ES2899694T3 - Compuestos novedosos, su síntesis y sus usos - Google Patents

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Abstract

Un nuevo compuesto químico de la fórmula 1 **(Ver fórmula)** en la que: Y es el FÁRMACO-CO; el FÁRMACO-OCO; el FÁRMACO-NRCO, y X se selecciona entre **(Ver fórmula)** con la salvedad de que la modificación se puede llevar a cabo en más de un grupo funcional del FÁRMACO, G- se puede seleccionar entre yoduro, cloruro, bromuro, mesilato, tosilato o tetrafluoroborato, o cualquier otro anión aceptable para uso farmacéutico; G- puede ser uno o más iones contrarios para equilibrar la carga, R, R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C8 de cadena recta o ramificada (que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO, o SO2; cicloalquilo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO, o SO2 y o alquilo inferior, alquilo recto o ramificado, alcoxi; alcarilo, arilo, heteroarilo o alquitarilo; o forma parte, de forma independiente, de un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, N, S, SO, SO2 y también puede estar sustituido opcionalmente con alcoxi, F o Cl; en el que el compuesto químico se selecciona del grupo que consiste en i. Mesilato de 1-((2,6-diisopropilfenoxi)carboniloxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio; ii. Mesilato de 1-(((2,6-diisopropilfenoxi)carboniloxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridinio; iii. Mesilato de 3-carbamoil-1-((2,6-diisopropilfenoxi)carboniloxi)metil)piridinio; iv. Yoduro de 1-(((2,6-diisopropilfenoxi)carboniloxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridinio; v. Yoduro de (E)-3-(dimetilcarbamoil)-1-(((2-metoxi-4-((8-metilnon-6- enamido)metil)fenoxi)carboniloxi)metil)piridinio; vi. Mesilato de (E)-3-(dimetilcarbamoil)-1-((2-metoxi-4-((8-metilnon-6- enamido)metil)fenoxi)carbonio)metil)piridinio; vii. Yoduro de 3-(dimetilamino)-1-((4-((1E,4Z,6E)-5-hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxohepta-1,4,6- trienil)-2-metoxifenoxi)carboniloxi)metil)piridinio; viii **(Ver fórmula)** xi. Yoduro de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridinio; xii. Yoduro de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio; xiii. Mesilato de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-carbamoilpiridinio; xiv. Mesilato de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio; xv. Mesilato de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridinio; xix. Yoduro de 1-((2-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetoxi)metil)-3- (dimetilcarbamoil)piridinio; xxiv. Sulfonato de 1-((((6R,7R)-7-((E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetamido)-3-(metoximetil)-8- oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io; xxv. Metanosulfonato de L(S)-1-((carboximetil)-4-metilpentilcarbamoiloxi)metil)-3- (dimetilcarbamoil)piridinio; xxvi. Yoduro de (S)-1-(carboximetil)-4-metilpentilcarbamoiloxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio; xxvii. Metanosulfonato de 1-((2-((E)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-((1S,8R)-5-(((3-(dimetilcarbamoil)piridinio-1- Metanosulfonato de 1-((((4-((1E,4Z,6E)-5-hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxohepta-1,4,6-trien-1-il)- 2-metoxifenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(metil-carbamoil)piridin-1-io; li. Metanosulfonato de 3-carbamoil-1-((((4-((1E,4Z,6E)-5-hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxohepta- 1,4,6-trien-1-il)-2-metoxifenoxi)carbonil)metil)piridin-1-io; liv. Metanosulfonato de 1-((((1-carboxi-2-(3,4-dihidroxifenil)etil)carbamoil)oxi)metil)-3- (dimetilcarbamoil)piridin-1-io; lix. Mesilato de 1-((((4-acetamidofenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io; lxxiv. Mesilato de 3-(dimetilcarbamoil)-1-((2-(4-isobutilfenil)propanoiloxi)metil)piridinio; xxx. Yoduro de 1-(((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io; xxxi. Yoduro de 3-carbamoil-1-((((2,6-diisopropil-fenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io; 1060. Yoduro de 1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(metoxicarbonil)piridin-1-io; 1061. Yoduro de 3-carboxi-1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io; 1069. Metanosulfonato de 3-((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)-1-((((2,6- diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io; 1082. Metanosulfonato de 1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(metoxicarbonil)piridin-1-io; y 1083. Metanosulfonato de 3-carboxi-1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos novedosos, su síntesis y sus usos
Campo de la invención
La presente invención describe compuestos novedosos y un procedimiento para la modificación química de moléculas, para alterar sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas.
Antecedentes de la invención
La primera etapa en el proceso de descubrimiento de un fármaco es la obtención de una entidad química que tenga una actividad potente contra su objetivo. Sin embargo, un compuesto potente sólo es eficaz cuando una cantidad adecuada es transportada al lugar de acción a una velocidad aceptable después de su administración. Incluso los compuestos potentes se benefician de la optimización de estos aspectos. Muchas entidades químicas potentes no tienen parámetros farmacocinéticos óptimos y, por tanto, las propiedades farmacodinámicas de estos fármacos tampoco son óptimas. Además, hay varias entidades químicas que ya están disponibles en el mercado que tienen propiedades farmacocinéticas restringidas y, por lo tanto, no se pueden formular de manera conveniente para la administración al paciente.
La velocidad y el alcance del transporte a la circulación sanguínea se pueden controlar por medio de la adición de determinados grupos a la molécula original, para de ese modo modificar la molécula y sus propiedades. La modificación molecular es la modificación química de un compuesto principal conocido y previamente caracterizado con el fin de mejorar su utilidad como fármaco. Esto podría significar mejorar su especificidad para un sitio objetivo particular, aumentar su potencia, mejorar su tasa y extensión de absorción, modificar el curso de tiempo en el que los componentes activos se vuelven biodisponibles en el cuerpo (por ejemplo, formulación de liberación de tiempo), reducir su toxicidad, y/o cambiar sus propiedades físicas o químicas (por ejemplo, solubilidad) para optimizar esos aspectos para aplicaciones particulares.
Sin embargo, la fracción utilizada para la modificación molecular del fármaco debe ser tal que la eficacia terapéutica del compuesto se mantenga y/o mejore, al tiempo que se modifiquen las propiedades farmacocinéticas. Además, el nuevo compuesto, al ser administrado, no debe afectar negativamente a la seguridad, la toxicidad y la eficacia de la entidad química más allá de un grado tolerable.
Aunque existen ciertos procedimientos para alterar el perfil faramacocinético de los compuestos, que pueden o no dar como resultado la alteración de los perfiles farmacodinámicos, no hay procedimientos disponibles que sean aplicables a una amplia gama de medicamentos.
Por lo tanto, existe la necesidad de un procedimiento novedoso de modificación de los fármacos, que altere el perfil farmacocinético y farmacodinámico de los mismos.
Descripción detallada de la invención:
La presente invención proporciona compuestos novedosos químicos, fármacos o entidades moleculares que, tras su modificación química, presentan propiedades mejoradas y son adecuados para su uso farmacéutico. Los compuestos novedosos resultantes obtenidos mediante el uso de los nuevos reactivos de esta invención son adecuados para su uso como fármacos y/o agentes farmacéuticos con perfiles farmacocinéticos y/o farmacodinámicos alterados, manteniendo un perfil de seguridad y toxicidad deseable. La invención también proporciona un procedimiento para la preparación de agentes farmacéuticos y otras sustancias biológicamente activas que son más solubles en solución salina y/o a pHs biológicamente útiles, un procedimiento para afectar a las propiedades farmacocinéticas de los agentes farmacéuticos y otras sustancias biológicamente activas, un procedimiento para afectar a la tasa de conversión de los nuevos agentes farmacéuticos y otras sustancias biológicamente activas a los agentes farmacéuticos y sustancias biológicamente activas originales por medio de la modificación de la estructura química.
Los compuestos químicos al ser modificados dan lugar a un cambio en el sistema biológico y/o tienen una localización alterada de conversión en el cuerpo de un animal de sangre caliente.
La presente invención desvela una lista de compuestos que tienen perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos alterados. Los compuestos en la presente memoria desvelados se seleccionan entre WO2012/137225.
Los compuestos como se desvelan en el presente en la presente memoria, exhiben propiedades sorprendentes y ventajosas, al ser modificados químicamente:
A. Compuestos novedosos de la invención
Los compuestos seleccionados de las clases que se enumeran a continuación al ser modificados provocan perfiles farmacodinámicos y farmacocinéticos alterados. Fármacos para el Sistema Nervioso Central, tales como Estimulantes del SNC/Respiratorios, Analgésicos, Agonistas Narcóticos, Agonistas/Antagonistas Narcóticos, Agentes Antiinflamatorios/Analgésicos No Esteroideos, Agentes Modificadores del Comportamiento, Tranquilizantes/Sedantes, Agentes Anestésicos, Inhalantes, Narcóticos, Agentes Reversores, Anticonvulsivos, Relajantes Musculares, Esqueléticos, Relajantes Musculares, Suaves, Agentes Eutanásicos, Agentes Cardiovasculares, Agentes Inotrópicos, Fármacos Antiarrítmicos, Anticolinérgicos, Agentes Vasodilatadores, Agentes Utilizados en el Tratamiento del Shock, Agentes Bloqueadores Alfa-Adrenérgicos, Agentes Bloqueadores Beta-Adrenérgicos, Fármacos Respiratorios, Broncodilatadores, Simpaticomiméticos, Antihistamínicos, Antitusivos, Agentes Renales y del Tracto Urinario, Agentes para la Incontinencia/Retención Urinaria, Alcalinizantes Urinarios, Acidificantes Urinarios, Estimulantes Colinérgicos, Agentes para la Urolitiasis, Agentes Gastrointestinales, Agentes Antieméticos, Antiácidos, Antagonistas H2, Protectores de la Gastromucosa, Inhibidores de la Bomba de Protones, Estimulantes del Apetito, Antiespasmódicos-Anticolinérgicos, Estimulantes del Gl, Laxantes, Suero Salino, Productos a Granel, Lubricante, Tensioactivos, Antidiarreicos, Hormonas/Agentes Endocrinos/Reproductivos, Hormonas Sexuales, Esteroides anabólicos, Hormonas de la Pituitaria Posterior, Esteroides Corticales Suprarrenales, Glucocorticoides, Agentes Antidiabéticos, Fármacos para la Tiroides, Hormonas Tiroideas, Fármacos Endocrinos/Reproductivos Misc., Prostaglandinas, Fármacos Antiinfecciosos, Antiparasitarios, Agentes Anticoccidiales, Antibióticos, Antituberculosos, Aminociclitoles, Cefalosporinas, Macrólidos, Penicilinas, Tetraciclinas, Lincosamidas, Quinolonas, Sulfonamidas, Antibacterianos Varios, Agentes Antifúngicos, Agentes Antivirales, Agentes Modificadores de la Sangre, Agentes Coagulantes, Anticoagulantes, Agentes Eritropoyéticos, Antineoplásicos/Inmunosupresores, Agentes Alquilantes, Antídotos, Agentes Óseos/Articulares, Agentes Dermatológicos (Sistémicos), Vitaminas y Minerales/Nutrientes, Acidificantes Sistémicos, Alcalinizantes Sistémicos, Agentes Anticancerígenos y Agentes Antivirales.
B. Procedimiento de modificación de los compuestos de la presente invención
La presente invención también desvela un procedimiento para modificar los compuestos a fin de alterar sus perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos. Al alterar los compuestos de acuerdo con el procedimiento de esta invención, se pueden obtener los compuestos de la presente invención.
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto químico de la fórmula 1,
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1
en la que:
Y es el FÁRMACO-CO; el FÁRMACO-OCO; el FÁRMACO-NRCO, y
X se selecciona entre
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con la salvedad de que la modificación se puede llevar a cabo en más de un grupo funcional del FÁRMACO.
G- se puede seleccionar entre yoduro, cloruro, bromuro, mesilato, tosilato o tetra flouroborato o cualquier otro anión aceptable para uso farmacéutico; G- puede ser uno o más iones contrarios para equilibrar la carga,
R, R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C8 de cadena recta o ramificada (que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO, o SO2; cicloalquilo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO, o SO2 y o alquilo inferior, alquilo recto o ramificado, alcoxi alcarilo, arilo, heteroarilo o alquitarilo; o forma parte independientemente de un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N, S, SO, SO2 y también puede estar sustituido opcionalmente con alcoxi, F o Cl; en el que el compuesto químico se selecciona del grupo que consiste en
i. Mesilato de 1-((2,6-diisopropilfenoxi)carboniloxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio;
ii. Mesilato de 1-(((2,6-diisopropilfenoxi)carboniloxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridinio;
iii. Mesilato de 3-carbamoil-1-((2,6-diisopropilfenoxi)carboniloxi)metil)piridinio;
iv. Yoduro de 1-(((2,6-diisopropilfenoxi)carboniloxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridinio;
v. Yoduro de (E)-3-(dimetilcarbamoil)-1-(((2-metoxi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenoxi)carboniloxi)metil)piridinio;
vi. Mesilato de (E)-3-(dimetilcarbamoil)-1-((2-metoxi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenoxi)carbonio)metil)piridinio; vii. Yoduro de 3-(dimetilamino)-1-((4-((1E,4Z,6E)-5-hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxohepta-1,4,6-trienil)-2-metoxifenoxi)carboniloxi)metil)piridinio;
viii
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xi. Yoduro de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridinio;
xii. Yoduro de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio;
xiii. Mesilato de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-carbamoilpiridinio;
xiv. Mesilato de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio;
xv. Mesilato de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridinio;
xix. Yoduro de 1-((2-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetoxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio; xxiv. Sulfonato de 1-((((6R,7R)-7-((E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetamido)-3-(metoximetil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io;
xxv. Metanosulfonato de L(S)-1-((carboximetil)-4-metilpentilcarbamoiloxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio; xxvi. Yoduro de (S)-1-(carboximetil)-4-metilpentilcarbamoiloxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio;
xxvii. Metanosulfonato de 1-((2-((E)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-((1S,8R)-5-(((3-(diirietilcarbaiTioil)piridinio-1-il)metoxi)carbonil)-7-oxo-4-vinil-2-tiabiciclo[4.2.0]oct-4-en 8-ilamino)-2-oxoetilidenaminooxi)acetoxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio;
xliv. Metanosulfonato de (S)-1-((((2-(carboximetil)-4-metilpentil)carbamoil)oxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridin-1-io; xlv. Metanosulfonato de (S)-3-carbamoil-1-((((2-(carboximetil)-4-metilpentil)carbamoil)oxi)metil)piridin-1-io; xlvi. Metanosulfonato de (S)-1-(((aminometil)-5-metilhexanoil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io; xlvii. Metanosulfonato de (S)-1-(((aminometil)-5-metilhexanoil)oxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridin-1-io;
xlviii. Metanosulfonato de (S)-1-(((aminometil)-5-metilhexanoil)oxi)metil)-3-carbamoilpiridin-1-io;
xlix. Metanosulfonato de 3-(dimetilcarbamoil)-1-((((4-((1E,4Z,6E)-5-hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxohepta-1,4,6-trien-1-il)-2-metoxifenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io;
1. Metanosulfonato de 1-((((4-((1E,4Z,6E)-5-hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxohepta-1,4,6-trien-1-il)-2-metoxifenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(metil-carbamoil)piridin-1-io;
li. Metanosulfonato de 3-carbamoil-1-((((4-((1E,4Z,6E)-5-hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxohepta-1,4,6-trien-1-il)-2-metoxifenoxi)carbonil)metil)piridin-1-io;
liv. Metanosulfonato de 1-((((1-carboxi-2-(3,4-dihidroxifenil)etil)carbamoil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io; lix. Mesilato de 1-((((4-acetamidofenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io;
lxxiv. Mesilato de 3-(dimetilcarbamoil)-1-((2-(4-isobutilfenil)propanoiloxi)metil)piridinio;
xxx. Yoduro de 1-(((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io;
xxxi. Yoduro de 3-carbamoil-1-((((2,6-diisopropil-fenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io;
1060. Yoduro de 1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(metoxicarbonil)piridin-1-io;
1061. Yoduro de 3-carboxi-1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io;
1069. Metanosulfonato de 3-((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)-1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io;
1082. Metanosulfonato de 1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(metoxicarbonil)piridin-1-io; y 1083. Metanosulfonato de 3-carboxi-1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para obtener el compuesto químico novedoso de la fórmula 1 con propiedades químicas y biológicas mejoradas, como se define en el primer aspecto, al provocar una unión covalente de un agente modificador de la estructura
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a un grupo funcional o a un heteroátomo de un sistema de anillos heterocíclicos en un Fármaco.
El procedimiento de modificación de los compuestos de acuerdo con la presente invención, implica, la etapa de provocar una unión covalente de un compuesto de la fórmula 1, a un grupo funcional o a un heteroátomo de un sistema de anillos heterocíclicos para obtener un compuesto novedoso con propiedades químicas y biológicas mejoradas; en la que
Figure imgf000005_0002
en la que:
Y es el FÁRMACO-CO; el FÁRMACO-OCO; el FÁRMACO-NRCO, y
X se selecciona entre
Figure imgf000005_0003
Con la salvedad de que la modificación se puede llevar a cabo en más de un grupo funcional del FÁRMACO.
G- se puede seleccionar entre yoduro, cloruro, bromuro, mesilato, tosilato o tetra flouroborato o cualquier otro anión aceptable para uso farmacéutico. G- puede ser uno o varios iones contrarios para equilibrar la carga.
R, R1 y R2 son independientemente H, alquilo C-i-Cs de cadena recta o ramificada (que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO, o SO2; cicloalquilo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO, o SO2 y o alquilo inferior, alquilo recto o ramificado, alcoxi alcarilo, arilo, heteroarilo o alquitarilo; o es independientemente parte de un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N, S, SO, SO2 y también está opcionalmente sustituido con alcoxi, F o Cl.
B.1 Compuesto de la fórmula (1)
Los compuestos de la fórmula (1) se pueden representar como se indica a continuación:
Figure imgf000005_0004
en el que:
Y es el FÁRMACO-CO; el FÁRMACO-OCO; el FÁRMACO-NRCO, y
X se selecciona entre
Figure imgf000006_0001
Con la salvedad de que la modificación se puede llevar a cabo en más de un grupo funcional del FÁRMACO.
Con la salvedad de que la modificación se puede llevar a cabo en más de un grupo funcional del FÁRMACO.
G- se puede seleccionar entre yoduro, cloruro, bromuro, mesilato, tosilato o tetra flouroborato o cualquier otro anión aceptable para uso farmacéutico. G- puede ser uno o varios iones contrarios para equilibrar la carga.
R, R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C8 de cadena recta o ramificada (que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO, o SO2; cicloalquilo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO, o SO2 y o alquilo inferior, alquilo recto o ramificado, alcoxi alcarilo, arilo, heteroarilo o alquitarilo; o es independientemente parte de un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N, S, SO, SO2 y también está opcionalmente sustituido con alcoxi, F o Cl.
El término “alquilo” se refiere a los radicales de los grupos alifáticos saturados, incluidos los grupos alquilo de cadena recta y los grupos alquilo de cadena ramificada. En las realizaciones preferidas, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su columna vertebral (por ejemplo, C1-C30 para las cadenas rectas, C3-C30 para las cadenas ramificadas), y más preferentemente 20 o menos. En ciertas realizaciones, los grupos alquilo son grupos alquilo inferiores, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo y n-pentilo.
Además, el término “alquilo” (o “alquilo inferior”), como se utiliza en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones, pretende incluir tanto los “alquilos no sustituidos” como los “alquilos sustituidos”, estos últimos se refieren a las moléculas de alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan a un hidrógeno en uno o más carbonos de la columna vertebral del hidrocarburo. En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su columna vertebral (por ejemplo, C1-C30 para cadenas rectas, C3-C30 para cadenas ramificadas). En las realizaciones preferidas, la cadena tiene diez o menos átomos de carbono (C1-C10) en su columna vertebral. En otras realizaciones, la cadena tiene seis o menos átomos de carbono (C1-C6) en su columna vertebral.
El término “alquenilo”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un doble enlace y pretende incluir tanto los “alquenilos no sustituidos” como los “alquenilos sustituidos”, siendo estos últimos los que tienen sustituyentes que reemplazan a un hidrógeno en uno o más carbonos del grupo alquenilo. Dichos sustituyentes pueden aparecer en uno o más carbonos incluidos o no en uno o más dobles enlaces. Además, dichos sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, como se discute más adelante, excepto cuando la estabilidad es prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquenilo por uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo. En realizaciones preferidas, un alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene de 1 a 12 carbonos en su columna vertebral, preferentemente de 1 a 8 carbonos en su columna vertebral, y más preferentemente de 1 a 6 carbonos en su columna vertebral. Los grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen alilo, propenilo, butenilo, 2-metil-2-butenilo y similares.
El término “alquinilo”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un triple enlace y se pretende que incluya tanto los “alquinilos no sustituidos” como los “alquinilos sustituidos”, estos últimos se refieren a las moléculas de alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del grupo alquinilo. Dichos sustituyentes pueden aparecer en uno o más carbonos incluidos o no en uno o más triples enlaces. Además, dichos sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, como se ha comentado anteriormente, excepto cuando la estabilidad es prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquilo por uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo. En las realizaciones preferidas, un alquino tiene de 1 a 12 carbonos en su columna vertebral, preferentemente de 1 a 8 carbonos en su columna vertebral, y más preferentemente de 1 a 6 carbonos en su columna vertebral. Los grupos alquilos ejemplares incluyen propinilo, butilo, 3-metilpent-1 -inilo y similares.
El término alcoxi se refiere a un grupo alquilo unido individualmente al oxígeno.
El término “aralquilo”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos arilo.
El término “arilo”, como se utiliza en la presente memoria, incluye grupos aromáticos de anillo único sustituidos o no sustituidos en los que cada átomo del anillo es carbono. Preferentemente el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, más preferentemente un anillo de 6 miembros. Los grupos arilo incluyen fenilo, fenol, anilina, naftilo, bifenilo, antracenilo y similares.
El término “cidoalquilo”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere al radical de un anillo alifático saturado. En las realizaciones preferidas, los cicloalquilos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferentemente de 5 a 7 átomos de carbono en la estructura de anillo. Entre los cicloalquilos adecuados se encuentran cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo y ciclopropilo.
Los términos “cicloalquilo” y “cicloalquenilo” se refieren a grupos de hidrocarburos cíclicos de 3 a 12 átomos de carbono.
Los términos “halógeno”, “haluro” y “halo”, como se utilizan en la presente memoria, significan halógeno e incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término “anillo insaturado” incluye anillos parcialmente insaturados y aromáticos.
Los términos “heterociclilo”, “heterociclo”, “heterociclo” y “heterocíclico” se refieren a estructuras anulares no aromáticas sustituidas o no sustituidas, preferentemente anillos de 3 a 10 miembros, más preferentemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras anulares incluyen al menos un heteroátomo, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos, más preferentemente uno o dos heteroátomos. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotenilo, triazolilo, triazinilo y similares. Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo [2,3-c] piridinilo, furo [3,2-b] piridinilo] o furo [2,3-b] piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tales como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
El término “heteroalquilo”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cadena saturada o insaturada de átomos de carbono que incluye al menos un heteroátomo (por ejemplo, O, S o NR4, tales como cuando R4 es H o alquilo inferior).
El término “heteroarilo” incluye estructuras de anillos simples aromáticos sustituidos o no sustituidos, preferentemente anillos de 5 a 7 miembros, más preferentemente anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen al menos un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), preferentemente de uno a cuatro o de uno a 3 heteroátomos, más preferentemente uno o dos heteroátomos. Cuando dos o más heteroátomos están presentes en un anillo heteroarilo, pueden ser iguales o diferentes. El término “heteroarilo” también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los sistemas de anillos policíclicos preferidos tienen dos anillos cíclicos en los que ambos anillos son aromáticos. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, piridazinilo, triazolilo, triazinilo y similares.
El término “alquileno” en este texto incluye grupos alquilenos divalentes y grupos alquilos monovalentes lineales y ramificados, saturados e insaturados (es decir, que contienen un doble enlace), respectivamente.
El término “alcanol” en este texto incluye igualmente componentes alquílicos lineales y ramificados, saturados e insaturados de los grupos alcanol, en los que los grupos hidroxilos pueden estar situados en cualquier posición de la fracción alquílica. El término “cicloalcanol” incluye alcoholes cíclicos no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, metilo o etilo).
El término “alcoxi” se refiere a un radical alquilo, como se define en la presente memoria, unido directamente a un átomo de oxígeno. Algunas realizaciones son de 1 a 5 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 4 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 3 carbonos y algunas realizaciones son de 1 o 2 carbonos. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, 5-isobutoxi, sec-butoxi y similares.
El término “heteroátomo”, como se utiliza en la presente memoria, significa un átomo de cualquier elemento que no sea carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término “sustituido” se refiere a las moléculas que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la columna vertebral. Se entenderá que “sustitución” o “sustituido con” incluye la condición implícita de que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y que la sustitución dé lugar a un compuesto estable, por ejemplo, que no sufra espontáneamente una transformación tales como por reordenación, ciclación, eliminación, etc. como se utiliza en la presente memoria, el término “sustituido” se contempla para incluir todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. Los sustituyentes permitidos pueden incluir sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más y el mismo o diferente para los compuestos orgánicos apropiados. A efectos de la invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos en la presente memoria que satisfagan las valencias de los heteroátomos.
El proceso de convertir una amina terciaria en un compuesto de amonio cuaternario se denomina cuaternización y los agentes que se utilizan en el proceso anterior se conocen como “agentes cuaternizadores”
Los agentes farmacéuticos incluyen cualquier sustancia o agente considerado como medicamento, fármaco o agente farmacéutico.
Las sustancias biológicamente activas incluyen cualquier sustancia que exhiba una actividad biológica tal como la entienden los expertos en la técnica.
Las propiedades químicas y biológicas incluyen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.
En otro ejemplo se proporciona un procedimiento de uso de estos agentes derivatizantes para modificar una o más de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas, y farmacodinámicas de los compuestos farmacéuticos. Como demuestran los ejemplos mostrados en la presente memoria, el procedimiento se puede aplicar fácilmente a una amplia variedad de compuestos para modificar sus propiedades de forma deseable.
B.3. Esquemas sintéticos generales
Los esquemas sintéticos generales de los compuestos se proporcionan a continuación como un medio de ilustración. En los esquemas siguientes, Rx, Ry es H o alquilo y R1 o R2 son como se han definido anteriormente.
Esquema 1: Compuestos con heterociclos que contienen nitrógeno tales como piridina, imidazol triazol, etc.
Figure imgf000008_0001
Cualquier compuesto de importancia biológica con un nitrógeno aromático, tal como piridina, se puede hacer reaccionar con un reactivo de metilformilo deseado (Tipo I (B= R) o Tipo II (B = NR1R2) o Tipo III (B=OR) en un disolvente tal como acetonitrilo/tetrahidrofurano/diclorometano, a temperaturas que suelen oscilar entre ambiente y 60 °C, en condiciones anhidro. Una vez completada, la reacción se puede concentrar por medio de la evaporación del exceso de disolvente orgánico para obtener el producto deseado, que se puede purificar si es necesario por medio de cualquier procedimiento de purificación general practicado en el laboratorio de química orgánica, tal como la cristalización o la purificación en columna preparatoria
Esquema 2: Modificación de fármacos/moléculas biológicamente activas que contiene aminas terciarias alifáticas tales como piperidina, piperazina y trialquil aminas.
Figure imgf000009_0001
Cualquier fármaco o molécula de importancia biológica que tenga un nitrógeno terciario alifático, tal como piperidina, puede reaccionar con un reactivo de metilformilo deseado (Tipo I (B= R) o Tipo II (B = NR1R2) o Tipo III (B=OR) en un disolvente tal como acetonitrilo/tetrahidrofurano/diclorometano, a temperaturas que suelen oscilar entre el ambiente y los 60 °C, en condiciones anhidro. Una vez completada, la reacción se puede concentrar por medio de la evaporación del exceso de disolvente orgánico para obtener el producto deseado, que se puede purificar si es necesario por medio de cualquier procedimiento de purificación general practicado en el laboratorio de química orgánica, tal como la cristalización o la purificación en columna preparatoria.
Los fármacos o moléculas biológicamente activas con alcoholes y/o fenoles y/o aminas, tanto primarias como secundarias, también pueden reaccionar con un reactivo de metilformilo deseado, seguido por la fabricación de un catión de amonio cuaternario mediante el uso de aminas tales como piridina, por ejemplo la nicotinamida es una realización preferida. En el Esquema 3 se muestran ejemplos no limitativos de tales conversiones con fármacos o moléculas biológicamente activas.
Esquema 3
Figure imgf000009_0002
En el que, F = OH, NH2 o NHR; G = O, NH o NR; Rx/Ry = H o alquilo o se pueden unir para formar un anillo de 3 a 6 miembros;
Por lo tanto, los fármacos o las moléculas biológicamente activas con un grupo amino primario o secundario [6 ] pueden reaccionar con un reactivo de metilformilo deseado en un disolvente tal como acetonitrilo/tetrahidrofurano/diclorometano a temperaturas que suelen oscilar entre temperatura ambiente y 60 °C, en condiciones anhidro. Una vez completada, la reacción se puede concentrar por medio de la evaporación del exceso de disolvente orgánico para obtener el producto deseado, que se puede purificar si es necesario por medio de cualquier procedimiento de purificación general practicado en el laboratorio de química orgánica, tal como la cristalización o la purificación en columna preparatoria
Mediante el uso del mismo procedimiento mencionado en el Esquema 3 , las siguientes moléculas químicas que contienen grupos fenólicos son novedosas: los compuestos números 1001, 1002, 1003, 1004, 1005, 1006, 1007.
Esquema 4: Resto químico que contiene Amida (CONHR) como grupo funcional
Figure imgf000010_0001
Los fármacos o moléculas biológicas activas con un grupo amida [17] pueden reaccionar con paraformaldehído en condiciones de reflujo para producir un precipitado intermedio [18] que se filtró y secó. Este intermedio resultante se convirtió en el correspondiente derivado clorometílico [19] mediante el uso de un reactivo tal como cloruro de tionilo en un disolvente tal como DMF, que puede seguir reaccionando con nicotinamida [20] como tal o convirtiéndolo en el respectivo derivado bromometílico o yodometílico mediante el uso de haluros metálicos tales como yoduro de sodio en un disolvente tal como acetona o DCM o ACN a temperatura ambiente hasta reflujo. En el trabajo estándar se obtiene el correspondiente yodo cuaternario [21], que en el tratamiento posterior con sales de plata, tal como mesilato de plata, en un disolvente tal como acetonitrilo, produce el nuevo fármaco final deseado o la molécula biológica activa [22].
Esquema 5: Resto químico que contiene Amida (CONHR) como grupo funcional
Figure imgf000010_0002
Los fármacos o las moléculas biológicas activas que contienen amida tal como [24] pueden reaccionar con clorometilcloroformato [25] en presencia de una base tal como piridina y un disolvente tal como DCM. La elaboración estándar de la mezcla de reacción produce un intermedio [26]. Este intermedio, al reaccionar con una sal metálica adecuada, tal como yoduro de sodio, en un disolvente tal como acetona, a una temperatura deseada, empezando por la temperatura ambiente hasta el calentamiento, seguido por un trabajo estándar, produce el compuesto [27]. El compuesto [27] al reaccionar con un reactivo de cuaternización adecuado, tal como nicotinamida [28], mediante el uso de un disolvente tal como DCM a temperatura ambiente, seguido por la evaporación del disolvente orgánico, proporciona el nuevo fármaco o molécula biológica activa deseada [29].
Esquema 6: Modificación de fármacos/moléculas biológicamente activas con un resto de ácido carboxílico
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
34
e plata tal como
DCM;NaHC03 [1:1] CH3S03Ag/ACN
Figure imgf000011_0003
Sulfato de tetrabutilamonio
Figure imgf000011_0004
35
De forma similar, el correspondiente fármaco o molécula biológica activa con un grupo ácido carboxílico [30] puede reaccionar con ácidos de Lewis tales como cloruro de zinc (seco) y aldehídos tales como paraformaldehído a temperaturas que van de -10 ° C a 60 °C durante un tiempo que puede ser de hasta 20 a 24 horas. El trabajo estándar de la mezcla de reacción produce el intermedio [31]; alternativamente, el correspondiente fármaco o molécula biológicamente activa con un grupo ácido carboxílico [30] diclorometano también se puede tratar con una base tal como bicarbonato de sodio y bisulfato de tetrabutilamonio, seguido por la adición gota a gota de clorometilclorosulfato en un disolvente tal como diclorometano. Una vez completada la reacción, la capa orgánica se lavó con Na2CO3 acuoso, seguido por los trabajos y purificaciones habituales, y se obtuvo el producto intermedio [31], que puede seguir reaccionando con nicotinamida [33] como tal o convirtiéndolo en el respectivo derivado bromometálico o yodometálico [32] mediante el uso de halogenuros metálicos tal como yoduro de sodio en disolventes tal como acetona o DCM o ACN a temperatura ambiente. En el trabajo estándar se obtiene el correspondiente yodo cuaternario [34], que en el tratamiento posterior con sales de plata, tal como mesilato de plata, en un disolvente tal como acetonitrilo, produce el nuevo fármaco final deseado o la molécula biológica activa [34] o [35].
Esquema 7: Resto químico que contiene COOH como grupo funcional
Figure imgf000011_0005
De manera similar, el correspondiente fármaco o molécula biológica activa con un grupo ácido carboxílico [63] puede reaccionar con una base tal como carbonato de cesio, seguido por la adición de un reactivo tal como bromo yodometano en un disolvente tal como THF. Una vez completada la reacción, seguida por los trabajos y purificaciones habituales, se obtienen reactivos de metilformilo sustituidos [78], que se pueden hacer reaccionar además con un reactivo de cuaternización tal como nicotinamida [30] en un disolvente tal como ACN. La mezcla de reacción, al evaporarse, da lugar a los productos deseados [79] que, al ser tratados posteriormente con sales de plata, tales como mesilato de plata, en un disolvente tal como acetonitrilo, dan lugar al nuevo fármaco final deseado o a la molécula biológica activa [80].
Mediante el uso del mismo procedimiento mencionado en el Esquema 12, se obtienen las siguientes moléculas químicas que contienen grupos ácidos como, 1008, 1010, 1011, 1012, 1014, 1015, 1016, 1018, 1019, 1020, 1021, 1022.
C. Algunos compuestos novedosos
Ciertos compuestos, ilustrativos de la presente invención y compuestos proporcionados como ejemplos de referencia se presentan en la Tabla 1. Los compuestos 1001 a 1007, 1009, 1011 a 1015, 1019, 1024 a 1027, 1030, 1031, 1044 a 1051, 1054, 1059 a 1061, 1069, 1074, 1082 y 1083 son compuestos de la presente invención. El resto de los compuestos son ejemplos de referencia.
Tabla 1: Compuestos ilustrativos
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D. Sales e isómeros y contra-iones
Las sales y los isómeros se incluyen como ejemplos. Los compuestos formados por el reactivo de metilformilo sustituido pueden, en algunos casos, formar sales. El término “sales”, como se emplea en la presente memoria, denota sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Los zwitteriones (sales internas o interiores) se incluyen dentro del término “sales” como se utiliza en la presente memoria (y se pueden formar, por ejemplo, cuando los sustituyentes R comprenden una fracción ácida tal como un grupo carboxilo). También se incluyen en la presente memoria las sales de amonio cuaternario, tales como sales de alquil amonio.
Se prefieren sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son útiles, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que se pueden emplear durante la preparación. Las sales de los compuestos se pueden formar, por ejemplo, por medio de la reacción de un compuesto con una cantidad de ácido o de base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el que la sal precipita o en un medio acuoso, seguido por una liofilización.
Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforosulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodohidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los que se forman con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los mencionados en la presente memoria), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, undecanoatos y similares.
Las sales básicas ejemplares (formadas, por ejemplo, en las que el sustituyente comprende una fracción ácida tal como un grupo carboxilo) incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas, N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos, tales como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en los sustituyentes R del compuesto, incluidas las formas enantioméricas y diastereoméricas, se proporcionan como ejemplos. Los estereoisómeros individuales de los compuestos pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros, o con otros seleccionados. Los centros quirales pueden tener la configuración S o R.
Se describe el efecto de la selección de los contra-iones adecuados. El contraión de los compuestos se puede elegir por medio de la selección de la constante de disociación del fármaco capaz de ionizarse dentro de dicho intervalo de pH. Por medio de la estimación de la concentración de fármaco ionizado y no ionizado de cualquier compuesto (mediante el uso de ecuaciones bien establecidas, tal como la ecuación de Henderson-Hasselbach), se puede determinar la solubilidad y, en consecuencia, la absorción del fármaco.
Se describe la modificación de los compuestos deuterados. Los compuestos deuterados son aquellos en los que los compuestos tienen una incorporación selectiva de deuterio en lugar de hidrógeno.
E. Composición que contiene las entidades novedosas de la invención
Además se desvela el uso de la entidad novedosa como se define en la presente memoria para su uso en medicina humana o veterinaria. El compuesto para uso farmacéutico se puede presentar como una formulación farmacéutica.
Además, se desvela una formulación farmacéutica que comprende los compuestos novedosos de la invención con un portador aceptable para uso farmacéutico y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los portadores deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la fórmula y no ser perjudiciales para el receptor de la misma. La formulación farmacéutica se presentará en una forma de dosificación unitaria adecuada.
Las formulaciones farmacéuticas pueden ser cualquier formulación e incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, intranasal, intraocular o parenteral (que incluyen intramuscular e intravenosa). Las formulaciones se pueden presentar, en su caso, convenientemente en unidades de dosificación discretas y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el compuesto activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, dar forma al producto en la formulación deseada.
Para estos fines, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, tópica, intranasal, intraocular, parenteral, por pulverización inhalatoria o rectal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos aceptables para uso farmacéutico. El término parenteral, como se utiliza en la presente memoria, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyecciones intraestéricas o técnicas de infusión. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, perros, gatos, etc., los compuestos de la invención son eficaces en el tratamiento de seres humanos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Mesilato de 1-((((4-acetamidofenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io [1059]
Figure imgf000026_0001
Etapa 1:
Se añadió piridina (0,375 g, 47,5 mmol, 2,5 eq.) a una solución de clorometilcloroformato (CMCF) [69] (0,294 g, 22,8 mmol, 1,2 eq.) en THF seco (10 ml) bajo una atmósfera de argón a 00C. A 0 °C, se añadió a la mezcla de reacción anterior una solución de N-(4-hidroxifenil)acetamida, N-(4-hidroxifenil)etanamida [210] (0,300 g, 19,0 mmol, 1,0 eq.) en THF seco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 hs. El progreso de la reacción se controló por medio de TLC. Tras 20 hs, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (15 ml), solución al 10% de NaHCO3 (15 ml), HCl diluido (10 ml), seguido por salmuera (10 ml), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de los disolventes al vacío dio el producto bruto. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 a 200) mediante el uso de MeOH: DCM (2%) como eluyente para obtener un producto blanco, carbonato de 4-acetamidofenil(clorometilo) [76]. (0,330 g, 68%). m/z: 244
Etapa 2:
Se añadió yoduro de sodio (0,454 g, 107 mmol, 3,7 eq.) a una solución de carbonato de 4-acetamidofenil(clorometilo)
[76] (0,20 g, 29 mmol, 1,0 eq.) en acetona. La mezcla de reacción resultante se calentó durante 6 hs a 50 °C. El progreso de la reacción se controló por medio de TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se pasó por un lecho de sílice (malla 100 a 200). El lecho de sílice se lavó varias veces con acetona y las fracciones se recogieron y evaporaron al vacío para obtener el producto deseado, carbonato de 4-acetamidofenil(yodometilo) [38], (0,27 g, 98%). m/z: 336
Etapa 3:
Se añadió dimetil nicotinamida [72] (0,022 g, 15 mmol, 1,0 eq.) a una solución de carbonato de 4-acetamidofenil(yodometilo) [71], (0,05 g, 15 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo seco (2 ml) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 días a RT. El progreso de la reacción se controló por medio de TLC. El disolvente se eliminó al vacío para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se trituró con éter dietílico (10 ml x 2) para dar el producto deseado, yoduro de 1-((((4-acetamidofenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io [73] (0,021 g, 29%). m/z: 358.
Etapa 4:
A una solución agitada de 1-((((4-acetamidofenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io [73] (0,0163 g, 0,027 mmol, 1,0 eq.) en ACN (2 ml) se añadió metanosulfonato de plata (I) (0,0054 g, 0,027 mmol, 1,0 eq.) a RT. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 hs. La reacción se filtró para eliminar el yoduro de plata. El filtrado se concentró al vacío, se trituró con éter seco (2 x 5 ml), se eliminó el éter por decantación y el producto se secó al vacío para obtener el producto deseado mesilato de 1-((((4-acetamidofenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io [1059] (0,0122 g, 66%) como un sólido amarillo pálido: 358.
Ejemplo 2: Síntesis de diyoduro de 1-((((((1S,2R)-1-benzamido-3-((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S, 12aR,12bS)-6,12b-diacetoxi-12-(benzoiloxi)-4-((((3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io-1-il)metoxi)carbonil)oxi)-11-hidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-1H-7,11-metanociclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxet-9-il)oxi)-3-oxo-1-fenilpropan-2-il)oxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io [1023]
Figure imgf000027_0001
Etapa 1:
Se añadió piridina (0,026 g, 23,0 mmol, 2 eq.) a una solución de clorometilcloroformato (CMCF) (0,020 g, 23,0 mmol, 2 eq.) en diclorometano seco bajo una atmósfera de argón a 0 °C. A 0 °C, se añadió una solución de (2a,4a,5p,7p,10p,13a)-4,10-bis(acetiloxi)-13-{(2R,3S)-3-(benzoilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropanoil]oxi}-1,7-dihidroxi-9-oxo-5,20-epoxitaxi-11-en-2-il benzoato [74] (0,100 g, 11,7 mmol, 1 eq.) en diclorometano seco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El progreso de la reacción se controló por medio de TLC. Tras 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (25 ml), se lavó con una solución al 10% de NaHCO3 (15 ml), salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de los disolventes dio el producto deseado, [75], (2aR,4s,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-benzamido-2-(((clorometoxi)carbonil)oxi)-3-fenilpropanoil)oxi)-12-(benzoiloxi)-4-(((clorometoxi)carbonil)oxi)-11-hidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-1H-7,11-metanociclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxete-6,12b-diacetato, como un sólido blanco (0,110 g, 90%). m/z = 1038,3
Etapa 2:
Se añadió yoduro de sodio (22 mg, 145 mmol) a una solución de [75] (0,030 g, 29 mmol) en acetona. La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 6 horas a 60 °C. El progreso de la reacción se controló por medio de TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se pasó por un lecho de sílice (malla 100 a 200). El lecho de sílice se lavó con acetona, que se recogió y evaporó para obtener el producto deseado [76], (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-9-(((2R,3S)-3-benzamido-2-(((iodometoxi)carbonil)oxi)-3-fenilpropanol)oxi)-12-(benzoiloxi)-11-hidroxi-4-(((iodometoxi)carbonil)oxi)-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-1H-7,11-metanociclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxete-6,12b-diacetato, como un sólido blanco (0,020 g, 70%). m/z = 1221,7
Etapa 3:
Se añadió nicotinato de dimetilo [72] (0,003 g, 20 mmol) a una solución de [76] (0,010 g, 10 mmol) en acetonitrilo seco bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción amarilla resultante se agitó durante 16 horas a RT. El progreso de la reacción se controló por medio de TLC. El disolvente se eliminó con una bomba de alto vacío para dar un producto crudo. El producto crudo obtenido se trituró con éter dietílico (10 ml x 2) para dar el producto deseado [1023], diyoduro de mono(1-((((((1S,2R)-1-benzamido-3-((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-diacetoxi-12-(benzoiloxi)-4-((((3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io-1-il)metoxi)carbonil)oxi)-11-hidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo 2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-1H-7,11-metanocidodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxet-9-N)oxi)-3-oxo-1-fenilpropan-2-il)oxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io) como un sólido amarillo (0,014 g, 60%). m/z= 1268.
Referencia
Ejemplo 3: Síntesis de yoduro de 1-(2-(4-acetamidofenoxi)-2-oxoetil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io, [1022]
Figure imgf000028_0001
Etapa 1:
Se añadió TEA (0,28 ml, 1,98 mmol, 3,0 eq.) a una solución de N-(4-hidroxifenil)acetamida, N-(4-hidroxifenil)etanamida [77] (0,10 g, 0,66 mmol, 1,0 eq.) en THF seco bajo una atmósfera de argón. A 0 °C, se añadió cloruro de bromoacetilo [78] (0,123 g, 0,79 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 hs. Después de 24 hs, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se tomó en diclorometano (50 ml) y se lavó con una solución al 10% de NaHCO3 (15 ml) y después con salmuera (10 ml), seguido por un secado de la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de los disolventes proporcionó un sólido blanco que se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (0,5% de MeOH: DCM, sílice de malla 100 a 200) para dar el producto 2-bromoacetato de 4-acetamidofenilo [79] (0,05 g, 28%). m/z = 272
Etapa 2:
Se añadió yoduro de sodio (0,083 g, 5,52 mmol, 3,0 eq.) a una solución de 2-bromoacetato de 4-acetamidofenilo [79] (0,050 g, 1,84 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo (5 ml), seguida por la adición de dimetil nicotinamida [72] (0,027 g, 1,84 mmol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 48 hs. El progreso de la reacción se controló por medio de TLC. El disolvente se eliminó a alto vacío para obtener un producto bruto. El producto bruto se tomó en DCM para precipitar el exceso de yoduro de sodio y bromuro de sodio, que se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó para obtener un sólido amarillo que se lavó con éter dietílico (10 ml) y luego se secó al vacío para obtener un sólido amarillo claro, yoduro de 1-(2-(4-acetamidofenoxi)-2-oxoetil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io [1022], (0,038 g,44%). m/z: 342.
Ejemplo 4: Mesilato de 3-(dimetilcarbamoil)-1-((2-(4-isobutilfenil)propanoil)oxi)piridin-1-io [1074]
Figure imgf000028_0002
Etapa 1:
El ácido (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propanoico [80] (0,1 g, 0,48 mmol,1,0 eq.) DCM (2 ml), agua (2 ml), bicarbonato de sodio (0,131 g, 1,8 mmol, 3,81 eq.) y sulfato ácido de tetrabutilamonio (0,016 g, 0,05 mmol, 0,1 eq.) se agitaron a 25 °C durante 2 min. a la mezcla de reacción anterior, se añadió gota a gota una solución de clorometilclorosulfato
[81] (0,08 ml, 0,51 mmol, 1,1 eq.) en DCM (1 ml) y el sistema bifásico se agitó a RT durante 1 hora. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2¿O4 anhidro. La evaporación del disolvente al vacío dio el producto deseado como un aceite incoloro [82] (2-(4-isobutilfenil)propanoato de clorometilo), (0,06 ml, 50%).
Etapa 2:
Se añadió yoduro de sodio (0,14 g, 0,925 mmol, 4,0 eq.) a una solución de [82] (0,06 g, 0,22 mmol, 1,0 eq.) en acetona (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a Rt durante 14 hs. El progreso de la reacción se monitorizó por medio de TLC. El disolvente se eliminó al vacío para obtener un producto bruto. A continuación, se añadió DCM al producto bruto para precipitar el yoduro de sodio, que se separó por filtración, y el filtrado se evaporó al vacío para obtener un aceite amarillo [83] 2-(4-isobutilfenil)propanoato de yodometilo (0,07 g, 86%).
Etapa 3:
Se añadieron 2-(4-isobutilfenil)propanoato de yodometilo [83] (0,07 g, 0,23 mmol, 1,0 eq.) y dimetil nicotinamida [72] (0,03 g, 0,22 mmol, 1,0 eq.) en ACN (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 hs. El progreso de la reacción se controló por medio de TLC. El disolvente se eliminó al vacío para obtener un producto bruto. El producto bruto obtenido se trituró con éter dietílico (2 x 5 ml) para dar el producto deseado [84], yoduro de 3-(dimetilcarbamoil)-1 -((2-(4-isobutilfenil)propanoil)oxi)metil)piridin-1-io (0,045 g, 60%).
Etapa 4:
A una solución agitada de yoduro de 3-(dimetilcarbamoil)-1-((2-(4-isobutilfenil)propanoil)oxi)metil)piridin-1-io [84] (0,03 g, 0,006 mmol, 1,0 eq.) en ACN (2 ml) se añadió metanosulfonato de plata (I) (0,012 g, 0,006 mmol, 1,0 eq.) a RT. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 hs. La reacción se filtró para eliminar el yoduro de plata. El filtrado se concentró al vacío, se trituró con éter seco (2 x 5 ml), se eliminó el éter por decantación y el producto se secó al vacío para obtener el producto deseado: mesilato de yoduro de 3-(dimetilcarbamoil)-1-((2-(4-isobutilfenil)propanoil)oxi)metil)piridin-1-io [1074] (0,025 g, 90%) como un sólido amarillo pálido. m/s: 495
El compuesto Núm. 1008, 1011 a 1016, 1018 a 1022, 1024, 1025, 1028, 1047 a 1049 se preparó por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 4.
Referencia
Ejemplo 5: Síntesis de metanosulfonato de 1-(((isopropNcarbamoN)oxi)metM)-3-(2-((2-metN-5-((3-(4-metiMH-imidazol-3-io-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)fenil)amino)pirimidin-4-il)piridin-1-io [1032]
Figure imgf000029_0001
Etapa 1:
A una solución agitada de 4-metil-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-((4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)benzamida [85] (0,09 g, 0,00017 mmol, 1,0 eq.) en DCM (5 ml), se añadió a 0 °C ácido metano sulfónico (0,016 g, 0,00017 mmol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 min. Se evaporó el disolvente orgánico y se añadió ACN (5 ml) al residuo obtenido. Se añadió isopropilcarbamato de yodo (0,041 g, 0,00017 mmol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C hasta el día siguiente, el disolvente orgánico se evaporó para obtener el material bruto, el producto bruto se disolvió en agua destilada (5 ml) y se lavó con DCM, la capa acuosa se liofilizó para obtener una sal de ácido metanosulfónico de yoduro de 1-((isopropNcarbamoN)oxi)metN)-3-(2-((2-metN-5-((3-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)fenM)amino)pirimidin-4-il)piridin-1-io [86] (0,09 g, 90%) como un sólido amarillo. Masa: m/z a 646
Etapa 2:
A una solución agitada de sal de ácido metanosulfónico de yoduro de 1-(((isopropNcarbamoN)oxi)metN)-3-(2-((2-metN-5-((3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)pirimidin-4-il)piridin-1-io [86] (0,04 g, 0,00004 mmol, 1,0 eq.) en ACN:Agua (2:2 ml) se añadió metanosulfonato de plata (I) (0,00093 gm, 0,00004 mmol, 1,0 eq.) a RT. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora. La reacción se filtró para eliminar el yoduro de plata. El filtrado se liofilizó para obtener el producto deseado dimesilato de 1-((isopropNcarbamoN)oxi)metN)-3-(2-((2-metN-5-((3-(4-metN-1H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)amino)pirimidin-4-il)piridin-1-io [1032], (0,021 g, 55%) como un sólido amarillo claro. Masa: m/z a 646. El compuesto Núm. 1032 a 1035 se preparó por el procedimiento descrito en el ejemplo 6
Referencia
Ejemplo 6: Síntesis de yoduro de 4-((4-etoxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-4,7-dihidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidm-5-il)feml)sulfoml)-1-(((isopropoxicarboml)oxi)metil)-1-metilpiperazm-1-io [1039]
Figure imgf000030_0001
Etapa 1:
A una solución agitada de 1 -[4-etoxi-3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenilsulfonil]-4-metilpiperazin-1-[4-etoxi-3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenilsulfonil]-4-metilpiperazina) [87], 0,107 g, 0,225 mmol, 1,0 eq.) en Ac N (15 ml) se añadió isopropilcarbonato de yodometilo (0,085 g, 0,348 mmol, 1,54 eq.) a RT. La reacción se agitó a 60 °C durante 3 a 4 hs. El ACN se eliminó al vacío; el producto se trituró con éter para obtener yoduro de 4-((4-etoxi-3-(1-metN-7-oxo-3-propN-6,7-dihidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)-1-((isopropoxicarbonil)oxi)metil)-1 -metilpiperazin-1-io como un sólido blanco ([88], 0,137 g, 84%).
Etapa 2:
A una solución de yoduro de 4-((4-etoxi-3-(1-metN-7-oxo-3-propN-6,7-dihidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)-1-((isopropoxicarbonil)oxi)metil)-1 -metilpiperazin-1-io ([88],0,137 g, 0,190 mmol, 1,0 eq.) en ACN (7 ml) a RT se añadió sal de plata de sulfonato de metano (0,037 g, 0,182 mmol, 0,96 eq.). La reacción se agitó a RT durante 20 min y se filtró a través de un filtro de nylon de 045|j, se evaporó el ACN y el compuesto se trituró con éter y luego con n-penatano para obtener metanosulfonato de 4-((4-etoxi-3-(1-metN-7-oxo-3-propN-6,7-dihidro-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)sulfonil)-1-(((isopropoxicarbonil)oxi)metil)-1 -metilpiperazin-1-io [1039] como un sólido blanco (0,0724 g, 55%). Masa= m/z a 591.
El compuesto Núm. 1036-43 se preparó por medio del procedimiento descrito en el ejemplo 6.
Ejemplo 7: Síntesis de mesilato de 3-carbamoil-1-((2,6-diisopropilfenoxi)carboniloxi)metil)piridinio [1003] Etapa 1:
A una solución de Propofol [89](0,1 gm, 0,53 mmol,1 eq.) en 5 ml de diclorometano a 0 °C, se añadió trietilamina y se agitó la solución resultante a 0 °C durante 20 min. Después de agitar durante 20 minutos a 0 °C, se añadió clorometilcloroformato (0,12 ml, 0,84 mmol, 1,5 eq.) gota a gota y se agitó durante 2 hs a 0 °C y se dejó que se agitara a RT durante 2 hs, durante el progreso de la reacción la solución se convirtió en un precipitado blanco. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (15 ml), solución al 10% de NaHCO3 (15 ml), HCl diluido (10 ml), seguido por salmuera (10 ml), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de los disolventes al vacío dio el producto bruto (2,6-diisopropilfenil)carbonato de clorometilo [90] como un gel incoloro. (0,012 g, 80%). m/z: 271
Etapa 2:
Se añadió yoduro de sodio (0,2 g, 1,3 mmol, 3,0 eq.) a una solución de (2,6-diisopropilfenil)carbonato de clorometilo [90] (0,120 g, 0,44 mmol, 1,0 eq.) en acetona. La mezcla de reacción resultante se agitó a RT durante 5 hs. El progreso de la reacción se controló por medio de TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de papel de filtro para eliminar el cloruro de sodio formado durante la reacción, luego se evaporó el disolvente y se pasó por un lecho de sílice (malla 100 a 200). El lecho de sílice se lavó varias veces con diclorometano y las fracciones se recogieron y se evaporaron al vacío para obtener el producto deseado: carbonato de 2,6-diisopropilfenil(yodometilo) [91], (0,109 gm, 90%). m/z: 363
Etapa 3:
Se añadió nicotinamida [92] (0,02 g, 0,16 mmol, 1,0 eq.) a una solución de carbonato de 2,6-diisopropilfenil(yodometilo) [91] (0,07 g, 0,16 mmol,1,0 eq.) en acetonitrilo seco (2 ml) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se agitó a 50 °C durante 20 hs. El progreso de la reacción se controló por medio de TLC. El disolvente se eliminó al vacío para obtener un producto bruto. El producto crudo obtenido se trituró con éter dietílico (10 ml x 2) para dar el producto deseado, yoduro de 3-carbamoil-1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io [93] como un sólido amarillo (0,050 gm, 65%). m/z: 358.
Etapa 4:
A una solución agitada de yoduro de 3-carbamoil-1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io [93] (0,045 g, 0,09 mmol, 1,0 eq.) en a Cn (2 ml) se añadió metanosulfonato de plata ( i) (0,019 g, 0,09 mmol, 1,0 eq.) a RT. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 hs. La reacción se filtró para eliminar el yoduro de plata. El filtrado se concentró al vacío, se trituró con éter seco (2 x 5 ml), se eliminó el éter por decantación y el producto se secó al vacío para obtener el producto deseado mesilato de 3-carbamoil-1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io [1003] (0,035 g, 83%) como un sólido amarillo claro. m/z: 358.
Ejemplo 8: Síntesis de sal de (metilsulfonil)-M-oxidan-1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridin-1-io [1002]
Figure imgf000031_0001
Etapa 1:
Se añadió trietilamina (4,0 ml, 0,028 mmol, 2,0 eq.) a una solución de 2, 6-diisopropilfenol [89] (2,5 g, 0,014 mmol, 1,0 eq.) en DCM seco (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0 °C, seguida por la adición de clorometilcloroformato (1,54 ml, 0,017 mmol, y 1,25 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 hs y el progreso de la reacción se monitorizó por medio de TLC. Después de 2 hs, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (250 ml), se lavó con agua (100 ml), solución al 10% de NaHCO3 (150 ml), HCl diluido (100 ml), seguido por salmuera (100 ml). La capa orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de los disolventes al vacío proporcionó el producto bruto, que se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 a 200) mediante el uso de ciclohexano : diclorometano (3%) como eluyente para obtener un líquido incoloro [90] (3,1 g, 83%). m/z: 271
Etapa 2:
Se añadió yoduro de sodio (7,0 g, 0,046 mol, 4,0 eq.) a una solución de carbonato de clorometil(2,6-diisopropilfenil)
[90] (3,1 g, 0,012 mol, 1,0 eq.) en acetona. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 hs. El progreso de la reacción se controló por medio de TLC. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con exceso de acetona. El filtrado se evaporó y se pasó por un lecho de sílice (malla 100 a 200). El compuesto se eluyó con ciclohexano para dar el producto como un líquido incoloro [91] (3,3 g, 80%). m/z: 363
Etapa 3:
Se añadió N-metilnicotinamida [94] (0,68 g, 0,0049 mol, 0,9 eq.) a una solución de carbonato de yodometil(2,6-diisopropilfenilo) [91] (2,0 g, 0,0055 mol, 1,0 eq.) en acetonitrilo seco (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a 50 °C durante 20 hs. El progreso de la reacción se controló por medio de TLC. A continuación, se eliminó el disolvente al vacío para obtener un producto bruto como un sólido marrón oscuro. El producto crudo se disolvió en DCM y luego se trituró con éter dietílico para dar el producto deseado [95] como un polvo amarillo (2,1 g, 78%). m/z: 371
Etapa 4:
A una solución agitada de yoduro de 1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridin-1-io [95] (0,035 g, 0,00007 mol, 1,0 eq.) en ACN (2 ml) se añadió metanosulfonato de plata (I) (14 mg, 0,00007 mol, 1,0 eq.) a RT. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 minutos. La reacción se filtró para eliminar el yoduro de plata. El filtrado se concentró al vacío y se trituró con éter dietílico para obtener el producto como un sólido incoloro [1002] (0,030 g, 95%). m/z: 371
Los compuestos Núm. 1001, 1004, 1031, 1060, 1061 se prepararon por el procedimiento descrito en el Ejemplo 8. Ejemplo 9: Síntesis de sal de (metMsulfonM)-M-oxidan-3-((2,6-diisopropilfenoxi)carbonM)-1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io [1069]
Figure imgf000032_0001
El compuesto [1069] se preparó por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 8.
Referencia
Ejemplo 10: Síntesis de metanosulfonato de 2-(((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)-N,N,N-trimetil etan-1-aminio [1070]
Figure imgf000033_0001
Etapa 1:
Se disolvió trifosgeno (0,145 gm, 0,00049 mol, 0,35 eq.) en 10 ml de diclorometano y se enfrió a -78 °C. Se disolvió propofol [89] (0,25 gm, 0,0014 mol, 1,0 eq.) en 7 ml de diclorometano y piridina (0,44 gm, 0,0056 mol, 4,0 eq.) y se añadió a la solución de trifosgeno. La reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 hs más. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78 °C y a continuación se añadió dimetil amino etanol (0,11 gm, 0,00126 mol, 0,9 eq.) predisuelto en 3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 sat. y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para obtener un gel incoloro de [100] (0,38 gm, 92%). m/z:-294
Etapa 2:
A una solución de carbonato de 2,6-di-isopropilfenilo (2-(dimetilamino)etilo) [100] (0,05 gm, 0,00017 mol,1,0 eq.) en 10 ml de acetato de etilo se añadió yoduro de metilo (0,05 ml, 0,00034 mol, 2,0 eq.). Los precipitados se filtraron y se lavaron con éter dietílico para eliminar los restos de yoduro de metilo. El precipitado se secó para dar el producto como un sólido incoloro de [101] (0,06 gm, 81%). m/z:-308
Etapa 3:
A una solución agitada de yoduro de 2-((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)-N,N,N-trimetiletan-1-aminio [101] (0,030 g, 0,00007 mol, 1,0 eq.) en ACN (2 ml) se añadió metanosulfonato de plata (I) (0,014 g, 0,00007 mol, 1,0 eq.) a RT. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 min. La reacción se filtró para eliminar la sal de plata. El filtrado se concentró al vacío y se volvió a disolver en diclorometano, tras lo cual se filtró para separar el material sólido. El filtrado se evaporó al vacío hasta obtener el producto deseado como un sólido incoloro [1070] (0,022 g, 78%). m/z: 308
Los compuestos Núm. 1062 y 1063 se prepararon por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 10.
Referencia
Ejemplo 11: Metanosulfonato de (S)-1-((((2-(carboximetM)-2,4-dimetNpentN)carbamoM)oxi)metM)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io [1076]
Figure imgf000033_0002
1076
Etapa 1:
A una suspensión agitada de ácido (S)-3-(aminometil)-3,5-dimetilhexanoico [111] (0,4 gm, 2,5 mmol,1 eq.) en 50 ml de DCM a 0 °C se añadió TEA y se agitó durante 10 min. A esto se añadió TMSCl y se agitó de nuevo durante 1 hora a la misma temperatura y luego a rt durante 15 min. Luego se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadió CMCF gota a gota y se agitó la mezcla de reacción resultante a RT hasta el día siguiente. El progreso de la reacción se monitorizó por medio de TLC. El éster de sililo resultante se convirtió luego en ácido por medio de la inactivación con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y se extrajo el compuesto con DCM (100 ml x 2). La capa de DCM se lavó con una solución de salmuera y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (tamaño de malla 100 a 200) y se eluyó el compuesto con MeOH:DCM (2%) para obtener el producto ácido (S)-3-((((clorometoxi)carbonil)amino)metil)-3,5-dimetilhexanoico [112] como un gel incoloro (0,35 gm, 55%), M+1:-266
Etapa 2:
A una solución de ácido (S)-3-((((clorometoxi)carbonil)amino)metil)-3,5-dimetilhexanoico [112] (0,1 gm, 3,0 mmol,1,0 eq.) en acetonitrilo se añadió yoduro de sodio (0,050 gm, 3,3 mmol, 1,1 eq.) y dimetil nicotinamida (0,057 gm, 3,0 mmol,1,0 eq.), y se añadió dimetil nicotinamida (0,057 gm, 3,0 mmol, 1,0 eq.) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 45 °C durante 2 hs. El progreso de la reacción se monitorizó por medio de TLC. Luego se enfrió a RT y se filtró el sólido como NaCl y el filtrado se evaporó para obtener el residuo crudo que se lavó sucesivamente con d Cm . A continuación, el residuo se disolvió en una mezcla de DCM:MeOH (9:1) y se trituró con éter dietílico para obtener yoduro de (S)-1-((((2-(carboximetil)-2,4-dimetilpentil)carbamoil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io [1075] como un sólido amarillo (0,08 gm, 42%). Pico de M+: -380
Etapa 3:
A una solución agitada de yoduro de (S)-1-((((2-(carboximetil)-2,4-dimetilpentil)carbamoil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1 -io [1075] (0,06 gm, 0,12 mmol, 1,0 eq.) en ACN (2 ml) se añadió metanosulfonato de plata (I) (0,025 gm, 0,12 mol, 1,0 eq.) a Rt . La mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 min. La reacción se filtró para eliminar la sal de plata. El filtrado se concentró al vacío y se volvió a disolver en diclorometano, tras lo cual se filtró para separar el material sólido. El filtrado se evaporó al vacío para obtener el producto deseado: metanosulfonato de (S)-1-((((2-(carboximetil)-2,4-dimetilpentil)carbamoil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io [1076] como un sólido incoloro (0,03 gm, 54%). Pico de M+: 380
El compuesto Núm. 1044, 1045, 1052, 1054, 1055, 1057 y 1058 se preparó por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 11.
Referencia
Ejemplo 12: Metanosulfonato de 3-carbamoil-1-(((11-ciclopropN-4-metN-6-oxo-6,11-dihidro-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-5-carbonil)oxi)metil)piridin-1-io [1073]
Figure imgf000034_0001
Etapa 1:
A una solución enfriada de CMCF (0,146 ml, 1,69 mmol, 1,5 eq.) en DCM a 0 °C se añadió piridina (0,178 ml,1,69 mmol,1,5 eq.) y se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió 11-ciclopropil-4-metil-5,11-dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona [115] (0,3 gm, 1,1 mmol,1,0 eq.) y se agitó la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo a 50 °C durante 4 hs. La reacción se monitorizó por medio de TLC. La reacción se apagó con agua y se extrajo el compuesto con DCM (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para obtener el producto bruto en forma de gel que se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (tamaño de malla 100 a 200) y se eluyó el compuesto con MeOH: DCM (1%) para producir 11-ciclopropil-4-metil-6-oxo-6,11-dihidro-5H-dipirido[3,2-b:2',3-e][1,4]diazepin-5-carboxilato de clorometilo [116] como un sólido marrón claro (0,31 gm, 75%). Pico de M+1 a 359.
Etapa 2:
A una solución de 11-ciclopropil-4-metil-6-oxo-6,11-dihidro-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-5-carboxilato de clorometilo [116] (0,1 gm, 2,7 mmol, 1,0 eq.) en yoduro de acetonitrilo de sodio (0,081 gm, 5,4 mmol, 2,0 eq.) y dimetil nicotinamida (0,041 gm, 2,7 mmol, 1,0 eq.) se añadió la mezcla de reacción resultante y se calentó a 50 °C hasta el día siguiente. El progreso de la reacción se controló por medio de TLC. A continuación, se enfrió a RT y se filtró el sólido como NaCl y el filtrado se evaporó para obtener un residuo crudo que se lavó sucesivamente con DCM. A continuación, el residuo se trituró con éter dietílico para producir yoduro de 3-carbamoil-1-((11-ciclopropil-4-metil-6-oxo-6,11-dihidro-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-5-carbonil)oxi)metil)piridin-1-io [117] como un sólido blanco (0,10 gm, 78%). Pico de M+:-445.
Etapa 3:
A una solución agitada de yoduro de 3-carbamoiM-((11-ciclopropil-4-metil-6-oxo-6,11-dihidro-5H-dipirido[3,2-b:2',3-e][1,4]diazepin-5-carbonil)metil)piridin-1-io [117] (0,085 gm, 0,145 mmol, 1,0 eq.) en ACN (2 ml) se añadió metanosulfonato de plata (I) (0,029 gm, 0,145 mol, 1,0 eq.) a RT. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 min. La reacción se filtró para eliminar la sal de plata. El filtrado se concentró al vacío y se lavó con éter dietílico para obtener el producto deseado, el metanosulfonato de 3-carbamoiM-((11-ciclopropil-4-metil-6-oxo-6,11-dihidro-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-5-carbonil)oxi)metil)piridin-1-io [1073] como un sólido incoloro (0,03 gm, 54%). Pico de M+: 445.
El compuesto Núm. 1071 a 1073 se preparó por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 12.
Ejemplo 13: Estudio de conversión del compuesto 1004 en plasma humano y de rata:
La solución madre del compuesto 1004 se preparó a una concentración de 10 mg/ml en DMSO. A 450ul de plasma humano/de rata tomados en tubo Eppendorf, comp. 1004 se añadió para obtener una concentración final de 200ug/ml. La temperatura de incubación fue de 37 °C. Se extrajeron 50ul de muestra en cada punto de tiempo y se detuvo la reacción con 200ul de acetonitrilo al 100%. Los sobrenadantes se analizaron por HPLC. Para el análisis por HPLC del comp. 1004, Agilent Eclips, columna XDB-C 18 (4,6 X 150 mm) y se utilizó la fase móvil 0,1% TFA en agua MQ y acetonitrilo. El caudal se mantuvo en 1,5 ml/min. y el volumen de inyección en 10ul. La curva de calibración estándar se generó mediante el uso de SPR10820 en acetonitrilo a diferentes concentraciones. La concentración máxima de 71,5 ug/ml de Propofol se esperaba a partir de 200ug/ml de comp. 1004.
Ejemplo 14: Actividad anestésica general del nuevo fármaco Propofol 1004
Se evaluó la actividad anestésica general del nuevo fármaco Propofol compuesto 1004 en ratas. Todos los experimentos con animales se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices del CPCSEA. Los estudios se llevaron a cabo en la rata Sprague Dawley (SD) en el intervalo de peso de 120 a 180 g por dosificación intravenosa en la vena de la cola durante un período de 10 segundos. Las formulaciones del compuesto 1004 para la dosificación intravenosa en ratas se prepararon en premezcla de PEG400 y solución salina. Formulaciones de 1004 equivalentes a 5 mpk (14 mpk de comp. 1004) y 7,5 mpk (equivalente a 21 mpk del compuesto 1004) del fármaco principal Propofol se prepararon en PEG400 al 15% y solución salina normal al 85%. La monitorización de los niveles distinguibles de sedación se inició durante el periodo de dosificación y continuó hasta que los animales recuperaron la conciencia. Se registró el inicio, la duración del sueño y el tiempo de recuperación. (Tabla 2).
Tabla 2: Actividad anestésica general del Propofol y del nuevo compuesto de propofol Núm. 1004
Figure imgf000035_0001
Protocolo PK
Ratas hembras Sprague Dawley (SD), 3 por grupo, tras ayuno nocturno, fueron dosificadas por vía oral (vía sonda) con imatinib y sus nuevos fármacos en agua destilada (5 ml/kg) a una dosis de 3 mg/kg. La sangre se recogió por medio de sangrados seriados a las 0,16 hs, 0,5 hs, 1 hs, 2 hs, 4 hs, 6 hs, 8 hs y 24 hs en tubos heparinizados. Las muestras de sangre se centrifugaron a 10.000 rpm durante 10 minutos a 4 °C para obtener el plasma, que se aspiró en tubos etiquetados separados y se almacenó a - 80 °C. Se utilizaron 400 ng/ml de Verapamilo en acetonitrilo como el disolvente de extracción del fármaco del plasma. El disolvente de extracción se añadió al plasma, se agitó en un vórtex y se agitó en un agitador durante 10 minutos, se centrifugó a 10000 rpm durante 10 minutos a 4 °C. El sobrenadante se guardó para el análisis. Se generaron curvas de calibración en acetonitrilo y plasma y se determinó el porcentaje de recuperación del fármaco en el plasma. El análisis cuantitativo se llevó a cabo por medio de cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem mediante el uso de la monitorización de reacciones múltiples (API3000 LC-MS/MS). La Cmáx, la Tmáx, el AUC y el t-i/2 se calcularon con Graph Pad PRISM versión 5.04.
Tabla 3: Parámetros PK para ciertos compuestos ejemplares
Figure imgf000036_0001
Basándose en la Tabla 3 , se puede ver claramente que los compuestos novedosos de la presente invención tienen propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con las de los fármacos no novedosos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un nuevo compuesto químico de la fórmula 1
    Figure imgf000037_0001
    en la que:
    Y es el FÁRMACO-CO; el FÁRMACO-OCO; el FÁRMACO-NRCO, y
    X se selecciona entre
    Figure imgf000037_0002
    con la salvedad de que la modificación se puede llevar a cabo en más de un grupo funcional del FÁRMACO, G- se puede seleccionar entre yoduro, cloruro, bromuro, mesilato, tosilato o tetrafluoroborato, o cualquier otro anión aceptable para uso farmacéutico; G- puede ser uno o más iones contrarios para equilibrar la carga, R, R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C8 de cadena recta o ramificada (que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO, o SO2; cicloalquilo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N, S, SO, o SO2 y o alquilo inferior, alquilo recto o ramificado, alcoxi; alcarilo, arilo, heteroarilo o alquitarilo; o forma parte, de forma independiente, de un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, N, S, SO, SO2 y también puede estar sustituido opcionalmente con alcoxi, F o Cl;
    en el que el compuesto químico se selecciona del grupo que consiste en
    i. Mesilato de 1-((2,6-diisopropilfenoxi)carboniloxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio;
    ii. Mesilato de 1-(((2,6-diisopropilfenoxi)carboniloxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridinio;
    iii. Mesilato de 3-carbamoil-1-((2,6-diisopropilfenoxi)carboniloxi)metil)piridinio;
    iv. Yoduro de 1-(((2,6-diisopropilfenoxi)carboniloxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridinio;
    v. Yoduro de (E)-3-(dimetilcarbamoil)-1-(((2-metoxi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenoxi)carboniloxi)metil)piridinio;
    vi. Mesilato de (E)-3-(dimetilcarbamoil)-1-((2-metoxi-4-((8-metilnon-6-enamido)metil)fenoxi)carbonio)metil)piridinio;
    vii. Yoduro de 3-(dimetilamino)-1-((4-((1E,4Z,6E)-5-hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxohepta-1,4,6-trienil)-2-metoxifenoxi)carboniloxi)metil)piridinio;
    viii
    Figure imgf000037_0003
    xi. Yoduro de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridinio;
    xii. Yoduro de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio;
    xiii. Mesilato de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-carbamoilpiridinio;
    xiv. Mesilato de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio;
    xv. Mesilato de 1-((2-acetoxibenzoiloxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridinio;
    xix. Yoduro de 1-((2-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetoxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio;
    xxiv. Sulfonato de 1-((((6R,7R)-7-((E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetamido)-3-(metoximetil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io;
    xxv. Metanosulfonato de L(S)-1-((carboximetil)-4-metilpentilcarbamoiloxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio;
    xxvi. Yoduro de (S)-1-(carboximetil)-4-metilpentilcarbamoiloxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio; xxvii. Metanosulfonato de 1-((2-((E)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-((1S,8R)-5-(((3-(dimetilcarbamoil)piridinio-1 il)metoxi)carbonil)-7-oxo-4-vinil-2-tiabiciclo[4.2.0]oct-4-en 8-ilamino)-2-oxoetilidenaminooxi)acetoxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridinio;
    xliv. Metanosulfonato de (S)-1-((((2-(carboximetil)-4-metilpentil)carbamoil)oxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridin-1-io;
    xlv. Metanosulfonato de (S)-3-carbamoil-1-((((2-(carboximetil)-4-metilpentil)carbamoil)oxi)metil)piridin-1-io; xlvi. Metanosulfonato de (S)-1-(((aminometil)-5-metilhexanoil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io; xlvii. Metanosulfonato de (S)-1-(((aminometil)-5-metilhexanoil)oxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridin-1-io; xlviii. Metanosulfonato de (S)-1-(((aminometil)-5-metilhexanoil)oxi)metil)-3-carbamoilpiridin-1-io;
    xlix. Metanosulfonato de 3-(dimetilcarbamoil)-1-((((4-((1E,4z,6E)-5-hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxohepta-1,4,6-trien-1-il)-2-metoxifenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io;
    1. Metanosulfonato de 1-((((4-((1E,4Z,6E)-5-hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxohepta-1,4,6-trien-1-il)-2-metoxifenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(metil-carbamoil)piridin-1-io;
    li. Metanosulfonato de 3-carbamoiM-((((4-((1E,4Z,6E)-5-hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxohepta-1,4,6-trien-1-il)-2-metoxifenoxi)carbonil)metil)piridin-1-io;
    liv. Metanosulfonato de 1-((((1-carboxi-2-(3,4-dihidroxifenil)etil)carbamoil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io;
    lix. Mesilato de 1-((((4-acetamidofenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io;
    lxxiv. Mesilato de 3-(dimetilcarbamoil)-1-((2-(4-isobutilfenil)propanoiloxi)metil)piridinio;
    xxx. Yoduro de 1-(((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io;
    xxxi. Yoduro de 3-carbamoil-1-((((2,6-diisopropil-fenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io;
    1060. Yoduro de 1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(metoxicarbonil)piridin-1-io;
    1061. Yoduro de 3-carboxi-1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io;
    1069. Metanosulfonato de 3-((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)-1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io;
    1082. Metanosulfonato de 1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(metoxicarbonil)piridin-1-io; y 1083. Metanosulfonato de 3-carboxi-1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)piridin-1-io
    2. Los compuestos químicos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el compuesto químico se selecciona del grupo que consiste en:
    i. Metanosulfonato de 1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(dimetilcarbamoil)piridin-1-io; y ii. Yoduro de 1-((((2,6-diisopropilfenoxi)carbonil)oxi)metil)-3-(metilcarbamoil)piridin-1-io.
    3. Un procedimiento para obtener el compuesto químico novedoso de la fórmula 1 con propiedades químicas y biológicas mejoradas, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, al provocar una unión covalente de un agente modificador de la estructura
    Figure imgf000038_0001
    a un grupo funcional o a un heteroátomo de un sistema de anillos heterocíclicos en un FÁRMACO.
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