloučeniny zvoleny ze souboru sestávajícího z S-triazinových derivátů, antibiotických činidel, alkylačních činidel, antimetabolitů, antimitotických činidel, hormonálních činidel, modifikátorů biologické odpovědi a inhibitorů angiogeneze;

viii) kompozici podle kteréhokoliv z provedení iii) až vii), ve které je kyanoguanidinovou sloučeninou definovanou v provedení i) nebo ii) l-[2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-(N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid a další antineoplastické činidlo nebo činidla jsou zvolena ze souboru sestávajícího z paklitaxelu, fluorouracilu, etoposidu, cyklofosfamidu, cisplatiny, karboplatiny, vinkristinu, gemcitabinu, vinorelbinu, chlorambucilu, doxorubicinu a melfalanu.

Třetím aspektem předmětu vynálezu v hlavním provedení ix) je farmaceutický kit, který obsahuje účinné množství kyanoguanidinové sloučeniny definované v provedení i) nebo ii) a jedné nebo více dalších antineoplastických sloučenin pro současné nebo následné použití při léčení nebo zlepšování stavu v případě proliferativních chorob nebo stavů.

Přednostní provedení třetího aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:

x) farmaceutický kit podle provedení ix), kde proliferativní chorobou nebo stavem je rakovina;

xi) farmaceutický kit podle provedení x), kde rakovina je zvolena ze souboru sestávajícího z leukémie, akutní myeloidní leukémie, chronické myeloidní leukémie, chronické lymfatické leukémie, myelodysplazie, mnohotného myelomu, Hodgkinovy nemoci nebo ne-Hodgkinova lymfomu, malobuněčného nebo nemalobuněčného karcinomu plic, rakoviny žaludku, střevní nebo kolorektální rakoviny, rakoviny prostaty, rakoviny vaječníků nebo prsu, rakoviny hlavy, mozku nebo hrdla, rakoviny močového traktu, rakoviny ledvin nebo močového měchýře, maligního melanomu, rakoviny jater, rakoviny dělohy a rakoviny slinivky břišní;

-3CZ 305764 B6 xii) farmaceutický kit podle kteréhokoliv z provedení ix) až xi), v němž jsou další antineoplastická sloučenina nebo sloučeniny zvoleny ze souboru sestávajícího z S-triazinových derivátů, antibiotických činidel, alkylačních činidel, antimetabolitů, antimitotických činidel, hormonálních činidel, modifikátorů biologické odpovědi a inhibitorů angiogeneze;

xiii) farmaceutický kit podle kteréhokoliv z provedení ix) až xi), v němž je kyanoguanidinovou sloučeninou definovanou v provedení i) nebo ii) l-[2~(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl] 4 [N -kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid a další antineoplastická sloučenina nebo sloučeniny jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z paklitaxelu, fluorouracilu, etoposidu, cyklofosfamidu, cisplatiny, karboplatiny, vinkristinu, gemcitabinu, vinorelbinu, chlorambucilu, doxorubicinu a melfalanu;

xiv) farmaceutický kit podle kteréhokoliv z provedení ix) až xiii), který je ve formě vhodné pro parenterální, zejména intravenózní podávání.

Čtvrtým aspektem předmětu vynálezu v hlavním provedení xv) je použití kyanoguanidinové sloučeniny definované v provedení i) nebo ii), popřípadě spolu s a jednou nebo více dalšími antineoplastickými sloučeninami pro výrobu léčiva pro léčení nebo zlepšování stavu v případě proliferativních chorob nebo stavů.

Přednostní provedení čtvrtého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:

xvi) použití podle provedení xv), kde proliferativní chorobou je rakovina;

xvii) použití podle provedení xvi), kde rakovina je zvolena ze souboru sestávajícího z leukémie, akutní myeloidní leukémie, chronické myeloidní leukémie, chronické lymfatické leukémie, myelodysplazie, mnohotného myelomu, Hodgkinovy nemoci nebo ne-Hodgkinova lymfomu, malobuněčného nebo nemalobuněčného karcinomu plic, rakoviny žaludku, střevní nebo kolorektální rakoviny, rakoviny prostaty, rakoviny vaječníků nebo prsu, rakoviny hlavy, mozku nebo hrdla, rakoviny močového traktu, rakoviny ledvin nebo močového měchýře, maligního melanomu, rakoviny jater, rakoviny dělohy a rakoviny slinivky břišní;

xviii) použití podle kteréhokoliv z provedení xv) až xvii), v němž další antineoplastická sloučenina nebo sloučeniny jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z S-triazinových derivátů, antibiotických činidel, alkylačních činidel, antimetabolitů, antimitotických činidel, hormonálních činidel, modifikátorů biologické odpovědi a inhibitorů angiogeneze;

xix) použití podle kteréhokoliv z provedení xv) až xviii), při němž kyanoguanidinovou sloučeninou definovanou v provedení i) nebo ii) je l-[2-(2^(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]—4-[N'-kyano-N~(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid a další antineoplastické činidlo nebo činidla jsou zvolena ze souboru sestávajícího z paklitaxelu, fluorouracilu, etoposidu, cyklofosfamidu, cisplatiny, karboplatiny, vinkristinu, gemcitabinu, vinorelbinu, chlorambucilu, doxorubicinu a melfalanu;

xx) použití podle kteréhokoliv z provedení xv) až xix), při němž je léčivo ve formě vhodné pro parenterální podávání, zejména intravenózní podávání;

xxi) použití podle provedení xx), při němž sloučenina nebo sloučeniny jsou rozpuštěny ve vhodném farmaceuticky přijatelném rozpouštědle;

xxii) použití podle provedení xxi), při němž je rozpouštědlem voda.

V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen

-4CZ 305764 B6 aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.

V tomto širším kontextu se vynález týká sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém X, a X₂ nezávisle představují vazbu; přímý, rozvětvený a/nebo cyklický uhlovodíkový dvojvazný zbytek popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy, halogen, nitro, amino, kyano, aminosulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylkarbonyl, formyl, aminokarbonyl a alkylkarbonylamino; heteroarylen nebo nearomatický heterocyklický uhlovodíkový dvojvazný zbytek, přičemž každý z nich je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího přímý, rozvětvený a/nebo cyklický nearomatický uhlovodíkový jednovazný zbytek, hydroxy, halogen, amino, nitro, kyano, aminosulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylkarbonyl, formyl, aminokarbonyl a alkylkarbonylamino;

Y] a Y₂ nezávisle představují vazbu, etherový dvojvazný zbytek (R'-O-R), aminový dvojvazný zbytek (R'-N-R), O, S, S(O), S(O)₂, C(O), NH-CO, CO-NH, SO₂-N(R'), methylen nebo N(R')-SO₂, kde R' a R nezávisle představují přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové dvoj vazné zbytky obsahující až 4 atomy uhlíku;

Y₃ představuje O, O-C(O), C(O)-O, N(Rg), přičemž R« znamená vodík nebo Ci^alkyl;

R] představuje vodík nebo přímý, rozvětvený a/nebo cyklický alkyl, popřípadě substituovaný fenylem; nebo aromatický uhlovodíkový jednovazný zbytek;

R₂ představuje aryl, heteroaryl nebo nearomatický heterocyklický uhlovodíkový jednovazný zbytek, přičemž každý z nich je popřípadě substituován; tetrahydropyranyloxy, di-(C alkoxy)fosfinoyloxy nebo alkoxykarbonylamino;

R₃ představuje vodík; přímý, rozvětvený a/nebo cyklický uhlovodíkový jednovazný zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami zvoleným ze souboru zahrnujícího amino, hydroxy, karboxy, halogen, nitro, kyano, alkoxy, aminokarbonyl, Ci^alkoxykarbonyl, C_Malkoxykarbonylamino, sulfo, hydroxysulfonyloxy, dihydroxyfosfinoyloxy, fosfono, sulfamino, aminosulfonyl, aminoacylamino a dialkoxyfosfinoyl; heteroaryl nebo nearomatický heterocyklický uhlovodíkový jednovazný zbytek, přičemž každý z nich popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího přímý, rozvětvený a/nebo cyklický uhlovodíkový jednovazný zbytek, amino, hydroxy, karboxy, halogen, nitro, kyano, alkoxy, aminokarbonyl, C^alkoxykarbonyl, C,^alkoxykarbonylamino, sulfo, hydroxysulfonyloxy, dihydroxyfosfinoyloxy, fosfono, sulfamino, aminosulfonyl, aminoacylamino a dialkoxyfosfinoyl;

ΗΗ t i ¹\

Re \ O C C7 ý

II

R, r, 9 kde s je celé číslo od 1 do 200; Reje vodík nebo popřípadě substituovaný nearomatický uhlovodíkový jednovazný zbytek; R₇ je nezávisle vodík nebo methyl;

-5 CZ 305764 B6

R4 a R₅ nezávisle představují vodík; přímý, rozvětvený a/nebo cyklický uhlovodíkový jednovazný zbytek popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxy, halogen, amino, nitro nebo kyano;

A představuje vodík, popřípadě substituovaný přímý, rozvětvený a/nebo cyklický uhlovodíkový jednovazný zbytek, hydroxy, halogen, nitro, kyano, heteroaryl, heteroaralkyl nebo thiol;

m a r jsou nezávisle celá čísla od 0 do 4; a n je 0 nebo 1;

Z je farmaceuticky přijatelný anion, jako například chloridový, bromidový, jodidový, sulfátový, methansulfonátový, p-toluensulfonátový, nitrátový nebo fosfátový anion.

Dále se vynález týká sloučeniny vzorce II, která je formou volné zásady sloučenin vzorce I, za předpokladu, že R4 je vodík

H R₅ kde A, R_h R₂, R3, R5, X_h X₂, Y1, Y₂, Y₃, m, n a r mají význam uvedený výše.

Je samozřejmé, že sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují jakékoliv své tautomemí formy, optické izomery nebo diastereoizomery. Dále je samozřejmé, že vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I nebo II obsahujících zásadité nebo kyselé skupiny.

Při podávání sloučeniny vzorce I nebo vzorce II pacientovi se esterová skupina R₃-(CH₂)_r-(Y3)n(CH₂)_m-COOCHRi- enzymaticky hydrolyzuje za uvolnění účinné sloučeniny vzorce III / _ZC^^Nft L I R ''ijT ² (III), k ^R5 kde A, R₂, R4, R₅, X], X₂, Yi a Y₂ mají význam uvedený výše, společně s aldehydem RiCHO.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Definice

V předloženém kontextu je výraz „proléčivo“ určen pro označení derivátu účinné sloučeniny, který neprojevuje nebo nutně neprojevuje fyziologickou aktivitu účinné sloučeniny, ale který se může podrobit enzymatickému štěpení, jako například hydrolýze in vivo, aby se uvolnila účinná sloučenina při podávání proléčiva. V tomto zvláštním příkladu proléčivo obsahuje účinnou sloučeninu, která jako taková je vysoce lipofílní za předpokladu, že postranní řetězec s převážně hydrofilními vlastnostmi uděluje proléčivu zlepšené charakteristiky rozpustnosti, a tím způsobuje, že je vhodnější pro parenterální podávání ve formě roztoku nebo pro orální podávání pro dosa

-6CZ 305764 B6 žení zlepšené biologické dostupnosti. Konkrétněji hydrofilní postranní řetězec zvolený pro sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahuje esterovou skupinu vzorce R₂-(CH₂)_r-(Y3)_n(CH₂)_m-COOCHRi- (kde R₃, R_b Y3, m, n a r mají výše uvedený význam).

Výraz „alkyl“ je určen pro označení jednovazného zbytku odvozeného od přímého, rozvětveného nebo cyklického alkanů odnětím atomu vodíku z kteréhokoliv atomu uhlíku. Tento výraz zahrnuje podtřídy primárních, sekundárních a terciárních alkylů, jako je například methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, seA.butyl, isobutyl, rerc.butyl, isopentyl, isohexyl, cyklohexyl, cyklopentyl a cyklopropyl.

Výraz „aryl“ je určen pro označení jednovazných zbytků karbocyklických aromatických kruhů, popřípadě kondenzovaných bi-, tri- nebo tetracyklických kruhů, ve kterých alespoň jeden kruh je aromatický, například fenyl, naftyl, indanyl, indenyl, 1,4-dihydronaftyl, fluorenyl nebo tetralinyl.

Výraz „heteroaryl“ je určen pro označení jednovazných zbytků heterocyklických aromatických kruhů, zejména 5- nebo 6-členných kruhů s 1 až 3 heteroatomy zvoleným ze souboru zahrnujícího O, S a N, nebo popřípadě kondenzovaných bicyklických kruhů, z kterých alespoň jeden je aromatický, s 1 až 4 heteroatomy, například pyrrolyl, furanyl, thiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl, quinolinyl, chromenyl nebo karbazolyl.

Výraz „aralkyl“ je určen pro označení aromatického kruhu s alkylovým postranním řetězcem, jako je například benzyl.

Výraz „halogen“ je určen pro označení substituentů fluor, chlor, brom nebo jod.

Výraz „aminosulfonyl“ označuje zbytek vzorce -S(O)₂NR^a ₂, kde každý R^a nezávisle představuje vodík nebo alkyl.

Výraz „alkylsulfonylamino“ označuje zbytek vzorce -NR^a ₂-S(O)₂-R^b, kde každý R^a nezávisle představuje vodík nebo alkyl a R^b představuje alkyl.

Výraz „alkylkarbonyl“ označuje zbytek vzorce -C(O)R^b, kde R^b má význam uvedený výše.

Výraz „amino“ označuje zbytek vzorce -N(R^a)₂, kde každý R^a nezávisle představuje vodík nebo alkyl.

Výraz „alkylkarbonylamino“ označuje zbytek vzorce -NR^aC(O)R^b, kde R^a a R^b má význam uvedený výše.

Výraz „alkoxy“ označuje zbytek vzorce OR^b, kde R^b má význam uvedený výše.

Výraz „alkoxykarbonyl“ je určen pro označení zbytku vzorce -C(O)-OR^b, kde R^b má význam uvedený výše.

Výraz „aminoacylamino“ je určen pro označení zbytku vzorce -NH-C(O)-R^c-NH2, kde R^c je dvojvazný zbytek známý z kterékoliv přírodní aminokyseliny, H2N-R^c-COOH, nebo jeho enantiomer.

Výraz „aminokarbonyl“ je určen pro označení zbytku vzorce -C(O)-NR^a ₂, kde každý R^a nezávisle představuje vodík nebo alkyl.

Výraz „alkoxykarbonylamino“ je určen pro označení zbytku vzorce —NR^a-C(O)-OR^b, kde R^aa R^b mají význam uvedený výše.

Výraz „uhlovodík“ je určen pro označení sloučeniny obsahující pouze atomy vodíku a uhlíku, který může obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb uhlík—uhlík a který může obsahovat cyklické části v kombinaci s rozvětvenými nebo lineárními částmi. Tento výraz se může posuzovat jako „nearomatický heterocyklický“, který je určen pro označení nasycených nebo částečně nasycených cyklických sloučenin s 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího O, S a N nebo popřípadě přikondenzovanými bicyklickými kruhy s 1 až 4 heteroatomy, jako například pyrrolidinyl, 3-pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofenyl, piperidinyl a piperazinyl.

Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“ je určen pro označení solí připravených reakcí sloučeniny vzorce I nebo II obsahující zásaditou skupinu s vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, dusičná, octová, fosforečná, mléčná, maleinová, ftalová, citrónová, propionová, benzoová, glutarová, glukonová, methansulfonová, salicylová, jantarová, vinná, toluensulfonová, sulfamová nebo fumarová. Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce II obsahujících kyselou skupinu se mohou připravit reakcí s vhodnou zásadou, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak a podobně.

Přednostní provedení sloučeniny vzorce I nebo II

V přednostním provedení vynálezu Xj a také Yi znamená vazbu, zatímco X₂ je přímý, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový dvojvazný zbytek se 4 až 20 atomy uhlíku; Y₂ je O, S, C(O) nebo methylen; R₂ je popřípadě substituovaný aryl, heteroaryl, di(Ci-4alkoxy)fosfinoyloxy, Cj^alkoxykarbonylamino nebo tetrahydropyranyloxy; Y₃ představuje O nebo N(R₈), kde R₈ je vodík nebo Ci ₄alkyl; R₃ je vodík, přímý nebo rozvětvený C^alkyl, C₃.6cykloalkyl, Cj ^alkenyl nebo C₂^alkinyl, přičemž každý z nich je popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího amino, karboxy, aminokarbonyl a Cj^alkoxykarbonyl; popřípadě substituovaný aryl, aralkyl, heteroaryl nebo

Η H

Re ( O C C ^4 I I

Rl Rl 5 kde s je celé číslo od 1 do 200;

R^je vodík nebo C^alkyl;

R₇ je vodík nebo methyl;

Ri je vodík, přímý nebo rozvětvený C,^alkyl, aralkyl nebo aryl;

A, R4 a R₅ všechny znamenají vodík;

m a n jsou nezávisle 0 nebo 1; r je 0;

a Z je farmaceuticky přijatelný anion, jako například chloridový, bromidový, jodidový, síranový, methansulfonátový, p-toluensulfonátový nebo nitrátový anion.

V dalším provedení sloučenin vzorce I nebo II m a n jsou 0 a R₃ je přímý nebo rozvětvený Ci.₆alkyl, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího amino, hydroxy, karboxy, halogen, nitro, kyano, alkoxy, aminokarbonyl, C^alkoxykarbonyl, Ci^alkoxykarbonylamino, sulfo, hydroxysulfonyloxy, dihydroxyfosfmoyloxy, fosfono, sulfamino, aminosulfonyl, aminoacylamino nebo dialkoxyfosfinoyl.

-8CZ 305764 Β6

V ještě dalším provedení sloučenin vzorce I nebo II n je 1, m, je 0, Y₃ je NR$, kde Rg má význam uvedený výše, a R₃ je vodík; přímý nebo rozvětvený C^alkyl, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího amino, hydroxy, karboxy, halogen, nitro, kyano, alkoxy, aminokarbonyl, Cj ^alkoxy karbonyl, C]_4alkoxykarbonylamino, sulfo, hydroxysulfonyloxy, dihydroxyfosfínoyloxy, fosfono, sulfamino, aminosulfonyl, aminoacylamino nebo dialkoxyfosfmoyl; nebo R₃ a Rg spolu s atomem dusíku z Y₃ tvoří 5-, 6- nebo 7-členný kruh.

V ještě dalším provedení sloučenin vzorce I nebo II n je 1, m je 0, Y₃ je O a R₃ je přímý nebo rozvětvený Cj^alkyl, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího amino, hydroxy, karboxy, halogen, nitro, kyano, alkoxy, aminokarbonyl, Q^alkoxykarbonyl, C_Malkoxy karbony lamino, sulfo, hydroxysulfonyloxy, dihydroxyfosfínoyloxy, fosfono, sulfamino, aminosulfonyl, aminoacylamino nebo dialkoxyfosfínoyl.

V ještě dalším provedení sloučenin vzorce I nebo II n je 1, m je 0 nebo 1, Y₃ je O a R₃ je R^-(OCH2-CH2)_s-, kde s je celé číslo od 1 do 150, zejména od 1 do 120, přednostně od 1 do 80, více přednostně od 1 do 50, jako například 1 až 30, například od 1 do 20, a R« je vodík, methyl nebo ethyl. Obzvláště přednostně v tomto provedení s je celé číslo od 2 do 10, jako například 3, 4 nebo 5, a R$ je methyl.

V dalším přednostním provedení sloučenin vzorce I nebo II n je 1, m je 0, Y₃ je 0 a R₃ je a 5-, 6nebo 7-členný nearomatický heterocyklický uhlovodíkový jednovazný zbytek. Obzvláště přednostně v tomto provedení R₃ je pyrrolidinyl, piperidyl nebo hexahydro-lH-azepinyl.

V přednostním provedení sloučenin vzorce I nebo II R2 je popřípadě substituovaný aryl, zejména fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, trifluormethyl, hydroxy, C^alkyl, C^alkoxy, C,^alkoxykarbonyl, nitro, kyano, amino, aminokarbonyl, sulfamyol a C| ₄hydroxyalkyl. Obzvláště přednostním substituentem je halogen, jako například chlor.

V dalším přednostním provedení sloučenin vzorce I nebo II X] je vazba a X2 je C^nuhlovodíkový dvojvazný zbytek, nebo Yje vazba a Y₂ je O.

Příklady specifických sloučenin vzorce I jsou:

	Přiklad č.
1-[2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N’-kyano-N”-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid	1
1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4- -[N¹-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino] pyridiniumchlorid	2
1—[2-Methoxyethoxy)karbonyloxymethyl]-4-[N*- -kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid	3
1-[2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl] -4-[N¹-kyano-N”-(6-(4-chlor- fenoxy) hexyl)-N-guanidino]pyridiniumj odid	4

-9CZ 305764 B6

N- [1-(2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl)-1,4-dihydropyridin-4-yliden]-Ν'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)guanidin	5
1- [2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[Ν'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid	6
1-[1-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxykarbonyloxy)ethyl]-4-[Ν'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid	7
1-[2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxyacetoxymethyl] -4-[Ν'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy) hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid	8
1-[2-(2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid	9
l-Pivaloyloxymethyl-4-[Ν'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy) hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid	10
l-Acetoxymethyl-4-[Ν'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy) hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid	11
1-(L)-Valyloxymethyl-4-[Ν'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, hydrochlorid	12
l-Glycyloxymethyl-4-[N'-kyano-N-(6-(4- -chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, hydrochlorid	¹³
1-[Monobenzylsukcinyloxymethyl]-4-[N¹-kyano-N - (6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid	14

- 10CZ 305764 B6

1-[2-(2-(2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)-ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid	15
1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy-ethoxy-ethoxy-karbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N”-(6-(4-chlorfenoxy)hexy))-N-guanidino]pyridiniumchlorid	16
1-(2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy- karbonyloxymethyl] -4-[Ν'-kyano-N”-(9- -(diethoxyfosfinoyloxy)nonyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid	17
1-[2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)karbonyloxymethyl]-4-[Ν'-kyano-N-(12-(terc.butyloxykarbonylamino)dodecyl)-N-guanidino]pyridiniumj odid	18
1-[2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)karbonyloxymethyl]-4-[Ν'-kyano-N-(12-(terc.butyloxykarbonylamino)dodecyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid	19
1- [2-(2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[Ν'-kyano-N-(12- - (terc.butyloxykarbonylamino)dodecyl)-N-guanidin]pyridiniumchlorid	20
1-[3-(N-terc.Butoxykarbonylamino)propyloxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4- -chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumj odid	21
1-[3-Aminopropyloxykarbonyloxymethyl]-4-[Ν' - -kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, hydrochlorid	22

- 11 CZ 305764 B6

1-[3-(N-terc.Butoxykarbonylamino)propylkarbamoyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodid	23
1-[3-Aminopropylkarbamoyloxymethyl]-4-[N¹ -kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, hydrochlorid	24
1-[5-(N-terc.butoxykarbonylamino)pentanoyloxymethyl]-4-[N*-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodid	25
1-[5-Aminopentanoyloxymethyl]-4-[Ν'-kyano-N- -(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, hydrochlorid	26
1-[3-(terc.Butoxykarbonyl)propionyloxymethyl]-4- -[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N- -guanidino]pyridiniumchlorid	27
1-[3-Karboxypropionyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N- -(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid	28
1-[N-(terc.butoxykarbonylmethyl)karbamoyloxymethyl]-4-[Ν'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodid	29
1- [N-(karboxymethyl)karbamoyloxymethyl]-4-[N’- -kyano-N-[6-(4-chlorfenoxy)hexyl) -N- -guanidino]pyridiniumchlorid	30
1-(1-(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidyloxykarbonyloxymethyl]-4-[Ν'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodid	31

- 12CZ 305764 B6

1-(4-Piperidyloxy-karbonyloxymethyl)-4-[N'-kyano- -N- (6- (4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, hydřochlorid	32
1-[terc.Butoxykarbonylmethoxykarbonyloxymethyl]- -4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N- -guanidino]pyridiniumj odid	33
1-[Karboxymethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N*- -kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy) hexyl)-N- -guanidino]pyridiniumchlorid	34
N-[1-(a-(2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxy)benzyl)-1,4-dihydropyridin-4•yliden]-N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)guanidin	35

Obecné způsoby přípravy

Sloučeniny vzorce I se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce III

kde A, R₂, R4, R5, Xi, X₂, Yi a Y₂ mají význam uvedený výše, se sloučeninou vzorce IV

kde Ri, R₃, Y₃, m, n a r mají význam uvedený výše a B je odstupující skupina, jako například Cl, Br nebo I. Kromě toho R3 a Y₃ může popřípadě obsahovat chránící skupiny.

Reakce sloučeniny vzorce III se sloučeninou vzorce IV se může provádět v prostředí bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jako je například acetonitril, při teplotě od teploty místnosti do 150 °C za vzniku sloučeniny vzorce I, popřípadě po odstranění chránící skupiny.

Sloučeniny vzorce IV jsou známy z literatury nebo se mohou připravit způsoby, které jsou dobře známy odborníkům v oboru, například reakcí halogenidu karboxylové kyseliny vzorce V

RHCH₂)HY3MCH₂)_rn-C(=O)-B (V),

- 13 CZ 305764 B6 kde R₃, Y₃, B, m, n a r mají význam uvedený ve vzorci IV, pod podmínkou, že m je odlišný od 0, když n je 1, s aldehydem vzorce VI

R^^Oj-H (VI), kde Ri má význam uvedený výše, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, jako například bezvodého chloridu zinečnatého nebo bezvodého chloridu zinečnatého.

Když n je 1 a m je 0, sloučeniny vzorce IV se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce VII

R3-CCH₂)_r-Y₃-H (VII), kde R₃, Y₃ a r mají výše uvedený význam při vzorci IV, se sloučeninou vzorce VIII

O F¹

JL (VIII), cr o^ b kde Ri a B mají výše uvedený význam.

Reakce sloučeniny vzorce VII se sloučeninou vzorce VIII se může provádět při teplotě mezi teplotou místnosti a -70 °C v inertním organickém rozpouštědle, jako například dichlormethan, v přítomnosti vhodné zásady, jako například pyridinu.

Při jiném způsobu se sloučeniny vzorce IV, ve kterém B je chlor, připravují reakcí sloučeniny vzorce IX

R₃-(CH₂)_r-(Y3)_n-(CH₂)_m-COO- M⁺ (IX), kde R3, Y₃, m, n a r mají význam uvedený u vzorce V a M⁺ je vhodný kation kovu, například kation alkalického kovu, nebo terciární amoniový ion, se sloučeninou vzorce X

X-CH(R])-Cl (X), kde Ri má výše uvedený význam a X je jod, brom nebo chlorsulfonyloxy.

Reakce mezi IX a X se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, při vhodné teplotě, například při teplotě místnosti, když X je jod nebo brom. Když X je chlorsulfonyloxy, reakce se může provádět za podmínek fázového přechodu, jak se popisuje v Synthetic Communications, 14, 857-864 (1984).

Sloučeniny vzorce IV, ve kterém B je chlor, se mohou přeměňovat v příslušné sloučeniny, ve kterých B je jod, reakcí sjodidem sodným v acetonu nebo acetonitrilu.

Sloučeniny vzorce V, VI, VII, VIII, IX a X jsou známy z literatury nebo se mohou připravit způsoby známými odborníkům v tomto oboru.

Sloučeniny vzorce III jsou známy z literatury a mohou se připravit kteroukoliv metodou zveřejněnou například v EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 a WO 00/61561.

Sloučenina vzorce I se může za předpokladu, že R4 je vodík, přeměnit v příslušnou volnou zásadu vzorce II reakcí roztoku sloučeniny vzorce I ve vhodném inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu, s vhodnou zásadou, například vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

- 14CZ 305764 B6

Volná zásada vzorce II se může zase přeměnit v sůl vzorce I reakcí roztoku sloučeniny vzorce II ve vhodném inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu, s vhodnou kyselinou vzorce ZH, kde Z má výše uvedený význam.

Farmaceutické kompozice

V dalším aspektu se vynález týká farmaceutických formulací sloučeniny vzorce I nebo II určených pro léčbu proliferačních nemocí. Formulace podle předloženého vynálezu, pro veterinární a pro humánní léčebné použití obsahuje účinné složky v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem (nosiči) a popřípadě jinou terapeutickou složkou (složkami). Nosič (nosiče) musí být „přijatelný“ vtom smyslu, že je kompatibilní s jinými složkami formulací a není škodlivý pro příjemce.

Účinná složka obvykle tvoří 0,1 až 100 % hmotn. formulace. Dávkovači jednotka formulace obvykle obsahuje 0,07 mg až 1 g sloučeniny vzorce I nebo II.

Výraz „dávkovači jednotka“ označuje jednotkovou, tj. oddělenou dávku, která se může podávat pacientovi a s kterou se může snadno manipulovat a která se může snadno balit, zůstávajíc jako fyzikálně a chemicky stálá jednotková dávka obsahující účinnou látku jako takovou nebo ve směsi s pevnými nebo kapalnými farmaceutickými ředidly nebo nosiči.

Formulace zahrnují například formulace ve formě vhodné pro orální (včetně nepřerušovaného nebo časovaného uvolňování), rektální, parenterální (včetně subkutánního, intraperitoneálního, intramuskulámího, intraartikulámího a intravenózního), transdermální, oftalmické, topické, nazální nebo bukální podávání.

Formulace mohou být obvykle v dávkovači jednotkové formě a mohou se připravit jakýmkoliv způsobem známým v oboru farmacie, které se zveřejňují v práci Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000. Všechny způsoby zahrnují stupeň smíchání účinné látky s nosičem, který představuje jednu nebo více vedlejších látek. Obecně se formulace připravují stejnosměrným a dokonalým smícháním účinné látky s kapalným nosičem nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nebo s oběma a potom se produkt podle potřeby tvaruje na žádanou formulaci.

Formulace podle předloženého vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě oddělených jednotek, jako například kapslí, sáčků, tablet nebo pastilek, přičemž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky; ve formě prášků nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině nebo nevodné kapalině, jako je například ethanol nebo glycerol; nebo ve formě emulze olej ve vodě nebo emulze voda v oleji. Takovými oleji mohou být jedlé oleje, například bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej. Vhodné dispergační nebo suspendační prostředky pro vodné suspenze zahrnují syntetické nebo přírodní gumy, jako například tragant, alginát, arabskou gumu, dextran, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, želatinu, methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, karbomery a polyvinylpyrrolidon. Účinné látky se mohou rovněž podávat ve formě bolusu, sirupu nebo pasty.

Tablety se mohou vyrábět lisováním nebo tvarováním účinné látky popřípadě s jednou nebo více vedlejšími látkami. Lisované tablety se mohou připravovat slisováním ve vhodném zařízení, účinná látka (látky) ve volné tekoucí formě, jako například prášek nebo granule, se popřípadě smíchá spojivem, jako je například laktóza, glukóza, škrob, želatina, arabská guma, tragantová guma, alginát sodný, karboxymethyl-celulóza, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky a podobně; s lubrikantem, jako je například oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný a podobně; s rozvolňovadlem, jako je například škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, kroskarmelóza sodná, sodný glykolát škrobu, krospovidon a podobně, nebo s dispergačním prostředkem, jako je například polysorbát 80. Tva

-15CZ 305764 B6 rované tablety se mohou vyrábět tvarováním ve vhodném zařízení, přičemž směs práškové účinné látky a vhodný nosič se zvlhčují inertním kapalným ředidlem.

Formulace pro rektální podávání mohou být ve formě čípků, ve kterých je sloučenina podle předloženého vynálezu smíchána s rozpustnou nebo nerozpustnou pevnou látkou s nízkou teplotou tání, jako je například kakaové máslo, hydrogenované rostlinné oleje, polyethylenglykol nebo estery mastných kyselin a polyethylenglykolů, zatímco elixíry se mohou připravit za použití myristylpalmitátu.

Formulace vhodné pro parenterální podávání obvykle obsahují sterilní olejový nebo vodný přípravek účinných látek, který je přednostně izotonický s krví příjemce, například izotonický fyziologický roztok, izotonický roztok glukózy nebo roztok pufiru. Formulace mohou být obvykle sterilizovány například filtrací přes filtr zadržující baktérie, přidáním sterilizačního prostředku k formulaci, ozařováním formulace nebo zahříváním formulace. Lipozomální formulace, které jsou zveřejněny například v Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994, jsou rovněž vhodné pro parenterální podávání.

Alternativně může být sloučenina vzorce I ve formě sterilního, pevného přípravku, například lyofilizovaného prášku, který se snadno rozpouští v sterilním rozpouštědle bezprostředně před použitím.

Transdermální formulace mohou být ve formě obvazu nebo náplasti.

Formulace vhodné oftalmické podávání mohou být ve formě sterilního vodného přípravku účinných látek, který může být v mikrokrystalické formě, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. Lipozomální formulace nebo biologicky odbouratelné polymemí systémy, které se zveřejňují například v Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, se mohou rovněž použít pro poskytnutí účinné látky pro oftalmické podávání.

Formulace vhodné pro topické nebo oftalmické podávání zahrnují kapalné nebo polotuhé přípravky, jako například masti, omyvadla, gely, aplikátory, emulze olej ve vodě nebo voda v oleji, jako například krémy, masti nebo pasty; nebo roztoky nebo suspenze, jako například kapky.

Formulace vhodné pro nazální nebo bukální podávání zahrnují prášek, formulace s vlastním pohonem a sprejové formulace, jako například aerosoly a rozprašovače.

Kromě výše uvedených látek mohou formulace sloučeniny vzorce 1 nebo II obsahovat jednu nebo více dalších látek, jako například ředidla, pufry, aromatické prostředky, barviva, povrchově aktivní prostředky, zahušťovadla, konzervační prostředky, například methylhydroxybenzoát (včetně antioxidantů), emulgátory a podobně.

Při systémové léčbě za použití předloženého vynálezu se podávají denní dávky od 0,001 do 500 mg na kilogram tělesné hmotnosti, přednostně od 0,002 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti savce, například 0,003 až 20 mg/kg nebo 0,003 až 5 mg/kg sloučeniny vzorce I nebo II, typicky odpovídajíc denní dávce pro dospělého člověka od 0,01 do 37000 mg. Avšak předložený vynález rovněž poskytuje sloučeniny a kompozice určené pro podávání s delšími intervaly, například každý týden, každé tři týdny nebo každý měsíc. Při topické léčbě dermatologických poruch se podávají masti, krémy nebo omyvadla obsahující od 0,1 do 750 mg/g a přednostně od 0,1 do 500 mg/g, například 0,1 až 200 mg/g sloučeniny vzorce I nebo II. Při topickém použití v oftalmologii se podávají masti, kapky nebo gely obsahující od 0,1 do 750 mg/g a přednostně od 0,1 do 500 mg/g, například 0,1 až 200 mg/g sloučeniny vzorce I nebo II. Orální kompozice jsou formulovány přednostně ve formě tablet, kapslí nebo kapek obsahujících od 0,07 do 1000 mg, přednostně od 0,1 do 500 mg sloučeniny vzorce I nebo II na dávkovači jednotku.

-16CZ 305764 B6

V přednostním provedení vynález poskytuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vzorce I nebo II v kombinaci s jednou nebo více dalšími farmakologicky účinnými sloučeninami používanými při léčbě proliferačních nemocí. Příklady sloučenin používaných při léčbě proliferačních nemocí, které se mohou použít spolu se sloučeninami podle předloženého vynálezu zahrnují S-triazinové deriváty, jako například altretamin; enzymy, jako například asparaginázu; antibiotické prostředky, jako například bleomycin, daktinomycin, daunorobicin, doxorubicin, idarubicin, mitomycin, epirubicin a plikamycin; alkylační prostředky, jako například busulfan, karboplatin, karmustin, chlorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, dakarbazin, ifosfamid, lomustin, mechlorethamin, melfalan, prokarbazin a thiotepa; antimetabolity, jako například kladribin, cytarabin, floxuridin, fludarabin, fluorouracil, hydroxyurea, merkaptopurin, metotrexát, gemcitabin, pentostatin a thioguanin; antimitotické prostředky, jako například etoposid, paklitaxel, teniposid, vinblastin, vinorelbin a vinkristin; hormonální prostředky, například inhibitory aromatázy, jako například aminoglutethimid, kortikosteroidy, jako například dexamethason a prednison, hormon uvolňující luteinizační hormon (LH-RH); antiestrogeny, jako například tamoxifen, formestan a letrozol; antiandrogeny, jako například flutamid; modifikátory biologické odpovědi, například lymfokiny, jako například aldesleukin a další interleukiny; interferon, jako například interferona; růstové faktory, jako například erythropoietin, filgrastim a sagramostim; diferenciační prostředky, jako například deriváty vitaminu D a all-trans retinová kyselina; imunoregulátory, jako například levamisol; a monoklonální protilátky, faktor a nekrotizující nádory a inhibitory angiogeneze. Konečně ionizující záření, i když není snadno definováno jako sloučenina, velmi souvisí s léčbou neoplastických nemocí a může se kombinovat se sloučeninami podle předloženého vynálezu. V důsledku vážných vedlejších účinků zaznamenávaných pacienty podstupujících antineoplastickou léčbu je často potřebné rovněž podávat terapeutika, která samotná nejsou antineoplastická, ale spíše napomáhají zmírnit vedlejší účinky. Takové sloučeniny zahrnují amifostin, leukovorin a mesna.

Obzvláště antineoplastické sloučeniny, jako například paklitaxel, fluorouracil, etoposid, cyklofosfamid, cisplatin, karboplatin, vinkristin, gemcitabin, vinorelbin, chlorambucil, doxorubicin a melfalan, se ukazují užitečné v kombinovaných kompozicích podle předloženého vynálezu.

Předpokládá se, že kombinovaná kompozice podle předloženého vynálezu se může poskytovat ve formě směsí sloučenin nebo jako jednotlivé sloučeniny určené pro simultánní nebo postupové podávání. Záleží na schopnostech kvalifikovaného lékaře nebo veterináře, jak rozhodne o časových intervalech při režimu postupného podávání.

V dalším aspektu se předložený vynález týká způsobu léčení nebo zlepšení proliferačních nemocí nebo stavů, přičemž tento způsob zahrnuje podávání farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vzorce I nebo II, přičemž tato sloučenina se enzymaticky hydrolyzuje při podávání za poskytnutí sloučeniny vzorce III, v množství dostatečném pro uskutečnění léčení nebo zlepšení této proliferační nemoci nebo stavu, popřípadě spolu sjinou antineoplastickou sloučeninou a/nebo ionizujícího záření pacientovi v případě potřeby.

Proliferační nemoci nebo stavy, které se mají léčit předloženým způsobem, zahrnují zejména řadu rakovin a neoplastických nemocí nebo stavů včetně leukémie, akutní myeloidní leukémie, chronické myeloidní leukémie, chronické lymfatické leukémie, myelodysplazie, mnohotného myelomu, Hodgkinovy nemoci nebo ne-Hodgkinova lymfomu, karcinomu plic z malých nebo nemalých buněk, rakoviny žaludku, tenkého střeva nebo tlustého střeva, rakoviny prostaty, rakoviny vaječníků nebo prsu, rakoviny hlavy, mozku nebo hrdla, rakoviny močového traktu, rakoviny ledvin nebo močového měchýře, maligního melanomu, rakoviny jater, rakoviny dělohy a slinivky břišní.

Vynález se rovněž týká použití sloučenin vzorce I nebo II, popřípadě spolu s jinými antineoplastickými sloučeninami, jak se uvádí výše, při výrobě léčiv. Takové léčivo je určeno zejména pro použití pro léčení proliferačních nemocí, například rakoviny, jak se uvádí výše.

- 17CZ 305764 B6

Podle výše uvedeného je přednostní podávat sloučeniny podle vynálezu parenterálně, jako například v kapalném, přednostně vodném roztoku určeném pro intravenózní injekci nebo infuzi. Vhodné dávkování sloučenin podle vynálezu bude mezi jiným záviset na věku a stavu pacienta, závažnosti léčené nemoci a na jiných faktorech, které jsou lékaři vykonávajícímu praxi známy. Sloučenina se může podávat orálně nebo parenterálně podle rozličných dávkovačích režimů, například denně nebo v týdenních intervalech. Obecně bude jedna dávka v rozmezí od 0,1 do 400 mg/kg tělesné hmotnosti. Parenterálně se může sloučenina podávat jako bolus (tj. celá dávka se podává najednou) nebo v rozdělených dávkách dvakrát nebo vícekrát denně nebo přednostně ve formě intravenózní infúze.

Vynález se popisuje dále podrobněji v následujících příkladech, které nejsou žádným způsobem určeny pro omezení rozsahu nárokovaného vynálezu.

Příklady uskutečnění vynálezu

Spektra 'H nukleární magnetické rezonance (NMR) (300 MHz) a hodnoty chemických posunů ¹³C NMR (75,6 MHz) jsou stanoveny vzhledem k interním standardům tetramethylsilanu (δ = 0,00) nebo chloroformu (δ = 7,25) nebo deuterochloroformu (δ = 76,81 pro ^l3C NMR). Uvádí se hodnota multipletu, buď definovaná (singlet (s), dublet (d), triplet (t), kvartet (q)) nebo nikoliv (široký (br), při přibližném středním bodu, pokud není stanoven rozsah. Použitá organická rozpouštědla byla bezvodá.

Příprava 1

Chlormethyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonát

Chlormethylchlorformiát (2,94 ml) se přidal k ledově chladnému roztoku triethylenglykolmonomethyletheru (4,70 ml) v dichlormethanu (30 ml) a potom se přidával pyridin (2,93 ml) tak rychle, aby se teplota udržovala pod 10 °C. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs promyla dvakrát 0,5M HC1 a potom vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sušení nad síranem hořečnatým, filtrace, odpaření ve vakuu a potom destilace ve vakuu, t.v.: 102 až 108 °C při 3 Pa poskytla sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.

'H NMR (CDC1₃) δ = 5,73 (s, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 6H), 3,55 (m, 2H), 3,38(s, 3H)

Příprava 2

Chlormethyl-2-(methoxy)ethylkarbonát

Tato sloučenina se připravila podle postupu popsaného v přípravě 1, ale použitím diethylenglykolmonomethyletheru místo triethylenglykolmonomethyletheru. Bezbarvý olej, t.v.: 80 až 82 °C při 3 Pa.

Ή NMR (CDCI3) δ = 5,74 (s, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (s,3H)

- 18CZ 305764 B6

Příprava 3

Chlormethyl-2-methoxyethylkarbonát

Tato sloučenina se připravila podle postupu popsaného v přípravě 1, ale použitím ethylenglykolmonomethyletheru místo triethylenglykolmonomethyletheru. Bezbarvý olej, t.v.: 36 °C při 3 Pa.

Ή NMR (CDC1₃) δ = 5,74 (s, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,40 (s, 3H)

Příprava 4 l-Chlormethyl-2-(2-methoxyethoxy)ethylkarbonát

Tato sloučenina se připravila podle postupu popsaného v přípravě 1, ale použitím diethylenglykolmonomethyletheru místo triethylenglykolmonomethyletheru a použitím 1-chloroethylchlorformiátu místo chlormethylchlorformiátu. Bezbarvý olej, t.v.: 82 až 88 °C při 3 Pa.

¹³C NMR (CDCI3) δ = 152,9, 84,6, 71,9, 70,6,68,7, 67,8, 59,1,25,2

Příprava 5

Jodmethyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonát

Chlormethyl-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonát (9 g) se přidal k roztoku jodidu sodného (21,07 g) v acetonu (45 ml). Po míchání při 40 °C během 2,5 hodiny se reakční směs ochladila na ledě, přefiltrovala a odpařila ve vakuu. Zbytek se vybral do dichlormethanu, promyl vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a thiosíranu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým, přefiltroval a odpařil ve vakuu. Čištění na silikagelu směsí petrolether - ethylacetát (1:1) jako eluentem poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.

*H NMR (CDC1₃) δ = 5,95 (s, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,7 - 3,5 (m, 8H), 3,38 (s, 3H)

Příprava 6 l-Jodethyl-2-(2-methoxyethoxy)ethylkarbonát

Tato sloučenina se připravila podle postupu v přípravě 5, ale použitím l-chlorethyl-2-(2methoxyethoxy)ethylkarbonátu místo chlormethyl-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethylkarbonátu. Vzniklý olej obsahoval 35 % sloučeniny uvedené v nadpisu a 65 % výchozí látky. Tato směs se použila v následující stupni bez dalšího čištění.

Příprava 7

Chlormethyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxyacetát

Tato sloučenina se připravila z kyseliny 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxyoctové a chlormethylchlorsulfátu podle popisu v obecném postupu uvedeném v Synthetic Communications 14, 857-864 (1984). Vzniklý olej se čistil destilací ve vakuu, t.v.: 130 až 132 °C při 6 Pa.

^I3C NMR (CDCh) δ = 168,8, 72,0, 71,1, 70,7, 70,6, 70,6, 70,6, 68,6, 68,5, 59,0

-19CZ 305764 B6

Příprava 8

Chlormethyl-2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethylkarbonát

Připravil se podle popisu v přípravě 1, ale použitím tetraethylenglykolmonomethyletheru místo triethylenglykolmonomethyletheru. Žlutý olej.

^I3C NMR (CDC1₃) δ = 153,4, 72,2, 72,0, 70,7, 70,7, 70,6, 70,5, 68,6, 68,1, 59,0

Příprava 9

Jodmethyl-2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethylkarbonát

Připravil se podle popisu v přípravě 5, ale použitím chlorethyl-2-(2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethylkarbonátu místo chlormethyl-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethylkarbonátu. Žlutočervený olej, který se použil v následujícím stupni bez dalšího čištění.

'H NMR (CDC1₃) δ = 5,95 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,70 - 3,50 (m, 12H), 3,38 (s, 3H)

Příprava 10

Chlormethylbenzylsukcinát

Připravil se podle popisu v přípravě 7, ale použitím monobenzylesteru kyseliny jantarové místo kyseliny 2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxyoctové. Vzniklý olej se čistil destilací ve vakuu, t.v.: 145 až 151 °C při 40 Pa.

¹³C NMR (CDCI3) δ = 171,6, 170,4, 135,6,128,6, 128,4, 128,3, 68,8, 66,7,29,0, 28,8

Příprava 11

Chlormethylester N-/erc.butoxykarbony)-(L)-valinu

Připravil se podle popisu v přípravě 7, ale použitím N-/erc.butoxykarbonyl-(L)-valinu místo kyseliny 2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxyoctové. Vzniklý olej se čistil chromatografií na silikagelu.

‘H NMR (CDCI3) δ = 5,87 (1H, d), 5,62 (1H, d), 5,0 (1H, br), 4,27 (1H, m), 2,17 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,00 (3H, d), 0,93 (3H, d)

Příprava 12

Chlormethylester N-/erc.butoxykarbonylglycinu

Připravil se podle popisu v přípravě 7, ale použitím N-Zerc.butoxykarbonylglycinu místo kyseliny 2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxyoctové.

'H NMR (CDCI3) δ = 5,75 (2H, s), 5,05 (1H, br), 3,99 (2H, d), 1,46 (9H, s)

-20CZ 305764 B6

Příprava 13

Chlormethylester-2-(2-(2-{2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethylkarbonát

Připravil se podle popisu v přípravě 1, ale použitím pentaethylenglykolmonomethyletheru místo triethylenglykolmonomethyletheru. Žlutý olej.

^I3C NMR (CDC1₃) δ = 5,73 (s, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,65 (m, 14H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (s, 3H)

Příprava 14

Chlormethylester-2-(2-(2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethylkarbonát

Připravil se podle popisu v přípravě 1, ale použitím hexaethylenglykolmonomethyletheru místo triethylenglykolmonomethyletheru. Žlutý olej.

'H NMR (CDClj) δ = 5,74 (s, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,65 (m, 18H), 3,53 (m, 2H), 3,38 (s,3H)

Příprava 15

Jodmethyl-(2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethylkarbonát

Připravil se podle popisu v přípravě 5, ale použitím chlormethyl-2-(2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu místo chlormethyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxyjethylkarbonátu. Čištění na silikagelu směsí petrolether - ethylacetát (1:1) jako eluentem poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.

'H NMR (CDCI3) δ = 5,95 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,65 (m, 14H), 3,64 (m, 2H), 3,38 (s, 3H)

Příprava 16

Jodmethyl-(2-(2-(2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethylkarbonát

Připravil se podle popisu v přípravě 5, ale použitím chlormethyl-2-(2-(2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu místo chlormethyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu. Čištění na silikagelu směsí petrolether - ethylacetát (1:1) jako eluentem poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.

'H NMR (CDCI3) δ = 5,95 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,65 (m, 18H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (s, 3H)

-21 CZ 305764 B6

Příprava 17

Chlomethyl-3^N-térc.butoxykarbonylamino)propylkarbonát

Připravil se podle popisu v přípravě 1, ale použitím 3-(N-/erc.butoxykarbonylamino)propanolu místo triethylenglykolmonomethyletheru. Bezbarvý olej.

'H NMR (CDC1₃) δ = 5,73 (s, 2H), 4,7 (Br, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,22 (q, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,44 (s, 9H)

Příprava 18

Jodmethyl-3-(N-terc.butoxykarbonylamino)propylkarbonát

Připravil se podle popisu v přípravě 5, ale použitím chlormethyl-3-(N-terc.butoxykarbonyiamino)propylkarbonátu místo chlormethyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu. Výsledný žlutý olej se čistil chromatografií na silikagelu směsí petrolether - ethylacetát (2:1) jako eluentem. Světle žlutý olej.

’H NMR (CDCI₃) δ = 5,95 (s, 2H), 4,68 (Br, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,21 (q, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,44 (s, 9H)

Příprava 19

Chlormethyl-N-(3-(N-/erc.butoxykarbonylamino)propyl)karbamát

Roztok chlormethylchlorformiátu (2,84 g) v dichlormethanu (10 ml) se přidal po kapkách za míchání k ledově chladnému roztoku 3-(N-/erc.butoxykarbonylamino)propylaminu (3,49 g) a diisopropylethylaminu (3,10 g) v dichlormethanu (30 ml). Po míchání další 3 hodiny při teplotě místnosti, se směs extrahovala ledově chladnou 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sušení nad síranem hořečnatým a odpaření ve vakuu poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů.

’H NMR (CDCI3) δ = 5,75 (s, 2H), 5,74 (Br, 1H), 4,77 (Br, 1H), 3,27 (q, 2H), 3,19 (q, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,44 (s, 9H)

Příprava 20

Jodmethyl-3-(3-(N-/(?n?.butoxykarbonylamino)propyl)karbamát

Roztok chlormethyl-N-ÍS-CN-terc.butoxykarbonylaminojpropyOkarbamátu (2 g) a jodidu sodného (4,5 g) v acetonitrilu (15 ml) se míchal 1 hodinu při teplotě místnosti, odpařil se ve vakuu, znovu rozpustil v dichlormethanu a přefiltroval. Filtrát se odpařil ve vakuu a zbytek se čistil chromatografií na silikagelu směsí ethylacetát - hexan (1:2) jako eluentem za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů.

‘H NMR (CDCI3) δ = 5,97 (s, 2H), 5,65 (Br, 1H), 4,77 (Br, 1H), 3,26 (q, 2H), 3,19 (q, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,44 (s, 9H)

-22CZ 305764 B6

Příprava 21

Chlormethyl-5-(N-/^.butoxykarbonylamino)pentanoát

Tato sloučenina se připravila podle popisu v přípravě 7, ale použitím kyseliny 5-(N-/erc.butoxykarbonylamino)pentanové místo kyseliny 2-{2H:2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxyoctové. Surový materiál se rozdělil mezi diethylether a vodu. Organická fáze se oddělila a vysušila nad síranem hořečnatým. Odpaření ve vakuu poskytlo bezbarvý olej, který se použil v dalším stupni bez dalšího čištění.

'H NMR (CDC1₃) δ = 5,70 (s, 2H), 4,6 (Br, 1H), 3,13 (q, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,44 (s, 9H)

Příprava 22

Jodmethyl-5-(N-Zerc.butoxykarbonylamino)pentanoát

Připravil se podle popisu v přípravě 5, ale použitím chlormethyl-5-(N-Zerc.butoxykarbonylamino)pentanoátu místo chlormethyl-2-(2-(2-metlioxyethoxy)ethoxy)ethoxylkarbonátu. Bezbarvý olej, který krystalizoval v mrazničce.

'H NMR (CDC1₃) δ = 5,90 (s, 2H), 4,55 (q, 1H), 3,12 (q, 2H), 2,36 (t, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,44 (s, 9H)

Příprava 23

Chlomnethyl-Zerc.butylsukcinát

Připravil se podle popisu v přípravě 7, ale použitím mono-Zerc.butylsukcinátu místo kyseliny 2(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxyoctové. Surový produkt se čistil chromatografií na silikagelu směsí petrolether - ethy lacetát (9:1) jako eluentem.

'H NMR (CDC1₃) δ = 5,71 (s, 2H), 2,7 - 2,5 (m, 4H), 1,45 (s, 9H)

Příprava 24

Chlormethyl-N-(Zezv.butoxykarbonylmethyl)karbamát

Roztok chlormethylchlorformiátu (1,69 g) v dichlormethanu (5 ml) se přidal po kapkách za míchání k ledově chladnému roztoku hydrochloridu Zerc.butylglycinátu (2,0 g) a diisopropylethylaminu (3,7 g) v dichlormethanu (20 ml). Po míchání další 2 hodiny při teplotě místnosti, se směs extrahovala ledově chladnou 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sušení nad síranem hořečnatým a odpaření ve vakuu poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě bezbarvého prášku.

'H NMR (CDCI3) δ = 5,75 (s, 2H), 5,42 (Br, 1H), 3,91 (d, 2H), 1,48 (s, 9H)

-23CZ 305764 B6

Příprava 25

Jodmethyl-NH^rc.butoxykarbonylmethyl)karbamát

Připravil se podle popisu v přípravě 20, ale použitím chlormethyl-N-(^c.butoxykarbonylmethyl)karbamátu místo chlormethyl-NH3-(N-/erc.butoxykarbonylamino)propyl)karbamátu. Světle žlutý prášek.

'H NMR (CDClj) δ = 5,97 (s, 2H), 5,34 (Br, 1H), 3,88 (d, 2H), 1,47 (s, 9H)

Příprava 26

Chlormethyl-l-(rerc.butoxykarbonylmethyl)-4-piperidylkarbonát

Připravil se podle popisu v přípravě 1, ale použitím l-(terc.butoxykarbonyl)-4-hydroxypiperidinu místo triethylenglykolmonomethyletheru. Světle červený olej.

'H NMR (CDC1₃) δ = 5,73 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,46 (s, 9H)

Příprava 27

Jodmethyl-l-(/m?.butoxykarbonyl)-4-piperidylkarbonát

Připravil se podle popisu v přípravě 5, ale použitím chlormethy 1-1-(terč.butoxykarbonylmethyl)-4-piperidylkarbonátu místo chlormethyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu. Vzniklý olej se čistil chromatografií na silikagelu směsí hexan - ethylacetát (3:1) jako eluentem. Žlutý olej.

'H NMR (CDCI₃) δ = 5,95 (s, 2H), 4,87 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,46 (s,9H)

Příprava 28

Chlormethyl-rerc.butoxykarbonylmethylkarbonát

Připravil se podle popisu v přípravě 1, ale použitím /erc.butylglykolátu místo triethylenglykolmonomethyletheru. Bezbarvý olej.

'H NMR (CDC1₃) δ = 5,76 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 1,49 (s, 9H)

Příprava 29

Jodmethyl-terc.butoxykarbonylmethylkarbonát

Chlormethyl-/erc.butoxykarbonylmethylkarbonát (6,45 g) se přidal k roztoku jodidu sodného (16,5 g) v acetonitrilu (65 ml). Po míchání při 40 °C po dobu 4 hodiny se reakční směs ochladila ledem, přefiltrovala a odpařila ve vakuu. Zbytek se vybral do dichlormethanu, promyl vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a thiosíranu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým,

-24CZ 305764 B6 přefiltroval a odpařil ve vakuu. Čištění na silikagelu směsí hexan - ethylacetát (3 : 1) jako eluentem poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.

'H NMR (CDC1₃) δ = 5,98 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 1,49 (s, 9H)

Příprava 30 a-Chlorbenzyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonát α-Chlorbenzylchlorformiát (1 g) se přidal k ledově chladnému roztoku triethylenglykolmonomethyletheru (0,7 ml) v dichlormethanu (5 ml) a potom se přidával pyridin (0,43 ml) tak rychle, aby se teplota udržovala pod 10 °C. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs promyla dvakrát 0,5M HCI a potom vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sušení nad síranem hořečnatým, filtrace, odpaření ve vakuu a potom chromatografie na silikagelu směsí hexan - ethylacetát (1 : 1) jako eluentem poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.

'H NMR (CDC1₃) δ = 7,54 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,36 (s, 3H)

Příklad 1 l-[2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]—4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid

Směs N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N'-kyano-N-(4—pyridyl)guanidinu (1,13 g) a chlormethyl2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu (1,95 g) se vložila do předem zahřáté olejové lázně na 100 °C. Po 15 minutách se vytvořila světle oranžová tavenina a po dalších 45 minutách se směs ochladila na teplotu místnosti a přidal se EtOAc (5 ml). Požadovaná sloučenina vykrystalovala a izolovala se filtrací. Překrystalování z isopropylalkoholu poskytlo analyticky čistý vzorek.

^I3C NMR (DMSO) δ = 157,4, 155,0, 153,0, 144,9, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 112,8, 80,2,71,1, 69,6, 69,5, 68,0, 67,7, 67,6, 57,9, 42,2, 28,3, 25,7, 25,0

Příklad 2 l-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid

Podle postupu popsaného v příkladu 1, ale použitím chlormethyl-2-(2-methoxyethoxy)ethylkarbonátu místo chlormethyl-2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu se izolovala sloučenina uvedená v nadpisu ve formě dokonale krystalické sloučeniny.

^I3C NMR (DMSO) δ = 157,4, 155,0, 153,0, 144,9, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 112,7, 80,2,71,1, 69,4, 68,0,67,7, 67,6, 58,0,42,2,28,3, 25,7, 25,0

-25CZ 305764 B6

Příklad 3

1-[(2-Methoxyethoxy )karbonyloxymethyl]-4-[N -kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-Nguanidino]pyridiniumchlorid

Podle postupu popsaného v příkladu 1, ale použitím chlormethyl-2-methoxyethylkarbonátu místo chlormethyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu se izolovala sloučenina uvedená v nadpisu ve formě dokonale krystalické látky.

¹³C NMR (DMSO) δ = 157,4, 155,0, 153,0, 144,8, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 112,8, 80,2, 69,2, 67,8, 67,6, 57,9, 42,1, 28,3,28,2,25,7, 25,0

Příklad 4 l-[2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N''-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodid

Jodmethyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonát (10 g) se přidal k horkému roztoku N(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-kyano-N-(4-pyridyl)guanidinu (6,4 g) v suchém acetonitrilu (240 ml) a směs se potom refluxovala 20 minut. Směs se potom ochladila na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Krystalický zbytek se smíchal s ethylacetátem (100 ml) a izoloval filtrací.

'H NMR (DMSO) δ = 10,2 (1H, br), 8,9 (1H, br), 8,7 (2H, d), 7,5 (2H, br), 7,31 (2H, d), 6,94 (2H, d), 6,23 (2H, s), 4,26 (2H, m), 3,96 (2H, t), 3,62 (2H, m), 3,55 - 3,3 (10H, m), 3,22 (3H, s), 1,71 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,40 (4H, m)

Příklad 5

N-[ 1 -(2-( 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl)-1,4-dihydropyridin-4yliden]-N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)guanidin

Sloučenina z příkladu 4 se rozpustila v dichlormethanu, promyla přebytkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a thiosíranu sodného, vysušila nad síranem hořečnatým, přefiltrovala a odpařila ve vakuu za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.

^I3C NMR (DMSO) δ = 157,4, 153,0, 129,1, 123,9, 116,1, 79,1, 71,2, 69,6, 69,5, 67,8, 67,7, 67,6, 61,6, 57,9,28,4, 25,9,25,4,25,0

Příklad 6 l-[2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^4-[N'-kyano-N-(6-(4ch lorfenoxy)hexyl )-N-guan idino] pyridiniumch lorid

Produkt z příkladu 5 se rozpustil v dichlormethanu a nechal reagovat s přebytkem HCI v etheru. Rozpouštědla se odpařila ve vakuu a zbytek znovu rozpustil v malém objemu dichlormethanu. Přidání isopropylalkoholu a odstranění dichlormethanu ve vakuu poskytlo krystalickou sloučeninu uvedenou v nadpisu identickou s produktem z příkladu 1.

-26CZ 305764 B6

Příklad 7 l-[l-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxykarbonyloxy)methyl]^l-[N-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid

Tato sloučenina se připravila podle postupů popsaných v příkladech 4, 5 a 6, ale použitím směsi l-jodethyl-2-(2-methoxyethoxy)ethylkarbonátu a příslušné chlorethylové sloučeniny (příprava 6) místo jodmethy l-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu.

'H NMR (DMSO) δ = 11,78 (br, 1H), 9,03 (br, 1H), 8,88 (d, 2H), 7,66 (br, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,78 (q, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,70 - 3,40 (m, 8H), 3,22 (s, 3H), 1,83 (d, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,50 - 1,30 (m, 4H)

Příklad 8 l-[2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid

Tato sloučenina se připravila podle postupů popsaných v příkladech 1, ale použitím chlormethyl2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxyacetátu místo chlormethyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu. Krystalická sloučenina uvedená v nadpisu se překrystalovala z isopropylalkoholu.

¹³C NMR (DMSO) δ = 169,5, 157,4, 154,8, 144,9, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 113,0, 77,6, 71,2, 70,1, 69,6, 69,6, 69,5, 67,6, 67,2, 57,9,42,2, 28,3, 28,2, 25,7, 25,0

Příklad 9 l-[2-(2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připravila podle popisu v příkladech 4, 5 a 6, ale použitím jodmethyl-2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu místo jodmethyl-2-(2-(2methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu v příkladu 4. Krystalická sloučenina (z isopropylalkoholu).

¹³C NMR (DMSO) δ = 157,4, 155,0, 153,0, 144,8, 129,1, 123,9, 116,1, 80,2, 71,2, 69,7, 69,6, 69,5, 68,1,67,7,67,6, 57,9,28,3,25,7, 25,0

Příklad 10 l-Pivaloyloxymethyl-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid

Směs N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N'-kyano-N-(4-pyridyl)guanidinu (0,5 g) a chlormethylpivalátu (1 ml) se vložila do předem zahřáté olejové lázně na 100 °C. Jasně žlutý roztok se vytvořil po 10 minutách a potom po několika minutách spontánně krystaloval. Po dalších 15 minutách při 100 °C se směs ochladila na teplotu místnosti a nechala reagovat s EtOAc. Krystalický produkt se izoloval filtrací a překrystaloval z isopropylalkoholu.

-27CZ 305764 B6 ¹³C NMR (DMSO) δ = 176,5, 157,4, 154,8, 144,5, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 77,8, 67,6, 38,2, 28,3, 26,3, 25,7, 25,0

Příklad 11

1-Acetoxy methy M-[N -kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připravila podle popisu v příkladu 10, ale použitím chlormethylacetátu místo chlormethylpivalátu. Surový produkt se čistil chromatografií na Sefadexu LH-20 směsí dichlormethan - hexan - methanol (75 :15: 10) jako eluentem a potom krystalizaci z isopropylalkoholu.

^,3C NMR (DMSO) δ = 169,6, 157,4, 154,8, 144,7, 129,1, 123,9, 116,1, 115,1, 112,8, 77,6, 67,6, 42,1, 28,4,28,2, 25,7, 25,0,20,3

Příklad 12 l-(L)-Valyloxymethyl-4-[N'-kyano-N''-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, hydrochlorid

Směs N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N'-kyano-N-(4-pyridyl)guanidinu (1,0 g) a chlormethylesteru N-zerc.butoxykarbonyl-(L)-valinu (3,4 g) se vložila do předem zahřáté olejové lázně na 90 °C na 70 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs triturovala etherem za účelem odstranění nezreagovaného chlormethylesteru. Zbylý olej se vybral do dichlormethanu a extrahoval přebytkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysušila a odpařila ve vakuu za vzniku oleje, který se čistil chromatografií na silikagelu. Požadovaný meziprodukt se rozpustil v dichlormethanu a nechal reagovat při teplotě místnosti s přebytkem chlorovodíku v etheru 75 minut. Krystalický produkt se izoloval filtrací, promyl etherem a vysušil ve vakuu. Překrystalování ze směsi methanol - ether poskytlo analyticky čistou sloučeninu uvedenou v nadpisu.

'H NMR (D₂O) δ = 8,84 (2H, d), 7,7 (2H, br), 7,41 (2H, d), 7,05 (2H, d), 6,55 (2H, dd), 4,34 (1H, d), 4,15 (2H, t), 3,62 (2H, t), 2,53(1 H, m), 2,0 - 1,7 (4H, m), 1,65- 1,45 (4H, m), 1,13 (6H, t)

Příklad 13 l-GlycyloxymethyM-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidinolpyridiniumchlorid, hydrochlorid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připravila podle popisu v příkladu 12, ale použitím chlormethylesteru N-Zerc.butoxykarbonylglycinu místo chlormethylesteru N-Zerc.butoxykarbonyl(L)-valinu. Sloučenina uvedená v nadpisu se izolovala ve formě amorfního prášku.

^I3C NMR (DMSO) δ = 166,9, 157,4, 145,0, 129,1, 123,9, 116,1,78,1,67,6,28,3,25,7, 25,0

-28CZ 305764 B6

Příklad 14 l-[Monobenzylsulcinyloxymethyl]^l-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]- pyridiniumchlorid

Tato sloučenina se připravila podle popisu v příkladu 1, ale použitím chlormethylbenzylsukcinátu místo chlormethyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu. Sloučenina uvedená v nadpisu se izolovala ve formě dokonale krystalické sloučeniny.

¹³C NMR (DMSO) δ = 171,5, 171,3, 157,4, 154,7, 144,7, 135,9, 129,1, 128,3, 127,9, 127,8, 123,9, 116,1, 114,8, 77,6, 67,6, 65,6, 28,3, 28,2, 25,7,25,0

Příklad 15 l-[2-(2-(2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^l-[N'kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připravila podle popisu v příkladech 4, 5 a 6, ale použitím jodmethyl-2-(2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu místo jodmethyl2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu v příkladu 4. Krystalická sloučenina (z isopropylalkoholu).

‘H NMR (DMSO) δ = 8,9 (Br, 1H), 8,7 (Br, 2H), 7,5 (Br, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,20 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,50 (s, 16H), 3,43 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (m, 4H)

Příklad 16 l-[2-(2-(2-(2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxyethoxyethoxykarbonyloxymethyl]4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připravila podle popisu v příkladech 4, 5 a 6, ale použitím jodmethyl-2-(2-(2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu místo jodmethyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu v příkladu 4. Krystalická sloučenina (z isopropylalkoholu).

'H NMR (DMSO) δ = 11,8 (Br, 1H), 9,0 (Br, 2H), 8,7 (Br, 2H), 7,5 (Br, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,21 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,49 (s, 20H), 3,42 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (m, 4H)

Příklad 17 l-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(9-(diethoxyfosfinoyloxy)nonyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid

Jodmethyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonát (3,2 g) se přidal k horkému roztoku N-(9-(diethoxyfosfinoyloxy)nonyl)-N'-kyano-N-(4-pyridyl)guanidinu (2,5 g) v suchém acetonitrilu (85 ml) a potom se refluxoval 20 minut. Směs se potom ochladila na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Vzniklý olej se vybral do dichlormethanu, promyl vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a thiosíranu sodného, vysušil nad síranem hořečnatým,

-29CZ 305764 B6 přefiltroval a odpařil ve vakuu za vzniku oleje, který se rozpustil v ethylacetátu. Přidala se voda a hodnota pH se snížila a 2 přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové k míchané směsi. Vodná fáze se oddělila a lyofilizovala. Po přidání ethylacetátu se izolovala krystalická sloučenina uvedená v nadpisu.

¹³C NMR (DMSO) 8 = 155,2, 154,8, 153,0, 144,5, 115,3, 112,6, 80,1, 71,2, 69,6, 69,5, 68,0, 67,7, 66,8, 63,0, 57,9, 42,1, 29,6, 28,7, 28,4, 28,3, 26,0, 24,8, 15,9

Příklad 18

-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)karbony loxymethyl]-4-[N'-kyano-N''-(12-(terc.butyloxykarbonylamino)dodecyl)-N-guanidino]pyridiniumjodid

Krystalická sloučenina uvedená v nadpisu se připravila podle popisu v přikladu 4, ale použitím N-( 12-(/erc.butyloxykarbonylamino)dodecyl)-N'-kyano-N-(4-pyridyl)guanidinu místo N-(6(4-chlorfenoxy)hexyl)-N'-kyano-N-(4-pyridyi)guanidinu.

'H NMR (DMSO) δ = 11,2 (Br, 1H), 8,88 (Br, 2H), 8,71 (d, 2H), 7,48 (Br, 2H), 6,72 (t, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,6 - 3,3 (m, 8H), 3,21 (s, 3H), 2,87 (q, 2H), 1,55 (t, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,4- 1,15 (m, 20H)

Příklad 19

-[2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)karbonyloxymethyl]^l-[N'-kyano-N-( 12(terc.butyloxykarbonylamino)dodecyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid

Sloučenina z příkladu 18 se suspendovala v ethylacetátu a promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a thiosíranu sodného a potom vodou. Organická fáze se oddělila, přidala se voda a vodný roztok kyseliny chlorovodíkové za míchání pro dosažení pH 2,2. Vodná fáze se oddělila a lyofilizovala za vzniku zbytku, z kterého se izolovala sloučenina uvedená v nadpisu v krystalické formě po přidání ethylacetátu.

¹³C NMR (DMSO) δ = 155,6, 155,2, 153,1, 144,9, 115,1, 112,8, 80,3, 77,3, 71,3, 69,7, 69,6, 68,1, 67,8, 58,0, 42,4, 29,5, 29,0, 28,7,28,6,28,3, 26,3, 26,1

Příklad 20 l-[2-(2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^l-[N'-kyano-N(12-(/m?.butyloxykarbonylamino)dodecyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid

Připravil se podle popisu v příkladu 9, ale použitím N-( 12-(/erc.butyloxykarbonylamino)dodecyl)-N'-kyano-N-(4~pyridyl)guanidinu místo N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N'-kyanoN-(4-pyridyl)guanidinu.

-30CZ 305764 B6

Příklad 21 l-[3-(N-/erc.Butoxykarbonylamino)propyloxykarbonyloxymethyl]-4-[N-kyano-N-( 6-(4chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodid

Jodmethyl-3-(N-^rc.butoxykarbonylamíno)propylkarbonát (2,5 g) se přidal k horkému roztoku N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N'-kyano-N-(4-pyridyl)guanidinu (1,7 g) v suchém acetonitrilu (90 ml) a potom refluxoval 20 minut. Sloučenina uvedená v nadpisu krystalizovala za ochlazení na teplotu místnosti a izolovala se filtrací.

‘H NMR (DMSO) δ = 11,2 (Br, 1H), 8,9 (Br, 1H), 8,72 (d, 2H), 7,5 (Br, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,33 (q, 2H), 2,97 (q, 2H), 1,75 1,35 (m, 10H), 1,36 (s, 9H)

Příklad 22 l-[3-Aminopropyloxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-Nguanidino]pyridiniumchlorid, hydrochlorid

Suspenze l-[3-(N-tórc.butoxykarbonylamino)propyloxykarbonyloxymethyl]^l-[N'-kyano-N(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodidu (2,2 g) se třepal s přebytkem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysušila nad síranem hořečnatým a přefiltrovala. Čirý filtrát se ochladil ledem za míchání a nechal reagovat s přebytkem chlorovodíku v etheru. Ledová lázeň se odstranila a po míchání během 45 minut se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu. Přidal se ethylacetát a krystalický materiál se izoloval filtrací. Překrystalování z ethanolu poskytlo analyticky čistou sloučeninu uvedenou v nadpisu.

¹³C NMR (DMSO) δ = 157,4, 155,0, 152,8, 144,8, 129,1, 123,9, 116,1, 115,1, 112,8, 80,2, 67,6, 66,0, 35,6, 28,3, 25,9, 25,7, 25,0

Příklad 23 l-[3-(N-/erc.Butoxykarbonylamino)propyl)propylkarbamoyloxymethyl]^l-[N'-kyano-N''-(6(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodid

Jodmethyl-N-(3-(N-Zerc.butoxykarbonylamino)propyl)karbamát (0,5 g) se přidal k horkému roztoku N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N'-kyano-N-(4-pyridyl)guanidinu (0,35 g) v suchém acetonitrilu (15 ml) a potom se refluxoval 20 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti a odpaření ve vakuu se sloučenina uvedená v nadpisu vykrystalizovala z ethylacetátu a izolovala filtrací.

'H NMR (DMSO) δ = 11,1 (Br, 1H), 8,9 (Br, 1H), 8,68 (d, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,5 (Br, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,30 (q, 2H), 2,99 (q, 2H), 2,89 (q, 2H), 1,73 - 1,35 (m, 10H), 1,36 (s, 9H)

-31 CZ 305764 B6

Příklad 24 l -[3-Aminopropylkarbamoyloxymethyl|^4-[N-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl) N guanidino]pyridiniumchlorid, hydrochlorid

Tato sloučenina se připravila podle popisu v příkladu 22, ale použitím l-[3-(N-/erc.butoxykarbonylamino)propylkarbamoyloxymethyl]-^l-[N-kyano~N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-Nguanidino]pyridiniumjodidu místo l-[3-(N-/erc.butoxykarbonylamino)propyloxykarbonyloxymethyl]-4-[N-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridinimjodidu. Izolovala se ve formě světle žlutého prášku po krystalizaci z isopropylalkoholu a překry stalo vání ze směsi methanol - ether.

'H NMR (DMSO) δ = 11,9 (Br, 1H), 9,1 (Br, 1H), 8,71 (d, 2H), 8,03 (Br, 3H), 7,96 (t, 1H), 7,60 (Br, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,36 (q, 2H), 3,06 (q, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (m, 4H)

Příklad 25 l-[5-(N-řerc.Butoxykarbonylamino)pentanoyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodid

Jodmethyl-5-(N-tórc.butoxykarbonylamino)pentanoát (1,5 g) se přidal k horkému roztoku N(6-(4-chlorfenoxy)-hexyl)-N'-kyano-N''-(4-pyridyl)guanidinu (1,04 g) v suchém acetonitrilu (45 ml) a potom refluxoval 20 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti a odpaření ve vakuu se sloučenina uvedená v nadpisu vykrystalizovala z ethylacetátu a izolovala filtrací ve formě světle žlutého prášku.

*H NMR (DMSO) δ = 11,2 (Br, 1H), 8,9 (Br, 1H), 8,88 (d, 2H), 7,48 (Br, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,18 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,30 (q, 2H), 2,88 (q, 2H), 2,41 (t, 2H), 1,75 1,35 (m, 12H), 1,36 (s, 9H)

Příklad 26

1-(5-( Amino-pentanoyloxymethyl]^l-[N'-kyano-N''-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-Nguanidino]pyridiniumchlorid, hydrochlorid

Tato sloučenina se připravila podle popisu v příkladu 22, ale použitím l-[5-(N-terc.butoxykarbonylamino)pentanoyloxymethyl]^4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-Nguanidino]pyridiniumjodidu místo l-[3—(N/člc. butoxy karbony lam i no)propyloxy karbony loxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodidu. Izolovala se ve formě bezbarvého prášku z ethylacetátu.

'H NMR (DMSO) δ = 12,0 (Br, 1H), 9,2 (Br, 1H), 8,78 (d, 2H), 8,07 (Br, 3H), 7,65 (Br, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,22 (s, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,58 (m, 6H), 1,40 (m, 4H)

-32CZ 305764 B6

Příklad 27 l-[3-(/^u.Butoxykarbonyl)propionyloxymethyl]-4[N'-kyano-N-(6^-(4-chlorfcnoxy)hexyl)N-guanidino]pyridiniumchlorid

Směs N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N -kyano-N-(4-pyridyl)guanidinu (2,0 g) a chlormethylrerc.butylsukcinátu (3,01 g) se umístila do předem zahřáté olejové lázně na 90 °C. Po 20 minutách se vytvořila čirá tavenina a po dalších 20 minutách se směs ochladila na teplotu místnosti a přidal se EtOAc (10 ml). Požadovaná sloučenina vykrystalizovala a izolovala se filtrací. · ¹³C NMR (DMSO) δ = 171,4, 170,8, 157,4, 154,7, 144,8, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 112,7, 80,1, 77,5, 67,6, 42,2, 29,4, 28,4, 28,3, 28,2, 27,6, 25,7, 25,0

Příklad 28 l-[3-Karboxypropionyloxymethyl]^l-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-Nguanidino]pyridiniumchlorid

5M kyselina chlorovodíková v diethyletheru (2,6 ml) se přidala za míchání k ledově chladnému roztoku l-[3-(Zerc.butoxykarbonyl)propionyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu (0,78 g) v dichlormethanu (35 ml). Po míchání při teplotě místnosti během 3 hodin se rozpouštědla odpařila ve vakuu; přidal se isopropylalkohol a sloučenina uvedená v nadpisu se izolovala filtrací a překrystalovala z isopropylalkoholu.

¹³C NMR (DMSO) δ = 173,1, 171,6, 157,4, 154,7, 144,8, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 112,9, 77,5, 67,6, 42,2, 28,4, 28,3, 28,2, 25,7, 25,4,25,0

Příklad 29 l-[N-(/erc.Butoxykarbonylmethyl)karbamoyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodid

Jodmethyl-N-(/erc.butoxykarbonylmethyl)karbamát (2,84 g) se přidal k horkému roztoku N-(6(4-chlorfenoxy)hexyl)-N'-kyano-N-(4-pyridyl)guanidinu (2,23 g) v suchém acetonitrilu (100 ml) a potom refluxoval 20 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti a odpaření ve vakuu se sloučenina uvedená v nadpisu vykrystalizovala z ethylacetátu a izolovala se filtrací ve formě světle žlutého prášku.

Ή NMR (DMSO) δ = 11,2 (Br, 1H), 8,9 (Br, 1H), 8,69 (d, 2H), 8,13 (t, 1H), 7,51 (Br, ZH), 7,31 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,16 (s, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,3 (q, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,48 - 1,34 (m, 4H), 1,38 (s, 9H)

Příklad 30 l-[N-(Karboxymethyl)karbamoylmethyl]^l-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-Nguanidino]pyridiniumchlorid

Suspenze l-[N-(/erc.butoxykarbonylmethyl)karbamoyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4chlorfenoxy)hexyl)-N—guanidino]pyridiniumjodidu (2,0 g) v dichlormethanu (60 ml) se třepala s přebytkem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysušila nad síranem hořečnatým

-33 CZ 305764 B6 a přefiltrovala. Čirý filtrát se ochladil ledem za míchání a nechal reagovat s 5M chlorovodíkem v etheru (5,8 ml). Ledová lázeň se odstranila a po míchání po dobu 4 hodin se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu. Přidal se isopropylalkohol a bezbarvá krystalická látka se izolovala filtrací.

^I3C NMR (DMSO) δ = 170,7, 157,4, 154,7, 144,6, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 112,8, 78,2, 67,6, 42,0, 28,3,28,2, 25,7, 25,4,25,0, 21,4

Příklad 31 l-[l-(/erc.Butoxykarbonyl)-4-peridyloxykarbonyloxymethyl]—4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodid

Jodmethyl-l-(/erc.butoxykarbonylmethyl)-4-piperidylkarbonát (3,0 g) se přidal k horkému roztoku N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N'-kyano-N-(4-pyridyl)guanidinu (1,93 g) v suchém acetonitrilu (80 ml) a potom refluxoval 20 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti a odpaření ve vakuu se sloučenina uvedená v nadpisu vykrystalizovala z ethylacetátu a izolovala se filtrací ve formě světle žlutého prášku.

'H NMR (DMSO) δ = 11,3 (Br, 1H), 8,92 (Br, 1H), 8,72 (d, 2H), 7,49 (Br, ZH), 7,30 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,96 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,63 - 1,43 (m, 8H), 1,39 (s, 9H)

Příklad 32 l-[4-Piperidyloxykarbonyloxymethyl]^l-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-Nguanidino]pyridiniumchlorid, hydrochlorid

Suspenze l-[l-(íerc.butoxykarbonyl)-4-piperidyloxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodidu (l,0g) v dichlormethanu (30 ml) se třepala s přebytkem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysušila nad síranem hořečnatým a přefiltrovala. Čirý filtrát se ochladil ledem za míchání a nechal reagovat s přebytkem chlorovodíku v etheru. Ledová lázeň se odstranila a po míchání po dobu 4 hodin se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu. Zbytek se vykrystalizoval z ethanolu za vzniku analyticky čisté sloučeniny uvedené v nadpisu.

'H NMR (DMSO) δ = 11,9 (Br, 1H), 9,22 (Br, 3H), 8,73 (d, 2H), 7,58 (Br, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,96 (t, 2H), 3,44 (Br, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,41 (m, 4H)

Příklad 33 l-[rerc.Butoxykarbonylmethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodid

Jodmethyl-fórc.butoxykarbonylmethylkarbonát (6,9 g) se přidal k horkému roztoku N-(6-(4chlorfenoxy)hexyl)-N'-kyano-N-(4-pyridyl)guanidinu (5,42 g) v suchém acetonitrilu (240 ml) a potom refluxoval 20 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti a odpaření ve vakuu se sloučenina uvedená v nadpisu vykrystalizovala z ethylacetátu a izolovala filtrací ve formě světle žlutého prášku.

-34CZ 305764 B6 ’H NMR (DMSO) δ = 11,2 (bs, 1H), 8,94 (bs, 1H), 8,74 (d, 2H), 7,51 (bs, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,29 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,29 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,43 (m, 4H), 1,43 (s, 9H)

Příklad 34 l-[Karboxymethoxykarbonyloxymethyl]^t-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-Nguanidino]pyridiniumchlorid

Připravil se podle popisu v příkladu 30, ale použitím l-[/erc.butoxykarbonylmethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodidu místo l-[N-(tórc.butoxykarbonylmethyl)karbamoyloxymethyl]^l-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodidu.

'H NMR (DMSO) δ = 13,2 (bs, 1H), 11,9 (bs, 1H), 9,56 (bs, 1H), 8,72 (d, 2H), 7,70 (bs, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,27 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,38 (bm, 2H), 1,69 (bm, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,41 (bm, 4H)

Příklad 35

N-[ 1 -(a-(2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxy)benzyl)-1,4-dihydropyridin-Tyliden]-N'-kyano -N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)guanidin

Směs N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N'-kyano-N-(4-pyridyl)guanidinu (67 mg) a a-chlorbenzyl-2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethylkarbonátu (150 mg) se vložila do předem zahřáté olejové lázně na 90 °C. Po 10 minutách se vytvořila čirá žlutá tavenina a po dalších 20 minutách se směs ochladila na teplotu místnosti a přidal se EtOAc (4 ml). Dekantace a odpaření ve vakuu poskytlo zbytek, který se zpracoval s etherem. Po dekantaci etheru se zbytek vybral do dichlormethanu a promyl přebytkem hydrogenuhličitanu sodného. Chromatografie na silikagelu směsí dichlormethan - methanol (98 : 2) jako eluentem poskytla sloučeninu uvedenou v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.

'H NMR (DMSO) δ = 7,70 (d, 1H), 7,48 (m, 5H), 7,42 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,52 (m, 6H), 3,42 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 1,2- 1,8 (m, 8H)

Příklad 36

Rozpustnost sloučenin vzorce I ve vodě

Rozpustnost sloučenin podle předloženého vynálezu ve vodě se stanovila třepáním sloučenin ve vodě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom filtrací a stanovením koncentrace sloučeniny ve filtrátu prostřednictvím HPLC. Rozpustnost sloučenin připravených v příkladech 8 a 9 se srovnávala s rozpustností matečné sloučeniny, N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N'-kyano-N(4-pyridyl)guanidinu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

-35CZ 305764 B6

Tabulka 1

Sloučenina	Rozpustnost ve vodě (mg/ml)
N-(6-(4-Chlorfenoxy)hexyl)-Ν' -kyano-N-(4-pyridyl)guanidin	0,0002
Sloučenina z příkladu 8	> 50
Sloučenina z příkladu 9	> 50

Údaje v tabulce 1 jasně ukazují, že významného zvýšení rozpustnosti se dosáhne použitím proléčiv podle předloženého vynálezu. Účinná sloučenina je pro všechny praktické účely nerozpustná, kdežto proléčivo má rozpustnost vyšší než 50 mg/g, která umožňuje přípravu léčiv.

Claims

1 -[ 1 -(terc-butoxykarbony l)-4-piperidy loxykarbonyloxymethyl]—4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodidu;

l-[4-piperidyloxykarbonyloxymethyl]^l-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid hydrochloridu; a

N-[l-(a-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxy)benzyl)-l,4-dihydropyridin-4yliden]-N'-kyano-N''-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)gaunidinu.

1 -[2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)karbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-( 12-(tercbutyloxykarbonylamino)dodecyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^-[N'-kyano-N(12-(terc-butyloxykarbonylamino)dodecyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

1. Kyanoguanidinová sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího z l-[2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^l-[N -kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^^-[N-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[(2-methoxyethoxy)karbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-Nguanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N''-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumjodidu;

N-[ 1 -(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbony loxymethy 1)-1,4-dihydropyridin-4yliden]-N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)guanidinu;

l-[2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N-kyano-N-(6-(4-€hlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[l-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxykarbonyloxy)ethyl]-4-[N'-kyano-N^ř'-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxyacetoxymethyl]^-[N '-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N -kyano-N(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2-(2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^-[N kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)~N-guanidino]pyridiniumchloridu;

-36CZ 305764 B6 l-[2-(2-(2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]4-[N'-kyano-N''-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2J2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^-[N'-kyano-N-(9-(diethoxyfosfinoyloxy)nonyl)-N-guanidino]pyridiniumchloridu;

l-[2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)karbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N''-(l2-(tercbutyloxykarbonylamino)dodecyl)-N-guanidino]pyridiniumjodidu;

2. Kyanoguanidinová sloučenina podle nároku 1, kterou je l-[2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]-4-[N'-kyano-N-(6-(4—chlorfenoxy)hexyl)-Nguanidino]pyridiniumchlorid.

3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje kyanoguanidinovou sloučeninu podle nároku 1 nebo 2, popřípadě spolu s jednou nebo více jinými antineoplastickými sloučeninami a popřípadě spolu s farmaceuticky přijatelným excipientem nebo ředidlem.

4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že kyanoguanidinová sloučenina nebo sloučeniny jsou v ní přítomny v jednotkové dávce.

5. Kompozice podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že kyanoguanidinová sloučenina nebo sloučeniny jsou rozpuštěny ve vhodném, farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, například zvoleném ze souboru sestávajícího z vody, izotonického roztoku chloridu sodného, izotonického roztoku glukózy nebo roztoku pufru.

6. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro parenterální podávání, zejména pro intravenózní injekce nebo infuze.

7. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že zmíněná další antineoplastická sloučenina nebo sloučeniny jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z Striazinových derivátů, antibiotických činidel, alkylačních činidel, antimetabolitů, antimitotických činidel, hormonálních činidel, modifikátorů biologické odpovědi a inhibitorů angiogeneze.

8. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 3až7, vyznačující se tím, že kyanoguanidinovou sloučeninou definovanou v nároku 1 nebo 2 je l-[2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-Nguanidino]pyridiniumchlorid a že další antineoplastické činidlo nebo činidla jsou zvolena ze souboru sestávajícího z paklitaxelu, fluorouracilu, etoposidu, cyklofosfamidu, cisplatiny, karboplatiny, vinkristinu, gemcitabinu, vinorelbinu, chlorambucilu, doxorubicinu a melfalanu.

-37CZ 305764 B6

9. Farmaceutický kit, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství kyanoguanidinové sloučeniny definované v nároku 1 nebo 2 a jedné nebo více dalších antineoplastických sloučenin pro současné nebo následné použití při léčení nebo zlepšování stavu v případě proliferativních chorob nebo stavů.

10. Farmaceutický kit podle nároku 9, vyznačující se tím, že proliferativní chorobou nebo stavem je rakovina.

11. Farmaceutický kit podle nároku 10, vyznačující se tím, že rakovina je zvolena ze souboru sestávajícího z leukémie, akutní myeloidní leukémie, chronické myeloidní leukémie, chronické lymfatické leukémie, myelodysplazie, mnohotného myelomu, Hodgkinovy nemoci nebo ne-Hodgkinova lymfomu, malobuněčného nebo nemalobuněčného karcinomu plic, rakoviny žaludku, střevní nebo kolorektální rakoviny, rakoviny prostaty, rakoviny vaječníků nebo prsu, rakoviny hlavy, mozku nebo hrdla, rakoviny močového traktu, rakoviny ledvin nebo močového měchýře, maligního melanomu, rakoviny jater, rakoviny dělohy a rakoviny slinivky břišní.

12. Farmaceutický kit podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že další antineoplastická sloučenina nebo sloučeniny jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z Striazinových derivátů, antibiotických činidel, alkylačních činidel, antimetabolitů, antimitotických činidel, hormonálních činidel, modifíkátorů biologické odpovědi a inhibitorů angiogeneze.

13. Farmaceutický kit podle kteréhokoliv z nároků 9ažll, vyznačující se tím, že kyanoguanidinovou sloučeninou definovanou v nároku 1 nebo 2 je 1 -[2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^l-[N'-kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)N-guanidino]pyridiniumchlorid a další antineoplastická sloučenina nebo sloučeniny jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z paklitaxelu, fluorouracilu, etoposidu, cyklofosfamidu, cisplatiny, karboplatiny, vinkristinu, gemcitabinu, vinorelbinu, chlorambucilu, doxorubicinu a melfalanu.

14. Farmaceutický kit podle kteréhokoliv z nároků 9až 13, vyznačující se t í m , že je ve formě vhodné pro parenterální, zejména intravenózní podávání.

15. Použití kyanoguanidinové sloučeniny definované v nároku 1 nebo 2, popřípadě spolu s jednou nebo více dalšími antineoplastickými sloučeninami pro výrobu léčiva pro léčení nebo zlepšování stavu v případě proliferativních chorob nebo stavů.

16. Použití podle nároku 15, kde proliferativní chorobou je rakovina.

17. Použití podle nároku 16, kde rakovina je zvolena ze souboru sestávajícího z leukémie, akutní myeloidní leukémie, chronické myeloidní leukémie, chronické lymfatické leukémie, myelodysplazie, mnohotného myelomu, Hodgkinovy nemoci nebo ne-Hodgkinova lymfomu, malobuněčného nebo nemalobuněčného karcinomu plic, rakoviny žaludku, střevní nebo kolorektální rakoviny, rakoviny prostaty, rakoviny vaječníků nebo prsu, rakoviny hlavy, mozku nebo hrdla, rakoviny močového traktu, rakoviny ledvin nebo močového měchýře, maligního melanomu, rakoviny jater, rakoviny dělohy a rakoviny slinivky břišní.

18. Použití podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17, v němž další antineoplastická sloučenina nebo sloučeniny jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z S-triazinových derivátů, antibiotických činidel, alkylačních činidel, antimetabolitů, antimitotických činidel, hormonálních činidel, modifikátorů biologické odpovědi a inhibitorů angiogeneze.

19. Použití podle kteréhokoliv z nároků 15 až 18, při němž kyanoguanidinovou sloučeninou definovanou v nároku 1 nebo 2 je l-[2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxykarbonyloxymethyl]^-[N -kyano-N-(6-(4-chlorfenoxy)hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid a další antineoplastické činidlo nebo činidla jsou zvolena ze souboru sestávajícího z pak

-38CZ 305764 B6 litaxelu, fluorouracilu, etoposidu, cyklofosfamidu, cisplatiny, karboplatiny, vinkristinu, gemcitabinu, vinorelbinu, chlorambucilu, doxorubicinu a melfalanu.

20. Použití podle kteréhokoliv z nároků 15 až 19, při němž je léčivo ve formě vhodné pro paren5 terální podávání, zejména intravenózní podávání.

21. Použití podle nároku 20, při němž sloučenina nebo sloučeniny jsou rozpuštěny ve vhodném farmaceuticky přijatelném rozpouštědle.

io

22. Použití podle nároku 21, při němž rozpouštědlem je voda.