ES2940750T3

ES2940750T3 - Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores

Info

Publication number: ES2940750T3
Application number: ES19722310T
Authority: ES
Inventors: Liangxing Wu; Jingwei Li; Wenqing Yao
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2018-03-30
Filing date: 2019-03-29
Publication date: 2023-05-11
Anticipated expiration: 2039-03-29
Also published as: JP7372255B2; SI3774791T1; CN112135824A; IL277539A; HRP20230090T1; AU2019245288A1; AU2019245288C1; FI3774791T3; US20190300524A1; PL3774791T3; EP4212529A1; MD3774791T2; KR20210018204A; US20210380584A1; BR112020019700A2; CO2020013601A2; TW202003511A; SG11202009440WA; ECSP20069418A; PH12020551572A1

Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I'), métodos para usar los compuestos como inmunomoduladores y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. Los compuestos son útiles para tratar, prevenir o mejorar enfermedades o trastornos tales como cáncer o infecciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente solicitud se refiere a compuestos farmacéuticamente activos. La divulgación proporciona compuestos así como sus composiciones y su uso en métodos. Los compuestos modulan la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 y son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades, incluidas enfermedades infecciosas y cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] El sistema inmunitario juega un papel importante en el control y erradicación de enfermedades como el cáncer. Sin embargo, las células cancerosas a menudo desarrollan estrategias para evadir o suprimir el sistema inmunológico con el fin de favorecer su crecimiento. Uno de esos mecanismos es la alteración de la expresión de moléculas coestimuladoras y coinhibidoras expresadas en células inmunitarias (Postow et al., J. Clinical Oncology 2015, 1-9). El bloqueo de la señalización de un punto de control inmunitario inhibidor, como PD-1, ha demostrado ser una modalidad de tratamiento prometedora y eficaz.

[0003] La muerte celular programada-1 (PD-1), también conocida como CD279, es un receptor de superficie celular expresado en células T activadas, células T asesinas naturales, células B y macrófagos (Greenwald et al., Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548;Okazaki y Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). Funciona como un sistema de retroalimentación negativa intrínseco para prevenir la activación de las células T, lo que a su vez reduce la autoinmunidad y promueve la autotolerancia. Además, también se sabe que PD-1 desempeña un papel fundamental en la supresión de la respuesta de células T específicas de antígeno en enfermedades como el cáncer y la infección viral (Sharpe et al., Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al., J Clínica Oncol 2015, 1-9).

[0004] La estructura de PD-1 consiste en un dominio de tipo variable de inmunoglobulina extracelular seguido de una región transmembrana y un dominio intracelular (Parry et al., Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). El dominio intracelular contiene dos sitios de fosforilación ubicados en un motivo inhibidor basado en tirosina de inmunorreceptor y un motivo de cambio basado en tirosina de inmunorreceptor, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales mediadas por el receptor de células T. PD-1 tiene dos ligandos, Pd -L1 y PD-L2 (Parry et al., Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al., Nat Immunol 2001,2, 261-268), y difieren en sus patrones de expresión. La proteína PD-L1 se regula positivamente en los macrófagos y las células dendríticas en respuesta al tratamiento con lipopolisacáridos y GM-LCR, y en las células T y las células B tras la señalización del receptor de células T y del receptor de células B. PD-L1 también se expresa en gran medida en casi todas las células tumorales, y la expresión aumenta aún más después del tratamiento con IFN-^y(Iwai et al., PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al., Cancer Res 2004, 64(3): 1140-5). De hecho, se ha demostrado que el estado de expresión de PD-L1 en el tumor es pronóstico en múltiples tipos de tumores (Wang et al., Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al., Oncol Rep 2015; Sabatier et al., Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). La expresión de PD-L2, por el contrario, está más restringida y se expresa principalmente en células dendríticas (Nakae et al., J Immunol 2006, 177:566-73). La unión de PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 en las células T genera una señal que inhibe la producción de IL-2 e IFN-y, así como la proliferación celular inducida por la activación del receptor de células T (Carter et al., Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43, Freeman et al., J Exp Med 2000, 192(7):1027-34). El mecanismo implica el reclutamiento de fosfatasas SHP-2 o SHP-1 para inhibir la señalización del receptor de células T, como la fosforilación de Syk y Lck (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8, 239-245). La activación del eje de señalización de PD-1 también atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-0, que es necesaria para la activación de las vías NF-kB y AP1, y para la producción de citocinas como IL-2, IFN-y y t Nf (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8, 239-245;Carter et al., Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43;Freeman et al., J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).

[0005] Varias líneas de evidencia de estudios preclínicos en animales indican que PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunitarias. Se ha demostrado que los ratones deficientes en PD-1 desarrollan glomerulonefritis similar al lupus y miocardiopatía dilatada (Nishimura et al., Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura et al., Science 2001, 291:319-322). Usando un modelo LCMV de infección crónica, se ha demostrado que la interacción PD-1/PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras de células T CD8 específicas de virus (Barber et al., Nature 2006, 439, 682-7). Juntos, estos datos respaldan el desarrollo de un enfoque terapéutico para bloquear la cascada de señalización inhibidora mediada por PD-1 para aumentar o "rescatar" la respuesta de las células T. El documento WO2017087777 describe compuestos que modulan la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 y son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades, incluidas las enfermedades infecciosas y el cáncer.

[0006] Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos compuestos que bloqueen la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1.

RESUMEN

[0007] La presente descripción proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (I')

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisomero de la misma, en el que las variables constituyentes se definen en el presente documento.

[0008] La presente divulgación también proporciona un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en el que las variables constituyentes se definen en el presente documento.

[0009] La presente descripción proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

[0010] La presente descripción proporciona además un compuesto para uso en métodos de inhibición de la interacción PD-1/PD-L1, comprendiendo dicho método administrar a un paciente un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.

[0011] La presente descripción proporciona además un compuesto para uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción PD-1/PD-L1, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de los descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.

[0012] La presente descripción proporciona además un compuesto para usar en métodos para potenciar, estimular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un paciente, comprendiendo dicho método administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.

[0013] El objeto para el que se solicita la protección se define en las reivindicaciones. Cualquier referencia a una "divulgación" o una "forma de realización" que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones está presente únicamente con fines explicativos y no forma parte de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

I. Compuestos

[0014] La presente descripción proporciona, entre otros, compuestos de Fórmula (I'):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en el que:

el anillo A es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo;

X1 es N;

R1 es metilo o halo;

R2 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3-6-a NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos o heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos-alquilo C1-2-, en el que el heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos y el heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos heterocicloalquil-alquilo C^-cada uno tiene uno o dos heteroátomos como elementos del anillo seleccionados de O y N, y donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.2-, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos y heterocicloalquil-alquilo C1-2 de 4 a 6 elementos- de R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN y OH;

R3 se selecciona de (R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-ilo, (S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1 -ilo, (R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (S))-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (R)-2-hidroxi-2-metil1-etilamino, (S)-2-hidroxi-2-metil-etilamino, (R)-2-hidroxi-1-metil- etilamino y (S)-2-hidroxi-1-metil-etilamino; y

R4 es H o alquilo C1-3; y

R5 es C(O)OH, C(O)N(CHa)2, C(O)NH(CHa), o C(O)NH(CH2)2C(O)OH.

[0015] En algunas formas de realización, se proporcionan aquí compuestos de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en la que:

el anillo A es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo;

X1 es N;

R1 es metilo o halo;

R2 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.2-, OH,

NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos o heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos-alquilo C1-2-, en el que el heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos y el heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos heterocicloalquil-alquilo C^-cada uno tiene uno o dos heteroátomos como elementos del anillo seleccionados de O y N, y donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-2-, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos y heterocicloalquil-alquilo C1-2 de 4 a 6 elementos- de R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN y OH;

R3 se selecciona de (R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-ilo, (S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-ilo, (R)-3-hidroxipirrolidin-1 -ilo, (S))-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (R)-2-hidroxi-2-metil-etilamino, (S)-2-hidroxi-2-metil-etilamino, (R)-2-hidroxi-1-metil- etilamino y (S)-2-hidroxi-1-metil-etilamino; y

R4 es H o alquilo C1-3.

[0016] En algunas formas de realización, el anillo A es pirrolidinilo. En algunas formas de realización, el anillo A es piperidinilo. En otras formas de realización, el anillo A es piperidinilo.

[0017] En algunas formas de realización, el resto

se selecciona de 4-carboxipiperidin-1-ilo, 3-carboxipirrolidin-1-ilo, 3-metil-3-carboxipirrolidin-1-ilo, 4-(N,N-dimetilaminocarbonil)piperidin-1-ilo, 4-(N-metilaminocarbonil)piperidin-1-ilo y 4-(2-carboxietilaminocarbonil)piperidin-1-ilo, en los que la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula.

[0018] En algunas formas de realización, el resto

se selecciona de 4-carboxipiperidin-1 -ilo, 3-carboxipirrolidin-1-ilo y 3-metil-3-carboxipirrolidin-1-ilo, donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula.

[0019] En algunas formas de realización, el resto

es 4-carboxipiperidin-1-ilo, en el que la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula.

[0020] En algunas formas de realización, el resto es

3-carboxipirrolidin-1-ilo, en el que la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. En algunas formas de realización, el 3-carboxipirrolidin-1-ilo es (R)-3-carboxipirrolidin-1-ilo. En algunas formas de realización, el 3-carboxipirrolidin-1-ilo es (S)-3-carboxipirrolidin-1-ilo.

[0021] En algunas formas de realización, el resto

se selecciona de 4-(N,N-dimetilaminocarbonil)piperidin-1-ilo, 4-(N-metilaminocarbonil)piperidin-1-ilo y 4-(2-carboxietilaminocarbonil)piperidin-1 -ilo, donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula.

[0022] En algunas formas de realización, el resto

es 3-metil-3-carboxipirrolidin-1 -ilo, en el que la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. En algunas formas de realización, el 3-metil-3-carboxipirrolidin-1-ilo es (R)-3-metil-3-carboxipirrolidin-1-ilo. En algunas formas de realización, el 3-metil-3-carboxipirrolidin-1-ilo es (S)-3-metil-3-carboxipirrolidin-1 -ilo.

[0023] En algunas formas de realización, el resto

se selecciona de 4-carboxipiperidin-1-ilo, (R)-3-carboxipirrolidin-1 -ilo, (S)-3-carboxipirrolidin-1-ilo, (R)-3-metil-3-carboxipirrolidin-1-yl y (S)-3-metil-3-carboxipirrolidin-1-ilo, donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula.

[0024] En la invención reivindicada, X1 es N.

[0025] En algunas formas de realización, R1 es CH3 o Cl. En algunas formas de realización, R1 es CH3. En algunas formas de realización, R1 es halo (p. ej., F, Cl o Br). En algunas formas de realización, R1 es Cl.

[0026] En algunas formas de realización, R2 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi cicloalquilo C3-6-alquilo C1-2-, OH, NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo ^ - 4)2, 1-azetidinilo, azetidin-1-ilmetilo, 1-pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 1-piperidinilo o piperidin-1-ilmetilo, en el que el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.2-, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, 1-azetidinilo, azetidin-1-ilmetilo, 1-pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 1-piperidinilo y piperidin-1-ilmetilo de R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN y OH.

[0027] En algunas formas de realización, R2 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, OH, NH2, -NH-alquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2, en el que el alquilo C1-4, el alcoxi C1-4, -NH-alquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2 de R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN y OH.

[0028] En algunas formas de realización, R2 es cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.2-, 1-azetidinilo, azetidin-1-ilmetilo, 1-pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 1-piperidinilo o piperidin-1-ilmetilo, en el que cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.2-, 1-azetidinilo, azetidin-1-ilmetilo, 1-pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 1-piperidinilo y piperidin-1-ilmetilo de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN y OH.

[0029] En algunas formas de realización, R2 es metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, CHF2, CFH2, OCF3, OCHF2, OCH2F, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclohexilmetilo, OH, NH2, NHCH3, N (CH3)2, 1-azetidinilo, azetidin-1-ilmetilo, 1-pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 1-piperidinilo o piperidin-1-ilmetilo, en el que metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclohexilmetilo, NHCH3, N(CH3)2, 1-azetidinilo, azetidin-1-ilmetilo, 1-pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 1-piperidinilo y piperidin-1-ilmetilo de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN y OH.

[0030] En algunas formas de realización, R2 es metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, CHF2, CFH2, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH, NH2, NHCH3 o N(CH3)2, donde el metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, NHCH3 y N(CH3)2 de R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN y OH.

[0031] En algunas formas de realización, R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-azetidinilo, azetidin-1-ilmetilo, 1-pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 1-piperidinilo o piperidin-1-ilmetilo, donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-azetidinilo, azetidin-1-ilmetilo, 1-pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 1-piperidinilo y piperidin-1-ilmetilo de R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN y OH.

[0032] En algunas formas de realización, R2 es CH3, CF3, CHF2, CH(CH3)2, NH2, ciclopropilo o CH2OH.

[0033] En algunas formas de realización, R2 es alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN y OH.

[0034] En algunas formas de realización, R2 es alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4. En algunas formas de realización, R2 es CH3, CF3, CHF2 o CH(CH3)2. En algunas formas de realización, R2 es alquilo C1-4 como CH3 y CH(CH3)2. En algunas formas de realización, R2 es CH3. En algunas formas de realización, R2 es CH(CH3)2. En algunas formas de realización, R2 es haloalquilo C1-4 como CF3, CHF2 y CH2F. En algunas formas de realización, R2 es haloalquilo C1-4 como CF3 y CHF2. En algunas formas de realización, R2 es CF3. En algunas formas de realización, R2 es CHF2. En algunas formas de realización, R2 es CH2F.

[0035] En algunas formas de realización, R2 es NH2, NHCH3 o N(CH3)2, donde el NHCH3 y el N(CH3)2 de R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN y OH. En algunas formas de realización, R2 es NH2.

[0036] En algunas formas de realización, R2 es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo, en el que el ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo de R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN y OH. En algunas formas de realización, R2 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN y OH. En algunas formas de realización, R2 es ciclopropilo.

[0037] En algunas formas de realización, R3 es (R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-ilo o (S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-ilo. En algunas formas de realización, R3 es (R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo o (S)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo. En algunas formas de realización, R3 es (R)-2-hidroxi-2-metil-etilamino o (S)-2-hidroxi-2-metil-etilamino. En algunas formas de realización, R3 es (R)-2-hidroxi-1-metil-etilamino o (S)-2-hidroxi-1-metil-etilamino.

[0038] En algunas formas de realización, R4 es H o CH3. En algunas formas de realización, R4 es H. En algunas formas de realización, R4 es alquilo C1-3 como CH3.

[0039] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en el que R2, R3, R4 y el anillo A son como se describen en el presente documento.

[0040] En algunas formas de realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto de Fórmula III:

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en el que R2, R3 y el anillo A son como se describen en el presente documento.

[0041] En algunas formas de realización, el compuesto se selecciona de:

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidin-4-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(7-((l-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(7-((2-hidroxipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenilo-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(7-((-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(7-((-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(7-((-1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3-(7-((-2-hidroxipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2-dimetilbifenilo-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(7-((-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(7-((-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(7-((-3-hidroxi-3-metilpifolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(7-((-1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3-(7-((-2-hidroxipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2-dimetilbifenilo-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(7-((-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico; y

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(7-((-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico,

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.

[0042] En algunas formas de realización, el compuesto se selecciona de:

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-4-metilpiperidina-4-carboxílico;

1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-N,N-dimetilpiperidina-4-carboxamida;

1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida;

ácido 3-(1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxamido)propanoico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(2-ciclopropil-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido 1-((2-(3'-(2-amino-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenilo-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidin-4-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(2-(hidroximetil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.

[0043] En algunas formas de realización, el compuesto se selecciona de los ejemplos proporcionados en el presente documento.

[0044] Se aprecia además que ciertas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de formas de realización separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola forma de realización (mientras que las formas de realización están destinadas a combinarse como si estuvieran escritas en forma multidependiente). A la inversa, diversas características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola forma de realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por lo tanto, se contempla que las características descritas como formas de realización de los compuestos de fórmula (I) se pueden combinar en cualquier combinación adecuada.

[0045] En varios lugares de la presente especificación, ciertas características de los compuestos se describen en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que tal divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los elementos de tales grupos y rangos. p. ej., el término "alquilo C1-6" pretende específicamente describir individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.

[0046] El término "n-miembro", donde n es un número entero, típicamente describe el número de átomos que forman el anillo en un resto donde el número de átomos que forman el anillo es n. p. ej., piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 elementos, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 elementos, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 elementos y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 elementos.

[0047] En varios lugares de la presente especificación, se pueden describir variables que definen grupos de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. p. ej., -NR(CR'R")n- incluye tanto -NR(CR'R")n- como -(CR'R")nNR- y pretende divulgar cada una de las formas individualmente. Cuando la estructura requiera un grupo de enlace, se entiende que las variables de Markush enumeradas para ese grupo son grupos de enlace. p. ej., si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", entonces se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno de enlace o un grupo arileno, respectivamente.

[0048] El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente al hidrógeno como un "sustituyente" unido a otro grupo. El término "sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier nivel de sustitución, p. ej., mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, donde dicha sustitución está permitida. Los sustituyentes se seleccionan independientemente, y la sustitución puede ser en cualquier posición químicamente accesible. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por valencia. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado da como resultado una molécula químicamente estable. La frase "opcionalmente sustituido" significa sin sustituir o sustituido. El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, p. ej., oxo, puede reemplazar dos átomos de hidrógeno.

[0049] El término "Cn-m" indica un rango que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-6 y similares.

[0050] El término "alquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. El término "alquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace Ch reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas formas de realización, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a grupos químicos tales como metilo, etilo, N-propilo, isopropilo, N-butilo, tere-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como 2-metil-1 -butilo, N-pentilo, 3-pentilo, N-hexilo, 1 ,2 ,2 -trimetilpropilo y similares.

[0051] El término "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquenilo que tiene n a m carbonos. En algunas formas de realización, el resto alquenilo contiene de 2 a 6 , de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a etenilo, N-propenilo, isopropenilo, N-butenilo, sec-butenilo y similares.

[0052] El término "alquinilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces carbono-carbono triples. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas formas de realización, el resto alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.

[0053] El término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Un grupo alquileno corresponde formalmente a un alcano con dos enlaces CH reemplazados por puntos de unión del grupo alquileno al resto del compuesto. El término "alquileno Cn-m" se refiere a un grupo alquileno que tiene de na m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, entre otros, etano-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares.

[0054] El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en el que el grupo alquilo es como se define anteriormente. El término "alcoxi Cn-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene de n a m de carbonos. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (p. ej., N-propoxi e isopropoxi), t-butoxi y similares. En algunas formas de realización, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0055] El término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.

[0056] El término "carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)nH2.

[0057] El término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).

[0058] El término "ciano" o "nitrilo" se refiere a un grupo de fórmula -C=N, que también puede escribirse como -CN.

[0059] Los términos "halo" o "halógeno", usados solos o en combinación con otros términos, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas formas de realización, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl o Br. En algunas formas de realización, los grupos halo son F.

[0060] El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se han reemplazado por un átomo de halógeno. El término "haloalquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene de n a m átomos de carbono y de al menos uno hasta {2(n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas formas de realización, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos haloalquilo de ejemplo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CCh, CHCh, C2Cl5 y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.

[0061] El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo, donde el grupo haloalquilo es como se define anteriormente. El término "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

[0062] El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando se une al carbono, o se une a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo N-óxido. En algunas formas de realización, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes oxo (=O).

[0063] El término "sulfido" se refiere a un átomo de azufre como sustituyente divalente, que forma un grupo tiocarbonilo (C=S) cuando se une al carbono.

[0064] El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tienen (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados donde n es un número entero).

[0065] El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (p. ej., que tiene 2 anillos fusionados). El término "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, p. ej., fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. En algunas formas de realización, el grupo arilo es fenilo. En algunas formas de realización, el grupo arilo es naftilo.

[0066] El término "heteroátomo" utilizado en el presente documento incluye boro, fósforo, azufre, oxígeno y nitrógeno.

[0067] El término "heteroarilo" o "heteroaromático", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo monocíclico o policíclico aromático que tiene al menos un heteroátomo miembro del anillo seleccionado de boro, fósforo, azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas formas de realización, el anillo de heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 elementos de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, cualquier N formador de anillo en un resto heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene de 5 a 14 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 elementos del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene de 5 a 14 o de 5 a 10 átomos de anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 elementos de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 elementos del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo de cinco o seis elementos. En otras formas de realización, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de ocho elementos, nueve elementos o diez elementos. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a piridinilo (piridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo (incluyendo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- y 2,6-naftiridina), indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, imidazo[1,2-b]tiazolilo, purinilo y similares.

[0068] Un anillo heteroarilo de cinco elementos es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos en el anillo en el que uno o más (p. ej., 1,2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los ejemplos de heteroarilo en el anillo de cinco elementos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.

[0069] Un anillo heteroarilo de seis elementos es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos en el anillo en el que uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Ejemplos de heteroarilo en el anillo de seis elementos son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.

[0070] El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático (monocíclico, bicíclico o policíclico), que incluye grupos alquilo y alquenilo ciclados. El término "cicloalquilo Cn-m" se refiere a un cicloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono en los elementos del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono o policíclicos (p. ej., que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 carbonos formadores de anillos (C3-14). En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 14 elementos, de 3 a 10 elementos, de 3 a 6 elementos del anillo, de 3 a 5 elementos del anillo o de 3 a 4 elementos del anillo. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monocíclico C3-6. Los átomos de carbono formadores de anillos de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. En algunas formas de realización, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo cicloalquilo, p. ej., derivados de benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado se puede unir a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, biciclo[1,1,1]pentanilo, biciclo[2,1,1]hexanilo y similares. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

[0071] El término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema de anillo no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo, que tiene al menos al menos un heteroátomo miembro del anillo seleccionado independientemente de boro, nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo, y que tiene 4-14 elementos del anillo, 4-10 elementos del anillo, 4-7 elementos del anillo o 4-6 elementos del anillo. Incluidos dentro del término "heterocicloalquilo" están los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 elementos. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos o espirociclos mono o bicíclicos o policíclicos (p. ej., que tienen dos o tres anillos condensados o unidos). En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los átomos de carbono que forman el anillo y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido u otro enlace oxidado (p. ej., C(O), S(O), C(S) o S(O)2, N-óxido, etc.) o un átomo de nitrógeno puede cuaternizarse. El grupo heterocicloalquilo se puede unir a través de un átomo de carbono formador de anillo o un heteroátomo formador de anillo. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles enlaces. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo los restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo heterocicloalquilo, p. ej., derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado se puede unir a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxa-9-azaspiro[5,5]undecanilo, 1-oxa-8 azaspiro[4,5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tropanilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo y tiomorfolino.

[0072] En ciertos lugares, las definiciones o formas de realización se refieren a anillos específicos (p. ej., un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos se pueden unir a cualquier miembro del anillo siempre que no se exceda la valencia del átomo. p. ej., un anillo de azetidina puede estar unido en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de azetidin-3-ilo está unido en la posición 3.

[0073] Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser asimétricos (p. ej., tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, están destinados a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.

[0074] La resolución de mezclas racémicas de compuestos se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método incluye la recristalización fraccionada utilizando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccionada son, p. ej., ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (p. ej., formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1 ,2-diaminociclohexano y similares.

[0075] La resolución de mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elución en una columna rellena con un agente de resolución ópticamente activo (p. ej., dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de disolvente de elución adecuada puede ser determinada por un experto en la técnica.

[0076] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención tienen la configuración (R). En otras formas de realización, los compuestos tienen la configuración (S). En compuestos con más de un centro quiral, cada uno de los centros quirales del compuesto puede ser independientemente (R) o (S), a menos que se indique lo contrario.

[0077] Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares de cetona - enol, pares de amida -imídico, pares de lactama - lactima, pares de enamina - imina y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, p. ej., 1H- y 3H- imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1,2,4-triazol, iH - y 2H- isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estar bloqueadas estéricamente en una forma por sustitución apropiada.

[0078] Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. p. ej., los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la invención se pueden reemplazar o sustituir con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas formas de realización, el compuesto incluye al menos un átomo de deuterio. p. ej., uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden ser reemplazados o sustituidos por deuterio. En algunas formas de realización, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas formas de realización, el compuesto incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11 o 12 átomos de deuterio. Los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.

[0079] El término "compuesto", como se usa en el presente documento, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. El término también se refiere a los compuestos de las invenciones, independientemente de cómo se preparen, p. ej., sintéticamente, a través de un proceso biológico (p. ej., metabolismo o conversión enzimática), o una combinación de los mismos.

[0080] Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden encontrar junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (p. ej., hidratos y solvatos) o se pueden aislar. Cuando están en estado sólido, los compuestos descritos en este documento y sus sales pueden presentarse en varias formas y pueden, p. ej., tomar la forma de solvatos, incluidos los hidratos. Los compuestos pueden estar en cualquier forma de estado sólido, como un polimorfo o un solvato, por lo que, a menos que se indique claramente lo contrario, la referencia en la especificación a los compuestos y sales de los mismos debe entenderse que abarca cualquier forma de estado sólido del compuesto.

[0081] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención, o sus sales, se aíslan sustancialmente. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, p. ej., una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 %, al menos alrededor del 90 %, al menos alrededor del 95 %, al menos alrededor del 97 %, o al menos al menos alrededor del 99 % en peso de los compuestos de la invención, o sal de los mismos.

[0082] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales. sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable.

[0083] Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura de habitación", tal como se utilizan en este documento, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, p. ej., una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que la reacción se lleva a cabo, p. ej., a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.

[0084] La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto original formado, p. ej., a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (p. ej., metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), pág. 1418, Berge y col., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). En algunas formas de realización, los compuestos descritos en este documento incluyen las formas de N-óxido.

II. Síntesis

[0085] Los compuestos de la invención, incluidas las sales de los mismos, se pueden preparar usando técnicas conocidas de síntesis orgánica y se pueden sintetizar según cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles.

[0086] Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, p. ej., temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar los disolventes adecuados para un paso de reacción particular.

[0087] La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados, puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. La química de los grupos protectores se describe, p. ej., en Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; y Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., (Wiley, 2006).

[0088] Las reacciones se pueden controlar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. p. ej., la formación de productos se puede controlar por medios espectroscópicos, como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (p. ej., 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (p. ej., uV-visible), espectrometría de masas o métodos cromatográficos como cromatografía líquida de alto rendimiento (CLAR) o cromatografía en capa fina (TLC).

III. Usos de los compuestos

[0089] Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir la actividad de la interacción proteína/proteína PD-1/PDL1 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de PD-1 y las enfermedades y trastornos asociados con PD-L1, incluida su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80). En determinadas formas de realización, los compuestos de la presente divulgación, o sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, son útiles para la administración terapéutica para mejorar, estimular y/o aumentar la inmunidad en cáncer, infección crónica o sepsis, incluida la mejora de la respuesta a la vacunación. En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona compuestos para usar en un método para inhibir la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1. El método incluye administrar a un individuo o paciente un compuesto de fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas que se describen en este documento, o de un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este documento, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable. del mismo. Los compuestos de la presente descripción se pueden usar solos, en combinación con otros agentes o terapias o como adyuvante o neoadyuvante para el tratamiento de enfermedades o trastornos, que incluyen cáncer o enfermedades infecciosas. Para los usos descritos en el presente documento, puede usarse cualquiera de los compuestos de la descripción, incluidas cualquiera de sus formas de realización.

[0090] Los compuestos de la presente divulgación inhiben la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1, lo que da como resultado un bloqueo de la vía PD-1. El bloqueo de PD-1 puede mejorar la respuesta inmune a las células cancerosas y las enfermedades infecciosas en los mamíferos, incluidos los humanos. En algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona compuestos para usar en el tratamiento de un individuo o un paciente in vivo usando un compuesto de Fórmula (I) o una sal o estereoisómero del mismo de manera que se inhiba el crecimiento de tumores cancerosos. Un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales o estereoisómeros, puede usarse para inhibir el crecimiento de tumores cancerosos. Alternativamente, un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento, o un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una de sus sales o estereoisómeros, puede usarse junto con otros agentes o estándar. tratamientos contra el cáncer, como se describe a continuación. En una forma de realización, la presente descripción proporciona compuestos para usar en un método para inhibir el crecimiento de células tumorales in vitro. El método incluye poner en contacto las células tumorales in vitro con un compuesto de fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o de una de sus sales o estereoisómeros. En otra forma de realización, la presente descripción proporciona compuestos para uso en un método para inhibir el crecimiento de células tumorales en un individuo o paciente. El método incluye administrar al individuo o paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas que se describen en el presente documento, o de un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal o un estereoisómero del mismo.

[0091] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un compuesto para usar en un método para tratar el cáncer. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos de cánceres incluyen aquellos cuyo crecimiento se puede inhibir utilizando los compuestos de la descripción y los cánceres que normalmente responden a la inmunoterapia.

[0092] En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona un compuesto para usar en un método para potenciar, estimular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un paciente. El método incluye administrar al paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas que se describen en el presente documento, un compuesto o composición como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una de sus sales.

[0093] Los ejemplos de cánceres que se pueden tratar usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, entre otros, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario. cáncer, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, síndrome de Hodgkin enfermedad, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroides, cáncer de glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas, incluida la leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la infancia, linfocito c linfoma, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uretra, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma hipofisario, síndrome de Kaposi sarcoma, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluidos los inducidos por amianto, y combinaciones de dichos cánceres. Los compuestos de la presente divulgación también son útiles para el tratamiento de cánceres metastásicos, especialmente cánceres metastásicos que expresan PD-L1.

[0094] En algunas formas de realización, los cánceres tratables con compuestos de la presente descripción incluyen melanoma (p. ej., melanoma maligno metastásico, melanoma cutáneo), cáncer renal (p. ej., carcinoma de células claras), cáncer de próstata (p. ej., adenocarcinoma de próstata refractario a hormonas), cáncer de mama (p. ej., carcinoma invasivo de mama), cáncer de colon, cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas), cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (p. ej., carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello), cáncer urotelial (p. ej., cáncer de vejiga, cáncer de vejiga sin invasión muscular (NMIBC)) y cánceres con alta inestabilidad de microsatélites (MSIalto). Además, la divulgación incluye neoplasias malignas refractarias o recurrentes cuyo crecimiento puede inhibirse usando los compuestos de la divulgación.

[0095] En algunas formas de realización, los cánceres que son tratables usando los compuestos de la presente descripción incluyen, entre otros, tumores sólidos (p. ej., cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de riñón). cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc.), cánceres hematológicos (p. ej., linfoma, leucemia como la leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo LNH recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin o mieloma múltiple) y combinaciones de dichos cánceres.

[0096] En algunas formas de realización, los cánceres que se pueden tratar usando los compuestos de la presente descripción incluyen, entre otros, colangiocarcinoma, cáncer de las vías biliares, cáncer del tracto biliar, cáncer de mama triple negativo, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, leiomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Ewing, cáncer cerebral, tumor cerebral, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibroma, carcinoma de células basales, condrosarcoma, sarcoma epitelioide, cáncer ocular, cáncer de las trompas de Falopio, cáncer gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal, leucemia de células pilosas, cáncer intestinal, células de los islotes cáncer, cáncer oral, cáncer de boca, cáncer de garganta, cáncer de laringe, cáncer de labio, mesotelioma, cáncer de cuello, cáncer de cavidad nasal, cáncer ocular, melanoma ocular, cáncer pélvico, cáncer rectal, carcinoma de células renales, cáncer de glándula salival, cáncer de seno, espinal cáncer, cáncer de lengua, carcinoma tubular, cáncer de uretra y cáncer de ureteral.

[0097] En algunas formas de realización, los compuestos de la presente divulgación se pueden usar para tratar la enfermedad de células falciformes y la anemia de células falciformes.

[0098] En algunas formas de realización, las enfermedades e indicaciones que son tratables usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, entre otros, cánceres hematológicos, sarcomas, cánceres de pulmón, cánceres gastrointestinales, cánceres del tracto genitourinario, cánceres de hígado, cánceres de huesos, cánceres del sistema nervioso cánceres, cánceres ginecológicos y cánceres de piel.

[0099] Los cánceres hematológicos ejemplares incluyen linfomas y leucemias tales como leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia mielógena crónica (LMC), linfoma de células B grandes difusas (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo LNH recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin, enfermedades mieloproliferativas (p. ej., mielofibrosis primaria (MFP), policitemia vera (PV) y trombocitosis esencial (TE), síndrome de mielodisplasia (SMD), linfoma linfoblástico agudo de células T (T-LLA) y mieloma múltiple (MM).

[0100] Los sarcomas ejemplares incluyen condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdosarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma y teratoma.

[0101] Los cánceres de pulmón ejemplares incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (p. ej., NSCLC de células escamosas), cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, hamartoma condromatoso y mesotelioma.

[0102] Los cánceres gastrointestinales ejemplares incluyen cánceres de esófago (carcinoma, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma, adenocarcinoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) y cáncer colorrectal (p. ej., cáncer colorrectal adenocarcinoma).

[0103] Los cánceres ejemplares del tracto genitourinario incluyen cánceres de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma]), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) y testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma). En algunas formas de realización, el cáncer es un cáncer urológico (p. ej., carcinoma papilar de riñón, cáncer testicular de células germinales, carcinoma de células renales cromófobas, carcinoma renal de células claras o adenocarcinoma de próstata).

[0104] Los cánceres de hígado ejemplares incluyen hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular y hemangioma.

[0105] Los cánceres óseos ejemplares incluyen, p. ej., sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocronofoma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes

[0106] Ejemplos de cánceres del sistema nervioso incluyen cánceres de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) y de la médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), así como neuroblastoma y enfermedad de Lhermitte-Duclos.

[0107] Los cánceres ginecológicos ejemplares incluyen cánceres de útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico (cistoadenocarcinoma seroso, adenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores celulares de la granulosatecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) y trompas de Falopio (carcinoma).

[0108] Los cánceres de piel ejemplares incluyen melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas (p. ej., carcinoma cutáneo de células escamosas), sarcoma de Kaposi, lunares, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma y queloides y las indicaciones que son tratables usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a enfermedad de células falciformes (p. ej., anemia de células falciformes), cáncer de mama triple negativo (TNBC), síndromes mielodisplásicos, cáncer testicular, cáncer de vías biliares, cáncer de esófago y carcinoma urotelial.

[0109] El bloqueo de la vía de PD-1 con compuestos de la presente divulgación también se puede usar para tratar infecciones tales como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias. La presente descripción proporciona un compuesto para usar en un método para tratar infecciones tales como infecciones virales. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, una de sus sales. Los ejemplos de virus que causan infecciones tratables de acuerdo con la presente descripción incluyen, pero no se limitan a virus de la inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano, influenza, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus del síndrome respiratorio agudo severo, virus del ébola y virus del sarampión. En algunas formas de realización, los virus que provocan infecciones tratables de acuerdo con la presente descripción incluyen, entre otros, hepatitis (A, B o C), virus del herpes (p. ej., VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la influenza, flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus respiratorio sincitial, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, virus de la poliomielitis, virus de la rabia, virus JC, virus de la tuberculosis y de la encefalitis arboviral.

[0110] La presente descripción proporciona un compuesto para usar en un método para tratar infecciones bacterianas. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos no limitantes de bacterias patógenas que causan infecciones tratables de acuerdo con la divulgación incluyen clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera., tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.

[0111] La presente descripción proporciona un compuesto para usar en un método para tratar infecciones por hongos. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos no limitantes de hongos patógenos que causan infecciones tratables de acuerdo con la divulgación incluyen Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.

[0112] La presente descripción proporciona un compuesto para usar en un método para tratar infecciones parasitarias. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos no limitantes de parásitos patógenos que causan infecciones tratables de acuerdo con la descripción incluyen Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.

[0113] La presente descripción proporciona un compuesto para usar en un método para tratar enfermedades o trastornos neurodegenerativos. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos no limitativos de enfermedades o trastornos neurodegenerativos incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad priónica, las enfermedades de las neuronas motoras, la ataxia espinocerebelosa y la atrofia muscular espinal.

[0114] Se cree que los compuestos de Fórmula (I), o cualquiera de sus formas de realización, pueden poseer un perfil farmacológico satisfactorio y propiedades biofarmacéuticas prometedoras, tales como perfil toxicológico, propiedades metabólicas y farmacocinéticas, solubilidad y permeabilidad. Se entenderá que la determinación de las propiedades biofarmacéuticas apropiadas está dentro del conocimiento de un experto en la técnica, p. ej., la determinación de la citotoxicidad en células o la inhibición de ciertos objetivos o canales para determinar la toxicidad potencial.

[0115] Los términos "individuo" o "paciente", usados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluidos los mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente humanos.

[0116] La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que busca un investigador, veterinario, médico u otro médico.

[0117] Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; p. ej., inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; p. ej., mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.

[0118] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades mencionadas en el presente documento; p. ej., prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.

Terapias combinadas

[0119] El crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pueden verse afectados por la disfunción en múltiples rutas biológicas. Por tanto, puede ser útil combinar inhibidores de diferentes mecanismos, como inhibidores enzimáticos, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores de la dinámica de la cromatina o moduladores de las respuestas inmunitarias, para tratar dichas afecciones. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica involucrada en una vía de señalización dada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los medicamentos en una población celular o reducir la toxicidad del tratamiento.

[0120] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con una o más terapias para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer o las infecciones. Los ejemplos de enfermedades e indicaciones tratables con terapias combinadas incluyen las que se describen en este documento. Los ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y tumores no sólidos, tales como tumores líquidos, cánceres de la sangre. Los ejemplos de infecciones incluyen infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones por hongos o infecciones por parásitos. Por ejemplos, los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, BCL2, CDK, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HeR2, HER3, HER4, INS-R, IDH2, IGF-1R, LI-R, PDGFaR, PDGFpR, PI3K (alfa, beta, gamma, delta y múltiple o selectivo), CSF1R, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, PARP, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM quinasas (Axl, Mer, TyrO3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAI, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento de cáncer o infecciones. Los ejemplos no limitantes de inhibidores que se pueden combinar con los compuestos de la presente descripción para el tratamiento del cáncer y las infecciones incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, p. ej., pemigatinib (INCY54828), INCB62079), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, p. ej., ruxolitinib, baricitinib o itacitinib (ⁱN^cB39110)), un inhibidor de IDO (p. ej., epacadostat, NLG919 o B^mS-986205, MK7l62), un inhibidor de LSD1 (p. ej., INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de TDO, un inhibidor de PI3K-delta (p. ej., Parsaclisib (INCB50465) e INCB50797), un inhibidor de PI3K-gamma como el inhibidor selectivo de PI3K-gamma, un inhibidor de Pim (p. ej., INCB53914), un inhibidor de EGFR (también conocido como ErB-1 o HER-1; p. ej., erlotinib, gefitinib, vandetanib, orsimertinib, cetuximab, necitumumab o panitumumab), un inhibidor de VEGFR o bloqueador de vías (p. ej., bevacizumab, pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib, regorafenib, ponatinib, cabozantinib, axitinib, vandetanib, ramucirumab, lenvatinib, ziv-aflibercept), un inhibidor de PARP (p. ej., olaparib, rucaparib, veliparib, talazoparib o niraparib), un inhibidor de CSF1R, un receptor de tirosina quinasa TAM (Tyro-3, Axl y Mer), un antagonista del receptor de adenosina (p. ej., antagonista del receptor A2a/A2b), un inhibidor de HPK1, una quimiocina inhibidor del receptor (p. ej., inhibidor de c CR2 o CCR5), un inhibidor de la fosfatasa SHP1/2, un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) como un inhibidor de HDAC8, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucina, bromo e inhibidores de elementos extraterminales de la familia (p. ej., inhibidores de bromodominio o inhibidores BET como INCB54329 e INCB57643), un inhibidor de arginasa (INCB001158), un inhibidor de PARP (como rucaparib u olaparib), sitravatinib, una combinación de inhibidor de B-Raf e inhibidor de MEK (como encorafenib más binimetinib, dabrafenib más trametinib, o cobimetinib más vemurafenib), y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos.

[0121] En algunas formas de realización, los compuestos de la presente descripción se pueden combinar con un agonista de TLR7 (p. ej., imiquimod).

[0122] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar además en combinación con otros métodos para tratar cánceres, p. ej., mediante quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida a tumores, terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Los ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citocinas (p. ej., interferones, GM-LCR, G-LCR, IL-2), inmunoterapia c RS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, anticuerpo biespecífico o multiespecífico, conjugado de anticuerpo y fármaco, transferencia de células T adoptivas, agonistas de los receptores Toll, agonistas de STING, agonistas de RIG-I, viroterapia oncolítica e inmunomodulando moléculas pequeñas, incluyendo talidomida o inhibidor de JAK1/2, inhibidor de PI3K8 y similares. Los compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más fármacos anticancerosos, como un agente quimioterapéutico. Los ejemplos de quimioterapéuticos incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bleomicina, bortezomib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, dromostanolonanato, eculitinib, propiozumab, epilorubicina estramustina, etopósido fosfato, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfacan 2a, irinote, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, let rozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrasa pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, sunitinib maleato, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, tras tretinoína, uracilo mostaza, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato.

[0123] Otro(s) agente(s) anticancerígeno(s) incluyen agentes terapéuticos de anticuerpos tales como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras tales como CTLA-4 (p. ej., ipilimumab), 4-1BB (p. ej., urelumab, utomilumab), anticuerpos contra PD- 1 y PD-L1, o anticuerpos frente a citoquinas (lL-10, TGF-p, etc.). Los ejemplos de anticuerpos contra PD-1 y/o PD-L1 que pueden combinarse con compuestos de la presente divulgación para el tratamiento de cáncer o infecciones tales como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias incluyen, entre otros, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab y SHR-1210.

[0124] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer o las infecciones. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios ejemplares incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios tales como CBL-B, CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocido como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-Ha, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, TIGIT, CD112R, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas formas de realización, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimulante seleccionada de CD27, CD28, CD40, Ic Os , OX40, GITR y CD137. En algunas formas de realización, la molécula del punto de control inmunitario es una molécula del punto de control inhibidor seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas formas de realización, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.

[0125] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-LI o un anticuerpo anti-CTLA-4.

[0126] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, p. ej., un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab.

[0127] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, p. ej., un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.

[0128] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, p. ej., un anticuerpo antiCTLA-4. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab o tremelimumab.

[0129] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, p. ej., un anticuerpo antiLAG3. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016, LAG525 o INCAGN2385.

[0130] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de T iM3, p. ej., un anticuerpo antiTIM3. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-TIM3 es INCAGN2390, MBG453 o TSR-022.

[0131] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, p. ej., un anticuerpo antiGITR. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-GITR es TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 o MEDI1873.

[0132] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de OX40, p. ej., un anticuerpo anti-OX40 o una proteína de fusión OX40L. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998 o BMS-986178. En algunas formas de realización, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.

[0133] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar además en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos.

[0134] Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento, un compuesto como se menciona en cualquiera de los reivindicaciones y descritos en este documento, o sus sales pueden combinarse con otro agente inmunogénico, como células cancerosas, antígenos tumorales purificados (incluyendo proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citocinas inmunoestimulantes. Los ejemplos no limitativos de vacunas tumorales que pueden usarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, tales como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citoquina GM-LCR.

[0135] Los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento, un compuesto mencionado en cualquiera de las reivindicaciones y descrito en el presente documento, o sus sales pueden usarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunas formas de realización, las células tumorales se transducen para expresar GM-LCR. En algunas formas de realización, las vacunas contra tumores incluyen proteínas de virus implicados en cánceres humanos tales como virus del papiloma humano (VPH), virus de la hepatitis (VHB y VHC) y virus del sarcoma del herpes de Kaposi (KHSV). En algunas formas de realización, los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con antígenos específicos de tumores tales como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas formas de realización, los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en el presente documento, o sus sales pueden combinarse con la inmunización de células dendríticas para activar potentes respuestas antitumorales.

[0136] Los compuestos de la presente divulgación se pueden usar en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que se dirigen a células efectoras que expresan el receptor Fe alfa o Fe gamma a células tumorales. Los compuestos de la presente descripción también se pueden combinar con péptidos macrocíclicos que activan la capacidad de respuesta inmunitaria del huésped.

[0137] Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético.

[0138] Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento, un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o sus sales pueden usarse en combinación con vacunas, para estimular la respuesta inmunitaria a los patógenos, toxinas y autoantígenos. Los ejemplos de patógenos para los que este enfoque terapéutico puede ser particularmente útil incluyen patógenos para los que actualmente no existe una vacuna eficaz o patógenos para los que las vacunas convencionales no son completamente eficaces. Estos incluyen, entre otros, VIH, Hepatitis (A, B y C), Influenza, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.

[0139] Los virus que causan infecciones tratables de acuerdo con la presente descripción incluyen, entre otros, virus del papiloma humano, influenza, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, síndrome respiratorio agudo severo virus, virus del ébola, virus del sarampión, virus del herpes (p. ej., VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus respiratorio sincitial, virus de la parotiditis, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.

[0140] Las bacterias patógenas que causan infecciones tratables de acuerdo con la divulgación incluyen, pero no se limitan a clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.

[0141] Los hongos patógenos que causan infecciones tratables de acuerdo con la divulgación incluyen, pero no se limitan a Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.

[0142] Los parásitos patógenos que causan infecciones tratables de acuerdo con la divulgación incluyen, pero no se limitan a Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.

[0143] Cuando se administra más de un agente farmacéutico a un paciente, se pueden administrar simultáneamente, por separado, secuencialmente o en combinación (p. ej., para más de dos agentes).

IV. Formulación, formas de dosificación y administración

[0144] Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente descripción se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, la presente descripción proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas que se describen en el presente documento, un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de sus formas de realización. y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar por una variedad de vías, dependiendo de si se indica un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y en las membranas mucosas, incluida la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (p. ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluido por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o; o intracraneal, p. ej., en administración tratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo, o puede ser, p. ej., mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.

[0145] Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la presente descripción o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, la composición es adecuada para administración tópica. Al preparar las composiciones de la invención, el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho vehículo en forma de, p. ej., una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), ungüentos que contienen, p. ej., hasta al 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, ovulos, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

[0146] Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede ajustar mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, p. ej., aproximadamente 40 mesh.

[0147] Los compuestos de la invención se pueden moler utilizando procedimientos de molienda conocidos, como la molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de tabletas y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica, véase, p. ej., el documento WO 2002/000196.

[0148] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.

[0149] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina silicificada comprende alrededor del 98 % de celulosa microcristalina y alrededor del 2 % de dióxido de silicio p/p.

[0150] En algunas formas de realización, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un componente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y óxido de polietileno. En algunas formas de realización, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas formas de realización, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas formas de realización, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K4M (p. ej., Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (p. ej., Methocel K00LV™). En algunas formas de realización, el óxido de polietileno es óxido de polietileno WSR 1105 (p. ej., Polyox WSR 1105™).

[0151] En algunas formas de realización, se usa un proceso de granulación en húmedo para producir la composición. En algunas formas de realización, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.

[0152] Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más generalmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

[0153] Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (p. ej., al menos grado alimentario nacional, generalmente al menos grado analítico y más típicamente al menos grado farmacéutico). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente bajo los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. p. ej., las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o completamente cumplimiento de todas las normas de buenas prácticas de fabricación de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.

[0154] El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosificación y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada generalmente la determinará un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.

[0155] La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar según, p. ej., el uso particular para el que se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio del médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (p. ej., hidrofobicidad) y la vía de administración. p. ej., los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.

[0156] Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo normalmente se dispersa uniformemente por toda la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, p. ej., aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.

[0157] Las tabletas o píldoras de la presente invención se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. p. ej., el comprimido o píldora puede comprender un dosificador interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que su liberación se retrase. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

[0158] Las formas líquidas en las que los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden incorporar para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo aceite, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.

[0159] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una máscara facial, tienda de campaña o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.

[0160] Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más vehículos convencionales. En algunas formas de realización, los ungüentos pueden contener agua y uno o más vehículos hidrofóbicos seleccionados de, p. ej., parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilen glicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes, p. ej., monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina-PEG y alcohol cetilestearílico. Los geles se pueden formular usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes tales como, p. ej., glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas formas de realización, las formulaciones tópicas contienen al menos aproximadamente 0,1, al menos aproximadamente 0,25, al menos aproximadamente 0,5, al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 2 o al menos aproximadamente 5 % en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas se pueden envasar adecuadamente en tubos de, p. ej., 100 g que están opcionalmente asociados con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, p. ej., psoriasis u otra afección de la piel.

[0161] La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado patológico que se esté tratando, así como del criterio del médico tratante, dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente y similares.

[0162] Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o se pueden esterilizar por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.

[0163] La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar según, p. ej., el uso particular para el que se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (p. ej., hidrofobicidad) y la vía de administración. p. ej., los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.

V. Compuestos marcados y métodos de ensayo

[0164] Los compuestos de la presente descripción pueden ser útiles además en investigaciones de procesos biológicos en tejidos normales y anormales. Así, otro aspecto de la presente invención se relaciona con compuestos marcados de la invención (radiomarcados, fluorescentes, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de imagen sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la proteína PD-1 o PD-L1 en muestras de tejido, incluido el humano, y para identificar ligandos de PD-L1 mediante la inhibición de la unión de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de unión de PD-1/PD-L1 que contienen dichos compuestos marcados.

[0165] La presente invención incluye además compuestos sustituidos isotópicamente de la descripción. Un compuesto "sustituido isotópicamente" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica o número de masa diferente, p. ej., una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica. o número de masa típicamente encontrado en la naturaleza (es decir, que ocurre naturalmente). Debe entenderse que un compuesto "radiomarcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un isótopo que es radiactivo (p. ej., un radionúclido). Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen, entre otros, 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. p. ej., para ensayos de competición y marcaje de proteína PD-L1 in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S o generalmente serán más útiles. Para aplicaciones de radioimagen, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente los más útiles.

[0166] En algunas formas de realización, el radionúclido se selecciona del grupo que consta de 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.

[0167] Específicamente, un compuesto marcado de la invención se puede usar en un ensayo de selección para identificar y/o evaluar compuestos. p. ej., un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse por su capacidad para unirse a una proteína PD-L1 monitoreando su variación de concentración cuando se pone en contacto con la proteína PDL1, a través del seguimiento del marcaje. p. ej., un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una proteína PD-L1 (es decir, un compuesto estándar). En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a la proteína PD-L1 se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de detección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. En consecuencia, se controla la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y así se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.

VI. Kits

[0168] La presente descripción también incluye kits farmacéuticos útiles, p. ej., en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de PD-L1, incluida su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80)., como cáncer o infecciones, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o cualquiera de sus formas de realización. Dichos kits pueden incluir además uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como, p. ej., recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. Instrucciones, ya sea como prospectos o etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que se administrarán, también se pueden incluir en el kit pautas para la administración y/o pautas para mezclar los componentes.

[0169] Las siguientes abreviaturas pueden usarse aquí: ac. (acuoso); br (ancho); d (doblete); dd (doblete de dobletes); DCM (diclorometano); DMF (W,A/-dimetilformamida); Et (etilo); EtOAc (acetato de etilo); g (gramo(s)); h (hora(s)); CLAR (cromatografía líquida de alta resolución); Hz (hercios); J (constante de acoplamiento); CLEM (cromatografía líquida espectrometría de masas); m (multiplete); M (molar); EM (espectrometría de masas); Me (metilo); MeCN (acetonitrilo); MeOH (metanol); mg (miligramo(s)); mín. (minutos)); mL (mililitro(s)); mmol (milimol(es)); nM (nanomolar); RMN (espectroscopia de resonancia magnética nuclear); Ph (fenilo); ta (temperatura ambiente), s (singlete); t (triplete o terciario); TBS (terc-butildimetilsililo); terc (terciario); tt (triplete de tripletes); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); mg (microgramo(s)); mL (microlitro(s)); pM (micromolar); % en peso (porcentaje en peso).

[0170] La invención se describirá con mayor detalle a modo de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que se pueden cambiar o modificar para producir esencialmente los mismos resultados. Se ha encontrado que los compuestos de los Ejemplos inhiben la actividad de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 según al menos un ensayo descrito en el presente documento.

EJEMPLOS

[0171] A continuación se proporcionan procedimientos experimentales para compuestos de la invención reivindicada y compuestos de referencia. CLEM preparativa de acceso abierto La purificación de algunos de los compuestos preparados se realizó en sistemas de fraccionamiento dirigido por masas de Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el software de control para la operación de estos sistemas se han descrito en detalle en la literatura. Véase, p. ej., Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; y Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.

Ejemplo 1

Ácido (Rj-1-((7-ciano-2-(3'-(7-((3-hidroxipirroNdm-1-N)metM)-2-metNpi^Ndo[3,2-d]pinmidm-4-Nammo)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxMico

[0172]

Paso 1: 3-doro-4-hidroxi-5-nitrobenzoato de metilo

[0173]

[0174] A una solución de 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo (Alfa Aesar, #A512389: 10,0 g, 53,6 mmol) en ácido acético (20,0 mL) se añadió una mezcla de ácido acético (20,0 mL) y ácido nítrico (4,72 ml, 112 mmol) gota a gota a 0 °C. Luego se retiró el baño de hielo y la mezcla espesa se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se añadió un volumen igual de agua a la suspensión de reacción a 0 °C. La mezcla se filtró y se lavó con agua fría. Se obtuvo un sólido amarillo como producto deseado sin purificación adicional. CL-EM calculado para CaHyClNOs (M+H)+: m/z = 232,0; encontrado 232,0.

Paso 2: 3-amino-5-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo

[0175]

[0176] Se hidrogenó 3-cloro-4-hidroxi-5-nitrobenzoato de metilo (2,08 g, 8,98 mmol) a presión ambiente de hidrógeno usando paladio sobre carbono (10 % en peso, 0,57 g, 0,539 mmol) en acetato de etilo (15 mL) durante 1 h. La suspensión resultante se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con EtOAc y el solvente se eliminó a presión reducida para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con MeOH/DCM 0 %-10 %). CL-EM calculado para CaHgClNOa (M+H)+: m/z = 202,0; encontrado 202,0.

Paso 3: 2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-dorobenzo[d]oxazol-5-caroxilato de metilo

[0177]

[0178] Una mezcla de 3-amino-5-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo (1,04 g, 5,16 mmol), 3-bromo-2-metilbenzaldehído (AstaTech, #52940: 0,98 g, 4,92 mmol) en EtOH (25 mL) se colocó en un vial y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla se concentró. El residuo se volvió a disolver en cloruro de metileno (25 mL) y se añadió diclorodicianoquinona (1,12 g, 4,92 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con una solución acuosa de Na2S2O3 y una solución de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo bruto se usó directamente sin purificación adicional. CL-EM calculado para C-^H-^BrClNOa (M+H)+: m/z = 380,0; encontrado 379,9.

Paso 4: (2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[dJ[oxazol-5-il)metanol

[0179]

[0180] A una solución de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo (395,0 mg, 1,04 milimoles) en DCM (1,0 M, 2,08 ml, 2,08 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla se calentó lentamente hasta 0 °C. A continuación, la mezcla se inactivó con EtOAc y DCM, seguido de solución acuosa de sal de Rochell. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 antes de filtrar a través de una capa corta de Celite para eliminar los sólidos. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna (eluyendo con MeOH/DCM, 0-5 %). CL-EM calculado para C-i5H-i2BrClNO2 (M+H)+: m/z = 352,0; encontrado 352,0.

Paso 5: (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol

[0181]

[0182] Una mezcla de (2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)metanol (113 mg, 0,322 mmol), bis(pinacolato)diboro (98 mg, 0,386 mmol), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) aducto de diclorometano (26,3 mg, 0,032 mmol) y acetato de potasio anhidro (79 mg, 0,804 mmol) en 1,4-dioxano (3,5 mL) se purgó con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. El crudo se diluyó con DCM y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (eluyendo con EtOAc/Hexanos, 0-40 %). CL-EM calculado para C2H24BClNO4 (M+H)+: m/z = 400,2; encontrado 400,2.

Paso 6: 5-(hidroximetil)-2-(2-metil-3-(4, 4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrílo

[0183]

[0184] Una mezcla agitada de (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilo)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (1,08 g, 2,63 mmol), cianuro de zinc (0,253 g, 2,11 mmol) y metanosulfonato(2-di-t-butilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladio(II) (0,171 g, 0,211 mmol) en THF (5,27 mL) y agua (5,27 ml) a t.a. se desgasificó y se volvió a llenar con N2 tres veces. Se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con THF mientras estaba caliente. Se enfrió a ta y se filtró para eliminar el sólido insoluble. El filtrado se concentró al vacío. Luego se añadió acetonitrilo. La suspensión resultante se filtró y se lavó con acetonitrilo. El sólido se recogió y se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C22H24BN2O4 (M+H)+: m/z = 391,2; encontrado: 391,2.

Paso 7: 5-formil-2-(2-metil-3-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo

[0185]

[0186] A una solución de 5-(hidroximetil)-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (1,51 g, 3,68 mmol) en DCM (16,4 mL) y DMF (2,0 mL) se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,49 g, 5,70 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla bruta se inactivó con Na2S2O3 saturado y NaHCO3 saturado. La mezcla se extrajo tres veces con DCM. La fase orgánica se combinó, se secó y se filtró. El filtrado se concentró. Se añadió éter dietílico al residuo para formar una suspensión, que se filtró para dar el aldehído deseado. CLEM calculado para C22H22BN2O4 (M+H)+: m/z = 389,2; encontrado 389,2.

Paso 8: 7-bromo-N-(3-doro-2-metilfenil)-2-metilpirído[3,2-d]pirímidin-4-amina

[0187]

[0188] A una mezcla de 7-bromo-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (Combi-Blocks, cat#ST-6117: 175 mg, 0,729 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (332 mg, 1,46 mmol) y N,N-dietilanilina (174 pl, 1,09 mmol) en acetonitrilo (3,6 mL) se añadió cloruro de fosforilo (408 pl, 4,37 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h. A continuación, la reacción se enfrió a ta. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se usó directamente.

[0189] Se añadió al residuo anterior en 2-propanol (3,6 ml) 3-cloro-2-metilanilina (113 mg, 0,800 mmol) y ácido metanosulfónico (47,2 pl, 0,727 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. A continuación, la reacción se enfrió a ta. La mezcla se inactivó cuidadosamente con solución ac. de NaHCO3, extraída con DCM. Las soluciones de DCM combinadas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-70 %/hexanos). CL-Em calculado para C15H13BrClN4 (M+H)+: m/z = 363,0; encontrado 363,0.

Paso 9: N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-metil-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[0190]

[0191] Una mezcla de 7-bromo-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (250 mg, 0,687 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3, 2-dioxaborolano (159 mg, 1,03 mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (79 mg, 0,069 mmol) y fosfato de potasio (365 mg, 1,72 mmol) en terc-butanol (3,4 mL) y agua (3,4 mL) se purgó con N2 y se selló. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C17H-i6ClN4 (M+H)+: m/z = 311,2; encontrado 311,2.

Paso 10: 4-(3-doro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidina-7-carbaldehído

[0192]

[0193] Se cargó un vial con N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-metil-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (214 mg, 0,689 mmol), THF (5,5 mL), una barra agitadora y agua (1,4 mL). A esta solución se añadió peryodato de sodio (736 mg, 3,44 mmol) seguido de tetróxido de osmio (4 % p/p en agua, 270 ml, 0,034 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. A continuación, la mezcla se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C16H14CIN4O (M+H)+: m/z = 313,1; encontrado 313,1.

Paso 11: (R)-1-((4-(3-doro-2-metilfenilamino)-2-metilpirído[3,2-d]pirímidin-7-il)metil)pirrolidin-3-ol

[0194]

[0195] Una mezcla de 4-((3-cloro-2-metilfenil)amino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidina-7-carbaldehído (215 mg, 0,687 mmol) y (R)-pirrolidin-3-ol (71,9 mg, 0,825 mmol) en DCM (4,6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (219 mg, 1,03 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con solución ac. de NH4OH, extraída por DCM. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, la solución de DCM se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (0-12 % de MeOH/DCM) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C20H23CIN5O (M+H)+: m/z = 384,2; encontrado 384,2.

Paso 12: (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidmxipirmlidin-1-il)metil)-2-metilpirído[3,2-d]pirímidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo

[0196]

[0197] Una mezcla de (R)-1-((4-((3-cloro-2-metilfenil)amino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidin-3-ol (229 mg, 0,597 mmol), 5-formil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Paso 7: 255 mg, 0,657 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (47,0 mg, 0,060 mmol) y fosfato de potasio (317 mg, 1,493 mmol) en agua (1,0 mL) y 1,4-dioxano (5,0 mL) se purgó con N2 y luego se selló. La reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y H2O. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un residuo crudo, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C36H32N7O3 (M+H)+: m/z = 610,3; encontrado 610,4.

Paso 13: Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenilo-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico

[0198] Una mezcla de (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (16 mg, 0,026 mmol) y piperidin-4-carboxilato de terc-butilo (9,7 mg, 0,052 mmol) en DCM (500 pL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (16,7 mg, 0,079 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se trató con ácido trifluoroacético (404 pl, 5,25 mmol) y se agitó a ta durante 30 min. Después de evaporar los volátiles, el residuo se diluyó en MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar la sal de TFA deseada. CL-EM calculado para C42H43N8O4 (M+H)+: m/z = 723,3; encontrado 723,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 9,08 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 8,19 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,48 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,59 -4,41 (m, 3H), 3,76 -3,20 (m, 6 H), 3,09 -2,90 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,48 (s, 1H), 2,39 -2,25 (m, 1H), 2,14 -2,02 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,96 -1,86 (m, 1H), 1,80 -1,68 (m, 2H).

Ejemplo 2

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico

[0199]

Paso 1: (R)-1-((4-(3-doro-2-metilfenilamino)-2-metilpirído[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-ol

[0200]

[0201] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos como se describe para el Ejemplo 1, Paso 11 con (R)-3-metilpirrolidin-3-ol reemplazando (R)-pirrolidin-3-ol. CL-EM calculado para C21H2sClNsO (M+H)+: m/z = 398,2; encontrado 398,2.

Paso 2: (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxi-3-metilpirmlidin-1-il)metil)-2-metilpirído[3,2-d]pirímidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo

[0202]

[0203] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 12 con (R)-1 -((4-(3-cloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-ol (Paso 1) reemplazando (R)-1-((4-(3-cloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidin-3-ol en CL-EM calculado para C37H34N7O3 (M+H)+: m/z = 624,3; encontrado 624,3.

Paso 3: Ácido (R)-1-((7-dano-2-(3'-(7-((3-hidmxi-3-metilpirmlidin-1-il)metil)-2-metilpirído[3,2-d]pirímidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico

[0204] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para Ejemplo 1, Paso 13 con (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Paso 2 ) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para Ca3H45NsO4 (M+H)+: m/z = 737,4; encontrado 737,4.

Ejemplo 3

Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidin-4-carboxílico

[0205]

Paso 1: (S)-1-((4-(3-doro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirímidin-7-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-ol

[0206]

[0207] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos como se describe para el Ejemplo 1, Paso 11 con (S)-3-metilpirrolidin-3-ol reemplazando (R)-pirroMdin-3-ol. CL-EM calculado para C21H25CIN5O (M+H)+: m/z= 398,2; encontrado 398,2.

Paso 2: (S)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxi-3-metilpirmlidin-1-il)metil)-2-metilpirído[3,2-d]pirímidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrílo

[0208]

[0209] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 12 con (S)-1 -((4-(3-cloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-ol (Paso 1) reemplazando (R)-1-((4-(3-cloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidin-3-ol. CL-EM calculado para C37H34N7O3 (M+H)+: m/z = 624,3; encontrado 624,3.

Paso 3: Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(1-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidin-4-carboxílico

[0210] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 13 con (S)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Paso 2 ) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C43H45N8O4 (M+H)+: m/z = 737,4; encontrado 737,4.

Ejemplo 4

Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-((1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico

[0211]

Paso 1: (S)-2-((4-(3-doro-2-metilfenilamino)-2-metilpirído[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)propan-1-ol

[0212]

[0213] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 11 con (S)-2- aminopropan-1-ol reemplazando (R)-pirrolidin-3-ol. CL-EM calculado para C19H23CIN5O (M+H)+: m/z = 372,2; encontrado 372,2.

Paso 2: (S)-5-formil-2-(3'-(7-((1-hidroxipropan-2-ilamino)melhilo)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3- il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo

[0214]

[0215] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 12 con (S)-2-((4-(3-cloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)propan-1-ol (Paso 1) reemplazando (R)-1-((4-(3-cloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidin-3-ol. Cl-EM calculado para C35H32N7O3 (M+H)+: m/z = 598,3; encontrado 598,3.

Paso 3: Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-((1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpindo[3,2-d]pinmidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidin-4-carboxílico

[0216] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 13 con (S)-5-formil-2-(3'-(7-((1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Paso 2) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C41H43N8O4 (M+H)+: m/z = 711,3; encontrado 711,3.

Ejemplo 5

Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-((2-hidroxipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico

[0217]

Paso 1: (S)-1-((4-(3-doro-2-metilfenilamino)-2-metilpirído[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)propan-2-ol

[0218]

[0219] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 11 con (S)-1-aminopropan-2-ol en sustitución de (R)-pirrolidin-3-ol. CL-EM calculado para C19H23CIN5O (M+H)+: m/z = 372,2; encontrado 372,2.

Paso 2: (S)-5-formil-2-(3'-(7-((2-hidroxipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo

[0220]

[0221] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 12 con (S)-1-((4-(3-cloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)propan-2-ol (Paso 1) en sustitución de (R)-1-((4-(3-cloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidin-3-ol. CL-EM calculado para C35H32N7O3 (m H)+: m/z = 598,3; encontrado 598,3.

Paso 3: Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-((2-hidroxipropilamino)metil)-2-metilpindo[3,2-d]pinmidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidin-4-carboxílico

[0222] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 13 con (S)-5-formil-2-(3'-(7-((2-hidroxipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenilo-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Paso 2) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C41H43N8O4 (M+H)+: m/z = 711,3; encontrado 711,3. Ejemplo 6

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico

[0223]

[0224] Una mezcla de (R^-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 1, Paso 12: 16 mg, 0,026 mmol), ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (6,0 mg, 0,052 mmol) y trietilamina (7,3 ml, 0,052 mmol) en DCM (500 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (16,69 mg, 0,079 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en MeOH y después se purificó mediante CLAR preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C41H41N8O4 (M+H)+: m/z = 709,3; encontrado 709,3.

Ejemplo 7

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico

[0225]

[0226] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 6 con (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 2, Paso 2) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. Cl-EM calculado para C42H43N8O4 (M+H)+: m/z = 723,3; encontrado 723,3.

Ejemplo 8

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico

[0227]

[0228] Este compuesto fue preparado usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 6 con (S)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 3, Paso 2) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-2-metilpirido[3,2 d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. Cl-EM calculado para C42H43N8O4 (M+h )+: m/z = 723,3; encontrado 723,3.

Ejemplo 9

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico

[0229]

[0230] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a descrito para el Ejemplo 6 con (S)-5-formil-2-(3'-(7-((1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 4, Paso 2) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il) benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. Cl-EM calculado para C40H41N8O4 (M+H)+: m/z = 697,3; encontrado 697,3.

Ejemplo 10

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((S)-2-hidroxipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico

[0231]

[0232] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 6 con (S)-5-formil-2-(3'-(7-((2-hidroxipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 5, Paso 2) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. Cl-EM calculado para C40H41N8O4 (M+H)+: m/z = 697,3; encontrado 697,3.

Ejemplo 11

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico

[0233]

[0234] Una mezcla de (R^-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 1, Paso 12: 16 mg, 0,026 mmol), ácido (r )-3-metilpirrolidina-3-carboxílico (6,8 mg, 0,052 mmol) y trietilamina (7,3 j L, 0,052 mmol) en DCM (500 j L) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (16,7 mg, 0,079 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en MeOH y después se purificó mediante CLAR preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C42H43N8O4 (M+H)+: m/z = 723,3; encontrado 723,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 9,87 (s, 1H), 8,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,21 (dt, J = 6,3, 3,6 Hz, 1H), 3,87 - 3,80 (m, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 2H), 3,72 -3,66 (m, 1H), 2,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 9,6, 6,1 Hz, 1H), 2,65 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 2,62 -2,54 (m, 2H), 2,48 -2,46 (m, 6 H), 2,46 -2,43 (m, 1H), 2,38 (dd, J = 9,6, 3,5 Hz, 1H), 2,33 -2,26 (m, 2H), 2,05 -1,99 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,60 -1,50 (m, 2H), 1,24 (s, 3H).

Ejemplo 12

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico

[0235]

[0236] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 11 con (Rj-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 2, Paso 2) reemplazando (Rj-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. Cl-EM calculado para C43H45N8O4 (M+h )+: m/z = 737,4; encontrado 737,4.

Ejemplo 13

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico

[0237]

[0238] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 11 con (S)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 3, Paso 2) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. Cl-EM calculado para C43H45N8O4 (M+h )+: m/z = 737,4; encontrado 737,4.

Ejemplo 14

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico

[0239]

[0240] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 11 con (S)-5-formil-2-(3'-(7-((1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 4, Paso 2) reemplazando (R)-5-formil-2-(3-((7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. Cl-EM calculado para C41H43N8O4 (M+H)+: m/z = 711,3; encontrado 711,3.

Ejemplo 15

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((S)-2-hidroxipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico

[0241]

[0242] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 11 con (S)-5-formil-2-(3'-(7-((2-hidroxipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7 carbonitrilo (Ejemplo 5, Paso 2) reemplazando (R^-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol -7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. Cl-EM calculado para C41H43N8O4 (M+h )+: m/z = 711,3; encontrado 711,3.

Ejemplo 16

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirim idina-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-y|)metil)piperidina-4-carboxílico

[0243]

Paso 1: 7-cromo-2-(difluorometil)-4H-pirido[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona

[0244]

[0245] Una mezcla de ácido 3-amino-5-bromopicolínico (PharmBlock cat#PB0554: 645 mg, 2,97 mmol) y anhídrido 2,2-difluoroacético (4,14 g, 23,8 mmol) se agitó a 60 °C durante 3 h. Después de enfriar a ta, los volátiles se eliminaron por rotavap y bomba de alto vacío. El residuo se usó directamente para el siguiente paso. CL-EM calculado para C8H4BrF2N2O2 (M+H)+: m/z = 276,9; encontrado 277,0.

Paso 2: 7-bromo-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ol

[0246]

[0247] Una mezcla de 7-bromo-2-(difluorometil)-4H-pirido[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona (801 mg, 2,89 mmol) e hidróxido de amonio ac. (8,0 ml, 28 %) en un tubo de vidrio de pared gruesa se selló y se agitó a 85 °C durante 2 h. Después de enfriar a ta, la solución se evaporó y el residuo se volvió a diluir con CH3CN y tolueno. La suspensión se evaporó nuevamente y el residuo se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C8H5BrF2N3O (M+H)+: m/z = 276,0; encontrado 276,0.

Paso 3: 7-bromo-N-(3-doro-2-metilfenit)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[0248]

[0249] A una mezcla de 7-bromo-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (producto bruto del Paso 2: 750 mg, 2,72 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (1238 mg, 5,43 mmol) y N,N-dietilanilina (648 ml, 4,08 mmol) en acetonitrilo (13,6 mL) se añadió cloruro de fosforilo (1,52 ml, 16,3 mmol). La mezcla se agitó a 75 °C durante 2 h. A continuación, la reacción se enfrió a ta. Los volátiles se eliminaron a presión reducida.

[0250] A una solución de 3-cloro-2-metilanilina (409 mg, 2,89 mmol) y 7-bromo-4-cloro-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina (el residuo anterior) en Se añadió 2-propanol (14,4 mL) y ácido metanosulfónico (188 ml, 2,89 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. A continuación, la reacción se enfrió a ta. La mezcla se inactivó cuidadosamente con una solución acuosa de NaHCO3. Los precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al aire. Los sólidos se usaron directamente para el siguiente paso. CL-EM calculado para C15HnBrClF2N4 (M+H)+: m/z = 399,0; encontrado 399,0.

Paso 4: N-(3-doro-2-metilfenil)-2-(difluorometil)-7-vinilpirído[3,2-d]pirimidin-4-amina

[0251]

[0252] Una mezcla de 7-bromo-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (841 mg, 2,10 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinilo-1,3,2-dioxaborolano (537 pl, 3,16 mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (243 mg, 0,21 mmol) y fosfato de potasio (1117 mg, 5,26 mmol) en terc-butanol (7,0 ml) y Se purgó agua (7,0 ml) con N2 y luego se agitó a 100 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un residuo bruto, que se purificó mediante cromatografía flash (0-30 % EtOAc/DCM). CL-EM calculado para C17H14C F 2N4 (M+H)+: m/z = 347,1; encontrado 347,1.

Paso 5: 4-(3-doro-2-metilfenilamino)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina-7-carbaldehído

[0253]

[0254] Se cargó un vial con N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(difluorometil)-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (195 mg, 0,562 mmol), THF (4,5 ml), una barra agitadora y agua (1,1 mL). A esta solución se añadió peryodato de sodio (601 mg, 2,81 mmol) seguido de tetróxido de osmio (4 % p/p en agua, 221 ml, 0,028 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. A continuación, la mezcla se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C16H12C F 2N4O (M+H)+: m/z = 349,1; encontrado 349,1.

Paso 6: (R)-1-((4-(3-doro-2-metilfenilamino)-2-(difluorometil)pirído[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidin-3-ol

[0255]

[0256] Una mezcla de 4-((3-doro-2-metilfenil)amino)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina-7-carbaldehído (101 mg, 0,290 mmol) y (R)-pirrolidin-3-ol (30,3 mg, 0,348 mmol) en DCM (1931 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (92 mg, 0,434 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con NH4OH solución ac. y extraído por DCM. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, la solución de DCM se concentró hasta obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía flash (0-12 % de MeOH/DCM). CL-EM calculado para C20H21C F 2N5O (M+H)+: m/z = 420,1; encontrado 420,2.

Paso 7: (R)-2-(3'-(2-(difluoromelhilo)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)melhilo)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrilo

[0257]

[0258] Una mezcla de (R)-1-((4-((3-cloro-2-metilfenilo)amino)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidin-3-ol (34,4 mg, 0,082 mmol), 5-formil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 1, Paso 7: 35 mg, 0,090 mmol), cloro (2-dicidohexNfosfino-2',4',6'-triisopropiM,1'-bifenN)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (6,5 mg, 8,2 mmol) y fosfato de potasio (43,5 mg, 0,205 mmol) en agua (140 mL) y 1,4-dioxano (690 mL) se purgó con N2 y luego se selló. La reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y H2O. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un residuo crudo, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. CL-EM calculado para C36H30F2N7O3 (M+H)+: m/z = 646,2; encontrado 646,3.

Paso 8: Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico

[0259] Una mezcla de (R)-2-(3'-((2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (9,5 mg, 0,015 mmol) y piperidin-4-carboxilato de terc-butilo (5,45 mg, 0,029 mmol) se agitó a ta durante 2 h. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (9,36 mg, 0,044 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadió a la mezcla ácido trifluoroacético (300 mL) y se agitó durante 30 min. Los volátiles se evaporaron y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C42H41F2N8O4 (M+H)+: m/z = 759,3; encontrado 759,6. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 810,63 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J =7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 54,5 Hz, 1H), 4,85 - 4,65 (m, 2H), 4,58 - 4,40 (m, 3H), 3,74 - 3,00 (m, 8H), 2,78 -2,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,32 -1,91 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 1,79 -1,67 (m, 1H).

Ejemplo 17

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico

[0260]

[0261] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos como se describe para el Ejemplo 6 con (R)-2-(3'-((2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenM]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 16, Paso 7) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrotidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C41H39F2N8O4 (M+H)+: m/z = 745,3; encontrado 745,3.

Ejemplo 18

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirim idin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico

[0262]

[0263] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 11 con (R)-2-(3'-((2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 16, Paso 7) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C42H41F2N8O4 (M+H)+: m/z = 759,3; encontrado 759,6.

Ejemplo 19

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico

[0264]

Paso 1: (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(tri fluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo

[0265]

[0266] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares (Paso 1-7) como se describe para el Ejemplo 16 con anhídrido trifluoroacético reemplazando el anhídrido 2,2-difluoroacético en el Paso 1. CL -EM calculado para C36H29F3N7O3 (M+H)+: m/z = 664,2; encontrado 664,2.

Paso 2: Ácido (R)-1-((7-dano-2-(3'-(7-((3-hidmxipirmlidin-1-il)metil)-2-(trifluommetil)pirído[3,2-dlpirímidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidin-4-carboxílico

[0267] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 13 con (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Paso 1) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C42H40F3N8O4 (M+H)+: m/z = 777,3; encontrado 777,3.

Ejemplo 20

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirim idin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzold]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico

[0268]

[0269] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos como se describe para el Ejemplo 6 con (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 19, Paso 1) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-e M calculado para C41H38F3N8O4 (M+H)+: m/z = 763,3; encontrado 763,3.

Ejemplo 21

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirim idin-4-ilamino)-2,2 ' -dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico

[0270]

[0271] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 11 con (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 19, Paso 1) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C42H40F3N8O4 (M+H)+: m/z = 777,3; encontrado 777,3.

Ejemplo 22

Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico

[0272]

[0273] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 6 con ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico reemplazando al ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico y (R)-2-(3'-((2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 16, Paso 7) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C41H39F2N8O4 (M+H)+: m/z = 745,3; encontrado 745,3.

Ejemplo 23

Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico

[0274]

[0275] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 6 con ácido (S)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico reemplazando al ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico y (R)-2-(3'-((2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 16, Paso 7) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C42H41F2N8O4 (M+H)+: m/z = 759,3; encontrado 759,3.

Ejemplo 24

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirim idina-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-4-metilpiperidina-4-carboxílico

[0276]

[0277] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos como se describe para el Ejemplo 16 con 4-metilpiperidina-4-carboxilato de terc-butilo reemplazando piperidin-4-carboxilato de terc-butilo en el Paso 8. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C43H43F2N8O4 (M+H)+: m/z = 773,3; encontrado 773,3. Ejemplo 25

(R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirim idina-4-ilamino)-2,2'-dimetMbifeml-3-M)benzo[d]oxazol-5-M)metM)-N,N-dimetMpiperidma-4-carboxamida

[0278]

[0279] A una solución de ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-((2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico (Ejemplo 16 : 7,0 mg, 9,22 mmol), se añadió dimetilamina (2,0 M en metanol, 0,014 mL) y N,N-diisopropiletilamina (5 ml, 0,028 mmol) en DMF (0,3 mL) HATU (7,0 mg, 0,018 mmol). Después de agitarse a ta durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C44H46F2N9O3 (M+H)+: m/z = 786,4; encontrado 786,4.

Ejemplo 26

(R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirim idina-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida

[0280]

[0281] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares como se describe para el Ejemplo 25 con solución de metilamina reemplazando la solución de dimetilamina. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C43H44F2N9O3 (M+H)+: m/z = 772,4; encontrado 772,3.

Ejemplo 27

Ácido (R)-3-(1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirim idin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxamido)propanoico

[0282]

[0283] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 25 con 3-aminopropanoato de terc-butilo en sustitución de la solución de dimetilamina. Después de la formación del enlace amida, la mezcla de reacción se trató con ácido trifluoroacético (0,5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C45H46F2N9O5 (m H)+: m/z = 830,4; encontrado 830,3.

Ejemplo 28

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-ciclopropil-7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirim idin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[dloxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico

[0284]

Paso 1: (R)-2-(3'-(2-ddopropil-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirído[3,2-d]pirímidin-4-ilamino)-2,2'-dimelilbifenil-3-il)-5-formilbenzo [d]oxazol-7-carbonitrilo

[0285]

[0286] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares (Paso 1-7) como se describe para el Ejemplo 16 con anhídrido ciclopropanocarboxílico reemplazando el anhídrido 2,2-difluoroacético en el Paso 1. CL-EM calculado para C38H34N7O3 (M+H)+: m/z = 636,3; encontrado 636,4.

Paso 2: Ácido (R)-1-((7-dano-2-(3'-(2-ddopropil-7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirído[3,2-d]pirímidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico

[0287] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 6 con (R)-2-(3'-(2-ciclopropil-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Paso 1) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C43H43N8O4 (M+H)+: m/z = 735,3; encontrado 735,3.

Ejemplo 29

Ácido (R)-1-((2-(3'-(2-amino-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirim idin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico

[0288]

Paso 1: N (7-bromo-4-oxo-3,4-dihidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamida

[0289]

[0290] Una mezcla de 3-amino-5-bromopicolinamida (1,88 g, 8,70 mmol) y clorhidrato de cloruro carbamimídico (1,30 g, 11,31 mmol) en sulfolano (5,44 mL) y dimetilsulfona (5,44 mL) se agitó en un vial sellado a 165 °C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó cuidadosamente con agua para formar una suspensión. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó al aire y se usó directamente sin purificación adicional. La mezcla del sólido anterior (685 mg, 2,84 mmol) y anhídrido acético (13,4 mL) se agitó a 115 °C durante 8 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un material crudo, que se usó directamente para el siguiente paso. CL-EM calculado para CgHsBrN4O2 (M+H)+: m/z = 283,0; encontrado 283,0.

Paso 2: 7-bromo-N-(3-doro-2-metilfenil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina

[0291]

[0292] A una mezcla de N-(7-bromo-4-oxo-3,4-dihidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamida (201 mg, 0,710 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (323 mg, 1,420 mmol) y N,N-dietilanilina (169 ml, 1,065 mmol) en acetonitrilo (3,5 mL) se añadió POCI3 (397 ml, 4,26 mmol). La mezcla se agitó a 75 °C durante 2 h. A continuación, la reacción se enfrió a ta. Los volátiles se eliminaron a presión reducida.

[0293] A una solución de 3-cloro-2-metilanilina (100 mg, 0,710 mmol) y N-(7-bromo-4-cloropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamida (el residuo anterior) en 2-propanol (3549 mL) se añadió ácido metanosulfónico (46,1 pl, 0,710 pMol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. A continuación, la reacción se enfrió a ta. La mezcla se inactivó cuidadosamente con una solución acuosa de NaHCO3. Los precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al aire. Los sólidos se usaron directamente para el siguiente paso. CL-EM calculado para C-MH-^BrClN (M+H)+: m/z = 364,0; encontrado 364,0.

Paso 3: (R)-1-((2-amino-4-(3-doro-2-metilfenilamino)pirído[3,2-d]pirímidin-7-il)metil)pirrolidin-3-ol

[0294]

[0295] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares (Paso 4-6) como se describe para el Ejemplo 16 con 7-bromoN-(3-cloro-2-metilfenil)pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diamina reemplazando 7-bromo-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina en el Paso 4. CL-EM calculado para C-igH22ClN6O (M+H)+: m/z = 385,2; encontrado 385,2.

Paso 4: 1-((7-ciano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxilato de terc-butilo

[0296]

[0297] Una mezcla de 5-formil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Ejemplo 1, Paso 7: 684 mg, 1,76 mmol) y terc-butilo piperidin-4-carboxilato (392 mg, 2,11 mmol) en DCM (7,0 mL) se agitó a ta durante 2 h. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (560 mg, 2,64 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con solución ac. de NH4OH y extraído por DCM. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, la solución de DCM se concentró hasta obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía flash (0-20 % de EtOAc/Hexanos). CL-EM calculado para C32H4BN3O5 (M+H)+: m/z = 558,3; encontrado 558,3.

Paso 5: Ácido (R)-1-((2-(3'-(2-amino-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico

[0298] Una mezcla de (R)-1-((2-amino-4-((3-cloro-2-metilfenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidin-3-ol (33,9 mg, 0,088 mmol), 1-((7-ciano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metilo)piperidin-4-carboxilato de terc-butilo (54 mg, 0,097 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (6,9 mg, 8,8 mmol) y fosfato de potasio (46,7 mg, 0,22 mmol) en agua (150 mL) y 1,4-dioxano (750 mL) se purgó con N2 y luego se agitó a 100 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y H2O. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM tres veces. La capa orgánica se combinó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un residuo bruto. El residuo se disolvió en DCM (1 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (1,0 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó mediante CLAR p re p a ra tiva (pH = 2, a ce to n itr ilo /a g u a T F A ) para d a r el p ro du c to de se a d o com o sa l de TFA . C L -E M ca lcu la d o para C ⁴¹H ⁴²N ⁹O ⁴(M+H)+: m /z = 724 ,3 ; e n co n tra d o 724,4.

Ejemplo 30

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirim idin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico

[0299]

Paso 1: (R)-1-((4-(3-doro-2-metilfenilamino)-2-(difluommetil)pirido[3,2-d]pirímidin-7-il)metil)-3-metilpirmlidin-3-ol

[0300]

[0301] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 16, Paso 6 con (R)-3-metilpirrolidin-3-ol reemplazando (R)-pirrolidin-3-ol. CL-EM calculado para C21H23C F 2N5O (M+H)+: m/z = 434,2; encontrado 434,2.

Paso 2: Ácido (R)-1-((7-dano-2-(3'-(2-(difluommetil)-7-((3-hidmxi-3-metilpirmlidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperídin-4-carboxílico

[0302] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares como se describe para el Ejemplo 29 con (R)-1-((4-(3-cloro-2-metilfenilamino)-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-ol (Paso 1) reemplazando (R)-1-((2-amino-4-(3-cloro-2-metil fenilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidin-3-ol en el Paso 5. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por prep-CLAR (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C43H43F2N8O4 (M+H)+: m/z = 773,3; encontrado 773,3.

Ejemplo 31

Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico

[0303]

[0304] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 30 con (S)-3-metilpirrolidin-3-ol reemplazando (R)-3-metilpirrolidin-3-ol. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con M eO H y luego se pu rificó po r C L A R p re p a ra tiva (pH = 2, a c e to n itr ilo /a g u a T F A ) para d a r el p ro du c to de se a d o com o sal de T FA . C L -E M ca lcu la d o para C ⁴³H ⁴³F²N ⁸O ⁴(M+H)+: m /z = 773 ,3 ; en co n tra d o 773,3.

Ejemplo 32

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(hidroximetil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidina-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico

[0305]

Paso 1: 7-bromo-2-(hidroximetil)pirído[3,2-d]pirímidin-4(3H)-ona

[0306]

[0307] A una solución de 3-amino-5-bromopicolinamida (142 mg, 0,657 mmol) en THF se anadió acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (90 mg, 0,66 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la CLEM mostró que la reacción se había completado. Luego se añadió agua lentamente a la mezcla. Los precipitados se filtraron y recogieron, se lavaron con una pequeña cantidad de agua y CH3CN. Después del secado al aire, el sólido se usó directamente.

[0308] Se agitó una mezcla del sólido anterior e hidróxido de amonio (solución acuosa, 28 %, 1,7 ml, 12,04 mmol) en un tubo de vidrio grueso a 85 °C durante 2 h. Después de enfriar a ta, la solución se evaporó y el residuo se volvió a diluir con CH3CN y tolueno. La suspensión se evaporó nuevamente y el residuo se usó para el siguiente paso sin más purificación. Cl-EM calculado para CsH7BrN3O2 (M+H)+: m/z = 256,0; encontrado 256,1.

Paso 2: 7-bromo-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona

[0309]

[0310] A una solución de 7-bromo-2-(hidroximetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (185 mg, 0,722 mmol) e imidazol (73,8 mg, 1,084 mmol) en DMF (4817 mL) se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (120 mg, 0,795 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. A continuación, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-20 %/Hexanos) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C-MH2-iBrN3O2Si (M+H)+: m/z = 370,1; encontrado 370,1.

Paso 3: 7-bromo-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-N-(3-cloro-2-metilfenil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

[0311]

[0312] A una mezcla de 7-bromo-2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona (201 mg, 0,54 mmol) y DIEA (190 ml, 1,09 mmol) en Se añad¡ó DCM (2,2 mL) a cloruro de metanosulfon¡lo (85 ml, 1,09 mmol) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a ta durante 3 h. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó a la mezcla 3-cloro-2-met¡lan¡l¡na (100 mg, 0,71 mmol) y la mezcla correspond¡ente se ag¡tó ad¡c¡onalmente a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se d¡luyó con DCM y luego se lavó con agua. La soluc¡ón de DCM se secó sobre MgSO4 y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (EtOAc al 0-40 %/hexanos). CL-EM calculado para C2-iH27BrClN4OS¡ (M+H)+: m/z = 493,1; encontrado 493,1.

Paso 4: Ácido (R)-1-((2-(3'-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)-7-danobenzo[d]oxazol-5-il)metil)piperídina-4-carboxílico

[0313]

[0314] Este compuesto se preparó usando proced¡m¡entos s¡m¡lares (Pasos 9-13) como se descr¡be para el Ejemplo 1 con 7-bromo-2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)-N-(3-cloro-2-met¡lfen¡l)p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na-4-am¡na (Paso 3) reemplazando 7-bromo-N-(3-cloro-2-met¡lfen¡l)-2-met¡lp¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na. Una vez completada, la soluc¡ón de reacc¡ón se usó d¡rectamente para el s¡gu¡ente paso. CL-EM calculado para C48H57NsO5S¡ (M+H)+: m/z = 853,4; encontrado 853,4.

Paso 5: Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(hidroximetil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico

[0315] A la soluc¡ón de reacc¡ón anter¡or (Paso 4) se le añad¡ó tr¡h¡drofluoruro de tr¡et¡lam¡na (411 ml, 60 equ¡v.) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó ad¡c¡onalmente a esta temperatura durante 1 hora. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se diluyó con MeOH y luego se pur¡f¡có por CLAR preparat¡va (pH = 2, aceton¡tr¡lo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C42H43N8O5 (M+H)+: m/z = 739,3; encontrado 739,5.

Ejemplo de referencia 33

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-6-metil-1,7-naftiridina)-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico

[0316]

Paso 1: 5-bromo-N-terc-butil-3-(2-oxopropil)picolinamida

[0317]

[0318] A una solución de diisopropilamina (3,42 ml, 24,0 mmol) en THF (10 mL) se le añadió butiMitio (2,5 M en hexano, 12,79 ml, 32,0 mmol) a -40 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 5 min. Luego se añadió una solución de 5-bromo-N-(terc-butil)-3-metilpicolinamida (2,71 g, 10,0 mmol) en THF (2 mL). La reacción se agitó a -40 °C durante 30 min antes de calentar hasta -10 °C. A continuación, la mezcla anterior se añadió a acetato de etilo (1,17 ml, 12,0 mmol) en THF (6 mL) a -40 °C con agitación. Después de la adición, la reacción se agitó más y se calentó lentamente hasta -10 °C. A continuación, la reacción se detuvo agregando solución ac. de NH4CL A continuación, la mezcla se extrajo tres veces con DCM. La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía flash utilizando EtOAc/Hexanos (0-25 %) para dar el producto deseado. Cl-EM calculado para C13H1sBrN2O2 (M+H)+: m/z = 313,1; encontrado 313,1.

Paso 2: 3-bromo-6-metil-1,7-naftiridin-8-ol

[0319]

[0320] Una mezcla de 5-bromo-N-(terc-butil)-3-(2-oxopropil)picolinamida (716 mg, 2,29 mmol) y acetato de amonio (1762 mg, 22,86 mmol) en ácido acético (1,8 mL) se calentó hasta 108 °C y se agitó a esta temperatura durante 12 h. La reacción se enfrió a ta. Se añadió agua para formar un precipitado. La suspensión se filtró y los sólidos se recogieron para su uso directo. CL-EM calculado para CgH8BrN2O (M+H)+: m/z = 239,0; encontrado 239,1.

Paso 3: (R)-1-((8-(3-doro-2-metilfenilamino)-6-metil-1, 7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol

[0321]

[0322] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares (Pasos 3-6) como se describe para el Ejemplo 16 con 3-bromo-6-metil-1,7-naftiridin-8-ol (Paso 2) reemplazando 7-bromo-2-(difluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ol. CL-EM calculado para C2-iH24ClN4O (M+H)+: m/z = 383,2; encontrado 383,3.

Paso 4: (R)-5-formil-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-6-metil-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2’-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo

[0323]

[0324] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Paso 12 con (R)-1 -((8-(3-cloro-2-metilfenilamino)-6-metil-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirroMdin-3-ol (Paso 3) reemplazando (R)-1-((4-(3-cloro-2-metilfenilamino)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)pirroMdin-3-ol. CL-EM calculado para C37H33N6O3 (M+H)+: m/z = 609,3; encontrado 609,4.

Paso 5: Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-6-metil-1,7-naftiridina)-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico

[0325] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 6 con (R)-5-formil-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-6-metil-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Paso 4) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metilo)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C42H42N7O4 (M+H)+: m/z = 708,3; encontrado 708,3.

Ejemplo de referencia 34

Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(6-(difluorometil)-3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico

[0326]

Paso 1: (R)-2-(3'-(6-(difluorometil)-3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[djoxazol-7-carbonitrilo

[0327]

[0328] Este compuesto se preparó usando procedimientos similares (Pasos 1-4) como se describe para el Ejemplo 33 con 2,2-difluoroacetato de metilo reemplazando acetato de etilo. CL-EM calculado para C37H31F2N6O3 (M+H)+: m/z = 645,2; encontrado 645,2.

Paso 2: Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(6-(difluorometil)-3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico

[0329] Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares como se describe para el Ejemplo 11 con (R)-2-(3'-(6-(difluorometil)-3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrilo (Paso 1) reemplazando (R)-5-formil-2-(3'-((7-((3-hidroxipirrolidina-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MeOH y luego se purificó por CLAR preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como sal de TFA. CL-EM calculado para C43H42F2N7O4 (M+H)+: m/z = 758,3; encontrado 758,3.

Ejemplo A. Ensayo de unión de PD-1/PD-L1 de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF)

[0330] Los ensayos se realizaron en una placa de poliestireno negra estándar de 384 pocillos con un volumen final de 20 |jL. Los inhibidores primero se diluyeron en serie en DMSO y luego se agregaron a los pocillos de la placa antes de agregar otros componentes de la reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 1 %. Los ensayos se llevaron a cabo a 25°C en tampón PBS (pH 7,4) con Tween-20 al 0,05 % y BSA al 0,1 %. La proteína PD-L1 humana recombinante (19-238) con una etiqueta His en el extremo C-terminal se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5229). La proteína PD-1 humana recombinante (25-167) con etiqueta Fc en el C-terminal también se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5257). Las proteínas PD-L1 y PD-1 se diluyeron en el tampón de ensayo y se añadieron 10 jL al pocillo de la placa. Las placas se centrifugaron y las proteínas se preincubaron con inhibidores durante 40 minutos. La incubación fue seguida por la adición de 10 jL de tampón de detección HTRF complementado con anti-IgG humana marcada con criptato de europio (PerkinElmer-AD0212) específica para Fc y anticuerpo anti-His conjugado con SureLight®-Aloficocianina (APC, PerkinElmer-AD0059H). Después de la centrifugación, la placa se incubó a 25 °C durante 60 min. antes de leer en un lector de placas PHERAstar FS (relación 665nm/620nm). Las concentraciones finales en el ensayo fueron - PD1 3 nM, PDL1 10 nM, IgG antihumana de europio 1 nM y anti-His-aloficocianina 20 nM. La determinación de CI50 se realizó ajustando la curva de actividad de control porcentual frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el software GraphPad Prism 5,0.

Ejemplo B. Ensayo de fosfatasa que contiene el dom inio (SHP) de la región 2 de homología de Src

[0331] Se mantuvieron células U20S/PD-L1 (DiscoveRx Corporation) en medio 5A de McCoy con la adición de FBS al 10 %, 0,25 jg/m l de puromicina. Después de retirar los medios de cultivo, el medio celular se reemplazó con medio de ensayo (medio RPMI1640 con FBS al 1 %). Luego se agregaron las células U20S/PD-L1 en una placa de ensayo de fondo transparente negra de 384 pocillos (CELLCOAT® Tissue Culture Plates, Greiner Bio-One) a 5000 células por pocillo en 20 j l de medio de ensayo. Los compuestos de prueba se prepararon por dilución en serie en DMSO y primero se transfirieron 125 nL de compuesto al pocillo de la placa REMP 384 (Thermofisher) mediante el manipulador de líquidos ECHO (Labcyte), seguido de la adición de 27,5 jL de medio de ensayo. Se transfirieron 5 jL/pocillo de compuestos en el medio de ensayo a la placa de células con DMSO al 0,05 % en el ensayo final a 0,25 mM. Se cultivaron células Jurkat-PD-1-SHP (DiscoveRx Corporation) en medio RPMI1640 complementado con FBS al 10 %, 250 jg/m l de higromicina B, 500 jg/m l de G418. Después de reemplazar los medios de cultivo con medio de ensayo, se dispensaron en cada pocillo 5000 células Jurkat-PD-1-SHP en 20 ml. La placa de ensayo se incubó a 37 °C, CO2 al 5 % durante 2 horas antes de agregar 2,5 j l del reactivo PathHunter 1 (DiscoveRx Corporation) a cada pocillo. La placa de ensayo se agitó durante 1 min a 350 rpm en la oscuridad seguido de la adición de 10 j l de reactivo PathHunter 2 (DiscoveRx Corporation). La señal quimioluminiscente se registró con un lector TopCount (Perkin Elmer) después de la incubación a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pocillos con DMSO se sirvieron como controles positivos y los pocillos que no contenían células se usaron como controles negativos. La determinación de CI50 se realizó ajustando la curva de porcentaje de actividad de control frente al logaritmo de la concentración del compuesto usando el software GraphPad Prism 6,0.

Ejemplo C. Ensayo del factor nuclear de células T activadas (NFAT)

[0332] Se mantuvieron células PD-L1 aAPC/CHO-K1 (Promega) en medio F-12 con la adición de FBS al 10 %, 200 jg/m l de higromicina B, 250 jg/m l Geneticina (G418). Se cultivaron células efectoras Jurkat-PD-1-NFAT (Promega) en medio RPMI 1640 suplementado con FBS al 10 %, 100 jg/m l de higromicina B, 500 jg/m l de G418. Los medios de cultivo de células PD-L1 aAPC/CHO-K1 se reemplazaron primero con medio de ensayo (medio RPMI1640 con FBS al 1 %). A continuación, se añadieron las células PD-L1 aAPC/CHOK1 en una placa de ensayo blanca de fondo transparente de 384 pocillos (CELLCOAT® Tissue Culture Plates, Greiner Bio-One) a 8000 por pocillo en 10 j l de medio de ensayo. Los compuestos de prueba se prepararon por dilución en serie en DMSO y primero se transfirieron 0,8 ml de compuestos de prueba en DMSO al pocillo de la placa 384 REMP (Thermofisher) mediante PlateMate Plus (Thermofisher), seguido de la adición de 50 j l de medio de cultivo. Se transfirieron 5 j l de compuestos del medio de ensayo a las células con DMSO al 0,4 % en el ensayo final a 2 jM . Después de retirar los medios de cultivo, se dispensaron en cada pocillo 10.000 células efectoras Jurkat-PD-1-NFAT en 5 j l de medio de ensayo. La placa de ensayo se incubó a 37 °C, CO2 al 5 % durante 24 horas. Después de equilibrar la placa de ensayo a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadieron 20 mL/pocillo de reactivo Bio-Glo™ (Promega). Después de 8 minutos de incubación a temperatura ambiente, se leyó la luminiscencia con un lector de microplacas Pherastar (BMG Labtech). El pliegue de inducción (FOI) se calculó en función de la proporción de luminiscencia normalizada a los pocillos de DMSO dentro de cada placa de ensayo. El porcentaje máximo de inducción se informó en función de la relación entre el FOI más alto de cada compuesto y el FOl máximo del compuesto de control dentro de cada placa de ensayo. Los pocilios con DMSO se sirvieron como controles negativos y los pocilios que contenían el compuesto de control con el FOI más alto se usaron como controles positivos. La determinación de CE50 se realizó ajustando la curva del porcentaje de actividad de control frente al logaritmo de la concentración del compuesto usando el software GraphPad Prism 6,0.

Ejemplo D. Ensayo de internalización de PD-L1 en sangre completa

[0333] Para determinar la internalización de PD-L1 en sangre completa humana, se incubó sangre humana normal (Biological Specialty Corp, Colmar. PA) en presencia o ausencia de un rango de concentración de compuestos de prueba. y 1 ng/mL de interferón ^yhumano (R&D Systems Inc. Minn. MN) en un "Bloque de ensayo de 2 ml" de 96 pocillos (Corning, Corning NY) durante 18-20 horas a 37°C. A continuación, la sangre se tiñó con PD-L1 (MIH1, eBioscience; o BD Biosciences San Jose, CA), CD14 (Life Technologies, Carlsbad, CA) durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente. Se lisaron/fijaron sangre total/glóbulos rojos (tampón de lisis BD Biosciences) durante 5 minutos a 37 °C en la oscuridad y luego se centrifugaron a 1600 RPM durante 5 minutos. Las células se resuspendieron en tampón de tinción (BD Bioscience, San Jose, CA) y se transfirieron a placas de fondo redondo de 96 pocillos (Corning). Las células se seleccionaron en CD14+ (BD Biosciences) y la expresión de PD-L1 se determinó mediante la intensidad de fluorescencia media (IFM) (BD LSRFortessa™ X-20). La determinación de CI50 se realizó ajustando la curva del porcentaje de inhibición del compuesto frente al logaritmo de la concentración del compuesto usando el software GraphPad Prism 7,0.

Ejemplo E. Farmacocinética in vivo en ratas, monos y perros

[0334] Para los experimentos farmacocinéticos in vivo, los compuestos de ensayo se administraron a ratas Sprague Dawley macho, perros beagle macho o monos Cynomolgus macho y hembra por vía intravenosa o por sonda oral. Para la dosificación IV, los compuestos de prueba se dosificaron de 0,5 a 1 mg/kg usando una formulación de dimetilacetamida al 10 % (DMAC) en solución salina acidificada a través de un bolo IV para ratas y una infusión IV de 5 min o 10 min para perros y monos, respectivamente. Para la dosificación oral, los compuestos de prueba se dosificaron de 1,0 a 3,0 mg/kg utilizando DMAC al 5 % en metilcelulosa al 0,5 % en tampón de citrato (pH 3,5). Se recogieron muestras de sangre antes de la dosis y en varios puntos de tiempo hasta 24 horas después de la dosis. Todas las muestras de sangre se recogieron usando EDT^acomo anticoagulante y se centrifugaron para obtener muestras de plasma. Las concentraciones en plasma de los compuestos de prueba se determinan mediante métodos de CL-EM. Las concentraciones plasmáticas medidas se usan para calcular los parámetros farmacocinéticos mediante métodos estándar no compartimentales usando el programa de software Phoenix® WinNonlin (versión 7.0, Pharsight Corporation).

[0335] En ratas y monos, se llevó a cabo la dosificación en casete de hasta seis compuestos de prueba para obtener parámetros farmacocinéticos preliminares.

Ejemplo F. Resultados

[0336] Los compuestos de la presente descripción, como se ejemplifica en los Ejemplos 1-34, se evaluaron en cada uno de los ensayos de unión HTRF PD-1/PD-L1 (Ejemplo A), ensayo SHP (Ejemplo B), ensayo NFAT (Ejemplo C), y ensayo de internalización de sangre entera (Ejemplo D). Se muestran los puntos de corte para los rangos de valores observados en cada uno de los ensayos. Los resultados obtenidos para los compuestos probados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

(Continuación)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I'):

el anillo A es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo;

X1 es N;

R1 es metilo o halo;

R2 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-2-, OH, NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos o heterocicloalquilalquilo C1-2 de 4 a 6 elementos, en el que el heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos y el heterocicloalquilo C1-2 de 4 a 6 elementos tiene cada uno uno o dos heteroátomos como elementos del anillo seleccionados de O y N, y donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.2-, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos y heterocicloalquil-alquilo C1.2 de 4 a 6 elementos- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN y OH;

R3 se selecciona de (R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-ilo, (S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1 -ilo, (R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (S))-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (R)-2-hidroxi-2-metil-etilamino, (S)-2-hidroxi-2-metil-etilamino, (R)-2-hidroxi-1-metil- etilamino y (S)-2-hidroxi-1-metil-etilamino;

R4 es H o alquilo C1-3; y

R5 es C(O)OH, C(O)n(CH3)2, C(O)nH(CH3), o C(O)nH(CH2)2C(O)OH.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (I):

el anillo A es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo;

X1 es N;

R1 es metilo o halo;

R2 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.2-, OH, NH2, -NH-alquilo C1.4, -N(alquilo C1-4)2, heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos o heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos alquilo C1-2-, en el que el heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos y el heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos-alquilo C1-2- cada uno tiene uno o dos heteroátomos como elementos del anillo seleccionados entre 0 y N, y en donde el alquilo C1-4, el alcoxi C1-4, el cicloalquilo C3-6, el cicloalquilo C3-6-alquilo C1-2-, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, heterocicloalquilo de 4 a 6 elementos y heterocicloalquil-alquilo C1-2 de 4 a 6 elementosde R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN y OH;

R4 es H o alquilo C1-3.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en el que:

(a) el anillo A es pirrolidinilo; o

(b) el anillo A es piperidinilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en el que

se selecciona de 4-carboxipiperidin-1-ilo, 3-carboxipirrolidin-1-ilo, 3-metil-3-carboxipirrolidin-1 -ilo, 4-(N,N-dimetilaminocarbonil)piperidin-1 -ilo, 4-(N-metilaminocarbonil)piperidin-1-ilo y 4-(2-carboxietilaminocarbonil)piperidin-1-ilo, donde la línea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula.

5. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en el que:

(a)

se selecciona de 4-carboxipiperidin-1-ilo, 3-carboxipirrolidin-1 -ilo y 3-metil-3-carboxipirrolidina-1-ilo, en el que la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula; o

(b)

se selecciona de 4-carboxipiperidin-1-ilo, (R)-3-carboxipirrolidin-1-ilo, (S)-3-carboxipirrolidin-1-ilo, (R)-3-metil-3-carboxipirrolidina-1-ilo y (S)-3-metil-3-carboxipirrolidin-1-ilo, donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en el que:

(a) R1 es CHao Cl; o

(b) R1 es CHa.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en el que:

(a) R2 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalqu OH, NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo Ci-4)2, 1-azetidinilo, azetidin-1-ilmetilo, 1- pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 1-piperidinilo o piperidin-1-ilmetilo, en los que el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo Ca-6-alquilo

C1-2-, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, 1-azetidinilo, azetidin-1-ilmetilo, 1-pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 1-piperidinilo y piperidin-1-ilmetilo de R2 son cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes

seleccionados independientemente entre halo, CN y OH; o

(b) R2es metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, CHF2, CFH2, OCF3, OCHF2, OCH2F, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclohexilmetilo, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 1 -azetidinilo, azetidin-1 -ilmetilo, 1 -pirrolidinilo, pirrolidin-1 -ilmetilo, 1 -piperidinilo o piperidin-1 -ilmetilo, en el que metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclohexilmetilo, NHCH3, N(CH3)2, 1 -azetidinilo, azetidin-1 -ilmetilo, 1 -pirrolidinilo, pirrolidin-1 -ilmetilo, 1 -piperidinilo y piperidin-1 -ilmetilo de R2 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN y OH; o

(c) R2 es alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN y OH; o

(d) R2 es alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; o

(e) R2 es CH3, CF3, CHF2, CH(CH3)2, NH2, ciclopropilo o CH2OH; o

(f) R2 es CH3, CF3, CHF2 o CH(CH3)2; o

(g) R2 es CH3; o

(h) R2 es CF3 o CHF2; o

(i) R2 es CH(CH3)2; o

(j) R2 es NH2; o

(k) R2 es ciclopropilo; o

(l) R2 es CH2OH.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en el que:

(a) R3 es (R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-ilo o (S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-ilo; o

(b) R3 es (R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo o (S)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo; o

(c) R3 es (R)-2-hidroxi-2-metil-etilamino o (S)-2-hidroxi-2-metil-etilamino; o

(d) R3 es (R)-2-hidroxi-1-metil-etilamino o (S)-2-hidroxi-1-metil-etilamino.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en el que:

(a) R4 es H o CH3; o

(b) R4 es H; o

(c) R4 es CH3.

10. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.

11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula III:

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma.

12. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

(a) el compuesto se selecciona de:

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-l-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-((1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-((2-hidroxipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-l-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((S)-2-hidroxipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-l-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico;

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico;

(R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico;

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico; ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((S)-2-hidroxipropilamino)metil)-2-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico;

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico; ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico; y

ácido (R)-1-((7 -ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(b) el compuesto se selecciona de:

ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico; ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-4-metilpiperidina-4-carboxílico;

(R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-N,N-dimetilpiperidina-4-carboxamida;

(R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-N-metil pi peridina-4-carboxamida;

ácido (R)-3-(1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxamido)propanoico; ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-ciclopropil-7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidina-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico;

ácido (R)-1-((2-(3'-(2-amino-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2' dimetilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidin-4-carboxílico;

ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico; y ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(2-(hidroximetil)-7-((3-hidroxipirrolidin-l-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidin-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3-(2-(difluorometil)-7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidin-3-carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

16. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidinl-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3-(2-(difluorometil)-7-((3-hidroxi-3-metilpirrolidinl-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 12-17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, para usar en la inhibición de la interacción PD-1/PD-L1.

21. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 12-17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la inhibición de la interacción PD-1/PD-L1.