ES2779225T3 - Reactivos de merilformilo sustituido y procedimiento de uso de los mismos para modificar propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas de compuestos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto farmacéutico modificado, que se selecciona entre el grupo que consiste en: - Compuesto n.º 295: yoduro de 1-(acetoximetil)-4-((4-etoxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-4,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)-1-metilpiperazin-1-io; - Compuesto n.º 9500: **(Ver fórmula)** - Compuesto n.º 9505: **(Ver fórmula)** - Compuesto n.º 9510: **(Ver fórmula)** - Compuesto n.º 8530: (R)-1-((((1-ciclohexiletil)carbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io; - Compuesto n.º 8520: (S)-1-((((1-ciclohexiletil)carbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io; - Compuesto n.º 8509: 1-(((isopropilcarbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io; - Compuesto n.º 8508: 1-(((isopropoxicarbonil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io; - Compuesto n.º 8505: 1-(((etoxicarbonil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io; - Compuesto n.º 8506: 3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)-1-(((piperidin-1-carbonil)oxi)metil)piridin-1-io; - Compuesto n.º 8504: 1-(((diisopropilcarbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io; - Compuesto n.º 8503: 1-((isobutiriloxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io; - Compuesto n.º 8502: 3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)-1-((pivaloiloxi)metil)piridin-1-io; - Compuesto n.º 8515: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Reactivos de merilformilo sustituido y procedimiento de uso de los mismos para modificar propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas de compuestos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos farmacéuticos modificados que tienen propiedades fisicoquímicas, biológicas y/o farmacocinéticas modificadas con respecto al agente original no modificado.
Antecedentes de la invención
Una entidad química, que es potente en actividad contra su objetivo, es el primer paso en el procedimiento de descubrimiento de fármacos. Sin embargo, un compuesto potente solo es eficaz cuando se transporta una cantidad apropiada al sitio de acción a una velocidad aceptable después de haber sido administrado. Incluso los compuestos potentes se benefician de la optimización de estos aspectos. Muchas entidades químicas potentes no tienen parámetros farmacocinéticos óptimos y, por lo tanto, las propiedades farmacodinámicas de estos fármacos también son inferiores a las óptimas. Además, hay varias entidades químicas que ya están disponibles en el mercado que tienen propiedades farmacocinéticas restringidas y, por lo tanto, no pueden formularse de manera conveniente para la administración del paciente.
La velocidad y el alcance del transporte hacia la circulación sanguínea pueden controlarse mediante la adición de ciertos grupos a la molécula original, modificando así la molécula y sus propiedades. La modificación molecular es la modificación química de un compuesto de partida conocido y previamente caracterizado con el fin de mejorar su utilidad como fármaco. Esto podría significar mejorar su especificidad para un sitio objetivo particular, aumentando su potencia, mejorando su velocidad y grado de absorción, modificando el curso temporal durante el cual los componentes activos se vuelven biodisponibles en el cuerpo (por ejemplo, formulación de liberación de tiempo), reduciendo su toxicidad y/o cambiando sus propiedades físicas o químicas (por ejemplo, solubilidad) para optimizar esos aspectos para aplicaciones particulares. Sin embargo, el resto utilizado para la modificación molecular del fármaco debe ser tal que la eficacia terapéutica del compuesto se conserve y/o mejore, provocando a la vez la modificación de las propiedades farmacocinéticas. Además, el compuesto modificado, cuando se administra, no debe afectar negativamente a la seguridad, a la toxicidad y a la eficacia de la entidad química más allá de un grado tolerable. Las restricciones mencionadas anteriormente han dado lugar a limitaciones, de larga duración, en la forma en que se pueden administrar los productos farmacéuticos existentes. Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico, el principio activo de la aspirina, es insuficientemente soluble en solución salina para administrarse por vía intravenosa. Por lo tanto, desde el momento en que se descubrió que masticar la corteza de sauce podría reducir la fiebre, durante el tiempo en que la aspirina fue compuesta por primera vez y hasta la fecha, se administra con mayor frecuencia por vía oral y no es adecuado para la administración intravenosa.
Las restricciones también han dificultado la modificación de las propiedades farmacodinámicas de los productos farmacéuticos existentes para optimizarlos para usos particulares. El desarrollo de productos farmacéuticos se facilitaría si fuera posible desarrollar procedimientos de derivatización que pudieran modificar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un medicamento sin afectar negativamente en la eficacia, seguridad y toxicidad de un medicamento.
Existe una necesidad, como se ilustra en algunos de los ejemplos mostrados en el presente documento, para un procedimiento de modificación de compuestos químicos que son útiles como fármacos, de modo que una o más de sus propiedades farmacocinéticas, físicas y/o farmacodinámicas se modifican en los compuestos resultantes.
Por lo tanto, para abordar esta necesidad, la presente invención, tiene como objetivo proporcionar compuestos farmacéuticos modificados que tengan propiedades farmacocinéticas, físicas y/o farmacodinámicas modificadas. Los ejemplos desvelan agentes para modificación y procedimientos para usarlos para mejorar las propiedades particulares mientras se preserva la seguridad, la toxicidad y la eficacia del compuesto original.
El documento WO02/42276 y Davidsen y col.; Journal of Med. Chem. 1994, vol. 37, páginas 4423-4429 desvelan derivados de amina cuaternaria de compuestos farmacéuticamente activos como profármacos.
Ventajas
La presente invención permite lograr una o más de las siguientes:
1) Proporcionar nuevos agentes basados en metil formilo sustituido para la modificación molecular de entidades químicas;
2) Modificar el perfil farmacocinético de la entidad modificada;
3) Modificar el perfil farmacodinámico de la entidad modificada;
4) Mantener un perfil deseable de seguridad y toxicidad de la entidad modificada;
5) Mejorar el perfil de seguridad y toxicidad;
6) Hacer que los agentes farmacéuticos y otras sustancias biológicamente activas sean más solubles en solución salina y/o en intervalos de pH biológicamente útiles;
7) Modificar las propiedades farmacocinéticas de los agentes farmacéuticos y otras sustancias biológicamente activas;
8) Modificar la velocidad de conversión de los agentes farmacéuticos modificados y otras sustancias biológicamente activas en los agentes farmacéuticos originales y sustancias biológicamente activas, ya sea modificando la estructura de los agentes de metil formilo sustituidos o provocando un cambio en el sistema biológico favorecido para afectar a esta conversión debido a la especificidad y selectividad; y/o
9) Modificar la(s) ubicación(es) favorecida(s) de conversión de los agentes farmacéuticos modificados y otras sustancias biológicamente activas a los agentes farmacéuticos originales y sustancias biológicamente activas mediante la modificación de la estructura de los agentes de metil formilo sustituidos o provocando un cambio en el sistema biológico favorecido para afectar a esta conversión debido a la especificidad y selectividad.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto farmacéutico modificado, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
• Compuesto n.° 295: yoduro de 1-(acetoximetil)-4-((4-etoxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-4,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)-1-metilpiperazin-1-io;
• Compuesto n.° 9500:
Figure imgf000003_0001
Compuesto n.° 9505:
Figure imgf000003_0002
Compuesto n.° 9510:
Figure imgf000004_0001
Compuesto n.° 8530: (R)-1-((((1-cidohexiletil)carbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8520: (S)-1-((((1-cidohexiletil)carbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8509: 1-(((isopropilcarbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)pindin-1-io;
Compuesto n.° 8508: 1-(((isopropoxicarbonil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8505: 1-(((etoxicarbonil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8506: 3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)-1 -(((piperidin-1-carbonil)oxi)metil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8504: 1-(((dNsopropilcarbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8503: 1-((isobutiriloxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8502: 3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)-1 -((pivaloiloxi)metil)piridin-1 -io;
• Compuesto n.°8515:
Figure imgf000004_0002
Descripción detallada La presente invención proporciona nuevos compuestos modificados obtenidos mediante el uso de los reactivos descritos que son adecuados para su uso como fármacos y/o agentes farmacéuticos con perfil(es) farmacocinético(s) y/o farmacodinámico(s) mejorado(s), manteniendo a la vez un perfil de seguridad y toxicidad deseable. También se proporciona (fuera del ámbito de la invención) un procedimiento para la preparación de agentes farmacéuticos y otras sustancias biológicamente activas más solubles en solución salina y/o a pH biológicamente útiles, un procedimiento para afectar a las propiedades farmacocinéticas de los agentes farmacéuticos y otras sustancias biológicamente activas, un procedimiento para afectar a la velocidad de conversión de los agentes farmacéuticos modificados y otras sustancias biológicamente activas a los agentes farmacéuticos originales y sustancias biológicamente activas mediante la modificación de la estructura de los agentes de metil formilo sustituidos o provocando un cambio en el sistema biológico favorecido para afectar a esta conversión debido a la especificidad y selectividad, y un procedimiento para afectar a la(s) ubicación(es) favorecida(s) de conversión de los agentes farmacéuticos modificados y otras sustancias biológicamente activas a los agentes farmacéuticos originales y sustancias biológicamente activas mediante la modificación de la estructura de los agentes de metil formilo o provocando un cambio en el sistema biológico favorecido para afectar a esta conversión debido a la especificidad y selectividad. El procedimiento para la preparación y el aislamiento de compuestos modificados también se proporciona a modo de ejemplos.
A. REACTIVOS DE METIL FORMILO SUSTITUIDO
B. Un procedimiento de modificación de un compuesto químico causando la unión covalente de un compuesto de fórmula 1, a un grupo funcional o un heteroátomo de un sistema de anillo heterocíclico para obtener un compuesto modificado con propiedades químicas y biológicas mejoradas (fuera del ámbito de la invención de la invención);
En el que, en el compuesto (1):
Figure imgf000005_0001
X se selecciona entre Cl, Br, I, OTs, OMs;
Y se selecciona entre R2, OR2 o N(R2)2 ; y
R y R1 son independientemente H, alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada - que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2; cicloalquilo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2 y/o alquilo inferior, alquilo lineal o ramificado, alcoxi; alcarilo, arilo, heteroarilo o alqheteroarilo;
R y R1 también pueden unirse a metil formilo sustituido para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-2 heteroátomos seleccionados entre, O, N, S, SO, SO2 y también puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi, F o Cl;
R2 es independientemente H, alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada - que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2; cicloalquilo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2 y/o alquilo inferior, alquilo lineal o ramificado, alcoxi; alcarilo, arilo, heteroarilo o alqheteroarilo; y
R2 es independientemente parte de un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre, O, N, S, SO, SO2 y también puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi, F o Cl.
A.1 REACTIVOS DE METIL FORMILO SUSTITUIDO
Figure imgf000005_0002
En los que:
La Figura 1 representa la estructura de un reactivo de metil formilo sustituido;
X se selecciona entre Cl, Br, I, OTs, OMs;
Y se selecciona entre R2, OR2 o N(R2)2 ;
R y R1 pueden ser independientemente H, alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada - que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2; cicloalquilo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2 y/o alquilo inferior, alquilo lineal o ramificado, alcoxi; alcarilo, arilo, heteroarilo o alqheteroarilo;
R y R1 también pueden unirse a metil formilo sustituido para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-2 heteroátomos seleccionados entre, O, N, S, SO, SO2 y también puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi, F o Cl;
R2 puede ser independientemente H, alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada - que contiene opcionalmente 1­ 3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2 ; cicloalquilo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2 y/o alquilo inferior, alquilo lineal o ramificado, alcoxi; alcarilo, arilo, heteroarilo o alqheteroarilo; y
R2 también puede ser parte de un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre, O, N, S, SO, SO2 y también puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi, F o Cl.
Los términos "alq" o "alquilo" se refieren a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferentemente de 2 a 4, átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace. Cuando un grupo alquenilo está enlazado a un átomo de nitrógeno, se prefiere que dicho grupo no esté enlazado directamente a través de un carbono que porta un doble enlace.
El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace. Cuando un grupo alquinilo está enlazado a un átomo de nitrógeno, se prefiere que dicho grupo no esté enlazado directamente a través de un carbono que porta un triple enlace.
El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 1 a 5 átomos de carbono conectado mediante enlaces simples (por ejemplo,-(CH2) x- en le que x es de 1 a 5), que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior.
El término "alquenileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno o dos dobles enlaces que está conectado mediante enlaces individuales y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos de alquilo inferior. Son grupos alquenileno ejemplares -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(Ch 3)2CH=CH-y -CH(C2H5)-CH=CH-.
El término "alquinileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple enlace en el mismo, está conectado mediante enlaces simples, y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos de alquilo inferior. Son grupos alquinileno ejemplares, -C=C-, -CH2-CEC-, -CH(CH3)-CeC- y -CeC-CH(C2Hs)CH2-.
Los términos "ar" o "arilo" se refieren a grupos cíclicos aromáticos (por ejemplo sistemas de anillo monocíclicos de 6 miembros, bicíclicos de 10 miembros o tricíclicos de 14 miembros) que contienen de 6 a 14 átomos de carbono. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo, naftilo, bifenilo y antraceno.
Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 12 átomos de carbono.
Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión "anillo insaturado" incluye anillos parcialmente insaturados y aromáticos.
Los términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren grupos cíclicos totalmente saturados o insaturados, incluyendo aromáticos (es decir "heteroarilo"), por ejemplo, sistemas de anillo monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados.
El grupo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1 -dioxotienilo, triazolilo, triazinilo, y similares.
Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y similares.
Los grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a grupos heterocíclicos aromáticos.
Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, triazinilo, y similares.
Los términos "alquileno" y "alquilo" en este texto incluyen grupos alquileno divalentes lineales y ramificados, saturados e insaturados (es decir que contienen un doble enlace) y grupos alquilo monovalentes, respectivamente. El término "alcanol" en este texto incluye del mismo modo componentes de alquilo lineales y ramificados, saturados e insaturados de los grupos alcanol, en los que los grupos hidroxilo pueden situarse en cualquier posición en el resto alquilo. El término "cicloalcanol" incluye alcoholes cíclicos sin sustituir o sustituidos (por ejemplo, metilo o etilo).
Los agentes farmacéuticos incluyen cualquier sustancia o agente que se considera que es una medicina, fármaco o agente farmacéutico.
Las sustancias biológicamente activas incluyen cualquier sustancia que muestra una actividad biológica según comprende un experto en la materia.
Las propiedades químicas y biológicas incluyen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.
Un ejemplo fuera del ámbito de la invención incluye un procedimiento de utilización de estos nuevos agentes de derivatización para modificar una o más de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas y farmacodinámicas de compuestos farmacéuticos. Como demuestran los ejemplos mostrados en el presente documento, el procedimiento puede aplicarse fácilmente a una gran diversidad de compuestos para modificar sus propiedades de maneras deseadas.
La Figura 1 revela la estructura general de los agentes de derivatización de los ejemplos. Las diferentes estructuras relacionadas con la Figura 1 pueden dividirse en tres clases, es decir, Tipo I, en el que Y = R2; Tipo ll, en el que Y = (NR2)2, y Tipo III, en el que Y = OR2.
A.2 Procedimientos generales para la preparación de nuevos Reactivos de metil formilo sustituido (fuera del ámbito de la invención)
Los reactivos de metil formilo (Tipo I, II, III) pueden prepararse directamente a partir de los respectivos ácidos, aminas y alcoholes. Un ácido con o sin activación puede hacerse reaccionar con un aldehído correspondiente en presencia de un ácido de Lewis y puede proporcionar un reactivo de Tipo I. Un alcohol puede hacerse reaccionar con un haloacetato de halometilo en presencia de una base para proporcionar un reactivo de Tipo III. De un modo similar, una amina (primaria o secundaria) puede hacerse reaccionar con haloacetato de halometilo con o sin la presencia de base y puede proporcionar un reactivo de Tipo II.
A.2.2 Procedimiento general para sintetizar Reactivos de Tipo I (fuera del ámbito de la invención)
Esquema 1
Figure imgf000007_0001
Procedimiento general:
Los aldehídos, tales como paraformaldehído y cloruros de ácido, [3], pueden hacerse reaccionar en condiciones anhidras y a temperaturas adecuadas con ácidos de Lewis, tales como cloruro de cinc (seco), típicamente entre -10 °C y 60 °C durante un tiempo de varía hasta 24 horas. La mezcla de reacción puede diluirse con disolventes, tales como diclorometano, lavarse con base acuosa diluída, tal como una solución de Na2HCO3. Un tratamiento convencional y purificaciones producen los Reactivos de metil formilo deseados, [4].
Esquema 2
Figure imgf000007_0002
Procedimiento general:
Una sal metálica de un ácido deseado, tal como sal de cesio del ácido [2], puede tratarse con bromoyodometano en THF seco a temperaturas adecuadas, típicamente entre 0 °C y TA durante 16 horas y, si se requiere, calentamiento. La mezcla de reacción puede diluirse con disolventes, tales como acetato de etilo, lavarse con una base acuosa diluída, tal como una solución acuosa de Na2HCO3. Un tratamiento convencional y purificaciones producen los Reactivos de metil formilo [5] deseados.
Esquema 3
Figure imgf000008_0001
sulfato de
tetrabutilamonio
Procedimiento general:
A una solución agitada vigorosamente del ácido [2] en un disolvente, tal como diclorometano, a temperatura ambiente, se añadió una base, tal como bicarbonato sódico y bisulfato de tetrabutilamonio en agua, seguido de la adición gota a gota de una solución de clorosulfato de clorometilo en un disolvente, tal como diclorometano. Después de la finalización de la reacción, la fase orgánica se lavó con Na2CO3 acuoso al 5 %. Un tratamiento convencional y purificaciones producen los Reactivos de metil formilo deseados, [4].
Como se ha ilustrado anteriormente y se explica en el presente documento, Y = R2, R4 puede ser cualquiera de varios restos que unen el compuesto para que se modifique para dar el reactivo de metil formilo. R2 puede ser independientemente H, alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada - que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2 ; cicloalquilo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2 y/o alquilo inferior, alquilo lineal o ramificado, alcoxi; alcarilo, arilo, heteroarilo o alqheteroarilo.
R2 también puede ser parte de un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre, O, N, S, SO, SO2 y también puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi, F o Cl.
A.2.3: Procedimiento general para sintetizar Reactivos de Tipo II (fuera del ámbito de la invención) Esquema 2
Figure imgf000008_0002
Procedimiento general:
Pueden hacerse reaccionar aminas primarias o secundarias correspondientes con cloroformiato de clorometilo sustituido o sin sustituir, [6], en un disolvente, tal como hexano o DCM a 0 °C. La mezcla de reacción puede filtrarse y el filtrado puede lavarse con HCI 1,0 N. Los materiales orgánicos pueden evaporarse para obtener el reactivo deseado, Si se requiere, puede conseguirse una purificación adicional usando cualquier procedimiento de purificación general practicado en un laboratorio de química orgánica, tal como precipitación o cristalización o purificación en columna preparativa.
Como se ha ilustrado anteriormente y se explica en el presente documento, R y R1 pueden ser independientemente H, cadena de alquilo C1-C8 lineal o ramificada - que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2 ; cicloalquilo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2 y/o alquilo inferior, alquilo lineal o ramificado, alcoxi; alcarilo, arilo, heteroarilo o alqheteroarilo.
R y R1 también pueden unirse a metil formilo sustituido para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-2 heteroátomos seleccionados entre, O, N, S, SO, SO2 y también puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi, F o Cl.
R2 puede ser independientemente H, alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada - que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2; cicloalquilo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2 y/o alquilo inferior, alquilo lineal o ramificado, alcoxi; alcarilo, arilo, heteroarilo o alqheteroarilo.
R2 también puede ser parte de un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre, O, N, S, SO, SO2 y también puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi, F o Cl.
A.2.4: Procedimiento general para sintetizar Reactivos de Tipo III (fuera del ámbito de la invención) Esquema 3:
Figure imgf000009_0001
Procedimiento general:
A la solución de cloroformiato de clorometilo, [8], en un disolvente, tal como hexano, puede añadirse gota a gota en refrigeración con hielo piridina en hexano. A esta mezcla de reacción, puede añadirse el alcohol correspondiente a la misma temperatura. La mezcla de reacción puede agitarse durante un tiempo que varía hasta 24 h. Un tratamiento convencional y purificaciones producen el reactivo de carbonato correspondiente, [9].
Como se ha ilustrado anteriormente y se explica en el presente documento, R2 puede ser cualquiera de varios restos que unen el compuesto para que se modifique para dar el reactivo de metil formilo de los ejemplos.
R2 puede ser independientemente H, cadena de alquilo C1-C8 lineal o ramificada - que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2; cicloalquilo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2 y/o alquilo inferior, alquilo lineal o ramificado, alcoxi; alcarilo, arilo, heteroarilo o alqheteroarilo.
R2 también puede ser parte de un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre, O, N, S, SO, SO2 y también puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi, F o Cl.
Esquema 4: Esquema sintético general para intercambio de haluro:
Esquema 4,1
Figure imgf000009_0002
Procedimiento general:
Los reactivos de clorometil formil [4], cuando se tratan con reactivos de bromuro adecuados, tales como bromuro de litio o bromuro sódico a temperaturas adecuadas, típicamente en el intervalo de 40-80 °C, durante un tiempo que varía hasta 24 horas, seguido de tratamiento convencional y purificación, producen los Reactivos de bromo metil formilo deseados, [5].
Esquema 4,2:
Figure imgf000009_0003
Procedimiento general:
Los Reactivos de clorometil formilo [4] cuando se tratan con un reactivo, tal como yoduro sódico a temperaturas adecuadas, que varían típicamente de temperatura ambiente a 60 °C, durante un tiempo que varía hasta 24 horas, seguido de un tratamiento convencional y purificación, producen los Reactivos de yodo metil formilo deseados, [10].
Esquema 4,3:
Figure imgf000010_0001
Procedimiento general:
Los Reactivos de clorometil formilo [4] cuando se tratan con sal de plata de ácido metanosulfónico a temperaturas adecuadas, que varían típicamente de temperatura ambiente a entre 60 °C y 90 °C, durante un tiempo que varía hasta 24 horas, seguido de tratamiento convencional y purificación, producen los Reactivos de ((metilsulfonil)oxi)metilformilo deseados, [11].
Esquema 4,4:
Figure imgf000010_0002
Procedimiento general:
Los Reactivos de clorometil formilo cido p-metil bencenosulfónico a temperaturas adecuadas, que varían típicamente de temperatura ambiente a entre 60 °C y 90 °C durante un tiempo que varía hasta 24 horas, seguido de tratamiento convencional y purificación, producen los Reactivos de ((metilsulfonil)oxi)metilformilo deseados, [12].
A.3 Reactivos de metil formilo sustituido:
Basado en los esquemas según se desvela en A.2, puede sintetizarse una diversidad de reactivos de metil formilo sustituido. En el presente documento se proporcionan listas de reactivos de metil formilo sustituido que pueden sintetizarse como para los esquemas anteriores, y son como se muestran más adelante y se representan en la Fig. 1:
Reactivos de Tipo I
i. isopropil carbonato de clorometilo
ii. clorometil carbonato de bencilo
iii. morfolinometil carbonato de clorometilo
iv. isobutil carbonato de clorometilo
v. metilo carbonato de clorometilo
vi. clorometil carbonato de (S)-sec-butilo
vii. clorometil carbonato de (R)-sec-butilo
viii. ((3S,5R)-3,5-dimetilmorfolino)metil carbonato de clorometilo
ix. 2-metilciclopropil carbonato de clorometilo
x. 2-metoxietil carbonato de clorometilo
xi. propil carbonato de clorometilo
xii. ciclobutil carbonato de clorometilo
xiii. ciclopropil carbonato de clorometilo
xiv. 2,2-dimetilciclobutil carbonato de clorometilo
xv. ciclopentil carbonato de clorometilo
xvi. oxetan-3-il carbonato de clorometilo
xvii. tetrahidrofurano-3-il carbonato de (S)-clorometilo
xviii. ciclohexilmetil carbonato de clorometilo
xix. 3-metoxiciclohexil carbonato de clorometilo
xx. tetrahidrofurano-3-il carbonato de (R)-clorometilo
xxi. etoximetil carbonato de clorometilo
xxii. oxepan-4-il carbonato de clorometilo
xxiii. clorometil carbonato de (1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo
xxiv. 2,3-dihidro-1H-inden-1-il carbonato de clorometilo
xxv. clorometil carbonato de bencilo
xxvi. 1-feniletil carbonato de (S)-clorometilo
xxvii. ciclohexil carbonato de clorometilo
xxviii. isobutil carbonato de clorometilo
xxix. 4-metilciclohexil carbonato de clorometilo
xxx. 2-(metiltio)etil carbonato de clorometilo
xxxi. 3-metilciclohexil carbonato de clorometilo
xxxii. carbonato de clorometilpentan-2-ilo
xxxiii. neopentil carbonato de clorometilo
xxxiv. 1-((clorometoxi)carboniloxi)ciclopropanocarboxilato de metilo
xxxv. ciclopropilmetil carbonato de clorometilo
xxxvi. 2,2-dietoxietil carbonato de clorometilo
xxxvii. ciclopentilmetil carbonato de clorometilo
xxxviii. 2-((clorometoxi)carboniloxi)propanoato de metilo
xxxix. 2,2,4-trimetilciclopent-3-enil carbonato de (S)-clorometilo
xl. 1,3-dioxolan-2-il carbonato de clorometilo
xli. (2,6-dimetilciclohexil)metil carbonato de clorometilo
xlii. 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)etil carbonato de clorometilo
xliii. (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilcarbonato de clorometilo
xliv. tetrahidro-2H-piran-4-il carbonato de clorometilo
xlv. 1-metilciclopentilcarbonato de clorometilo
xlvi. 1 -ciclopentiletil carbonato de clorometilo
xlvii. 3-metilciclopentilcarbonato de clorometilo
xlviii. 3,3-dimetilciclohexilcarbonato de clorometilo
xlix. 2,5-dimetilciclohexil carbonato de clorometilo
l. 1-(4-metilciclohexil)etilcarbonato de clorometilo
li. (3-metiloxetan-3-il)metilcarbonato de clorometilo
lii. (3-metiloxetan-3-il)metil carbonato de clorometilo
liii. 2-isopropoxietil carbonato de clorometilo
liv. anhídrido (clorometil carbónico) 5-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoico lv. ácido 4-((clorometoxi)carboniloxi)-2-hidroxi-4-oxobutanoico
lvi. 4-formil-2-metoxifenil carbonato de clorometilo
lvii. 3-oxobutan-2-il carbonato de clorometilo
lviii. 4-((clorometoxi)carboniloxi)benzoato de metilo
lix. ácido (R)-2-amino-3-((clorometoxi)carboniloxi)propanoico
lx. clorometil carbonato de 3-terc-butil-4-metoxifenilo
lxi. ácido (R)-2-amino-3-(4-((clorometoxi)carboniloxi)fenil)propanoico
lxii. ácido (R)-2-amino-4-((clorometoxi)carboniloxi)-4-oxobutanoico
lxiii. 3,7-dimetilocta-2,6-dienil carbonato de (E)-clorometilo
lxiv. 4-((clorometoxi)carboniloxi)benzoato de metilo
lxv. 2-(4-metilciclohex-3-enil)propan-2-il carbonato de clorometilo
lxvi. 3,7-dimetilocta-1,6-dien-3-il carbonato de clorometilo
lxvii. clorometil carbonato de 4-alil-2-metoxifenilo
lxviii. (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil carbonato de clorometilo
lxix. 4-((clorometoxi)carboniloxi)benzoato de propilo
lxx. 3,7-dimetilocta-2,6-dienil carbonato de (E)-clorometilo
Reactivos de TIPO I
Figure imgf000011_0001
Isopropil clorometil carbonato morfolinometil isobutil carbonato metil carbonato de carbonato de de bencilo carbonato de de clorometilo clorometilo clorometilo clorometilo
Figure imgf000011_0002
clorometil carbonato clorometil carbonato de (R)- ((3S,5R)-3,5 - 2-de (S)-sec-butilo sec-butilo dimetilmorfolino)metilca metilciclopropilcarbonat rbonato de clorometilo o de clorometilo
Figure imgf000012_0001
2- propilcarbonato de carbonato de ciclopropilcarbonato de metoxietilcarbonato clorometilo clorometilciclobutilo clorometilo de clorometilo
Figure imgf000012_0002
ciclopentilcarbonato de oxetan-3-il carbonato de tetrahidrofurano-3-il dimetilciclobutilcarb clorometilo clorometilo carbonato de (S)-onato de clorometilo clorometilo
Figure imgf000012_0003
ciclohexilmetil 3-metoxiciclohexil tetrahidrofurano-3-il etoximetil carbonato de carbonato de carbonato de clorometilo carbonato de (R)- clorometilo clorometilo clorometilo
Figure imgf000012_0004
oxepan-4-il clorometil carbonato 36 37 38 carbonato de de (1R,2S,4S)-clorometilo biciclo[2.2.1] heptan- 2,3-dihidro-1H- clorometil 1 -feniletil 2-ilo inden -1-il carbonato de carbonato de (S)-carbonato de bencilo clorometilo clorometilo
Figure imgf000012_0005
ciclohexil carbonato Isobutil carbonato de 4-metilciclohexil 2-(metiltio)etil carbonato de clorometilo clorometilo carbonato de de clorometilo clorometilo
3-metilciclohexil pentan-2-il carbonato de neopentil carbonato de 1 -carbonato de clorometilo clorometilo ((clorometoxi)carbonilox clorometilo i)
ciclopropanocarboxilato de metilo
Figure imgf000013_0001
ciclopropilmetil 2,2-dietoxietil carbonato de ciclopentil metil 2-((clorometoxi) carbonato de clorometilo carbonato de carboniloxi)propanoato clorometilo clorometilo de metilo
Figure imgf000013_0002
2,2,4- 1,3-dioxolan-2-il carbonato (2,6-dimetilciclohexil) 2-(tetrahidro-2H-piran-2-trimetilciclopent-3- de clorometilo metil carbonato de il)etil carbonato de enil carbonato de clorometilo clorometilo (S)-clorometilo
Figure imgf000013_0003
(tetrahidro-2H-piran- clorometil tetrahidro-2H- 57 1-ciclopentiletil 4-il) metil carbonato piran-4-il carbonato carbonato de clorometilo de clorometilo clorometil 1-(oxetan-3-il)etil 1-metilciclopentil
carbonato carbonato de
clorometilo
Figure imgf000013_0004
3-metilciclopentil 3,3-dimetilciclohexil 2,5-dimetil ciclohexil 1-(4-metilciclohexil)etil carbonato de carbonato de clorometilo carbonato de carbonato de clorometilo clorometilo clorometilo
63 (3-metiloxetan-3-il)metil carbonato 2-isopropoxietil carbonato de de clorometilo clorometilo
(3-metiloxetan-3-il)metil
carbonato de clorometilo
Figure imgf000014_0001
anhídrido (clorometil ácido 4-((clorometoxi)carboniloxi)- 4-formil-2-metoxifenilo carbonato carbónico) 5-((3aS,4S,6aR)-2- 2-hidroxi-4-oxobutanoico de clorometilo oxohexahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoico
Figure imgf000014_0002
3-oxobutan-2-il 71,1
Figure imgf000014_0003
carbonato de
clorometilo 4-((clorometoxi) ácido (R)-2-amino-3- clorometil carbonato de carboniloxi)benzoato de ((clorometoxi) 3-íerc-butiI-4-metilo carboniloxi)propanoico metoxifenilo
Figure imgf000014_0004
ácido (R)-2-amino-3-(4- ácido (R)-2-amino-4-((clorometoxi) 3,7-dimetilocta-2,6-dienil ((clorometoxi) carboniloxi)-4-oxobutanoico carbonato de (R)-clorometilo carboniloxi)fenil)propanoico
Figure imgf000014_0005
4-((clorometoxi) 2-(4-metilciclohex-3-enil) 3,7-dimetilocta-1,6-dien- 78 carboniloxi)benzoat propan-2-il carbonato de 3-il carbonato de
o de metilo clorometilo clorometilo clorometil carbonato de 4-alil-2-metoxifenilo 79 4-((clorometoxi) 3,7-dimetilocta-2,6-dienil carboniloxi)benzoato de propilo carbonato de (E)-clorometilo (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil carbonato de
clorometilo
Fig. 1: Algunos ejemplos no limitantes de Reactivos de Tipo I.
Más adelante en el presente documento se listan ejemplos no limitantes de Reactivos de Tipo II y se representan en la Figura 2.
Reactivos de Tipo II
i. ciclohexanocarboxilato de clorometilo
ii. 2-ciclohexilacetato de clorometilo
iii. 4-metilciclohexanocarboxilato de clorometilo
iv. 1-metilciclohexanocarboxilato de clorometilo
v. ciclopentanocarboxilato de clorometilo
vi. 1-(trifluorometil)ciclopentanocarboxilato de clorometilo
vii. ciclobutanocarboxilato de clorometilo
viii. 2-etilhexanoato de clorometilo
ix. 3-ciclopentilpropanoato de clorometilo
x. ciclopropanocarboxilato de clorometilo
xi. pentanoato de clorometilo
xii. 2-metilpentanoato de clorometilo
xiii. 3,5,5-trimetilhexanoato de clorometilo
xiv. 2,2-dimetilbutanoato de clorometilo
xv. 2-metilbutanoato de clorometilo
xvi. hexanoato de clorometilo
xvii. 2-etilbutanoato de clorometilo
xviii. butirato de clorometilo
xix. 3-fenilpropanoato de clorometilo
xx. 2-fenilpropanoato de clorometilo
xxi. 2-fenilpropanoato de (R)-clorometilo
xxii. 2-fenilpropanoato de (S)-clorometilo
xxiii. 4-metilciclohexanocarboxilato de (1r,4r)-clorometilo
xxiv. 4-metoxiciclohexanocarboxilato de clorometilo
xxv. 4,4-difluorociclohexanocarboxilato de clorometilo
xxvi. 3-metoxiciclohexanocarboxilato de clorometilo
xxvii. 2-metilciclopentanocarboxilato de (2R)-clorometilo
xxviii. 2-metilbutanoato de (R)-clorometilo
xxix. 2-metilbutanoato de (S)-clorometilo
xxx. 2-metoxi-2-fenilacetato de (S)-clorometilo
xxxi. 2-fenilpropanoato de (S)-clorometilo
xxxii. 2-fenilbutanoato de (S)-clorometilo
xxxiii. 3-fenilbutanoato de (S)-clorometilo
xxxiv. 2,2-dimetilmalonato de bis(clorometilo)
xxxv. oxalato de bis(clorometilo)
xxxvi. 2-ciclopropilacetato de clorometilo
xxxvii. 2-ciclobutilacetato de clorometilo
xxxviii. 2-ciclopentilacetato de clorometilo
xxxix. 2-(tetrahidrofurano-3-il)acetato de clorometilo
xl. 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de clorometilo
xli. 2-metilciclopropanocarboxilato de clorometilo
xlii. 2-(1-metilciclobutil)acetato de clorometilo
xliii. 2-(1-metilciclopropil)acetato de clorometilo
xliv. propionato de clorometilo
xlv. acetato de clorometilo
xlvi. isobutirato de clorometilo
xlvii. 2-isopropil-3-metilbutanoato de clorometilo
xlviii. 3,5-dimetilciclohexanocarboxilato de clorometilo
xlix. 2-propilpentanoato de clorometilo
l. 4-metoxibenzoato de clorometilo
li. 4-metilbenzoato de clorometilo
lii. 3-metilbenzoato de clorometilo
liii. 2,2,2-trifluoroacetato de clorometilo
liv. 5,5-dimetil-3-oxohexanoato de clorometilo
Iv. ciclopropano-1,1-dicarboxilato de bis(clorometilo)
Ivi. 1,2-dihidrocidobutabenceno-l-carboxiIato de clorometilo
Ivii. 2-cicIopenteniIacetato de clorometilo
Iviii. 2-fenilbutanoato de clorometilo
lix. 2,2-difluoroacetato de clorometilo
lx. 4-fluorobenzoato de clorometilo
lxi. 3-ciclohexilpropanoato de clorometilo
lxii. 2-ciclohexilacetato de clorometilo
lxiii. 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoato de clorometilo
lxiv. 2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)acetato de clorometilo
lxv. 3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propanoato de clorometilo
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
2-ciclohexilacetato de 4-metil 1-metil ciclopentano clorometilo ciclohexanocarboxilat ciclohexanocarbo carboxilato ciclohexanocarboxi o de clorometilo xilato de de lato de clorometilo clorometilo clorometilo
l-(
Figure imgf000016_0003
ciclopentano ciclobutano carboxilato de clorometilo ciclopentilpropan carboxilato carboxilato de clorometilo oato de de clorometilo clorometilo ciclopropano
Figure imgf000016_0004
pentanoato de 2-metMpentanoato de clorometilo 3,5,5-clorometilo trimetilhexanoato de
Figure imgf000016_0005
clorometilo dimetilbutanoato
de clorometilo
Figure imgf000016_0006
Figure imgf000016_0007
Figure imgf000016_0008
butirato de
2-metilbutanoato de hexanoato de clorometilo clorometilo
clorometilo 2-etilbutanoato de
clorometilo
Figure imgf000016_0009
100
Figure imgf000016_0010
Figure imgf000016_0011
3-fenilpropanoato
de clorometilo 2-fenilpropanoato de clorometilo 2-fenilpropanoato de 103
(R)-clorometilo 2-fenilpropanoato
de (S)-clorometilo
Figure imgf000017_0001
o HjC'1 04
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
4-metilciclohexano 4-metoxi ciclohexanocarboxilato 4,4-difluoro carboxilato de de clorometilo
(1r,4r)-clorometilo ciclohexanocarboxilat
Figure imgf000017_0004
o de clorometilo ciclohexanocarbo
xilato de
clorometilo
Figure imgf000017_0012
en propano pentanocarboxilato 2-metilbutanoato de (R)- fenilacetato de
de (2R)-clorometilo clorometilo 2-metilbutanoato de (S)-clorometilo ato de (S)-(S)-clorometilo clorometilo
Figure imgf000017_0005
Figure imgf000017_0006
3-fenilbutanoato de (S)- 2,2-dimetilmalonato oxalato de
2-fenilbutanoato de clorometilo de bis(clorometilo) bis(clorometilo)
(S)-clorometilo
Figure imgf000017_0007
Figure imgf000017_0008
2-ci - - - -de clorometilo 2-ciclobutilacetato de
Figure imgf000017_0009
122 clorometilo clorometilo clorometilo il)acetato de 123 124 125 clorometilo 126
Figure imgf000017_0010
Figure imgf000017_0011
clorometilo clorometilo isobutirato ciclopropanocarbox metilciclopropil)ac
metilciclobutil)acetato 130 131 de ilato de clorometilo etato de
de clorometilo clorometilo 127 clorometilo
128 129 132
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
2-isopropil-3-
Figure imgf000018_0004
-
metilbutanoato de 4-metilbenzoato de clorometilo dimetilciclohexanocarb propilpentanoato metoxibenzo clorometilo
133 oxilato de clorometilo de clorometilo ato de 137
134 clorometilo
135 136
Figure imgf000018_0008
138 139
140 de
bis(clorometi
lo)
141
Figure imgf000018_0005
, -c c open en ace a o - en u anoa o dihidrociclobutaben de clorometilo de clorometilo 2,2­
Figure imgf000018_0006
ceno-1-carboxilato 1 4 3 144 difluoroaceta
de clorometilo to de 4-fluorobenzoato de
142 clorometilo clorometilo
145 146
Figure imgf000018_0007
- 2-ciclohexilacetato de 3-(tetrahidro-2H- - e ra rociclohexilpropanoat 3-(tetrahidro-2H-piran-3-clorometilo piran-4- 2H-piran-3- il)propanoato de o de clorometilo 148 il)propanoato de il)acetato de clorometilo
147 clorometilo clorometilo 151
149 150
Fig. 2: Conjunto no limitante de compuestos de reactivos de Tipo II.
A continuación en el presente documento, se lista un conjunto no limitante de compuestos que pertenecen al Tipo III y se representa en la Fig 3.
Reactivos de Tipo III
i. isopropilcarbamato de clorometilo
ii. diisopropilcarbamato de clorometilo
iii. dimetilcarbamato de clorometilo
iv. isobutilcarbamato de clorometilo
v. metilcarbamato de clorometilo
vi. etil(isopropil)carbamato de clorometilo
vii. isobutil(metil)carbamato de clorometilo
viii. sec-butilcarbamato de (S)-clorometilo
ix. metilcarbamato de clorometilo
x. isopropil(metil)carbamato de clorometilo
xi. propilcarbamato de clorometilo
xii. 2-metoxietilcarbamato de clorometilo
xiii. metil(propil)carbamato de clorometilo
xiv. diisobutilcarbamato de clorometilo
xv. terc-butil(isopropil)carbamato de clorometilo
xvi. di-sec-butilcarbamato de clorometilo
xvii. aziridin-1-carboxilato de clorometilo
xviii. 2-metilciclopropilcarbamato de clorometilo
xix. ciclopropilcarbamato de clorometilo
xx. ciclopropilmetil(propil)carbamato de clorometilo
xxi. ciclopropil(metil)carbamato de clorometilo
xxii. azetidin-1-carboxilato de clorometilo
xxiii. ciclobutilcarbamato de clorometilo
xxiv. 2,2-dimetilciclobutilcarbamato de clorometilo
xxv. 3-metoxiazetidin-1-carboxilato de clorometilo
xxvi. ciclobutil(metil)carbamato de clorometilo
xxvii. oxetan-3-ilcarbamato de clorometilo
xxviii. 2-metilpirrolidin-1 -carboxilato de (S)-clorometilo
xxix. ciclopentilcarbamato de clorometilo
xxx. ciclopentil(metil)carbamato de clorometilo
xxxi. tetrahidrofurano-3-ilcarbamato de clorometilo
xxxii. piperidin-1-carboxilato de clorometilo
xxxiii. 2,6-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (2R,6S)-clorometilo
xxxiv. 2-metilpiperidin-1-carboxilato de (R)-clorometilo
xxxv. piperidin-1-carboxilato de clorometilo
xxxvi. 3-metoxiciclohexilcarbamato de clorometilo
xxxvii. ciclohexilmetilcarbamato de clorometilo
xxxviii. ciclohexilmetil(metil)carbamato de clorometilo
xxxix. morfolin-4-carboxilato de clorometilo
xl. 3,5-dimetilmorfolin-4-carboxilato de (3S,5R)-clorometilo
xli. 3,5-dimetilmorfolin-4-carboxilato de (3R,5S)-clorometilo
xlii. 2,6-dimetilmorfolin-4-carboxilato de (2S,6R)-clorometilo
xliii. 4-metilpiperazin-1-carboxilato de clorometilo
xliv. azepano-1-carboxilato de clorometilo
xlv. cicloheptilcarbamato de clorometilo
xlvi. oxepan-4-ilcarbamato de clorometilo
xlvii. (1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilcarbamato de clorometilo
xlviii. 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato de clorometilo
xlix. bencilcarbamato de clorometilo
l. 1-feniletilcarbamato de (S)-clorometilo
li. 2-((clorometoxi)carbonilamino)-3-metilbutanoato de etilo
lii. 2-((clorometoxi)carbonilamino)-3-fenilpropanoato de etilo
liii. 2-((clorometoxi)carbonilamino)pentanodioato de (S)-dietilo
liv. ((clorometoxi)carbonilamino)propanoato de etilo
lv. 2-amino-6-((clorometoxi)carbonilamino)hexanoato de etilo
lvi. 2-((clorometoxi)carbonilamino)-4-metilpentanoato de etilo
lvii. 2-((clorometoxi)carbonilamino)-3-metilpentanoato de etilo
lviii. 2-((clorometoxi)carbonilamino)succinato de (S)-dimetilo
lix. 2-((clorometoxi)carbonilamino)-5-guanidinopentanoato de (S)-etilo
lx. 4-amino-2-((clorometoxi)carbonilamino)-4-oxobutanoato de (S)-etilo
lxi. 2-amino-5-((clorometoxi)carbonilamino)pentanoato de (S)-etilo
lxii. 5-amino-2-((clorometoxi)carbonilamino)-5-oxopentanoato de (S)-etilo
lxiii. 2-((clorometoxi)carbonilamino)-4-(metiltio)butanoato de etilo
lxiv. 3-metil 2-metil-5,6-dihidropiridin-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-clorometilo
lxv. (1-metilpirrolidin-2-il)metil carbonato de (S)-clorometilo
lxvi. (1-metilpirrolidin-2-il)metil carbonato de (R)-clorometilo
lxvii. clorometil carbonato de (S)-(1-bencilpirrolidin-2-il)metilo
lxviii. 1H-pirrol-1-carboxilato de clorometilo
lxix. 2-nicotinoilhidrazinacarboxilato de clorometilo
lxx. ácido (6S)-3-cloro-7-((clorometoxi)carbonilamino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico lxxi. ácido (6S)-7-((clorometoxi)carbonilamino)-8-oxo-3-vinil-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico lxxii. ácido (6S)-7-((clorometoxi)carbonilamino)-3-(metoximetil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
lxxiii. ácido (6R,7R)-7-((clorometoxi)carbonilamino)-3-metoxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico lxxiv. 3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de clorometilo
lxxv. 3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de clorometilo
lxxvi. 3-fenil-1H-pirazol-1-carboxilato de clorometilo
lxxvii. 3-(4bromofenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de clorometilo
lxxviii. 2-ciano-1H-pirrol-1-carboxilato de clorometilo
lxxix. 4-oxopiperidin-1-carboxilato de clorometilo
lxxx. 3-etil 2-oxopiperidin-1,3-dicarboxilato de 1-clorometilo
Ixxxi. 2,2,6,6-tetrametil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de clorometilo
Ixxxii. 2-oxopiperidin-1-carboxilato de clorometilo
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
isoprop car ama o e clorometil o de isobutilcarbamato de
clorometilo diisopropilcarbam dimetilcarbamat metilcarbamato de clorometilo
152 ato clorometilo clorometilo 154 155 156 153
Figure imgf000020_0006
Figure imgf000020_0004
Figure imgf000020_0005
Figure imgf000020_0003
isobutil(metil)carb sec-butilcarbamato de isopropil(metil)car etil(isopropil)carbamat amato de metilcarbamato de
(S)-clorometilo bamato de o de clorometilo clorometilo clorometilo
159 clorometilo
157 158 160 161
Figure imgf000020_0009
Figure imgf000020_0007
Figure imgf000020_0008
tercprop car ama o e rbama metil(propil)carbamato
clorometilo metoxietilca diisobutilcarbamato de butil(isopropil)carb lorometilo de clorometilo
162 to de c clorometilo amato de 163 164 165 clorometilo 166 o
Figure imgf000020_0011
Figure imgf000020_0010
cic propilme
ciclopropilcarbamato Alo til(pr di-sec-butilcarbamato carboxilato de metilciclopropilcarbam opil)carbamato de de clorometilo
de clorometilo clorometilo ato de clorometilo clorometilo 170
167 168 169 171
Figure imgf000020_0012
til)carba aze n- - , -ciclopropil(me -meoxaze n- -ciclobutilcarbamato de dimetilciclobutilcarbam
mato de clorometilo carboxilato de carboxilato de etilo clorometilo ato de clorometilo
172 clorom clorometilo 173 174 175 176
Figure imgf000020_0013
Figure imgf000020_0014
Figure imgf000020_0015
2-metilpirrolidin-1-ciclobutil(metil)carba ilcarbamato de carboxilato de (S)- ciclopentilcarbamato ciclopentil(metil)ca mato de clorometilo clorometilo clorometilo de clorometilo rbamato de 177 178 179 180 clorometilo 181
o
Figure imgf000020_0016
Figure imgf000020_0017
Figure imgf000020_0018
Figure imgf000020_0019
^ N ^ O ' ^ ' C I
tetrahidrofurano-3- 2,6-dimetilpiperidin-1- piperidin-1-ilcarbamato de piperidin-1-carboxilato de (2R,6S)- 2-metilpiperidin-1- carboxilato de clorometilo carboxilato de
clorometilo carboxilato de (R)- clorometilo 182 clorometilo
183 184 clorometilo 186
185
Figure imgf000020_0020
Figure imgf000020_0021
Figure imgf000020_0022
cco ex me car ciclohexilmetil(metil)ca 3,5-dimetilmorfolinmetoxiciclohexilcarba bamato de rbamato de clorometilo morfolin-4-carboxilato 4-carboxilato de mato de clorometilo clorometilo 189 de clorometilo (3S,5R)-clorometilo
187 188 190 191
3,5-
Figure imgf000021_0001
-me pperazn- - a carboxilato de (3R,5S)- dimetilmorfolin-4- carboxilato to de clorometilo clorometilo carboxilato de carboxilato de azepano-1 -de clorometilo 196
192 (2S,6R)- clorometilo
clorometilo 194 195
193
oxe
Figure imgf000021_0002
- - cco . . epa 2,3-dihidro-1H-inden-1-de clorometilo feniletilcarbamato n-2-ilcarbamato de
197 ilcarbamato de clorometilo (S)-clorometilo clorometilo clorometilo 200 de
201
198 199
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0004
((cloromeox car on am ((clorometoxi)carbonilamino) )carbonilami ((clorometoxi)carbonilamino no)-3-fenilpropanoato de ((clorometoxi
pentanodioato de (S)-dietilo no)propanoato de etilo )-3-metilbutanoato de etilo etilo 204 205
202 203
2-amino-6-
Figure imgf000021_0005
((clorometoxi)carbonil -amino)hexanoato de ((clorometoxi)carb ((clorometoxi)carbonila ((clorometoxi)carbonila
etilo onilamino)-4- mino)-3- mino)succinato de (S)-206 metilpentanoato metilpentanoato de dimetilo
de etilo etilo 209
207 208
Figure imgf000021_0006
2-((clorometoxi) 4-amino-2- -amno- -carbonilamino)-5- ((clorometoxi) ((clorometoxi)carbonila
guanidinopentanoato carbonilamino)-4- mino)pentanoato de
de (S)-etilo oxobutanoato de (S)-etilo
210 (S)-etilo 212
211
Figure imgf000021_0007
5-amino-2- 2- 3-metil 2-metil-5,6-((clorometoxi)carbonil ((clorometoxi)carb dihidropiridin-1,3(2H)-amino)-5- onilamino)-4- dicarboxilato de 1-oxopentanoato de (S)- (metiltio)butanoat clorometilo
etilo o de etilo 215
213 214
Figure imgf000021_0008
- -(1-metilpirrolidin-2- 2-il)metil clorometil carbonato
il)metil carbonato de carbonato de (R)- de (S)-(1-(S)-clorometilo clorometilo bencilpirrolidin-2-216 217 il)metilo
Figure imgf000022_0001
-
Figure imgf000022_0002
nicotinoilhidrazina ácido (6S)-3-cloro-7- bonila ((clorometoxi)carbonila mino)-8-oxo-3-vinil-5-1H-pirrol-1-carboxilato carboxilato de tia-1-clorometilo mino)-8-oxo-5-tia-1-de clorometilo biciclo[4.2.0]oct-2-220 azabiciclo[4.2.0]oct-2- aza
219 eno-2-carboxílico eno-2-carboxílico
221 222
Figure imgf000022_0005
tia-1- - 3-(4-clorofenil)-1H- 3-(4-fluorofenil)-1H- - en - -prazolazabiciclo[4.2.0]oct-2- azabiciclo[4.2.0]oc pirazol-1 -carboxilato pirazol-1-carboxilato de 1-carboxilato de eno-2-carboxílico t-2-eno-2- de clorometilo clorometilo clorometilo 223 carboxílico 225 226 227
224
Figure imgf000022_0003
idin-1,3- 2,2,6,6-tetram
pirrol-1- 4-oxopiperidin- oxopiper etil- oxopiperidin-
Figure imgf000022_0004
1-carboxilato dicarboxilato de 4-oxopiperidin-1- 1-carboxilato
1H-pirazol-1- carboxilato de
ometilo 1-clorometilo carboxilato de de carboxilato de clorometilo de clor
231 clorometilo clorometilo 229 230
clorometilo 232 233
228
Fig. 3: Lista de compuestos de Tipo III.
C. Modificaciones de compuestos químicos mediante reactivos de metil formilo sustituido
Los nuevos Reactivos de metil formilo sustituido se usan para modificar las propiedades de cualquier molécula química que pueda usarse con fines farmacéuticos, nutraceúticos u otros. Dicha modificación puede realizarse en una gran diversidad de sustratos para modificar muchos parámetros. Esta modificación puede realizarse haciendo reaccionar un grupo funcional de la molécula química, con los reactivos de metil formilo sustituido. La modificación también puede realizarse efectuando una reacción química de los reactivos de metil formilo sustituido con un heteroátomo de un sistema de anillos heterocíclico.
Esta modificación puede realizarse convirtiendo cualquier grupo funcional presente en la molécula química de interés de tipo I, II o III y después haciendo reaccionar con un agente de cuaternización externo adecuado, o por reacción del reactivo en un heteroátomo presente en una molécula de interés para formar un cuart.
La expresión "Compuesto químico" incluye dentro de su ámbito, todas las moléculas que están actualmente presentes en el mercado como fármacos, incluyendo antibióticos y fármacos huérfanos, moléculas que se están sometiendo actualmente a ensayos clínicos, moléculas a la espera de aprobación, moléculas para su uso como nutracéuticos o como nutrientes, moléculas destinada a fines agrícolas como pesticidas, herbicidas, insecticidas, fungicidas y otras aplicaciones similares.
La expresión "grupo funcional" incluye los grupos específicos de átomos y/o enlaces dentro de moléculas que son responsables de las reacciones químicas características de esas moléculas e incluyen hidrocarburos, grupos que contienen halógenos, grupos que contienen oxígeno, grupos que contienen nitrógeno, grupos que contienen azufre, grupos que contienen fósforo, grupos que contienen boro. Los grupos funcionales pueden ser alifáticos o aromáticos en la naturaleza.
Los grupos preferidos para modificación mediante los reactivos de metil formilo sustituido, que pueden denominarse sitios de traducción, son el grupo carboxílico, grupo amino, el heteroátomo del anillo, grupo alcohólico, amida, etc.
El heteroátomo del sistema de anillos heterocíclico puede ser cualquier heteroátomo, pero es preferentemente O, N, S o P.
B.1.Esquemas sintéticos generales para la modificación de Compuestos Químicos
Los esquemas generales de modificación de diversos grupos funcionales usando los Reactivos de metil formilo se proporcionan más adelante como medios de ilustración.
B. 1.1: Anillos aromáticos que contienen nitrógeno
Esquema 5: Modificación de fármacos/moléculas biológicamente activas con anillos aromáticos que contienen nitrógeno, tales como piridina, imidazol, triazol, etc.
Figure imgf000023_0001
R3 y R4 pueden ser independientemente H, cadena de alquilo C1-C8 lineal o ramificada - que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2; cicloalquilo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2 y/o alquilo inferior, alquilo lineal o ramificado, alcoxi; alcarilo, arilo, heteroarilo o alqheteroarilo.
R3 y o R4 también pueden ser parte de un anillo de 3-7 miembros que opcionalmente contiene 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre, O, N, S, SO, SO2 y también puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi, F o Cl. Adecuadamente, R3 y R4 pueden estar conectados para formar un anillo alifático o aromático de 3-8 miembros condensado al anillo hetero-aromático. Un experto en la materia reconocería qué anillos serían adecuadamente alifáticos y cuales serían aromáticos.
Procedimiento general:
Pueden hacerse reaccionar fármacos o moléculas biológicamente activas con anillos aromáticos que contienen nitrógeno, tales como [234] con un reactivo de Tipo I, tal como [235], usando un disolvente, tal como d Cm o ACN, en condiciones anhidras a temperatura ambiente durante un tiempo que varía hasta 24 horas. La mezcla de reacción puede evaporarse a sequedad y triturarse con éter. El tratamiento convencional produce el producto deseado [236]. Cualquier fármaco o molécula de importancia biológica que tiene un nitrógeno aromático, tal como piridina, puede hacerse reaccionar con un reactivo de metil formilo deseado (Tipo I (Y= R2) o Tipo II (Y = NR2)2) o Tipo III (Y = OR2) en un disolvente, tal como ACN a temperaturas que varían típicamente de TA a 60 °C. Después de completarse, la reacción se concentró evaporando el exceso de disolvente orgánico para obtener el producto deseado, que puede purificarse si se requiere mediante cualquier procedimiento de purificación general practicado en el laboratorio de química orgánica, tal como precipitación o cristalización o purificación en columna preparativa.
B.1.2 Aminas
Esquema 6: Modificación de fármacos/moléculas biológicamente activas que contienen aminas terciarias alifáticas, tales como piperidina, piperazina y trialquilaminas.
R3 y R4 pueden ser independientemente H, alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada - que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2; cicloalquilo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO o SO2 y/o alquilo inferior, alquilo lineal o ramificado, alcoxi; alcarilo, arilo, heteroarilo o alqheteroarilo.
R3 y o R4 también pueden ser parte de un anillo de 3-7 miembros que opcionalmente contiene 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre, O, N, S, SO, SO2 y también puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi, F o Cl. Adecuadamente, R3 y R4 pueden estar conectados para formar un anillo alifático o aromático de 3-8 miembros condensado al anillo hetero-alicíclico. Un experto en la materia reconocería qué anillos serían adecuadamente alifáticos y cuales serían aromáticos.
Procedimiento general:
Pueden hacerse reaccionar fármacos o moléculas biológicamente activas con aminas terciarias alifáticas, tales como [234], con un reactivo de Tipo I, tal como [237] usando acetonitrilo/tetrahidrofurano/diclorometano como disolventes en condiciones anhidras a temperatura ambiente durante un tiempo que varías hasta 24 horas. La mezcla de reacción puede evaporarse a sequedad y triturarse con éter. El tratamiento convencional produce el producto deseado, tal como [238].
Cualquier fármaco o moléculas de importancia biológica que tiene un nitrógeno terciario alifático, tal como piperidina, puede hacerse reaccionar con un reactivo de metil formilo deseado (Tipo I (Y = R2) o Tipo II (Y = N(R2)2) o Tipo III (Y = OR2)) en un disolvente, tal como ACN, a temperaturas que varían típicamente de TA a 60 °C. Después de la finalización de la reacción, la evaporación del exceso de disolvente orgánico producirá el producto deseado que puede purificarse, si se requiere, por cualquier procedimiento de purificación general practicado en química orgánica, tal como precipitación o cristalización o purificación en columna preparativa.
También pueden modificarse fármacos o moléculas biológicamente activas con alcoholes y/o fenoles y/o aminas mediante conversión en un reactivo de metil formilo respectivo, seguido de preparación de un catión de amonio cuaternario usando aminas, tales como piridina, por ejemplo nicotinamida. Más adelante en los Esquemas se muestran ejemplos no limitantes de dichas conversiones con fármacos o moléculas biológicamente activas con alcoholes y/o fenoles. En los Esquemas 7 y 8 se muestran ejemplos no limitantes de dichas conversiones de fármacos o moléculas biológicamente activas con aminas primarias o secundarias.
Modificación de fármacos/moléculas biológicamente activas con aminas alifáticas primarias o secundarias
Esquema 7:
Figure imgf000024_0001
De una manera similar, se hicieron reaccionar en primer lugar fármacos o moléculas biológicamente activas que contienen amina, tales como [239], con cloroformiato de clorometilo, tal como [8], usando piridina como base y DCM como disolvente. El tratamiento convencional de la mezcla de reacción produce el intermedio [240]. Este intermedio cuando se hizo reaccionar adicionalmente con una sal de metal adecuada de yoduro, tal como Nal en acetona o acetonitrilo, a temperatura ambiente o con calentamiento, seguido de tratamiento convencional de la mezcla de reacción, produjo el intermedio [241]. Este intermedio al reaccionar con un reactivo de cuaternización, tal como la nicotinamida [243], usando un disolvente, tal como DCM o ACN a temperatura ambiente, seguido de la evaporación del disolvente orgánico al vacío produjo el fármaco o molécula biológicamente activa modificada deseada [242].
Esquema 8:
Figure imgf000025_0001
En el que Rx/Ry = H o alquilo;
De un modo similar, pueden hacerse reaccionar fármacos o moléculas biológicamente activas con un grupo amino primario o secundario [239] en primer lugar con un cloruro de halo acetilo adecuado, tal como cloruro de bromoacetilo [244] usando DCM como disolvente. El tratamiento convencional de la mezcla de reacción produce el intermedio [245]. Este intermedio [245] puede hacerse reaccionar adicionalmente con un reactivo de cuaternización, tal como la nicotinamida [243] usando un disolvente, tal como DCM a temperatura ambiente. La mezcla de reacción puede evaporarse para producir el fármaco modificado o molécula biológica activa deseada final [246].
Esquema 9:
Figure imgf000025_0002
De una manera similar, un fármaco o molécula biológicamente activa correspondiente con un grupo amino primario o secundario, tal como [239], puede hacerse reaccionar con ácido clorometil nicotínico [247] usando DCM como disolvente a temperatura ambiente. El tratamiento convencional de la reacción produce el intermedio [248], que puede tratarse adicionalmente con reactivos de metil formilo adecuados [235] (Y = R2, N(R2)2 u OR2) usando DCM como disolvente a temperatura ambiente. Un tratamiento similar produce la molécula biológicamente activa modificada deseada [249].
B.1.3 Alcoholes
Esquema para la modificación de fármacos/moléculas biológicamente activas con alcoholes/fenoles
Esquema 10:
Figure imgf000025_0003
Pueden hacerse reaccionar fármacos o moléculas biológicamente activas que contienen alcohol, tal como [250], con cloroformiato de clorometilo [8] en presencia de una base, tal como piridina y un disolvente, tal como DCM. El tratamiento convencional de la mezcla de reacción produce un intermedio [251]. Este intermedio en la reacción con una sal de metal adecuada, tal como yoduro sódico, en un disolvente, tal como acetona a una temperatura deseada, partiendo de ambiente a calentamiento, seguido de un tratamiento convencional produce el compuesto [252]. El compuesto [252] en la reacción con un reactivo de cuaternización adecuado, tal como la nicotinamida [243], usando un disolvente, tal como DCM, a temperatura ambiente, seguido de evaporación del disolvente orgánico, proporciona el fármaco modificado o molécula biológicamente activa deseada [253].
Esquema 11-
Figure imgf000026_0001
De una manera similar, el fármaco o molécula biológica activa correspondiente [250] se hicieron reaccionar con un cloruro de ácido adecuado, tal como cloruro de nicotinoílo [254] en un disolvente, tal como DCM en presencia de una base, tal como piridina a una temperatura deseada que varía de ambiente a reflujo, seguido de un tratamiento convencional para producir el intermedio [255], que en un tratamiento adicional con reactivos de metil formilo adecuados [235] (Y = R2, N(R2)2 u OR2) usando un disolvente, tal como acetonitrilo a una temperatura deseada que varía de ambiente a reflujo, producen la molécula biológica activa modificada deseada [256].
Esquema 12:
Figure imgf000026_0002
Pueden hacerse reaccionar en primer lugar fármacos o moléculas biológica activas que contienen alcohol, tales como [250], con haluros de haloacetilo adecuados, tales como cloruro de bromoacetilo [244] en un disolvente, tal como DCM a una temperatura deseada, seguido de un tratamiento convencional para producir el compuesto [257]. El Compuesto [257] puede hacerse reaccionar adicionalmente con un agente de cuaternización adecuado, tal como la nicotinamida [243], usando disolvente, tal como ACN, a una temperatura deseada. Tras la evaporación de la mezcla de reacción se produce el fármaco modificado o molécula biológica activa final deseada [258].
Esquema 13:
Figure imgf000026_0003
De una manera similar, el fármaco o molécula biológica activa correspondiente [250] puede hacerse reaccionar con reactivos de halometilo adecuados, tales como nicotinato de clorometilo [259] en un disolvente, tal como DCM a una temperatura deseada que varía de ambiente a reflujo. El tratamiento convencional de la reacción produce el intermedio [260], que puede tratarse adicionalmente con reactivos de metil formilo adecuados, tales como [10] (Y = R2, N(R2)2 u OR2) usando DCM como disolvente a temperatura ambiente. Un tratamiento similar produce la molécula biológica activa modificada deseada [261].
B.1.4 Ácidos carboxílicos - Modificación de fármacos/moléculas biológicamente activas un resto de ácido carboxílico
Esquema 14:
Figure imgf000027_0001
Pueden hacerse reaccionar fármacos o moléculas biológicas activas con un grupo carboxílico [262] con un reactivo de halometilo adecuado, tal como nicotinato de clorometilo [259]
deseada. El tratamiento convencional de la reacción produce el intermedio [263], que puede tratarse adicionalmente con reactivos de metil formilo adecuados [235] (Y = R2, N(R2)2 , u OR2) usando DCM como disolvente a temperatura ambiente para producir la molécula biológica activa modificada deseada [264].
Esquema 15:
Figure imgf000027_0002
De una manera similar, el fármaco o molécula biológica activa correspondiente con un grupo de ácido carboxílico [262] puede hacerse reaccionar con ácidos de Lewis, tales como cloruro de cinc (seco) y aldehídos, tales como paraformaldehído a temperaturas que varían de -10 °C a 60 °C durante un tiempo que varía hasta 20-24 horas. El tratamiento convencional de la mezcla de reacción produce el intermedio [265], que pude hacerse reaccionar adicionalmente con la nicotinamida [322] usando DCM o ACN como disolvente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción puede evaporarse para producir el fármaco modificado o molécula biológica activa deseada final [266].
Esquema 16:
Figure imgf000027_0003
De una manera similar, el fármaco o molécula biológica activa correspondiente con un grupo de ácido carboxílico [262] en diclorometano puede tratarse con una base, tal como bicarbonato sódico y bisulfato de tetrabutilamonio, seguido de la adición gota a gota de clorosulfato de clorometilo en un disolvente, tal como diclorometano. Tras la finalización de la reacción, la fase orgánica se lavó con Na2CO3 acuoso, seguido de tratamiento y purificaciones convencionales, y produjo los Reactivos de metil formilo sustituido, [265].29 puede hacerse reaccionar adicionalmente con un reactivo de cuaternización, tal como la nicotinamida [243] l evaporarse proporciona el fármaco modificado o molécula biológica activa [267].
Esquema 17:
Figure imgf000028_0001
De una manera similar, el fármaco o molécula biológica activa correspondiente con un grupo de ácido carboxílico [262] puede hacerse reaccionar con una base, tal como carbonato de cesio, seguido de la adición de un reactivo, tal como bromo yodometano en un disolvente, tal como THF. Tras la finalización de la reacción, seguido de tratamiento convencional y purificaciones, se producen los Reactivos de metil formilo sustituido, [268], que puede hacerse reaccionar adicionalmente con un reactivo de cuaternización, tal como la nicotinamida [243] en un disolvente, tal como ACN. La mezcla de reacción al evaporarse produce los productos deseados [269].
Esquema 18: Intercambio aniónico en sales cuaternarias:
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Una sal cuaternaria, tal como [273], puede prepararse por el procedimiento descrito anteriormente con un reactivo de halometil formilo adecuado, tal como yodo metil formilo (Tipo I o Tipo II o Tipo III). El cuat. [272] puede tratarse con una sal de metal adecuada, tal como mesilato de plata, en un disolvente, tal como acetonitrilo a una temperatura deseada que varía de ambiente a reflujo que da como resultado la precipitación de yoduro de plata y la formación del producto deseado. El haluro de plata insoluble puede retirarse por filtración para obtener el producto deseado [273] razonablemente puro.
El procedimiento anterior es aplicable para hacer un intercambio aniónico sobre todo tipo de sales cuat. que tengan cualquier haluro, tal como cloruro, bromuro o yoduro como el contraión. Los diversos tipos de sales pueden usarse, tales como acetato de plata, mesilato de plata o tosilato de plata, etc.
B.2. Ejemplos de Compuestos químicos modificados por los grupos de metil formilo sustituido
Los reactivos de metil formilo sustituido según se hace referencia en el presente documento pueden utilizarse en la modificación de los compuestos químicos mediante los esquemas según se ha explicado anteriormente. En la Tabla 1 se ilustran un conjunto de compuestos modificados usando el procedimiento y reactivos. La lista está destinada únicamente a ilustración y no debe interpretarse como limitante del ámbito de la invención.
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Uso de reactivos de metil formilo sustituidos para modificar compuestos químicos para modificar la velocidad y la especificidad del sitio de conversión en el cuerpo.
Los reactivos de metil formilo sustituidos se utilizan para generar nuevas entidades químicas (NEQ) de modo que se pueda controlar la velocidad y el sitio de conversión de estas NEQ en los fármacos originales/compuestos biológicamente activos. Esto se puede lograr, debido a la presencia de la(s) enzima(s) de conversión u otros parámetros de conversión y reactivos que están involucrados en la transformación de las NEQ en los fármacos originales/sustancias biológicamente activas que solo pueden estar presentes (o incluso predominantemente) selectivamente en el sitio de conversión. La tasa de conversión se puede modificar como la estructura del fármaco modificado/molécula biológicamente activa o la concentración/cantidad de la enzima convertidora presente en el sitio de conversión puede influir en la tasa de conversión de las NEQ en el fármaco/compuesto biológicamente activo. Las enzimas endógenas que son capaces de convertir estos compuestos pertenecen a cuatro clases de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada. Las enzimas de la clase 1 son las oxidorreductasas, las enzimas de la clase 2 son las transferasas, las enzimas de la clase 3 son hidrolasas, y las enzimas de la clase 4 son las liasas. Se han desarrollado numerosos compuestos modificados para el suministro de concentraciones más altas de un fármaco al objetivo que las que se podrían obtener de otro modo mediante la administración del propio compuesto no modificado. Se han identificado cuatro modos principales de suministro que pueden explotar fármacos modificados o moléculas biológicamente activas como se describe en la presente patente: (1) enriquecimiento pasivo de fármacos en el órgano objetivo; (2) administración mediada por transportador; (3) activación metabólica selectiva a través de enzimas; y (4) selección de antígeno.
Esta aplicación de los ejemplos logra más que simplemente modificar las propiedades farmacocinéticas y fisicoquímicas del fármaco/molécula biológicamente activa. Esto da como resultado la capacidad de usar menos, en general, fármaco/compuesto biológicamente activo que se requeriría del fármaco no modificado. Esto ofrece varios beneficios, que incluyen la disminución potencial o incluso eliminación de efectos secundarios no deseados.
En consecuencia, como apreciará un experto habitual en la materia, los reactivos de metil formilo están diseñados para ser escindidos del fármaco al que están unidos por los sistemas endógenos, como las enzimas presentes, en mayor o menor medida, en seres humanos y la mayoría de los animales mantenidos como mascotas o ganado. En consecuencia, a diferencia de hacer muchas otras posibles modificaciones covalentes a un fármaco eficaz, la derivatización permite la modificación de las características del compuesto modificado sin sacrificar la seguridad, eficacia o toxicología del fármaco original, no modificado. Con base en este principio, un experto habitual en la materia comprenderá fácilmente que se puede usar el procedimiento de la presente invención, junto con los agentes desvelados y enseñados en el presente documento, para hacer una variedad de compuestos derivados con propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas y fisicoquímicas modificadas sin disminuir la potencia del fármaco original.
La Tabla 2, muestra una lista de ejemplo de fármacos/compuestos biológicamente activos actualmente existentes que pueden modificarse utilizando los procedimientos y agentes de modificación descritos. La primera columna proporciona el número de referencia para el fármaco y/o el compuesto biológicamente activo. La segunda columna da el nombre genérico del medicamento y/o compuesto biológicamente activo. La tercera columna da el nombre comercial bajo el cual se vende el medicamento (cuando corresponda). La cuarta columna da el nombre IUPAC del fármaco y/o compuesto biológicamente activo. La quinta columna muestra la estructura química del fármaco. Por ejemplo, dimebon [4149] tiene dos grupos funcionales que pueden sufrir derivación. Un grupo es una amina terciaria y la otra es una amina aromática. Ejemplos no limitativos de estas derivaciones se ilustran en los Esquemas 31 y 32. Como comprenderá fácilmente un experto habitual en la materia, los compuestos derivatizados podrían formarse con cualquiera de una variedad de fármacos que tienen uno o más de los grupos funcionales referenciados de acuerdo con los Esquemas 1, 2 y/o 3 practicando el procedimiento descrito.
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Los reactivos que pueden usarse para modificar fármacos que pertenecen a la clase de compuestos pueden seleccionarse de, pero sin limitación: fármacos para el sistema nervioso central, como los estimulantes del SNC/respiratorios, analgésicos, agonistas narcóticos, agonistas/antagonistas narcóticos, agentes antiinflamatorios/analgésicos no esteroideos, agentes modificadores del comportamiento, tranquilizantes/sedantes, agentes anestésicos, inhaladores, narcóticos, agentes de reversión, anticonvulsivos, relajantes musculares, relajantes musculares y esqueléticos, agente de eutanasia suave, agentes cardiovasculares, agentes inotrópicos, medicamentos antiarrítmicos, anticolinérgicos, agentes vasodilatadores, agentes utilizados en el tratamiento de choque, agentes de bloqueo alfa-adrenérgicos, agentes de bloqueo beta-adrenérgicos, fármacos respiratorios, broncodilatadores, simpaticomiméticos, antihistamínicos, antitusivos, tracto renal y urinario, agentes para la incontinencia/retención urinaria, alcalinizadores urinarios, acidificantes urinarios, estimulantes colinérgicos, agentes para la urolitiasis, agentes gastrointestinales, agentes antieméticos, antiácidos, antagonistas H2, protectores gastromucosos, inhibidores de la bomba de protones, estimulantes del apetito, antiespasmódicos-anticolinérgicos gastrointestinales, estimulantes gastrointestinales, laxantes, solución salina, productor a granel, lubricante, tensioactivo, antidiarreicos, hormonas/agentes endocrinos/reproductivos, hormonas sexuales, esteroides anabólicos, hormonas de la hipófisis posterior, esteroides corticales suprarrenales, glucocorticoides, agentes antidiabéticos, fármacos tiroideos, hormonas tiroideas, diversos fármacos endocrinos/reproductivos, prostaglandinas, fármacos antiinfecciosos, antiparasitarios, agentes anticoccidiales, antibióticos, antituberculosis, aminociclitoles, cefalosporinas, macrólidos, penicilinas, tetraciclinas, lincosamidas, quinolonas, sulfonamidas, antibacterianos diversos, agentes antifúngicos, agentes antivíricos, agentes modificadores de la sangre, agentes de coagulación, anticoagulantes, agentes eritropoyéticos, antineoplásicos/inmunosupresores, agentes alquilantes, antídotos, agentes óseos/articulares, agentes dermatológicos (sistémicos), vitaminas y minerales/nutrientes, acidificantes sistémicos, alcalinizadores sistémicos, agentes anticancerígenos, agentes antivíricos, etc.
Los compuestos de la presente invención después de modificarse son:
• Compuesto n.° 295: yoduro de 1-(acetoximetil)-4-((4-etoxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-4,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)-1-metilpiperazin-1-io;
• Compuesto n.° 9500:
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• Compuesto n.° 9505: •
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• Compuesto n.°9510:
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Compuesto n.° 8530: (R)-1-((((1-cidohexiletil)carbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8520: (S)-1-((((1-cidohexiletil)carbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8509: 1-(((isopropilcarbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8508: 1-(((isopropoxicarbonil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8505: 1-(((etoxicarbonil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8506: 3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoM)-1 -(((piperidin-1-carbonil)oxi)metM)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8504: 1-(((dNsopropilcarbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8503: 1 -((isobutiriloxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1 -io;
Compuesto n.° 8502: 3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)-1 -((pivaloiloxi)metil)piridin-1 -io;
• Compuesto n.°8515:
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D. Sales e isómeros y contraiones
En algunos casos, los compuestos después de modificarse mediante el reactivo de metil formilo sustituido pueden formar sales. El término "sal(es)", según se emplea en el presente documento, representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Los zwiteriones (sanes internas o interiores) se incluyen dentro del término "sal(es)" según se emplea en el presente documento (y pueden formarse, por ejemplo, cuando los sustituyentes de R comprenden un resto ácido, tal como un grupo carboxilo). También se incluyen en el presente documento sales de amonio cuaternario, tales como sales de alquilamonio.
Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque son útiles otras sales, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Pueden formarse sales de los compuestos, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso, seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2 -hidroxi etanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, undecanoatos, y similares.
Las sales básicas ejemplares (formadas, por ejemplo, en las que el sustituyente comprende un resto ácido, tal como un grupo carboxilo) incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas, N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo, dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
También se contemplan en el presente documento solvatos de los compuestos. Los solvatos de los compuestos de fórmula I son preferentemente hidratos o cualquier otro solvato farmacéuticamente aceptable.
Se contemplan todos los estereoisómeros de los presentes compuestos, tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en los sustituyentes R del compuesto, incluyendo formas enantioméricas y diastereoméricas. Los estereoisómeros individuales de los compuestos pueden, por ejemplo, estas sustancialmente exentos de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales pueden tener la configuración S o R.
Un ejemplo adicional prevé el efecto de la selección de contraiones adecuados. El contraión de los compuestos pueden elegirse seleccionando la constante de disociación para el fármaco capaz de ionización dentro de dicho intervalo de pH. Estimando la concentración de fármaco ionizado y no ionizado de cualquier compuesto (usando ecuaciones bien establecidas, tales como una ecuación Henderson-Hasselbach), puede modificarse la solubilidad y en consecuencia la absorción del fármaco.
La modificación de compuestos deuterados se incluye en otro ejemplo. Son compuestos deuterados aquellos en los que los compuestos tienen una incorporación selectiva de deuterio en lugar de hidrógeno. Los compuestos deuterados pueden modificarse adicionalmente mediante los reactivos de metil formilo sustituido como para los procedimientos desvelados en el presente documento.
E. Composición que contiene las entidades modificadas
Un ejemplo adicional proporciona la entidad modificada como se define en el presente documento para su uso en medicina humana o veterinaria. El compuesto para su uso como producto farmacéutico puede presentarse como una formulación farmacéutica. En otro ejemplo, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende los compuestos modificados con un vehículo farmacéuticamente aceptable de los mismos y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El(los) excipiente(s) debería(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la fórmula y no perjudicial(es) para su receptor. Adecuadamente, la formulación farmacéutica estará en una forma de dosificación unitaria apropiada.
Las formulaciones farmacéuticas pueden ser cualquier formulación e incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, intranasal, intraocular o parenteral (incluyendo intramuscular e intravenosa). Las formulaciones pueden, cuando sea apropiado, presentarse convenientemente en unidades de dosificación discretas y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el compuesto activo con excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, moldear el producto en la formulación deseada.
Para estos fines, los compuestos pueden administrarse por vía oral, tópica, intranasal, intraocular, parenteral, por pulverización por inhalación o por vía rectal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. El término parenteral como se usa en el presente documento incluye inyecciones subcutáneas, técnicas de inyección o infusión intravenosa, intramuscular, intraesternal. Además del tratamiento de animales de sangre caliente como ratones, ratas, caballos, perros, gatos, etc., los compuestos son eficaces en el tratamiento de seres humanos.
Ejemplos
Únicamente los compuestos 295, 9500, 9505, 9510, 8530, 8520, 8509, 8508, 8505, 8506, 8504, 8503, 8502, 8515 pertenecen a la invención.
Los otros compuestos son únicamente a modo de referencia.
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Esquema 19: Ejemplo de un Procedimiento Sintético típico para la síntesis de reactivos de Tipo III
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Procedimientos:
Etapa (A):
A una solución de cloroformiato de clorometilo [8] (7,75 mmol, 1 equiv.) en hexano se añadió gota a gota una solución de piridina (19,3 mmol, 2,5 equiv.) en hexano en refrigeración con hielo. Después completarse la adición, se formó un precipitado sólido de color blanco. Se añadió f-butanol (11,62 mmol, 1,5 equiv.) en hexano a la misma temperatura. Después de la adición de f-butanol, la mezcla de reacción se volvió una solución transparente. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas en refrigeración con hielo y después 1 hora a temperatura ambiente (TA). Se controló que la reacción se había completado por TLC, que mostró un punto no polar en comparación con el material de partida. La reacción se trató diluyendo la mezcla de reacción con hexano y lavando con una solución saturada de NaHCO3, seguido de una solución 2 N de HCl, seguido de un segundo lavado con una solución saturada de NaHCO3, y por último con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para dar el reactivo (clorometil) carbonato de ferc-butilo [274] en forma de un líquido pegajoso e incoloro (0,900 g, 70 %).
RMN 1H: [CDCl3 , 300 MHz]:- 55,774 (s, 2H), 1,518 (s, 9H).
Etapa (B):
A una solución de (clorometil)carbonato de ferc-butilo [274] (9,87 mmol, 1 equiv.) disuelto en acetona se añadió yoduro sódico (29,61 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a TA. La TLC mostró el consumo completo del material de partida y un nuevo punto no polar en comparación con el material de partida. La reacción se trató retirando por filtración cualquier sólido precipitado y evaporando la fase de acetona. El sólido obtenido se disolvió en DCM. La solución se filtró una vez más para eliminar cualquier sólido no disuelto en el DCM. La fase de DCM obtenida se evaporó. El producto en bruto se pasó a través de cromatografía en columna usando sílice de tamaño de malla 100-200 y MeOH al 1 %-DCM como sistema de disolventes para producir el producto (yodometil) carbonato de ferc-butilo en forma de un líquido incoloro (136 mg, 30 %).
RMN 1H [CDCl3, 300 MHz]: 55,90 (s, 2H), 1,518 (s, 9H).
Esquema 20: Ejemplo de un Procedimiento Sintético típico para la síntesis de reactivos de Tipo I
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Etapa (A):
Un ácido de Lewis adecuado, tal como cloruro de cinc (cantidad catalítica- 0,50 g) se condensó en un matraz de fondo redondo de 2 bocas secado en una atmósfera inerte. Se añadieron cloruro de /so-butirilo [276] (46,72 mmol, 1 equiv.) y paraformaldehído (47,0 mmol, 10 equiv.) al ácido de Lewis preparado a TA. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche. La reacción se controló por TLC. La reacción se detuvo mediante la adición de DCM y se lavó con NaHCO3 saturado, después salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para producir el producto, isobutirato de clorometilo [277], en forma de un aceite incoloro (2,0 g, 31 %).
RMN 1H [CDCls, 300 MHz]: 55,71 -5,76 (d, 2H), 2,54-2,64 (m, 1H), 1,17 -1,21 (d, 6 H)
Etapa (B):
Se añadió yoduro sódico (43,9 mmol, 3 equiv.) a una solución de isobutirato de clorometilo [277] (14,6 mmol, 1 equiv.) en acetona. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante una noche. Se controló que la reacción se había completado por TLC. La reacción se trató retirando por filtración un sólido precipitado y evaporación del exceso de acetona a presión reducida. Se obtuvo un sólido y se lavó con DCM mientras se filtraba mediante succión usando un embudo Buchner. La fase de DCM obtenida se evaporó para proporcionar un producto en bruto, que se purificó adicionalmente usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100 - 200) y DCM como eluyente. El producto, isobutirato de yodometilo [278], (1,6 g, rendimiento del 50% ) se obtuvo en forma de un líquido de color parduzco.
RMN 1H [CDCla, 300 MHz]: 8 6,21 (s, 2H), 2,54-2,64 (m, 1H), 1,17 - 1,21 (d, 6 H).
Esquema 21: Síntesis de 3-metilbutanoato de ((metilsulfonil)oxi)metilo:
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Procedimiento:
Se recogió sal de plata de ácido metanosulfónico [0,34 g, 1,6 mmol, 0,5 equiv.] en acetonitrilo ( 8 ml) y se le añadió 3-metilbutanoato de clorometilo [279] (0,5 g, 3,3 mmol, 1,0 equiv.). La solución resultante se calentó a 60 °C durante 5 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de completarse, la reacción se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para producir un aceite incoloro. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10%: Ciclohexano, malla 100-200), lo que proporcionó [280] 3-metilbutanoato de ((metilsulfonil)oxi)metilo [0,25 g, 40 %] en forma de un aceite incoloro.
Esquema 22: Reactivo de Tipo I (nicotinato de cloro metilo)
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En un matraz de fondo redondo de tres bocas secado al horno, equipado con un condensador seco, una toma y un tapón, se añadió cloruro de cinc (0,3 g, 10 %) y se condensó usando una pistola de calor en condiciones secas. Después de enfriar a TA, se añadió DCM seco (60 ml), seguido de la adición de paraformaldehído (5,2 g, 170 mmol, 10,0 equiv.) y el compuesto [254] (3,0 g, 17 mmol, 1,0 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante dos días en condiciones secas. Después de enfriar, la reacción se trató con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío para obtener [281] en forma de un aceite incoloro (0,6 g, 16,6 %). RMN 1H (300 MHz; CDCI3) 8 : 9,28-9,27 (s, 1H); 8,89-8,83 (dd, 1H); 8,34­ 8,33 (d, 1H); 7,47-7,42 (dd, 1H); 5,97 (s, 2H).
M+1 = 172.
Esquema 23: Procedimiento nativo de modificación para la Síntesis de reactivo de Tipo I (nicotinato de clorometilo):
Figure imgf000075_0003
A una solución agitada vigorosamente de ácido nicotínico [282] (1,0 g, 10,0 mmol, 1,0 equiv.) a temperatura ambiente, bicarbonato sódico (3,2 g, 40,0 mmol, 4,0 equiv.) y bisulfato de tetrabutilamonio (0,175 g, 0,1 mmol, 0,1 equiv.) en agua ( 10 ml) se añadió diclorometano ( 10 ml), seguido de la adición gota a gota de una solución de clorosulfato de clorometilo (0,1 g, 12,5 mmol, 1,1 equiv.) en diclorometano (5 ml). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1 h, la fase de diclorometano se separó, se lavó con una solución acuosa al 5 % de Na2CO3 (1 x 25 ml), la fase orgánica se separó y se secó Na2SO4, seguido de filtración y concentración al vacío para producir nicotinato de cloro metilo [281] en forma de un aceite incoloro (0,70 g, 50 %).
Esquema 24: Síntesis de reactivo nicotinato de ((metilsulfonil)oxi)metilo:
Figure imgf000076_0001
Procedimiento:
Se recogió sal de plata de ácido metanosulfónico [0,096 g, 0,47 mmol, 0,8 equiv.] en acetonitrilo ( 8 ml) y se le añadió nicotinato de clorometilo [281] (0,1 g, 0,59 mmol, 1,0 equiv.). La solución resultante se calentó a 60 °C durante 5 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de completarse, la reacción se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para producir un aceite incoloro. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtoAc al 35 %: Ciclohexano, malla 1 0 0 -2 0 0 ) para proporcionar [282] nicotinato de ((metilsulfonil)oxi)metilo [0,035 g, 25 %] en forma de un aceite incoloro. m/z: 232
Esquema 25: Ejemplo de un Procedimiento Sintético típico para la síntesis de reactivos de Tipo II
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Etapa (A):
A la solución de cloroformiato de clorometilo [8] (1,00 g, 7,75 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (y ml) se añadió gota a gota una solución de isopropilamina (1,14 g, 19,30 mmol, 2,5 equiv.) en DCM a 0 °C. Durante la adición precipitó un sólido de color blanco en la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 0 °C y después a TA durante 1 hora. La reacción se controló por TLC. La reacción se trató diluyendo la mezcla de reacción con DCM, lavando con una solución saturada de NaHCO3 , seguido de un lavado con una solución 2 N de HCl, lavando de nuevo con una solución saturada de NaHCO3, y por último con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para dar isopropilcarbamato de clorometilo [283] en forma de un aceite incoloro (0,50 g, 44 %). RMN 1H [CDCl3, 300 MHz]: 8 5,73 (s, 2H), 4,73 (s, -NH), 3,78 - 3,91 (m, 1H), 1,17 -1,19 (d, 6 H)
Etapa (B):
Se añadió yoduro sódico (0,89 g, 5,94 mmol, 3,0 equiv.) a una solución de isopropilcarbamato de clorometilo [283] (0,30 g, 1,98 mmol, 1,0 equiv.) en acetona. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante una noche. La reacción se controló por TLC. La reacción se trató retirando por filtración el sólido precipitado y evaporando la fase de acetona al vacío. El sólido obtenido se disolvió en DCM y se filtró para deshacerse del sólido residual. La fase de DCM obtenida de este modo se evaporó a presión reducida para obtener un producto en bruto, que se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 2 %: DCM, malla 100 - 200) para obtener isopropilcarbamato de yodometilo puro [284] en forma de un material pegajoso e incoloro (0,12 g, 37 %). RMN 1H [CDCl3 , 300 MHz]: 8 5,96 (s, 2H), 4,65 (s, -NH), 3,80 - 3,91 (m, 1H), 1,17 -1,19 (d, 6 H).
Esquema 26: Síntesis de morfolm-4-carboxNato de bromometilo
Figure imgf000076_0003
Procedimiento:
Se recogieron morfolin-4-carboxilato de clorometilo [285] (0,3 g, 1,67 mmol, 1,0 equiv.) y bromuro sódico (0,86 g, 8,3 mmol, 5,0 equiv.) en acetona (10 ml). La reacción se calentó a reflujo a 60 °C durante 24 h. El progreso de la reacción se controló por TLC/RMN 1H. La reacción se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida para producir un gel de color pardo claro, morfolin-4-carboxilato de bromometilo [286] (0,30 g, 80 %) RMN 1H (CDCh): 8 ppm 5,92 (s, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,548 (t, 4H) s
Esquema 27:
Figure imgf000077_0001
6316 6327
Procedimiento:
Se recogieron morfolin-4-carboxilato de clorometilo [6316] (0,3 g, 1,67 mmol, 1,0 equiv.) y bromuro de litio (0,72 g, 8,3 mmol, 5,0 equiv.) en acetonitrilo (10 ml). La reacción se calentó a reflujo a 90 °C durante 30 h. El progreso de la reacción se controló por TLC/RMN 1H. La reacción se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida para producir un gel de color pardo claro, morfolin-4-carboxilato de bromometilo [6327] (0,30 g, 80 %)
RMN 1H (CDCla): 8 ppm 5,92 (s, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,54 (t, 4H)
Otros reactivos de metil formilo se sintetizaron usando los procedimientos sintéticos desvelados anteriormente y en el presente documento con diversos alcoholes, fenoles, aminas y ácidos sustituidos o sin sustituir para obtener las estructuras de las Tablas 3, 4 y 5, que se caracterizaron usando técnicas espectroscópicas, tales como EM y/o RMN 1H.
Tabla 3: Ejemplos de Reactivos de Tipo I
Figure imgf000077_0002
continuación
Figure imgf000078_0001
Tabla 4: Ejemplos de Reactivos de Tipo II
Figure imgf000078_0002
continuación
Figure imgf000079_0001
continuación
Figure imgf000080_0001
T l : E m l R iv Ti III
Figure imgf000081_0001
continuación
Figure imgf000082_0002
En consecuencia, como una persona con una habilidad habitual en la técnica comprenderá fácilmente a partir de las enseñanzas del presente documento, los reactivos de modificación de los ejemplos pueden sintetizarse con una gran diversidad según se enseña y se desvela en, incluyendo, pero sin limitación, los ejemplos específicos proporcionados en el presente documento, incluyendo los de las Tablas 3, 4 y 5. Como tal, un aspecto de los ejemplos es por tanto la capacidad de adaptar los sustituyentes a la familia de reactivos desvelados en la Figura 1 para que se ajusten a una aplicación particular u obtener el resultado deseado.
Ejemplo de modificaciones químicas de fármacos/compuestos biológicamente activos con nitrógeno aromático como heteroátomo.
Esquema 28: Síntesis de forma modificada de Nicorandilo
Figure imgf000082_0001
A una solución de nicorandilo, (nitrato de 2-(nicotinamido)-etilo) [287], (0,28 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (3 ml) se añadió gota a gota isopropil carbamato de yodometilo [6318] (0,28 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a TA. Se controló que la reacción se había completado por TLC. El exceso de acetonitrilo se retiró al vacío con un evaporador rotatorio Buchi. El material en bruto resultante se disolvió en una cantidad mínima de MeOH y se lavó con un exceso de éter. Este procedimiento se repitió dos veces para obtener un producto sólido prácticamente puro, yoduro de 1-(((isopropilcarbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io [288], que se secó a alto vacío para obtener el producto en forma de un sólido pegajoso de color amarillo (0,085 g, 88 %). m/z: 327 (M+)
RMN 1H [DMSO, 300 MHz]: 5 ppm 9,54 (s, 1H), 9,43 -9,46 (m, 1H), 9,27 -9,29 (d, 1H), 9,01 -9,04 (d, 1H), 8,33 -8,38 (m, 1H), 7,86 - 7,88 (m, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,67 -4,70 (t, 2H), 3,69 - 3,74 (m, 2H), 3,52 - 3,63 (m, 1H), 1,04 - 1,11 (m, 6 H)
Otras modificaciones químicas de nicorandilo se consiguieron usando un procedimiento sintético general con diversos reactivos de metil formilo sustituido para obtener las estructuras de la Tabla 6, que se caracterizaron usando técnicas espectroscópicas, tales como EM y/o RMN 1H.
Estos compuestos fueron probados para sus parámetros farmacocinéticos y se descubrió que eran más activos que el nicorandril. Los datos de Pk correspondientes a los compuestos se presentan en la Tabla 6.
Los datos de PK de los compuestos se probaron siguiendo el protocolo siguiente:
unas ratas hembra Sprague Dawley (SD), 3 por grupo, se dosificaron después del ayuno nocturno por vía oral (mediante sonda) con imatinib y sus fármacos modificados en agua destilada (5 ml/kg) a un nivel de dosis de 3 mg/kg. Se recogió sangre por sangrado en serie a las 0,16 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h en tubos heparinizados. Las muestras de sangre se centrifugaron a 10.000 rpm durante 10 minutos a 4 °C para obtener el plasma, que fueron aspiradas en tubos etiquetados separados y almacenados a -80 °C. Se usaron 400 ng/ml de Verapmil en acetonitrilo como disolvente de extracción del fármaco para extraer el fármaco del plasma. Se añadió disolvente de extracción al plasma, se agitó en vórtex y se agitó en un agitador durante 10 minutos, centrifugado a 10 0 00 rpm durante 10 minutos a 4 °C. El sobrenadante se mantuvo para análisis.
Se generaron curvas de calibración de acetonitrilo y plasma y se determinó el porcentaje de fármaco recuperado del plasma. Se realizó un análisis cuantitativo mediante espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida usando un control de reacción múltiple (API3000 CL-EM/EM). Cmáx, Tmáx, AUC y t-i/2 se calcularon usando un Graph Pad PRISM versión 5.04.
Figure imgf000084_0001
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En consecuencia, como una persona con una habilidad habitual en la técnica comprenderá fácilmente a partir de las enseñanzas del presente documento, los reactivos de modificación pueden sintetizarse con una gran diversidad según se enseña y se desvela en, incluyendo, pero sin limitación, los ejemplos específicos proporcionados en el presente documento. Según se enseña en el presente documento y se ilustra en el presente documento, la modificación de acuerdo con las enseñanzas de los ejemplos proporciona un procedimiento fácil y flexible de variación de diversos parámetros farmacocinéticos de un compuesto biológicamente activo.
Ejemplo de modificaciones químicas de fármacos/compuestos biológicamente activos con nitrógeno te rc ia r io alifático como heteroátomo
Esquema 31: Síntesis de forma modificada de Dimebon, Derivado I
Figure imgf000089_0001
Procedimiento:
A una solución agitada de Dimebon, 2,8-dimetil-5-(2-(6-metilpiridin-3-il)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol [4149], (0,070 g, 0,22 mmol, 1,0 equiv.) en acetato de etilo se añadió di-isopropil carbonato de yodometilo [6304] (0,057 g, 0,20 mmol, 0,9 equiv.) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 a 6 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración con succión y se lavó cuatro veces con acetato de etilo, seguido de un lavado adicional con éter dietílico para obtener un sólido de color amarillo pálido, que se secó al vacío a TA para producir el producto deseado, yoduro de 2-(((diisopropilcarbamoil)oxi)metil)-2,8-dimetil-5-(2-(6-metilpiridin-3-il)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2-io [292] (0,020 g, 15 %).
m/z: 477,3
Esquema 32: Síntesis de forma modificada de Dimebon, Derivado II
Figure imgf000089_0002
Procedimiento:
Se añadió diisopropil carbamato de yodometilo [6304] (0,134 g, 0,47 mmol, 5,0 equiv.) a una solución agitada de Dimebon [4149] (0,030 g, 0,094 mmol, 1,0 equiv.) en acetato de etilo a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 a 6 horas. El precipitado resultante se filtró con succión y se lavó cuatro veces con acetato de etilo, seguido de un lavado adicional con éter dietílico para obtener un sólido de color amarillo pálido, que se secó al vacío a TA para producir el producto deseado, diyoduro de 2-(((di-isopropilcarbamoil)oxi)metil)-5-(2-(1-(((diisopropilcarbamoil)oxi)metil)-6-metilpiridin-1-io-3-il)etil)-2,8- dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2-io [293] (0,033 g, 39 %)
m/z: 317,8
Esquema 33: Síntesis de formas modificas de Olanzapina
Figure imgf000090_0001
Procedimiento:
A una solución agitada de Olanzapina, (2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-10H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepina) [4134] (0,025 g, 0,086 mmol, 1,0 equiv.) en Ac N se añadió isopropilcarbamato de yodometilo [6318] (0,2o g, 0,086 mmol, 1,0 equiv.) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante cuatro a 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se retiró al vacío para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se trituró con éter dietílico (5 ml x 2) para dar el producto deseado [294], yoduro de 1-(((isopropilcarbamoil)oxi)metil)-1-metil-4-(2-metil-10H-benzo[b]tieno[2,3-e][1,4]diazepin-4-il)piperazin-1-io (0,013 g, 41% ) en forma de un sólido de color amarillo.
Esquema 34: Síntesis de formas modificadas de Sildenafilo
Figure imgf000090_0002
Procedimiento:
Se añadieron acetato de clorometilo [5212] (0,007 g, 0,063 mmol, 1,0 equiv.) y yoduro sódico (0,018 g, 0,063 mmol, 3,0 equiv.) a una solución agitada de Sildenafilo [4102] (0,03 g, 0,063 mmol, 1,0 equiv.) en ACN (3 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 a 48 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se retiró al vacío para obtener un producto en bruto. Se añadió DCM al producto en bruto para precipitar yoduro sódico, que se separó por filtración y el filtrado se evaporó para obtener un sólido de color blanco. El producto se secó al vacío a temperatura ambiente para producir [295], yoduro de 1-(acetoximetil)-4-((4-etoxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-4,7-dihidro-H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)-1 -metilpiperazin-1 -io (0,14 g, 42 %)
Otros derivados de Sildenafilo también pueden prepararse de una manera similar. Los derivados de Sildenafilo de acuerdo con la presente invención son de la siguiente manera:
Figure imgf000091_0001
Ejemplos de modificaciones químicas de fármacos/compuestos biológicamente activos con alcohol/fenol como grupo funcional
Esquema 35: Síntesis de formas modificadas de Paracetamol, Derivado I
Figure imgf000091_0002
Etapa 1:
Se añadió TEA (1,2 ml, 8 , 6 mmol, 5,0 equiv.) a una solución de Paracetamol [4147] (0,26 g, 1,7 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco en una atmósfera de argón. A 0 °C, se añadió clorhidrato de cloruro de nicotinoílo [296] (1,53 g, 8 , 6 mmol, 5,0 equiv.) a la mezcla de reacción anterior. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de 24 h, el disolvente orgánico se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se lavó con una solución al 10 % de NaHCO3 (15 ml) y después con salmuera (10 ml), seguido de secado de la fase orgánica sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación de los disolventes proporcionó un sólido de color blanco, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 4 %: DCM, sílice de malla 100-200) para dar el producto nicotinato de 4-acetamidofenilo [297] (0,34 g,78 %).
m/z: 257
Etapa 2:
A una solución de nicotinato de 4-acetamidofenilo [297], (0,05 g, 1,95 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (4 ml) se añadió diisopropilcarbamato de yodometilo [6304] (0,055 g, 1,95 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a TA. La reacción se controló por TLC. Se retiró acetonitrilo al vacío y la mezcla en bruto resultante se lavó con éter dietílico (10 ml) para dar un producto sólido de color amarillo pálido, yoduro de 3-((4-acetamidofenoxi)carbonil)-1-(((diisopropilcarbamoil)oxi)metil)piridin-1-io [298] (0,086 g, 81 %).
m/z: 414
Esquema 36: Síntesis de formas modificadas de Paracetamol, Derivado II
Figure imgf000092_0001
Etapa 1:
Se añadió TEA (0,28 ml, 1,98 mmol, 3,0 equiv.) a una solución de Paracetamol [4147] (0,10 g, 0,66 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco, en una atmósfera de argón. A 0 °C, se añadió cloruro de bromoacetilo [244] (0,123 g, 0,79 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de 24 h, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se recogió en diclorometano (50 ml) y se lavó con una solución al 10 % de NaHCO3 (15 ml) y después con salmuera (10 ml), seguido de secado de la fase orgánica sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación del disolvente proporcionó un sólido de color blanco, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0,5 %: DCM, sílice de malla 100-200) para dar el producto 2-bromoacetato de 4-acetamidofenilo [299] (0,05 g, 28%).
m/z: 272
Etapa 2:
Se añadió yoduro sódico (0,083 g, 5,52 mmol, 3,0 equiv.) a una solución de 2-bromoacetato de 4-acetamidofenilo [299] (0,05 g, 1,84 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (5 ml), seguido de la adición de dimetil nicotinamida [300] (0,027 g, 1,84 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 48 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se retiró al vacío para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se recogió en DCM para precipitar el exceso de yoduro sódico y bromuro sódico, que se retiró por filtración y el filtrado se evaporó para obtener un sólido de color amarillo, que se lavó con éter dietílico ( 1 0 ml) y después se secó al vacío para producir un sólido de color amarillo claro, yoduro de 1-(2-(4-acetamidofenoxi)-2-oxoetil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io [301], (0,038 g, 44 %)
m/z: 342
Esquema 37: Síntesis de formas modificadas de Paracetamol, Derivado III
Figure imgf000092_0002
Se añadió piridina (0,375 g, 47,5 mmol, 2,5 equiv.) a una solución de cloroformiato de clorometilo (CMCF) [8] (0,294 g, 22,8 mmol, 1,2 equiv.) en THF seco (10 ml) en una atmósfera de argón a 0 °C. A 0 °C, se añadió una solución de Paracetamol [4147] (0,30 g, 19,0 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco a la mezcla de reacción anterior. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de 20 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (15 ml), una solución al 10 % de NaHCO3 (15 ml), HCI diluído (10 ml), seguido de salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación de los disolventes al vacío dio un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 2%: DCM, malla 100-200) para producir un producto de color blanquecino, (clorometil)carbonato de 4-acetamidofenilo [302] (0,33 g, 6 8 %).
m/z: 244
Etapa 2:
Se añadió yoduro sódico (0,454 g, 107 mmol 3,7 equiv.) a una solución de (clorometil)carbonato de 4-acetamidofenilo [302] (0,20 g, 29 mmol, 1,0 equiv.) en acetona. La mezcla de reacción resultante se calentó durante 6 h a 50 °C. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se pasó a través de un lecho de sílice (malla 100-200). Le lecho de sílice se lavó varias veces con acetona y las fracciones se recogieron y se evaporaron al vacío para producir el producto deseado, (yodometil)carbonato de 4-acetamidofenilo [303] (0,27 gm, 98 %).
m/z: 336
Etapa 2:
Se añadió dimetil nicotinamida [300] (0,022g, 15mmol, 1,0 equiv.) a una solución de (yodometil)carbonato de 4-acetamidofenilo [303] (0,05 g, 15,0 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo seco (2 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 días a TA. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se retiró al vacío para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) para dar el producto deseado, yoduro de 1-((((4-acetamidofenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io [304] (0,021 g, 29 %).
m/z: 358
Esquema 38: Síntesis de formas modificadas del procedimiento SN-38
Figure imgf000093_0001
Etapa 1:
Se añadió en porciones NaH (0,012 g, 0,51 mmol, 1,0 equiv.) a una solución de SN-38, (S)-4,11-dietil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-3,14(4H,12H)-diona [4150] (0,20 g, 0,51 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (2 ml) en una atmósfera de N2 a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 30 min más. A la mezcla de reacción, se añadió gota a gota nicotinato de clorometilo [259] (0,087 g, 0,51 mmol, 1,0 equiv.) disuelto en DMF mientras se mantenía la temperatura a 0 °C. Después, se dejó que la reacción llegara a TA y se agitó durante una noche. La masa de reacción se inactivó con la adición de agua. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto en bruto resultante se purificó en cromatografía en columna (MeOH al 2 %: DCM, gel de sílice malla 100­ 200) para producir un sólido de color amarillo pálido, nicotinato de (S)-((4,11-dietil-4-hidroxi-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahidro-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-il)oxi)metilo [305] (0,036g, 13 %).
m/z = 528
RMN 1H (DMSO, 300 MHz): 6 ppm 9,36 (s, 1H); 8,95 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,23 - 8,25 (dd, 2H); 7,84 (d, 1H); 7,69 -7,72 (m, 1H), 7,29 (d, 1H); 6,50 - 6,53 (m, 1H); 6,01 - 6,04 (d, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,29 (s, 2H); 4,80 - 4,84 (s a, 1H); 4,67 (a, 1H); 4,03-4,09 (s a, 1H); 3,31 - 3,33 (m, 2H); 1,82 - 1,92 (m, 2H); 1,29 - 1,34 (t, 3H); 0,85 - 0,93 (t, 3H)
Etapa 2:
Se añadió isopropilcarbamato de yodometilo [6318] (0,007 g, 0,028 mmol, 1,0 equiv.) a una solución de nicotinato de (S)-((4,11-dietil-4-hidroxi-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahidro-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-il)oxi)metilo [305] (0,015 g, 0,028 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 horas. El DCM se evaporó a presión reducida se lavó concienzudamente con éter dietílico para producir [306], en forma de un sólido de color amarillo, yoduro de (S)-3-((((4,11-dietil-4-hidroxi-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahidro-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-il)oxi)metoxi)carbonil)-1 -(((isopropilcarbamoil)oxi)metil)piridin-1 -io (0,018 g, 85 %).
m/z: 643
RMN 1H (300 MHz; DMSO): 6 9,98 (s, 1H); 9,39-9,46 (d, 1H); 9,36 (d, 1H); 8,45 - 8,49 (t, 1H); 8,28 - 8,29 (dd, 2H); 7,25 (s, 1H); 6,50 - 6,53 (m, 3H); 6,04 - 6,07 (d, 1H); 5,39 - 5,42 (s, 2H); 4,80 - 4,87 (a, 1H); 4,72 (a, 1H); 4,03 - 4,09 (a, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,07 - 3,11 (m, 2H); 1,84 - 1,90 (m, 2H); 1,29 - 1,34 (t, 3H); 1,06 - 1,11 (m, 6 H); 0,85 - 0,93 (t, 3H)
Esquema 39: Síntesis de formas modificadas de Curcumina
Figure imgf000094_0001
Etapa 1:
A una solución de clorhidrato de cloruro de nicotinoílo [296] (0,725 g, 4,0 mmol, 1,5 equiv.) en THF (30 ml) se añadió gota a gota TEA (1 ml, x mmol, y equiv.) a 0 °C. Después, se añadió una solución de Curcumina, (1E,4Z,6E)-5-hidroxi-1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)hepta-1,4,6-trien-3-ona [4151] (1,0 g, 2,7 moles, 1,0 equiv.) y piridina (1 ml) en THF (10 ml) a la misma temperatura. La temperatura de reacción se aumentó gradualmente a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a TA. La reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó sucesivamente con una solución saturada de NaHCO3 (75 ml) y agua (100 ml). La fase de EtOAc se separó, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida para producir un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando (MeOH al 2 %: DCM, malla 100 -200) para obtener el producto deseado, nicotinato de 4-((1E,4Z,6E)-5-hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxohepta-1,4,6-trien-1-il)-2-metoxifenilo [307] en forma de un sólido de color amarillo (0,30 g, 23 %).
m/z: 579
También se generó un sólido de color amarillo correspondiente a dinicotinato de ((1E,3Z,6E)-3-hidroxi-5-oxohepta-1,3,6-trieno-1,7-diil)bis(2-metoxi-4,1-fenileno) [308] (0,03 g, 2,3 %).
m/z: 474.
Etapa 2:
El Compuesto [308] [dinicotinato de ((1E,3Z,6E)-3-hidroxi-5-oxohepta-1,3,6-trieno-1,7-diil)bis(2-metoxi-4,1-fenileno)] (0,02 g, 0,035 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en el disolvente ACN (1 ml), seguido de la adición de [6318] (0,018 g, 0,076 mmol, 2,2 equiv.) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción resultante se agitó adicionalmente durante una noche a TA. La reacción se controló por TLC. El exceso de acetonitrilo se evaporó al vacío para obtener un producto en bruto que al triturarse con acetato de etilo (5 ml), seguido de éter dietílico (10 ml) dio un sólido de color amarillo, diyoduro de 3,3'-(((((1E,3Z,6E)-3-hidroxi-5-oxohepta-1,3,6-trieno- 1,7-diil)bis(2-metoxi-4,1-fenileno))bis(oxi))bis(carbonil))bis(1-(((isopropilcarbamoil)oxi)metil)piridin-1-io), [309] (0,017 g, 46 %).
m/z: 405,
Esquema 40: Síntesis de formas modificadas de Paclitaxel, Derivado I
Figure imgf000095_0001
Etapa 1:
Se añadieron 4 gotas de piridina a una solución de Paclitaxel [4114] (0,10 g, 0,117 mmol 1,0 equiv.) en diclorometano seco en una atmósfera de argón. A 0 °C, se añadió clorhidrato de cloruro de nicotinoílo [296] (0,17 g, 1,17 mmol 10,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano (25 ml) y se lavó con una solución al 10 % de NaHCO3 (15 ml) y salmuera (10 ml), seguido de secado sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación de los disolventes proporcionó un sólido de color amarillo residual, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 %: ciclohexano, sílice de malla 100-200) para obtener un sólido de color blanco [310], diacetato de (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-benzamido-2-(nicotinoiloxi)-3 -fenilpropanoil)oxi)-12-(benzoíloxi)-4,11-dihidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-1H-7,11-metanociclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxeto-6,12b-diílo, (0,05 g, 45 %)
m/z: 959,2
Etapa 2:
Se añadió isopropilcarbamato de yodometilo [6318] (0,003 g, 10 mmol, 1,0 equiv.) a una solución de [310] (0,01 g, 10,0mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo seco, en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 6 horas a TA. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se evaporó en una bomba de alto vacío para dar un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se trituró con éter dietílico (2 x10 ml) para obtener un sólido de color amarillo [311], yoduro de 3-((((1S,2R)-1-benzamido-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-diacetoxi-12-(benzoíloxi)-4,11-dihidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12bdodecahidro-1H-7,11-metanociclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxet-9-il)oxi)-3-oxo-1-fenilo propan-2-il)oxi)carbonil)-1-(((isopropilcarbamoil)oxi)metil)piridin-1-io, (0,01 g, 90 %).
m/z: 1075,2
Esquema 41: Síntesis de formas modificadas de Paclitaxel, Derivado II
Figure imgf000095_0002
Etapa 1:
Se añadió piridina (0,026 g, 23,0 mmol, 2,0 equiv.) a una solución de cloroformiato de clorometilo (CMCF) [8] (0,02 g, 23,0 mmol, 2,0 equiv.) en diclorometano seco en una atmósfera de argón a 0 °C. A 0 °C, se añadió una solución de Paclitaxel [4114] (0,10 g, 11,7 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano seco a la mezcla de reacción anterior. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (25 ml), se lavó con una solución al 10 % de NaHCO3 (15 ml) y salmuera (10 ml) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación del disolvente al vacío dio un sólido de color blanco, [312], diacetato de (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-benzamido-2-(((clorometoxi)carbonil)oxi)-3-fenilpropanoil)oxi)-12-(benzoíloxi)-4-(((clorometoxi)carbonil)oxi)-11-hidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-2a, 3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-1H-7,11- metanociclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxeto-6,12b-diílo, (0,11 g, 90%)
m/z: 1038,3
Etapa 2:
Se añadió yoduro sódico (0,022 g, 145,0 mmol, 5 equiv.) a una solución de [312] (0,03 g, 29,0 mmol, 1 equiv.) en acetona. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 6 h a 60 °C. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se pasó a través de un lecho de sílice (malla 100-200). El lecho de sílice se lavó con acetona, que se recogió y se evaporó al vacío para producir un sólido de color blanco [313], diacetato de (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-benzamido-2-(((yodometoxi)carbonil)oxi)-3- fenilpropanoil)oxi)-12-(benzoíloxi)-11-hidroxi-4-(((yodometoxi)carbonil)oxi)-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-2a, 3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-1H-7,11-metanociclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxeto-6,12b-diílo, (0,02 g, 70%)
m/z: 1221,7
Etapa 3:
Se añadió nicotinato de dimetilo [300] (0,003 g, 20,0 mmol, x equiv.) a una solución de [313] (0,01 g, 10,0 mmol, x equiv.) en acetonitrilo seco (y ml) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 h a TA. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se retiró en una bomba de alto vacío para dar un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se trituró con éter dietílico (10 ml x 2) para dar un sólido de color amarillo [314], diyoduro de mono(1-((((((1S,2R)-1-benzamido-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12bdiacetoxi-12-(benzoíloxi)-4-((((3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io-1-il)metoxi)- carbonil)oxi)-11-hidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-1H-7,11-metanociclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxet-9-il)oxi)-3-oxo-1-fenilpropan-2-il)oxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io) (0,014 g, 60 %).
m/z: 1268
Esquema 42: Síntesis de formas modificadas de Paclitaxel, Derivado III
Figure imgf000096_0001
Se añadió DIPEA (0,026 g, 46,0 mmol, 4,0 equiv.) a una solución de cloroformiato de clorometilo (CMCF) [8] (0,04 g, 23,0 mmol, 4,0 equiv.) en diclorometano seco en una atmósfera de argón a 0 °C. A la mezcla de reacción anterior a 0 °C, se añadió una solución de Paclitaxel [4114] (0,10 g, 11,7 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano seco (y ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC.
Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (25 ml), se lavó con una solución al 10 % de NaHCO3 (15 ml) y salmuera (10 ml) y después se secó sobre Na2SO4 anhidro. La evaporación de los disolventes al vacío dio un sólido de color blanco, diacetato de (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-benzamido-2-(((clorometoxi)carbonil)oxi)-3-fenilpropanoil)oxi)-12-(benzoíloxi)-4,11-dihidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-1H-7,11-metanociclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxeto-6,12b-diílo [315], (0,08 g, 70 %)
m/z = 946
Etapa 2:
Se añadió yoduro sódico (0,14 g, 0,42 mmol, 4,0 equiv.) a una solución de [315] (0,10 g, 0,116 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (5 ml), seguido de la adición de dimetil nicotinamida [300] (0,034 g, 0,233 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a 50 °C durante 24 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se retiró al vacío para obtener un producto en bruto. Se añadió DCM al producto en bruto para precipitar yoduro sódico, que se separó por filtración, y el filtrado se evaporó al vacío para obtener un aceite de color amarillo, yodometil 2-(4-iso-butilfenil) propanoato de yoduro de 1-((((((1S,2R)-1-benzamido-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-diacetoxi-12-(benzoíloxi)-4,11-dihidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12bdodecahidro-1H-7,11-metanociclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxet-9-il)oxi)-3-oxo-1-fenilo propan-2-il)oxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io [316] (0,012 g, 10 %).
m/z: 1060.
Otros derivados de Paclitaxel también pueden sintetizarse de una manera similar, por ejemplo, véanse los números de compuesto 9400 y 9405 de la siguiente manara:
Figure imgf000097_0001
Ejemplos de modificaciones químicas de farmacos/compuestos biológicamente activos con un acido carboxílico como grupo funcional
Esquema 43: Síntesis de formas modificadas de Aspirina, Derivado I:
Derivado I:
Figure imgf000097_0002
Se añadieron TEA (0,08 ml, 0,68 mmol, 1,2 equiv.) y reactivo de metil formilo [259] (0,1 g, 0,56 mmol, 1,0 equiv.) a una solución de Aspirina [4154] y ácido 2-acetoxibenzoico, (0,1 g, 0,56 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 16 h, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente y disolución con agua. El material orgánico se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo en ciclohexano, malla 100-200) para producir un producto pegajoso de color oscuro [318], nicotinato de ((2-acetoxibenzoil)oxi)metilo, (0,09 g, 50 %).
m/z: 316
Se disolvió [318] (0,09 g, 0,28 mmol, 1,0 equiv.) en ACN (2 ml), seguido de la adición de reactivo de dimetilcarbamato de yodometilo [6320] (0,078 g, 0,34 mmol, 1,2 equiv.) y se agitó a TA durante 12 h. El exceso de disolvente se evaporó al vacío para obtener un producto en bruto. El Compuesto se purificó por precipitación del producto en bruto usando DCM: éter dietílico, lo que proporcionó el sólido [319], yoduro de 3-((((2-acetoxibenzoil)oxi)metoxi)carbonil)-1-(((dimetilcarbamoil)oxi)metil)piridin-1-io (0,085 g, 71 %).
m/z: 417
RMN 1H [CDCls, 300 MHz]: 69,82-9,80, (d, 1H); 9,588, (s, 1H); 9,07-9,03, (d, H); 8,39-8,34, (t, 1H); 8,11-8,06, (d, 1H); 7,66-7,63, (t, 1H), 7,38-7,33, (t, 1H); 7,15-7,12, (d, 1H), 6,26, (s, 2H), 3,014, (s, 3H); 2,89, (s, 3H); 2,34, (s, 3H) Esquema 44: Síntesis de formas modificadas de Aspirina, Derivado II:
Figure imgf000098_0001
Etapa 1:
A una solución en agitación vigorosa de Aspirina [4154] (0,2g, 1,11 mmol, 1,0 equiv.) a temperatura ambiente, bicarbonato sódico (0,3g, 4,1 mmol, 3,81 equiv.) y bisulfato de tetrabutilamonio (0,035g, 0,11 mmol, 0,1 equiv.) en agua (5 ml) se añadió diclorometano (5 ml), seguido de la adición gota a gota de una solución de clorosulfato de clorometilo [323] (0,02 ml, 1,2 mmol, 1,1 equiv.) en diclorometano (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la fase de diclorometano se separó, se lavó con una solución acuosa al 5 % de bicarbonato sódico (1 x 25 ml), se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener un aceite incoloro [320] (2-acetoxibenzoato de clorometilo), (0,18 mg, 71 %)
m/z: 229.
Etapa 2:
Se añadieron 2-acetoxibenzoato de clorometilo [320] (0,050 g, 0,21 mmol, 1,0 equiv.), yoduro sódico (0,098 g, 0,6 mmol, 3,0 equiv.) y nicotinamida [322] (0,026 g, 0,2 mmol, 1,0 equiv.) en ACN (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de la finalización, el disolvente de reacción se retiró al vacío para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) para dar el producto deseado [321], yoduro de 1-(((2-acetoxibenzoil)oxi)-3-carbonil)piridin-1-io (0,01 g, 14 %)
m/z: 315
Esquema 45: Síntesis de formas modificadas de Indometacina
Figure imgf000098_0002
Etapa 1:
Una mezcla de Indometacina [324] (0,2g, 0,56mmol, 1,0 equiv.), DCM (1 ml), agua (1 ml), bicarbonato sódico (0,126 g, 1,78 mmol, 3,81 equiv.) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,018 g, 0,056 mmol, 0,1 equiv.) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 min. Se añadió gota a gota una solución de clorosulfato de clorometilo [323] (0,1 ml, 0,61 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (1 ml). Este sistema bifásico se agitó a TA durante 1 h. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente al vacío dio un aceite de color amarillo [325] (acetato de clorometil 2-(-1-(4-clorobenzoil)-5metoxi-2-metil-1H-indol-3-ilo)), (0,16 ml, 70 %)
Etapa 2:
Se añadieron 2-(-1-(4-clorobenzoil)-5metoxi-2-metil-1H-indol-3il)acetato de clorometilo [325] (0,05 g, 0,12 mmol, 1,0 equiv.), yoduro sódico (0,055 g, 0,36 mmol, 3,0 equiv.) y nicotinamida (0,015 g, 0,12 mmol, 1,0 equiv.) en ACN (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de completarse, el disolvente se retiró al vacío para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) para obtener el producto deseado [326], yoduro de 3-carbamoil-1-((2-(-1-(4-clorobenzoil)-5metoxi-2-metil-1H-indol-3il)acetoxi)metil)piridin-1-io (0,015 g, 25 %).
Esquema 46: Síntesis de formas modificadas de Ibuprofeno
Figure imgf000099_0001
Etapa 1:
Se agitaron Ibuprofeno [327] (0,1 g, 0,48 mmol,1,0 equiv.), DCM (2 ml), agua (2 ml), bicarbonato sódico (0,131 g, 1,8 mmol, 3,81 equiv.) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,016 g, 0,05 mmol, 0,1 equiv.) a 25 °C durante 2 min. A la mezcla de reacción anterior, se añadió gota a gota una solución de clorosulfato de clorometilo [323] (0,08 ml, 0,51 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (1 ml) y el sistema bifásico se agitó a TA durante 1 h. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La evaporación del disolvente al vacío dio el producto deseado en forma de un aceite incoloro [328] (2-(4-isobutilfenil)propanoato de clorometilo), (0,06 ml, 50 %)
Etapa 2:
Se añadió yoduro sódico (0,14 g, 0,925 mmol, 4,0 equiv.) a una solución de [328] (0,06 g, 0,22 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 14 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se retiró al vacío para obtener un producto en bruto. Después, se añadió DCM al producto en bruto para precipitar yoduro sódico, que se separó por filtración y el filtrado se evaporó al vacío para obtener un aceite de color amarillo [329], 2-(4-isobutilfenil) propanoato de yodometilo (0,07 g, 86 %).
Etapa 3:
Se añadieron 2-(4-isobutilfenil)propanoato de yodometilo [329] (0,07 g, 0,23 mmol, 1,0 equiv.) y nicotinamida [322] (0,03 g, 0,22 mmol, 1,0 equiv.) en ACN (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se retiró al vacío para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se trituró con éter dietílico (2 x 5 ml) para dar el producto deseado [330], yoduro de 3-(dimetilcarbamoil)-1-(((2-(4-isobutilfenil)propanoil)oxi)metil)piridin-1-io (0,045 g, 60 %).
Esquema 47: Síntesis de formas modificadas de Diclofenaco
Figure imgf000100_0001
Etapa 1:
Se agitaron Diclofenaco sódico [331] (0,1 g, 0,33mmol,1,0 equiv.), DCM (2 ml), agua (2 ml), bicarbonato sódico (0,105 g, 0,125 mmol, 3,81 equiv.) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,011 g, 0,033 mmol, 0,1 equiv.) a 25 °C durante 2 min. Se añadió gota a gota una solución de clorosulfato de clorometilo [323] (0,06 g, 0,363 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (1 ml). El sistema bifásico se agitó a TA durante 1 h. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La evaporación del disolvente al vacío dio el producto en forma de un sólido de color blanco, 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de clorofenilo [332] (0,11 g, 95 %)
m/z: 343
Etapa 2:
Se añadió yoduro sódico (0,192 g, 1,28 mmol, 4,0 equiv.) a una solución de [332] (0,11 g, 0,32 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se retiró al vacío para obtener un producto en bruto. Se añadió DCM al producto en bruto para precipitar yoduro sódico, que se separó por filtración y el filtrado se evaporó para obtener un aceite de color amarillo [333], 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de yodometilo (0,1 g, 71 %)
m/z: 436
Etapa 3:
Se añadieron 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de yodometilo [333] (0,1 g, 0,23 mmol, 1,0 equiv.) y dimetil nicotinamida (0,034 g, 0,23 mmol, 1,0 equiv.) en ACN (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16h. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se retiró al vacío para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se trituró con éter dietílico (2 x 5 ml) para obtener el producto deseado, yoduro de 1-((2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io [334] (0,082 g, 61 %).
m/z: 585
Esquema 48: Síntesis de formas modificadas de HPPH
Figure imgf000100_0002
Etapa 1:
Se agitaron HPPH [335] (0,4 g, 0,62 mmol, 1,0 equiv.), DCM (5 ml), agua (5 ml), bicarbonato sódico (0,17 g, 2,3 mmol, 3,81 equiv.) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,02 g, 0,05 mmol, 0,1 equiv.) se agitaron a 25 °C durante 2 min en la oscuridad. Se añadió gota a gota una solución de clorosulfato de clorometilo [323] (0,11 ml, 0,69mmol, 1,1 equiv.) en DCM (1 ml). Este sistema bifásico se agitó a TA en la oscuridad durante 1 h. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La evaporación del disolvente al vacío dio el producto deseado [336] en forma de un sólido de color negro (0,42 g, 80 %)
Etapa 2:
Se añadieron [336] (0,05 g, 0,072 mmol, 1,0 equiv.), yoduro sódico (0,038 g, 0,21 mmol, 3,0 equiv.) y nicotinamida [322] (0,011 g, 0,072mmol, 1,0 equiv.) en ACN (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h en la oscuridad. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se retiró al vacío para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) para obtener el producto deseado [337], en forma de un sólido de color negro (0,044 g, 75 %).
Ejemplos de modificaciones químicas de fármacos/compuestos biológicamente activos con una amida como grupo funcional
Esquema 49: Síntesis de formas modificadas de Linalidomida
Figure imgf000101_0001
Etapa 1:
Se añadió K2CO3 (0,105 g, 0,76 mmol, 2,0 equiv.) a una solución de 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona [338] (0,2 g, 0,38 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (17 ml) en una atmósfera de N2 a temperatura ambiente y se calentó a 60 °C durante 30 min, seguido de la adición de reactivo de metil formilo [259] (0,164 g, 0,48 mmol, 1,25 equiv.) y yoduro sódico (0,29 g, 0,95 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo a 60 °C durante 24 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y espectroscopía de masas. Después, la masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetona (2 x 25 ml). Después, la fase de acetona se evaporó a sequedad al vacío para producir un gel de color pardo. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 2 % en DCM como eluyente, sílice de malla 100 - 200) para producir un polvo de color blanco, nicotinato de (3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1-il)metilo [339] (0,032 g, 20 %).
m/z: 395
Etapa 2:
Se añadió isopropilcarbamato de yodometilo [6318] (0,018 g, 0,028 mmol, 1,0 equiv.) a una solución de nicotinato de (3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1-il)metilo [339] (0,03 g, 0,028 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. El DCM se evaporó a presión reducida y se lavó concienzudamente con éter dietílico para producir un polvo de color amarillo [340], yoduro de 3-(((3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1-il)metoxi)carbonil)-1-(((isopropilcarbamoil)oxi)metil)piridin-1-io, (0,015 g, 40 %).
m/z: 510
Ejemplo de modificaciones químicas de fármacos/compuestos biológicamente activos con nitrógeno terciario alifático como heteroátomo
Síntesis de formas modificadas de Imatinib
Esquema 50: Derivatización de una amina terciaria alifática con un agente de Tipo I
Figure imgf000101_0002
Se disolvió Imatinib, N-(4-metil-3-((4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzamida,
[148] (0,100 g, 0,2 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (10 ml) en un matraz de fondo redondo de dos bocas y 25 ml, y se añadió pivalato de yodometilo [40] (0,049 g, 0,2 mmol, 1 equiv.) a TA. Después de agitar durante 3 -4 horas, el precipitado formado se filtró y se lavó con DCM para dar el producto, yoduro de 1 -metil-4-(4-((4-metil-3-((4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)carbamoil)bencil)-1-((pivaloiloxi)metil)piperazin-1-io, [41] en forma de un sólido de color amarillo. (0,040 g, rendimiento del 27 %).
m/z 608.
RMN 1H (DMSO): 8 1,24 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,48 (s a, 4H), 3,71 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,42 - 7,54 (m, 5H), 7,9 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,45 - 8,52 (m, 2H), 8,60 (dd, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).
Esquema 51: Derivatización tanto en un nitrógeno aromático o como una amina te rc ia r ia alifática, con un agente de derivatización de Tipo I
Figure imgf000102_0001
Se disolvió Imatinib [148] (0,100 g, 0,2 mmol, 1 equiv.) en DCM (10 ml) en un matraz de fondo redondo de dos bocas y 25 ml, y se añadió pivalato de yodometilo [40] (0,185 g, 0,77 mmol, 3,8 equiv.) mientras se agitaba a TA. Después de 48 h de agitación, el precipitado formado se filtró al vacío y se lavó con DCM para dar el producto, diyoduro de 1-metil-4-(4-((4-metil- 3-((4-(1-((pivaloiloxi)metil)pindin-1-io-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)carbamoil)bencil)-1-((pivaloiloxi)metil)piperazin-1-io [42], en forma de un sólido de color amarillo. (0,050 g, rendimiento del 25 %). m/z = 361
RMN 1H (DMSO, 300 MHz): 5 1,10 (s, 9H), 1,24 (s, 9H), 2,24 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 3,48 (s a, 4H), 3,72 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,50 (s, 2H), 7,21 - 7,24 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 9,36 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,25 (s, 1H)
Esquema 52: Modificación de Docetaxol.
Figure imgf000102_0002
A una solución de Docetaxel [500] (0,06 g, 0,074 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml) se añadió piridina (0,1 ml) a TA. La mezcla de reacción se enfrió a -23 °C, seguido de la adición de cloroformiato de clorometilo (0,054 g, 0,42 mmol, 6,0 equiv.) y se agitó durante 30 min a -23 °C. La mezcla de reacción se lavó con HCl dil., seguido de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se retiró al vacío para obtener el producto deseado [501].
El producto se confirmó por RMN 1H.
A una solución de Docetaxel [501] (0,075 g, 0,093 mmol, 1,0 equiv.) en ACN (5 ml) se añadió Nal (0,055 g, 0,372 mmol, 4,0 equiv.) y N,N-dimetilnicotinamida (0,023 g, 0,186 mmol, 2,0 equiv.) a TA. La mezcla de reacción estuvo a 60 °C durante una noche. El disolvente se retiró al vacío, el residuo sólido se recogió en DCM, las impurezas inorgánicas se retiraron por filtración, el DCM se retiró al vacío y el producto se trituró con éter, se filtró y se secó al vacío para obtener el producto [502].
Ejemplo que demuestra el efecto de modificación de los compuestos:
Los compuestos según se sintetizaron anteriormente se prueban para determinar su pK mediante el procedimiento descrito anteriormente y su PK se proporciona en la Tabla 7.
TABLA 7: PK de fármacos modificados
Figure imgf000103_0001

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto farmacéutico modificado, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
• Compuesto n.°295: yoduro de 1-(acetoximetil)-4-((4-etoxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-4,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)-1-metilpiperazin-1-io;
• Compuesto n.° 9500:
Figure imgf000104_0001
• Compuesto n.° 8530: (R)-1-((((1-ciclohexiletil)carbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io; • Compuesto n.° 8520: (S)-1-((((1-ciclohexiletil)carbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io; • Compuesto n.° 8509: 1-(((isopropilcarbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
• Compuesto n.° 8508: 1-(((isopropoxicarbonil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
• Compuesto n.° 8505: 1-(((etoxicarbonil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io;
• Compuesto n.° 8506: 3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)-1-(((piperidin-1-carbonil)oxi)metil)piridin-1-io; Compuesto n.° 8504: 1-(((dNsopropilcarbamoil)oxi)metil)-3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)piridin-1-io; Compuesto n.° 8503: 1 -((isobutiriloxi)metM)-3-((2-(nitrooxi)etM)carbamoil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8502: 3-((2-(nitrooxi)etil)carbamoil)-1-((pivaloiloxi)metil)piridin-1-io;
Compuesto n.° 8515:
Figure imgf000105_0001
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