JPWO2007069565A1 - 二環式複素環化合物 - Google Patents

二環式複素環化合物 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2007069565A1
JPWO2007069565A1 JP2007550163A JP2007550163A JPWO2007069565A1 JP WO2007069565 A1 JPWO2007069565 A1 JP WO2007069565A1 JP 2007550163 A JP2007550163 A JP 2007550163A JP 2007550163 A JP2007550163 A JP 2007550163A JP WO2007069565 A1 JPWO2007069565 A1 JP WO2007069565A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
ethylpropyl
pyridine
general formula
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007550163A
Other languages
English (en)
Inventor
中井　久郎
久郎 中井
哲二 斎藤
哲二 斎藤
鏡石　佳史
佳史 鏡石
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPWO2007069565A1 publication Critical patent/JPWO2007069565A1/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

一般式（Ｉ）（式中、Ｘ、ＹおよびＷはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子；ＺはＣＨまたは窒素原子；Ｒ１は(1)置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基、(2)−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５基；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノ、または保護されていてもよいカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、(3)Ｃ２〜４アルケニル基、(4)Ｃ２〜４アルキニル基、(5)ニトリル基、(6)ＣＯＯＲ６基、(7)ＣＯＮＲ７Ｒ８基、(8)ＣＯＲ１０１基、(9)Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０２基、または(10)ハロゲン原子；Ｒ６は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基；Ｒ１０１は水素原子またはＣ１〜４アルキル基；Ｒ１０２はＣ１〜４アルキル基；ｎは１または２；Ａｒは置換されていてもよい芳香族環状基を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、精神神経疾患または末梢臓器の疾患等の予防および／または治療において、ＣＲＦ拮抗作用を有する薬剤成分として有用である。

Description

本発明は、新規な二環式複素環化合物またはその塩およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。詳しくは、一般式（Ｉ）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される新規な二環式複素環化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
コルチコトロピン放出因子（Corticotropin Releasing Factor：ＣＲＦ）は、１９８１年にヒツジ視床下部から単離された４１個のアミノ酸ペプチドである。このＣＲＦは視床下部から放出され、脳下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌調節を担っていることが示唆された［Science, 218, 377-379(1982)］。
ＣＲＦの刺激によって分泌されたＡＣＴＨは、副腎皮質からのコルチゾールの分泌を刺激しており、生殖、成長、胃腸機能、炎症、免疫系、神経系等に対する全身的な作用に関連し、ＣＲＦはこれらの機能調節因子として働くと考えられている。これらのことよりＣＲＦの精神神経疾患または末梢臓器の疾患等への関与が注目されている。
一方、うつ病患者および不安障害患者数は増加しており、最近では軽症のうつ病患者も増加している。またうつ病患者の中でも高齢患者が多数を占めている。このような状況の中で、効果の発現の早さおよび副作用の面から、使い易い精神神経疾患治療薬がますます求められている。
現在、精神神経疾患の治療には、例えば、抗うつ薬として三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）等が用いられている。しかし治療効果が充分でなかったり、効果が発現されるまでに長時間かかるものであったり、副作用として眠気、口の渇き、便秘、排尿困難感等が多く見られる。抗不安薬としてはベンゾジアゼピン系、チエノジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系等が用いられている。しかしこれも治療効果が充分ではなかったり、副作用として精神運動機能の低下、集中力や注意力の低下、眠気、ふらつき、めまい、頭痛、健忘等が見られる。
二環式複素環化合物として、例えば、国際公開第２００５／０２６１２６号パンフレットには、一般式（Ａ）
Figure 2007069565
 （式中、ＡＡ環は置換基１〜３個によって置換されていてもよい５〜６員の単環；ＢＡ環は窒素原子、Ｗ１ＡおよびＷ２Ａ以外にさらに窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい、さらに置換されていてもよい５〜７員の単環式不飽和複素環；Ｗ１ＡおよびＷ２Ａはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子；ＺＡは−ＮＲ３Ａ−、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−；Ｒ１Ａは(i)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニルまたはＣ２〜１５アルキニル、(ii)保護されていてもよいアミノ、(iii)保護されていてもよいヒドロキシル、(iv)保護されていてもよいメルカプト、(v)−Ｓ（Ｏ）ｎＡＲ６Ａ、(vi)−ＣＯＲ７Ａまたは(vii)置換されていてもよい環状基；Ｒ２Ａは置換されていてもよい不飽和環状基を表わす。）で示される化合物が、ＣＲＦ拮抗作用を有している旨の記載がなされている。
国際公開第２００５／０４４７９３号パンフレットには、一般式（Ｂ）
Figure 2007069565
 （式中、ＡＢ環は以下の式で表わされる５員環
Figure 2007069565
 （環中、ＸＢは炭素原子であり、Ｘ１Ｂは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ５Ｂ−を表わす）、または
Figure 2007069565
 （環中、ＸＢは窒素原子を表わし、Ｒ６Ｂは水素原子、置換されていてもよい炭化水素またはアシルを表わす。）；Ｒ１Ｂは(1)２置換されているアミノ、または(2)置換されていてもよい環状アミノ；Ｒ２Ｂは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリル等；Ｙ１Ｂ、Ｙ２ＢおよびＹ３Ｂはそれぞれ独立して置換されていてもよいメチンまたは窒素原子；ＷＢは結合手、−（ＣＨ２）ｎＢ−または−（ＣＨ２）ｍＢ−ＣＯ−；ＺＢは結合手、−ＣＯ−、酸素原子、硫黄原子等を表わす。）で示される化合物が、ＣＲＦ拮抗作用を有する旨の記載がされている。
また、国際公開第１９９９／０４００９１号パンフレットには、一般式（Ｃ）
Figure 2007069565
 （式中、ＹＣはＮあるいはＣ（Ｒ６Ｃ）；ＡＣはＮＨ、ＮＲ４Ｃ、ＣＲ４ＣＲ７Ｃ；Ｒ１Ｃは水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル等；Ｒ２Ｃは水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル等；Ｒ３ＣはＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキル−ＯＨ、−ＤＣ'（アリル）、−ＤＣ'（ヘテロアリル）等；ＸＣはＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、−ＺＣ（アリル）、−ＺＣ（ヘテロアリル）等；ＤＣ'は−（Ｃ１〜８アルキル）ｋＣ−；ｋＣは０または１；ＺＣはＤＣ（ＮＲ５Ｃ）ＫＣ等；ＤＣは−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｃ３−１０シクロアルキル）ＫＣ（ＣＨ２）ｍＣ−を表わす。）で示される化合物が、ニューロペプチドＹ拮抗作用、ＣＲＦ拮抗作用等を有する旨の記載がある。
さらに、国際公開第２００２／０６６４７７号パンフレットには、一般式（Ｄ）
Figure 2007069565
 （式中、Ｒ１ＤおよびＲ２Ｄは、独立して水素原子および炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を介する基から選択され、Ｒ３Ｄは、ヘテロ原子を介する基、置換されていてもよいＣ１〜２０の炭化水素残基、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基等から選択され、環Ａはさらに置換基を有していてもよい。）で示されるイミダゾピリジン骨格を有する化合物が、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用等を有する旨の記載がある。
国際公開第２００５／０２６１２６号パンフレット 国際公開第２００５／０４４７９３号パンフレット 国際公開第１９９９／０４００９１号パンフレット 国際公開第２００２／０６６４７７号パンフレット
精神神経疾患または末梢臓器の疾患等の予防および／または治療において、使いやすく、さらに強力な予防および／または治療効果を持つ薬剤が望まれている。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、本発明の二環式複素環化合物が目的を達成することを見出した。
すなわち本発明は、
［１］ 一般式（Ｉ）
Figure 2007069565
 （式中、Ｘ、ＹおよびＷはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表わし、ＺはＣＨまたは窒素原子を表わし、
Figure 2007069565
 は一重結合または二重結合を表わし、ただし、連続して二重結合を表わさず、
Ｒ１は(1)置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基、または(2)−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５基を表わし、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表わすか、あるいはＲ４が水素原子、およびＲ５が置換されていてもよいＣ３〜６分枝アルキル基を表わし、ｍは０または１〜３の整数を表わし、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノ、または保護されていてもよいカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、(3)Ｃ２〜４アルケニル基、(4)Ｃ２〜４アルキニル基、(5)ニトリル基、(6)ＣＯＯＲ６基、(7)ＣＯＮＲ７Ｒ８基、(8)ＣＯＲ１０１基、(9)Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０２基、または(10)ハロゲン原子を表わし、Ｒ６は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１０１は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１０２はＣ１〜４アルキル基を表わし、ｎは１または２を表わし、Ａｒは置換されていてもよい芳香族環状基を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［２］ 環
Figure 2007069565
 が、
Figure 2007069565
 環である前記［１］に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［３］ Ｒ１が置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基である前記［１］に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［４］ Ａｒが１〜３個の置換基を有し、窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜１２員の単環もしくは二環式の芳香族環状基である前記［１］に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［５］ Ａｒが１〜３個の置換基を有するベンゼン環である前記［４］に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［６］ 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−Ａ−１）
Figure 2007069565
 （式中、Ｒ１−１は無置換のＣ３〜１０の分枝アルキル基を表わし、Ｒ２−１は水素原子、無置換のＣ１〜４アルキル基またはニトリル基を表わし、Ｒ３−１は水素原子、保護されていてもよいヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、ニトリル基、ＣＯＯＲ６基、ＣＯＮＲ７Ｒ８基、ＣＯＲ１０１基、またはＳ（Ｏ）ｎＲ１０２基（基中、すべての記号は前記［１］記載と同じ意味を表わす。）を表わし、Ａｒ１は１〜３個の置換基を有するベンゼン環を表わす。）である前記［１］に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［７］ 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−Ｂ−１）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記［６］記載と同じ意味を表わす。）である前記［１］に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［８］ 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−Ｃ−１）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記［６］記載と同じ意味を表わす。）である前記［１］に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［９］ 一般式（Ｉ−Ａ−１）が、一般式（Ｉ−Ａ−１−１）
Figure 2007069565
 （式中、Ｒ３−１−１は無置換のＣ１〜４アルキル基、またはＣＯＮＲ７Ｒ８基（基中、すべての記号は前記［１］記載と同じ意味を表わす。）を表わし、その他の記号は前記［６］記載と同じ意味を表わす。）である前記［６］に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［１０］ 一般式（Ｉ）で示される化合物が、
(1)２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、(2)３−エチル−６−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、(3)２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−エチル−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、(4)エチル ２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、(5)メチル ２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、(6)２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、(7)２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−Ｎ，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、(8)２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル、または(9)２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドである前記［１］に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［１１］ 一般式（Ｉ−Ａ−１）で示される化合物が、
(1)６−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、(2)６−（１−エチルプロピル）−８−メチル−２−（２，４，５−トリメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、(3)２−（２−エチル−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、(4)２−（４−エトキシ−２−エチルフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、(5)２−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、(6)１−［２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］エタノン、(7)２−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、または(8)６−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドである前記［６］に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［１２］ 前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、
［１３］ ＣＲＦ拮抗剤である前記［１２］に記載の医薬組成物、
［１４］ ＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療剤である前記［１３］に記載の医薬組成物、
［１５］ ＣＲＦ介在性疾患が精神神経系疾患または消化器系疾患である前記［１４］に記載の医薬組成物、
［１６］ 精神神経系疾患または消化器系疾患が、気分障害、不安障害、適応障害、ストレス関連障害、摂食障害、精神作用物質使用による症状もしくはその依存症、器質性精神障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害、過敏性腸症候群またはストレスに伴う胃腸機能障害である前記［１５］に記載の医薬組成物、
［１７］ 気分障害がうつ病、双極性感情障害、不定愁訴、月経前不快気分障害、産後気分障害、閉経周辺期または閉経期間気分障害であり、不安障害が全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害または恐怖症性不安障害である前記［１６］に記載の医薬組成物、
［１８］ 前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体リガンド、ニューロキニン１拮抗薬、消化管機能調整薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、５−ＨＴ３拮抗薬、５−ＨＴ４作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下薬および自律神経調整薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬、
［１９］ 前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療方法、および
［２０］ ＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療剤の製造のための、前記［１］に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
本発明の二環式複素環化合物は、ＣＲＦ受容体に強力に結合し、強力な拮抗作用を示した。
本発明において、環
Figure 2007069565
 中、Ｘ、ＹおよびＷはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表わし、ＺはＣＨまたは窒素原子を表わす。Ｚが窒素原子である場合は、Ｘは窒素原子を表わすことが好ましい。また、該環中の窒素原子は、既に記載している１個の窒素原子を含めて合計３個以内であることが好ましい。特に、合計２個または３個が好ましい。具体的には
Figure 2007069565
 環が挙げられる。
本発明において、「置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基」とは、「置換基によって置換されているＣ３〜１０の分枝アルキル基」か、または「無置換のＣ３〜１０の分枝アルキル基」である。
本発明において、「置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基」、「置換基によって置換されているＣ３〜１０の分枝アルキル基」および「無置換のＣ３〜１０の分枝アルキル基」における「Ｃ３〜１０の分枝アルキル基」とは、分枝状のプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル基である。
詳しくは、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−メチル−３−ヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，１，３−トリメチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、３−エチルペンチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、１−プロピルペンチル、２−プロピルペンチル、１，５−ジメチルヘキシル、１−エチル−４−メチルペンチル、１−プロピル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルヘキシル、１−エチル−１−メチルペンチル、１，１−ジエチルブチル、１−メチルオクチル、２−メチルオクチル、７−メチルオクチル、１−エチルヘプチル、２−エチルヘプチル、１−プロピルヘキシル、２−プロピルヘキシル、３−エチルヘプチル、３−プロピルヘキシル、１−ブチルペンチル、１，６−ジメチルヘプチル、１−エチル−５−メチルヘキシル、１−プロピル−４−メチルペンチル、１−ブチル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルヘプチル、１−エチル−１−メチルヘキシル、１，１−ジエチルペンチル、１−エチル−１−プロピルブチル、１−メチルノニル、２−メチルノニル、１−エチルオクチル、２−エチルオクチル、３−エチルオクチル、１−プロピルヘプチル、２−プロピルヘプチル、３−プロピルヘプチル、１−ブチルヘキシル、２−ブチルヘキシル、３−ブチルヘキシル１，８−ジメチルオクチル、１−エチル−６−メチルヘプチル、１−プロピル−５−メチルヘキシル、１−ブチル−４−メチルペンチル、１，１−ジメチルオクチル、１−エチル−１−メチルヘプチル、１−エチル−１−プロピルペンチル、１，１−ジプロピルブチル等が挙げられる。
本発明において、「置換基によって置換されているＣ３〜１０の分枝アルキル基」における「置換基」としては、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル基）、Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環、−Ｏ−（Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環）、３〜６員の単環複素環、−Ｏ−（３〜６員の単環複素環）が挙げられる。置換基はＣ３〜１０の分枝アルキル基中、置換可能な位置に任意に置換してよいが、１〜４個であることが好ましい。
本発明において、「ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノ、または保護されていてもよいカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基」とは「ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノ、または保護されていてもよいカルボキシルで置換されているＣ１〜４アルキル基」か、または「無置換のＣ１〜４アルキル基」である。
本発明において、「ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノ、または保護されていてもよいカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基」、「ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノ、または保護されていてもよいカルボキシルで置換されているＣ１〜４アルキル基」および「無置換のＣ１〜４アルキル基」における「Ｃ１〜４アルキル基」とは、直鎖状または分枝状のＣ１〜４アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルである。
本発明において、「ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノ、または保護されていてもよいカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基」および「ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノ、または保護されていてもよいカルボキシルで置換されているＣ１〜４アルキル基」における「ハロゲン原子」、「保護されていてもよいヒドロキシ」、「保護されていてもよいアミノ」および「保護されていてもよいカルボキシル」とは、それぞれ、後記する「ハロゲン原子」、「保護されていてもよいヒドロキシ」、「保護されていてもよいアミノ」および「保護されていてもよいカルボキシル」と同じ意味を表わす。
本発明において、「置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基」とは「置換基によって置換されているＣ１〜６アルキル基」か、または「無置換のＣ１〜６アルキル基」である。
本発明において「置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基」、「置換基によって置換されているＣ１〜６アルキル基」および「無置換のＣ１〜６アルキル基」における「Ｃ１〜６アルキル基」とは、直鎖状または分枝状のＣ１〜６アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体である。
本発明において、「置換基によって置換されているＣ１〜６アルキル基」における「置換基」としては、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル基）、Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環、−Ｏ−（Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環）、３〜６員の単環複素環、−Ｏ−（３〜６員の単環複素環）が挙げられる。置換基はＣ１〜６アルキル基中、置換可能な位置に任意に置換してよいが、１〜４個であることが好ましい。
本発明において、「置換されていてもよいＣ３〜６分枝アルキル基」とは、「置換基によって置換されているＣ３〜６分枝アルキル基」か、または「無置換のＣ３〜６分枝アルキル基」である。
本発明において「置換されていてもよいＣ３〜６分枝アルキル基」、「置換基によって置換されているＣ３〜６分枝アルキル基」および「無置換のＣ３〜６分枝アルキル基」における「Ｃ３〜６分枝アルキル基」とは、分枝状のプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基である。例えば、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル等が挙げられる。
本発明において、「置換基によって置換されているＣ３〜６分枝アルキル基」における「置換基」としては、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル基）、Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環、−Ｏ−（Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環）、３〜６員の単環複素環、−Ｏ−（３〜６員の単環複素環）が挙げられる。置換基はＣ３〜６分枝アルキル基中、置換可能な位置に任意に置換してよいが、１〜４個であることが好ましい。
本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
本発明において、「ハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキル基」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる原子１〜５個で置換されているＣ１〜４アルキル基である。好ましくは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる同原子１〜３個で置換されているＣ１〜４アルキル基である。
本発明において、「Ｃ２〜４アルケニル基」とはエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルである。
本発明において、「Ｃ２〜４アルキニル基」とはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルである。
本発明において、「Ｃ１〜４アルコキシ基」とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシである。
本発明において、「Ｃ３〜６シクロアルキル基」、および「−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル基）」における「Ｃ３〜６シクロアルキル基」とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
本発明において、「Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環」、および「−Ｏ−（Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環）」における「Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環」とは、Ｃ５〜６の不飽和もしくは一部飽和の単環炭素環を意味し、例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼンが挙げられる。
本発明において、「３〜６員の単環複素環」、および「−Ｏ−（３〜６員の単環複素環）」における「３〜６員の単環複素環」とは、窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員の飽和、一部飽和または不飽和の単環複素環を意味し、例えば、オキシラン、チイラン、アジリジン、オキセタン、チエタン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、チアジンが挙げられる。
本発明において、「置換されていてもよい芳香族環状基」とは、無置換または１〜３個の置換基を有し、窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜１２員の単環もしくは二環式の芳香族環状基を意味する。芳香族環状基としては、芳香族炭素環基または窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基が含まれる。
「芳香族炭素環基」とは５〜１２員の単環もしくは二環式の芳香族炭素環基を表わし、芳香族単環炭素環、芳香族二環式炭素環、または芳香族単環炭素環と不飽和または飽和単環炭素環からなる二環式縮合環が含まれる。例えば、ベンゼン、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アズレン環基が挙げられる。ただし、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン環基の場合は、それらの環のうちベンゼン環が環
Figure 2007069565
 と結合する。
「窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の単環もしくは二環式の芳香族複素環基を表わし、芳香族単環複素環、芳香族二環式複素環、芳香族単環複素環と不飽和または飽和単環炭素環からなる二環式縮合環、芳香族単環炭素環と不飽和または飽和単環複素環からなる二環式縮合環、または芳香族単環複素環と不飽和または飽和単環複素環からなる二環式縮合環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、クロメン、クロマン、イソクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジオキサインダン環基が挙げられる。ただし、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、クロメン、クロマン、イソクロマン、ジオキサインダン環基の場合は、それらの環のうちベンゼン環が、またはテトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロキナゾリン環基の場合は、それらの環のうちピリジン、ピリミジンまたはピラジン環が環
Figure 2007069565
 と結合する。
本発明において、「置換されていてもよい芳香族環状基」が表わす、芳香族環状基における「置換基」としては、(1)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、(2)置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル、(3)置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニル、(4)保護されていてもよいヒドロキシ、(5)保護されていてもよいメルカプト、(6)保護されていてもよいアミノ、(7)保護されていてもよいカルバモイル、(8)保護されていてもよいスルファモイル、(9)保護されていてもよいカルボキシル、(10)保護されていてもよいスルホ（−ＳＯ３Ｈ）、(11)保護されていてもよいスルフィノ（−ＳＯ２Ｈ）、(12)ニトロ、(13)シアノ、(14)アミジノ、(15)イミノ、(16)ハロゲン原子、(17)置換されていてもよい環状基、(18)Ｃ１〜７アシル、(19)オキソおよび(20)チオキソが挙げられる。これらの置換基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
本発明において、置換されていてもよいＣ１〜１５アルキルとは、置換されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１〜１５アルキルであり、例えば置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシルもしくはペンタデシルが挙げられる。
本発明において、置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニルとは、置換されていてもよい直鎖状または分枝状の１〜３個の二重結合を有するＣ２〜１５アルケニルであり、例えば、置換されていてもよいビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、ノネニル、ノナジエニル、デセニル、デカジエニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル基が挙げられる。
本発明において、置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニルとは、置換されていてもよい直鎖状または分枝状の１〜３個の三重結合を有するＣ２〜１５アルキニルであり、例えば、置換されていてもよいエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル基が挙げられる。
本発明において、「置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル」、「置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル」および「置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニル」は、それぞれ「置換基によって置換されているかもしくは無置換のＣ１〜１５アルキル」、「置換基によって置換されているかもしくは無置換のＣ２〜１５アルケニル」および「置換基によって置換されているかもしくは無置換のＣ２〜１５アルキニル」を意味し、その「置換基」としては、以下の置換基群Ａから選ばれる基が挙げられる。これらの置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。
置換基群Ａは、(1)ハロゲン原子、(2)−ＣＦ３、(3)−ＯＣＦ３、(4)シアノ、(5)ニトロ、(6)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、環状基もしくは脱離能を有する保護基によって保護されていてもよいヒドロキシ、(7)Ｃ１〜７アシル、(8)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルもしくは環状基によって保護されていてもよいカルボキシル、(9)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルもしくは環状基によって保護されていてもよいカルバモイル、(10)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルもしくは環状基によって保護されていてもよいメルカプト、(11)ＮＲ９Ｒ１０（基中、Ｒ９は(a)水素原子、(b)Ｃ１〜６アルキル、(c)Ｃ２〜６アルケニル、(d)Ｃ２〜６アルキニル、または(e)環状基を表わし、Ｒ１０は(a)水素原子、(b)Ｃ１〜６アルキル、(c)Ｃ２〜６アルケニル、(d)Ｃ２〜６アルキニル、(e)−ＣＯＲ１１（基中、Ｒ１１は水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、または環状基を表わす。）、(f)−ＣＯＯＲ１１（基中、Ｒ１１は前記と同じ意味を表わす。）または(g)−ＣＯＮ（Ｒ９）２（基中、Ｒ９はそれぞれ独立して、前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）、(12)−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２（基中、ｎは前記と同じ意味を表わし、Ｒ１２は水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、または環状基を表わす。）、(13)−ＣＯＲ１１（基中、Ｒ１１は前記と同じ意味を表わす。）、および(14)置換されていてもよい環状基を表わす。
さらに、置換基群Ａ中のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、置換基群Ｂから選ばれる基によって置換されていてもよく、置換基群Ａ中の(14)に記載されている環状基は置換基群Ｃから選ばれる基によって置換されていてもよい。これらの置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
置換基群Ｂは、(1)Ｃ１〜６アルコキシ、(2)Ｃ１〜６アルキルチオ、(3)ハロゲン原子、(4)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、環状基、環状基−Ｃ１〜６アルキルまたは脱離能を有する保護基によって保護されていてもよいヒドロキシ、(5)ＣＦ３、(6)ＯＣＦ３、(7)ニトロ、(8)シアノ、(9)カルボキシル、(10)（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、(11)ベンジルオキシカルボニル、(12)メルカプト、(13)アミノ、(14)Ｃ１〜６アルキルアミノ、(15)ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、(16)カルバモイル、(17)Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、(18)Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、(19)スルファモイル、(20)Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、(21)Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、(22)Ｃ１〜７アシル、および(23)置換基群Ｄから選ばれる基によって置換されていてもよい環状基を表わす。
置換基群Ｃとしては、(1)Ｃ１〜６アルキル、(2)Ｃ２〜６アルケニル、(3)Ｃ２〜６アルキニル、(4)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、環状基または脱離能を有する保護基によって保護されていてもよいヒドロキシ、(5)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたは環状基によって保護されていてもよいメルカプト、(6)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよび環状基から選ばれる１〜２個の基によって保護されていてもよいアミノ、(7)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたは環状基から選ばれる１〜２個の基によって保護されていてもよいカルバモイル、(8)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたは環状基から選ばれる１〜２個の基によって保護されていてもよいスルファモイル、(9)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたは環状基によって保護されていてもよいカルボキシル、(10)ニトロ、(11)シアノ、(12)アミジノ、(13)ハロゲン原子、(14)ＣＦ３、(15)ＯＣＦ３、(16)Ｃ１〜７アシル、(17)オキソ、および(18)チオキソが挙げられる。 さらに、置換基群Ｃ中のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、置換基群Ｂから選ばれる基によって置換されていてもよく、置換基群Ｃ中の基に含まれる環状基は置換基群Ｄから選ばれる基によって置換されていてもよい。
置換基群Ｄは、(1)Ｃ１〜６アルキル、(2)Ｃ２〜６アルケニル、(3)Ｃ２〜６アルキニル、(4)Ｃ１〜６アルコキシ、(5)Ｃ１〜６アルキルチオ、(6)ハロゲン原子、(7)ＣＦ３、(8)ＯＣＦ３、(9)ニトロ、(10)シアノ、(11)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、環状基、環状基−Ｃ１〜６アルキルまたは脱離能を有する保護基によって保護されていてもよいヒドロキシ、(12)カルボキシル、(13)（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、(14)ベンジルオキシカルボニル、(15)メルカプト、(16)アミノ、(17)Ｃ１〜６アルキルアミノ、(18)ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、(19)カルバモイル、(20)Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、(21)Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、(22)スルファモイル、(23)Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、(24)Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、(25)Ｃ１〜７アシル、(26)オキソ、および(27)チオキソを表わす。
本発明において、保護されていてもよいヒドロキシとは、例えば、(a)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、(b)置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル、(c)置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニル、(d)置換されていてもよい環状基、または(e)脱離能を有する保護基によって保護されたヒドロキシか、もしくは保護されていないヒドロキシが挙げられる。ここで脱離能を有する保護基としては、例えば、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基が挙げられる。また置換されていてもよいＣ１〜１５アルキルによって保護されたヒドロキシとは、置換されていてもよいＣ１〜１５アルコキシを意味する。
本発明において、保護されていてもよいメルカプトとは、(a)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、(b)置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル、(c)置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニルまたは(d)置換されていてもよい環状基によって保護されたメルカプトか、もしくは保護されていないメルカプトを表わす。
本発明において、保護されていてもよいアミノとは、下記の保護基１〜２個によって保護されたアミノか、もしくは保護されていないアミノを表わす。アミノの保護基としては、(a)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、(b)置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル、(c)置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニル、(d)置換されていてもよい環状基、(e)−ＣＯＲ１３（基中、Ｒ１３は(aa)水素原子、(bb)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニルまたはＣ２〜１５アルキニル、または(cc)置換されていてもよい環状基を表わす。）、(f)−ＣＯＯＲ１３（基中、Ｒ１３は前記と同じ意味を表わす。）および(g)−ＣＯＮ（Ｒ１４）２（基中、Ｒ１４はそれぞれ独立して、(aa)水素原子または(bb)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニルまたはＣ２〜１５アルキニルを表わす。）が挙げられる。
本発明において、「保護されていてもよいカルバモイル」、「保護されていてもよいスルファモイル」、「保護されていてもよいカルボキシル」、「保護されていてもよいスルホ」、「保護されていてもよいスルフィノ」における「保護基」としては、(a)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、(b)置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル、(c)置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニルまたは(d)置換されていてもよい環状基が挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜７アシルとは、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル、ベンゾイルを表わす。
本発明において、環状基とは炭素環基または複素環基を表わす。
炭素環基とはＣ３〜１２の全飽和、一部飽和または全不飽和の単環もしくは二環式炭素環基を表わし、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン環基が挙げられる。
複素環基とは窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する全飽和、一部飽和または全不飽和の３〜１２員の単環もしくは二環式複素環基を表わし、例えば、オキシラン、チイラン、アジリジン、オキセタン、チエタン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール環基が挙げられる。
本発明において、置換されていてもよい環状基とは、置換基群Ｃから任意に選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよい炭素環基または複素環基を表わす。炭素環基および複素環基としては、前記した炭素環基および複素環基が挙げられる。
前記した「保護基」中における置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニル、置換されていてもよい環状基は、いずれも前記と同じ意味を表わす。
本発明において、Ｃ１〜６アルキルとは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体を表わす。
本発明において、Ｃ２〜６アルケニルとは、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニルおよびそれらの異性体を表わす。
本発明において、Ｃ２〜６アルキニルとは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘキサジイニルおよびそれらの異性体を表わす。
本発明において、Ｃ１〜６アルキルによって保護されたヒドロキシとは、Ｃ１〜６アルコキシを意味する。
本発明において、Ｃ１〜６アルコキシとは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシを表わす。
本発明において、Ｃ１〜１５アルコキシとは、直鎖状または分岐状のＣ１〜１５アルコキシであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロピポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシもしくはペンタデシルオキシが挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜６アルキルチオとは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオを表わす。
本発明において、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニルとは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルを表わす。
本発明において、Ｃ１〜６アルキルアミノとは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノを表わす。
本発明において、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノとは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノを表わす。
本発明において、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイルとは、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−（sec−ブチル）カルバモイル、Ｎ−（tert−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイルを表わす。
本発明において、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイルとは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルを表わす。
本発明において、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルとは、例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−イソブチルスルファモイル、Ｎ−（sec−ブチル）スルファモイル、Ｎ−（tert−ブチル）スルファモイル、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイルを表わす。
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルとは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルを表わす。
本発明において、環状基−Ｃ１〜６アルキルとは炭素環基−Ｃ１〜６アルキルまたは複素環基−Ｃ１〜６アルキルを表わし、それぞれ炭素環基１個によって置換されたＣ１〜６アルキルまたは複素環基１個によって置換されたＣ１〜６アルキルを表わす。炭素環基、複素環基およびＣ１〜６アルキルは前記と同じ意味を表わす。
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましいものとして、一般式（Ｉ−Ａ）、一般式（Ｉ−Ｂ）、一般式（Ｉ−Ｃ）または一般式（Ｉ−Ｄ）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。具体的な化合物として、後記の実施例で記載する化合物が挙げられる。
本発明において、Ｒ１に分枝鎖が置換することが好ましい。Ｒ１として好ましくは、(1)置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基、または(2)−ＮＲ４Ｒ５基（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基の場合、分枝元が１位の炭素原子であるＣ３〜１０分枝アルキル基がより好ましい。特に好ましくは置換されていてもよいＣ３〜８の分枝アルキル基であり、分枝元が１位の炭素原子であるＣ３〜８分枝アルキル基がさらに好ましい。また、無置換のＣ３〜１０の分枝アルキル鎖も好ましい。具体的には、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、１−プロピルブチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，１，３−トリメチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、１−プロピルペンチル、１，５−ジメチルヘキシル、１−エチル−４−メチルペンチル、１−プロピル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルヘキシル、１−エチル−１−メチルペンチル、１，１−ジエチルブチルが挙げられる。特に好ましくは、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、１−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、１−プロピルブチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、１−プロピルペンチルが挙げられる。また、Ｃ３〜１０の分枝アルキル基において、１位の炭素から分枝した２つのアルキル基の炭素数は同じであることも好ましい。
本発明において、Ｒ１として好ましい基である(1)置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基、または(2)−ＮＲ４Ｒ５基（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）において、(1)無置換のＣ３〜１０の分枝アルキル基か、１〜２個の置換基によって置換されているＣ３〜１０の分枝アルキル基、(2)−ＮＲ４Ｒ５基（基中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、無置換のＣ１〜６アルキル基か、１〜２個の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキル基を表わすか、あるいはＲ４が水素原子、およびＲ５が無置換のＣ３〜６分枝アルキル基か、１〜２個の置換基によって置換されているＣ３〜６分枝アルキル基を表わす。）がより好ましい。「置換されているＣ３〜１０の分枝アルキル基」、「置換されているＣ１〜６アルキル基」および「置換されているＣ３〜６の分枝アルキル基」における好ましい置換基としては、Ｃ１〜４アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、および水酸基が挙げられ、置換可能な位置に１〜２個置換することが好ましい。
本発明において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、保護されていてもよいヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、ニトリル基、ＣＯＯＲ６基、ＣＯＮＲ７Ｒ８基、ＣＯＲ１０１基、またはＳ（Ｏ）ｎＲ１０２基が好ましい（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）。Ｒ２としてより好ましくは、Ｒ２−１基、すなわち、水素原子、無置換のＣ１〜４アルキル基、ニトリル基である。Ｒ３としてより好ましくは、Ｒ３−１基、すなわち、水素原子、保護されていてもよいヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、ニトリル基、ＣＯＯＲ６基（ここで、Ｒ６としては、Ｃ１〜４アルキル基が好ましい。）、ＣＯＮＲ７Ｒ８基（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、ＣＯＲ１０１基（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、またはＳ（Ｏ）ｎＲ１０２基（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。Ｒ３として特に好ましくは、Ｒ３−１−１基、すなわち、無置換のＣ１〜４アルキル基、またはＣＯＮＲ７Ｒ８基（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。
本発明において、Ａｒとして好ましくは、置換基１〜３個有する５〜１２員の芳香族単環炭素環、芳香族二環式炭素環、もしくは芳香族単環炭素環と不飽和または飽和単環炭素環からなる二環式縮合環、または置換基１〜３個有する、窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１２員の芳香族単環複素環、芳香族二環式複素環、または芳香族単環複素環と不飽和または飽和単環炭素環からなる二環式縮合環、芳香族単環炭素環と不飽和または飽和単環複素環からなる二環式縮合環、または芳香族単環複素環と不飽和または飽和単環複素環からなる二環式縮合環であり、より好ましくは、置換基を１〜３個有する、ベンゼン、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アズレン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ナフチリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、クロメン、クロマン、イソクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジオキサインダン環基であり、さらに好ましくは、置換基１〜３個を有するベンゼン、インダン、ピリジン、ピリミジン、ジオキサインダン環である。特に好ましくは、置換基を１〜３個有するベンゼン環である。
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物としてより好ましいものとしては、一般式（Ｉ−Ａ−１）、一般式（Ｉ−Ｂ−１）または一般式（Ｉ−Ｃ−１）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
本発明において、一般式（Ｉ−Ａ−１）で示される化合物としてより好ましいものとしては、一般式（Ｉ−Ａ−１−１）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
上記したＡｒまたはＡｒ１の好ましい置換基としては、(1)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、(2)置換されていてもよいＣ１〜１５アルケニル、(3)保護されていてもよいヒドロキシ、(4)保護されていてもよいメルカプト、(5)保護されていてもよいアミノ、(6)保護されていてもよいカルバモイル、(7)保護されていてもよいカルボキシル、(8)保護されていてもよいスルホ、(9)保護されていてもよいスルフィノ、(10)シアノ、(11)ハロゲン原子、および(12)置換されていてもよい環状基が挙げられる。特に好ましくは、(1)Ｃ１〜６アルキル、(2)Ｃ２〜６アルケニル、(3)無置換のヒドロキシ、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキルもしくは脱離能を有する保護基によって保護されたヒドロキシ（そのうち特に、Ｃ１〜６アルコキシ、およびトリフルオロメトキシが好ましい。）、(4)無置換のメルカプト、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキルもしくは脱離能を有する保護基によって保護されたメルカプト（そのうち特にＣ１〜６アルキルチオが好ましい。）(5)カルボキシル、またはＣ１〜６アルキルもしくはベンジルで保護されたカルボキシル、(6)シアノ、(7)ハロゲン原子、(8)置換されていてもよい環状基、および(9)ＣＦ３である。また、これらの置換基はＡｒが表わす環の置換可能な位置に１、２または３個置換することが好ましい。特にＡｒが６員の単環、具体的にはベンゼンまたはピリジン環の時は、環
Figure 2007069565
 （基中、環
Figure 2007069565
 はベンゼン環またはピリジン環を表わし、矢印は環
Figure 2007069565
 に結合するものとする。）において、(1)２位、(2)３位、(3)４位、(4)２位および４位、(5)２位、４位および５位、または(5)２位、４位および６位に置換するのが好ましい。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure 2007069565
 は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
Figure 2007069565
 は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
Figure 2007069565
 は、α−配置またはβ−配置であることを表わし、
Figure 2007069565
 は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。
［塩］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。
塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩または酸付加塩等が挙げられる。
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム等）、または薬学的に許容される有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、塩にはＮ−オキシド体も含まれる。本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシド体にすることができる。Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、またはリン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、またはホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、またはアミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がヒドロキシメチル基と置き換わった化合物等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、例えば以下の方法で製造することができる。
（１）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−Ａ）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
上記反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、イソプロパノール）中もしくは無溶媒で、５０〜２５０℃に加熱して行われる。加熱には水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブが用いられる。
一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物中、Ｒ２またはＲ３が、ＣＯＯＲ６基、ＣＯＮＲ７Ｒ８基またはニトリル基を表わす化合物、つまり一般式（Ｉ−Ａ−ａ）
Figure 2007069565
 （式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それぞれ独立してＲ２およびＲ３と同じ意味を表わすが、少なくともどちらか１つはＣＯＯＲ６基、ＣＯＮＲ７Ｒ８基またはニトリル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物の場合は、一般式（ＩＩ−ａ）
Figure 2007069565
 （式中、Ｒ２ｂはＣ１〜４アルキル基、ハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキニル基、またはＣＯＯＲ６ａ基（基中、Ｒ６ａはＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ−ａ）
Figure 2007069565
 （式中、Ｒ３ｂはＣ１〜４アルキル基、ハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルケニル基、Ｃ１〜４アルキニル基、またはＣＯＯＲ６ａ基（基中、Ｒ６ａはＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ２ｂがＣＯＯＲ６ａ基以外の基を表わす場合は、Ｒ３ｂはＣＯＯＲ６ａ基を表わす。）で示される化合物とを反応させて製造するか、さらに、加水分解反応を行うことによって製造するか、次いで得られたカルボン酸を（１）Ｒ７Ｒ８ＮＨ（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）とアミド化反応に付すことによって製造するか、（２）ＮＨ３とアミド化反応に付し、続けて脱水反応を行うことによって製造することができる。
上記の一般式（ＩＩ−ａ）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ−ａ）で示される化合物との反応は前記反応と同様の操作で行われる。
加水分解反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはそれらの水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜８０℃の温度で行なわれる。
前記のアミド化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（塩化オキザリル、塩化チオニル等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下または非存在下、Ｒ７Ｒ８ＮＨ（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）と有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、Ｒ７Ｒ８ＮＨ（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）と０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
前記の脱水反応は、公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ジメチルホルムアミド等）中、脱水剤（オキシ塩化リン等）を用いて、室温〜溶媒の還流温度で行われる。
一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物中、Ｒ３が、ＣＯＲ１０１基、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０２基または保護されていてもよいヒドロキシ基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす化合物、つまり一般式（Ｉ−Ａ−ｂ）
Figure 2007069565
 （式中、Ｒ３ｃは、ＣＯＲ１０１基、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０２基、または保護されていてもよいヒドロキシ基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物の場合は、一般式（ＩＩ−ｂ）
Figure 2007069565
 （式中、Ｒ２ｃは、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルケニル基、またはＣ１〜４アルキニル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ−ｂ）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と反応させて次いでハロゲン化反応に付した後、続けて（１）アシル化反応を行なうことによって製造するか、（２）カップリング反応を行なうことによって製造するか、または、前記アシル化反応で得られた化合物を還元反応に付すことによって製造することができる。
上記の一般式（ＩＩ−ｂ）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ−ｂ）で示される化合物との反応は前記反応と同様の操作で行われる。
前記のハロゲン化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン等）中、ハロゲン化試薬（Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、塩素、ヨウ素等）と０〜８０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
前記のアシル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等）中または無溶媒で、メタル化試薬（塩化イソプロピルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、ｔ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等）とアシル化剤（塩化アセチル、ジメチルホルムアミド等）を用いて、−２０℃〜還流温度で反応させることにより行なわれる。
前記のカップリング反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、銅触媒（ヨウ化第１銅、臭化第１銅、塩化第１銅、酢酸銅等）とアミノ酸（Ｌ−プロリン、Ｄ−プロリン、Ｎ−メチルグリシン等）、およびアルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）存在下、スルフィン酸塩（メタンスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム等）と室温〜溶媒の還流温度で反応させることにより行なわれる．
前記の還元反応は、公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム等）を用いて、−７８℃〜溶媒の還流温度で行われる。
（２）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−Ｂ）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（Ｖ）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。
上記反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジオキサン、トルエン等）中、銅触媒（ヨウ化銅等）、およびパラジウム触媒（［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム等）を用いて、室温〜還流温度で行われる。
（３）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−Ｃ）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＶＩ）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＶＩＩ）
Figure 2007069565
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
上記反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチレンクロライド）中、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムを用いて、０〜４０℃で行われる。
また、一般式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物は、一般式（Ｉ−Ｃ−ａ）
Figure 2007069565
 （式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それぞれ独立してＲ２およびＲ３と同じ意味を表わすが、少なくともどちらか１つはＣＯＯＲ６ａ基（基中、Ｒ６ａは前記と同じ意味を表わす。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を用いて、加水分解反応を行うことによって製造するか、次いで得られたカルボン酸を（１）Ｒ７Ｒ８ＮＨ（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）とアミド化反応に付すことによって製造するか、（２）ＮＨ３とアミド化反応に付し、続けて脱水反応を行うことによって製造することができる。または、前記加水分解反応後に、脱炭酸反応、および続けてハロゲン化反応、さらにアルキル化またはアルキニル化反応を順次行うことによって製造することができる。
加水分解反応、アミド化反応、脱水反応は、前記と同様の操作を行うことによって行われる。
脱炭酸反応は公知であり、例えば、酸（臭化水素酸等）を用いて、６０℃〜還流温度で行われる。
ハロゲン化反応は、公知であり、例えば、有機溶媒（アセトニトリル等）中、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いて、０〜４０℃で行われる。
アルキル化反応およびアルキニル化反応は、公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン等）中、水、ボロン酸（メチルボロン酸等）、パラジウム触媒（酢酸パラジウム等）、および配位子（トリシクロヘキシルホスフィン等）、塩基（リン酸三カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等）を用いて、室温〜溶媒の還流温度で行われる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物は公知の方法を組み合わせて製造することができる。
本発明における出発物質は、公知の方法に従って製造することができる。一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（ＶＩ）で示される化合物は、例えば以下の反応工程式に示す方法によって製造することができる。
Figure 2007069565
Figure 2007069565
Figure 2007069565
Figure 2007069565
反応工程式Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ中、
Ｒ１ａは１位の炭素原子で分枝し、１位の炭素原子に二重結合を１個有する置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルケニル基であり、
Ｒｂはそれぞれ独立して置換されていてもよいＣ１〜８のアルキル基を表わすが、２つのＲｂが表わすアルキル基の炭素原子数の合計は最大９個までであり、
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表わし、
ＲＣはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｖは脱離基（例えば、ハロゲン原子、イミダゾリル基）を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
また、本発明中における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法に従って製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＣＲＦ受容体に結合し、拮抗作用を示すため、ＣＲＦ介在性疾患、例えば、精神神経系疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、内分泌性疾患、代謝性疾患、循環器系疾患、皮膚疾患、尿路性器系疾患、眼疾患、筋骨格系疾患の予防および／または治療剤として有用であると考えられる。
より具体的には、精神神経系疾患としては、例えば気分障害（例えば、うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、分娩後うつ病、小児虐待誘発性うつ病、双極性感情障害、月経前不快気分障害）、不安障害（例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、恐怖症性不安障害（高所恐怖症、閉所恐怖症、広場恐怖症、社会恐怖症等））、ストレス関連障害（例えば、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、ストレス誘導性免疫抑制、ストレス誘発性頭痛、ストレス誘発性熱、ストレス誘発性疼痛、手術襲撃ストレス、ストレスに伴う胃腸機能障害（胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）、過敏性腸症候群、性欲減退症、勃起機能低下症）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振症、過食症、神経性嘔吐症）、精神作用物質使用による症状もしくはその依存症（例えば、アルコールの禁断症状、アルコール依存症、薬物中毒、薬物依存症）、器質性精神障害（例えば、アルツハイマー型老人性痴呆、多梗塞性痴呆症）、統合失調症、注意欠陥多動性障害、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症）、疼痛、けいれん性疾患（例えば、痙攣、筋痙攣）、発作性障害（例えば、てんかん、発作、片頭痛）あるいは睡眠障害（例えば、非器質性睡眠障害、繊維筋痛性睡眠障害）が挙げられ、消化器系疾患としては、例えば、消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、ストレスに伴う胃腸機能障害（胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）、下痢あるいは便秘が挙げられ、呼吸器系疾患としては、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患あるいはアレルギー性鼻炎が挙げられ、内分泌性疾患としては、例えば甲状腺機能障害症候群、クッシング病あるいは抗利尿ホルモン不適合分泌症候群が挙げられ、代謝性疾患としては、例えば肥満症あるいは低血糖が挙げられ、循環器系疾患としては、例えば高血圧、虚血性心疾患、頻脈、うっ血性心不全あるいは脳血管疾患が挙げられ、皮膚疾患としては、例えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎あるいは乾癬が挙げられ、尿路性器系疾患としては、例えば排尿障害、頻尿あるいは尿失禁が挙げられ、眼疾患として、例えばブドウ膜炎が挙げられ、または筋骨格系疾患として、例えば関節リウマチ、変形性骨関節症または骨粗鬆症が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の気分障害に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗うつ薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体（ＭＢＲ）リガンド、ニューロキニン−１（ＮＫ１）拮抗薬等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の不安障害に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗不安薬、ＭＢＲリガンドが挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の過敏性腸症候群に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、消化管機能調整薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、５−ＨＴ３拮抗薬、５−ＨＴ４作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下剤、自律神経調整薬、抗うつ薬、抗不安薬、ＭＢＲリガンドが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えば三環系抗うつ薬（例えば、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸ドスレピン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、マレイン酸トリミプラミン、アモキサピン）、四環系抗うつ薬（例えば、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬（塩酸サフラジン）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）（例えば、塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシン）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）（例えば、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、塩酸フルオキセチン、塩酸シタロプラム）、セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、塩酸トラゾドン）が挙げられる。
抗不安薬としては、例えばベンゾジアゼピン系（例えば、アルプラゾラム、オキサゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、プラゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム）、チエノジアゼピン系（例えば、エチゾラム、クロチアゼパム）、非ベンゾジアゼピン系（例えば、クエン酸タンドスピロン、塩酸ヒドロキシルジン）が挙げられる。
精神刺激薬としては、例えば塩酸メチルフェニデート、ペモリンが挙げられる。
抗精神病薬としては、スルピリド、塩酸トラゾドン、セロトニン・ドパミン拮抗薬（例えば、リスペリドン、塩酸ペロスピロン水和物、フマル酸クエチアピン、オランザピン）が挙げられる。
消化管機能調整薬としては、例えば、マレイン酸トリメブチン、ポリカルボフィルカルシウムが挙げられる。
ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬としては、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラフチジン等が挙げられる。
プロトンポンプ阻害薬としては、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール等が挙げられる。
５−ＨＴ３拮抗薬としては、例えばアロセトロンが挙げられる。
５−ＨＴ４作動薬としては、例えばテガセロド、シサプリド、クエン酸モサプリドが挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、点鼻剤、点眼剤または軟膏剤）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠等が含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
本明細書で用いた命名法は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）（バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製）に基づいて行なった。
実施例１：１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
塩化アルミニウム（１９．２ｇ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）懸濁液に、氷冷下でプロピオン酸クロライド（１２．６ｍＬ）を滴下し、１５分間撹拌した。混合液に３−クロロアニソール（１７．１ｇ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）溶液を、内温５℃以下に保ちながら滴下した。混合物を氷冷下で２０分間撹拌した。反応混合物を希塩酸／氷に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１２．１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300MHz, CDCl3)：δ 7.58 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.97 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例２：２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
実施例１で製造した化合物のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１２０ｍＬ）溶液に、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（２１．８ｇ）を室温で加え、１０分間撹拌した。不溶物をグラスフィルターでろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１７．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.63（ベンゼン：ヘキサン：酢酸エチル＝４：４：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300MHz, CDCl3)：δ 7.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.7, 8.4Hz, 1H), 5.33 (q, J=6.6Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.89 (d, J=6.6Hz, 3H)。
実施例３：tert−ブチル ｛５−［１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−エチルプロピル］−３−メチルピリジン−２−イル｝カルバメート
５−［１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−エチルプロピル］−３−メチルピリジン−２−アミン（J.Chem.Soc, Perkin Trans 1 1995(24), 3129に記載の化合物）（７．４６ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（１１ｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（６．２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300MHz, CDCl3)：δ 8.25 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.06 (dt, J=8.1, 0.9Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 0.68 (t, J=7.2Hz, 6H)。
実施例４：tert−ブチル ｛５−［（１Ｅ）−１−エチル−１−プロペン−１−イル］−３−メチルピリジン−２−イル｝カルバメート
実施例３で製造した化合物（６．２ｇ）のジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）溶液に、カリウム ｔ−ブトキシド（４．０２ｇ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水を加えた酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（５．７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300MHz, CDCl3)：δ 8.20 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.69 (q, J=6.9Hz, 1H), 2.47 (q, J=7.5Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.79 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.96 (t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例５：tert−ブチル ［５−（１−エチルプロピル）−３−メチルピリジン−２−イル］カルバメート
アルゴンガス雰囲気下、実施例４で製造した化合物（５．７ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加えた。水素ガス雰囲気下、混合物を１時間撹拌した。パラジウム炭素をセライト（商品名）でろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300Mhz, CDCl3)：δ 8.02 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 1H), 0.77 (t, J=7.5Hz, 6H)。
実施例６：５−（１−エチルプロピル）−３−メチルピリジン−２−アミン
実施例５で製造した化合物（３．９ｇ）に、４Ｎ塩酸の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアンモニア水で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（２．６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.12（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300MHz, CDCl3)：δ 7.71 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.77 (t, J=7.2Hz, 6H)。
実施例７：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2007069565
 実施例２で製造した化合物（２１２ｍｇ）および実施例６で製造した化合物（１５０ｍｇ）のイソプロピルアルコール（１．０ｍＬ）溶液を、ミクロウエーヴ（２００ワット、１６０℃）で、１５分間反応させた。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８→７２：２８）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（９９ｍｇ）を油状物質として得た。
ＴＬＣ：Rf 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.49-1.85 (m, 4H), 2.22-2.36 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.90 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H)。
実施例７（１）〜７（１１）：
相当する化合物を用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６→実施例７と同様の操作を行うことによって、以下の化合物を得た。
実施例７（１）：６−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＴＬＣ：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.50-1.82 (m, 4H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.76-6.86 (m, 3H), 7.28 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.48 (s, 1H)。
実施例７（２）：３−エチル−６−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＴＬＣ：Rf 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.18 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.42-1.85 (m, 4H), 2.21-2.37 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.82 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.77 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.83 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.55 (s, 1H)。
実施例７（３）：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−エチル−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＴＬＣ：Rf 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.18 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.47-1.81 (m, 4H), 2.21-2.35 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.85 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.87 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.55 (s, 1H)。
実施例７（４）：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−８−エチル−６−（１−エチルプロピル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＴＬＣ：Rf 0.44（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.39 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.51-1.67 (m, 2H), 1.67-1.83 (m, 2H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.07 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.83 (d, J=1.3Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H)。
実施例７（５）：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＴＬＣ：Rf 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.51-1.68 (m, 2H), 1.68-1.86 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.91 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.55-7.64 (m, 2H)。
実施例７（６）：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＴＬＣ：Rf 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.82 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.47-1.65 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 2.22-2.35 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.94 (dd, J=8.8, 2.7Hz, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.56 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.8Hz, 1H)。
実施例７（７）：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＴＬＣ：Rf 0.47（トルエン：酢酸エチル＝１０：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.81 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.46-1.63 (m, 2H), 1.63-1.80 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.94 (dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.8Hz, 1H)。
実施例７（８）：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−エチル−６−（１−エチルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＴＬＣ：Rf 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.21 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.68-1.87 (m, 2H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.89 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.89 (dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.58 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.68 (s, 1H)。
実施例７（９）：３−［２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−３−ペンタノール
ＴＬＣ：Rf 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.82 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.81-1.98 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.90 (dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.89 (s, 1H)。
実施例７（１０）：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン
ＴＬＣ：Rf 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 1.14 (t, J=7.0Hz, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.26 (q, J=7.1Hz, 4H), 3.83 (s, 3H), 6.81-6.86 (m, J=2.2, 1.1Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H)。
実施例７（１１）：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン
ＴＬＣ：Rf 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.94 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.50-1.68 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.10-3.21 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 6.81 (dd, J=2.2, 1.1Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.6Hz, 1H)。
実施例８：エチル ３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート
亜鉛粉末（７．８３ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）懸濁液を加熱還流した。アルゴンガス雰囲気下、懸濁液にブロモ酢酸エチル（０．６ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。反応混合物に、２−クロロ−４−メトキシベンゾニトリル（４．０ｇ）を加え、続いてブロモ酢酸エチル（１０ｍＬ）を滴下して３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）および５０％炭酸カリウム水溶液（２９ｍＬ）を加え、３０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、不溶物をＴＨＦで２回洗浄した。有機層と洗浄液を合わせた混合液に、２Ｎ塩酸（２４ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３．９１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.56（トルエン：酢酸エチル＝１０：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 7.73 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.86 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例９：エチル ２−ブロモ−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート
実施例８で製造した化合物（３．６１ｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（５４ｍｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．６３ｇ）を室温で加え１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８９：１１→６８：３２）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３．８４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 7.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.86 (dd, J=2.7, 8.4Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例１０：エチル ２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例６で製造した化合物および実施例９で製造した化合物を用いて、実施例７と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.36（トルエン：ヘキサン：酢酸エチル＝４：４：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.08 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.51-1.68 (m, 2H), 1.69-1.85 (m, 2H), 2.32-2.45 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.20 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.89 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 1H), 9.03 (s, 1H)。
実施例１０（１）：メチル ２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例６で製造した化合物および相当する化合物を用いて、実施例１０と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.54 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.50 - 1.86 (m, 4H), 2.28 - 2.51 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.90 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.6Hz, 1H), 9.01 (s, 1H)。
実施例１１：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１０で製造した化合物（４５４ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）を加え、７５℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した反応混合物に、２Ｎ塩酸（１．６ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（４２１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.25（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 9.01 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.2Hz, 6H)。
実施例１２：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
アルゴンガス雰囲気下、実施例１１で製造した化合物（２２９ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．１０３ｍＬ）を氷冷下で加え、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦで希釈した。氷冷下、希釈液にアンモニア水を加え、１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９→５０：５０）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２０８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.51-1.68 (m, 2H), 1.68-1.84 (m, 2H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.96 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.09 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 9.26 (s, 1H)。
実施例１２（１）〜１２（３）：
相当する化合物を用いて、実施例１２と同様の操作をすることによって、以下の化合物を得た。
実施例１２（１）：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−Ｎ，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.82 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.51-1.67 (m, 2H), 1.67-1.83 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.82 (d, J=4.8Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.49 (d, J=4.8Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.09 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.6Hz, 1H), 9.24 (s, 1H)。
実施例１２（２）：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−Ｎ，Ｎ，８−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.82 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.48-1.65 (m, 2H), 1.65-1.82 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.42-3.17 (m, 9H), 3.85 (s, 3H), 6.90 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.03 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.27 (s, 1H)。
実施例１２（３）：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.33 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.53 - 1.68 (m, 2H), 1.70 - 1.84 (m, 2H), 2.40 - 2.50 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.96 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.28 (dd, J=9.2, 1.7Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.64 (dd, J=9.2, 0.7Hz, 1H), 9.34 - 9.41 (m, 1H)。
実施例１３：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
実施例１２で製造した化合物（２０８ｍｇ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（３００ｍｇ）を加えて、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを氷水で分解した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８→７１：２９）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.55 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.50 - 1.68 (m, 2H), 1.69 - 1.86 (m, 2H), 2.30 - 2.43 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.92 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.96 (s, 1H)。
実施例１４：エチル （２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルフェニル）カルバメート
アルゴンガス雰囲気下、５−ブロモ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（５．０ｇ）のジメチルホルムアミド（８５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．０ｇ）を、０℃で少しずつ加え、５０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却した反応溶液に、クロロギ酸エチル（２．４ｍＬ）を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた反応溶液を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４５：５５）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３．８ｇ、４：１の異性体混合物）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例１５：５−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
アルゴンガス雰囲気下、実施例１４で製造した化合物（３．６ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；４５ｍＬ）溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（１．５ｇ）を室温で少しずつ加え、１時間加熱還流した。反応溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（４５ｍＬ）で希釈した。希釈液に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、さらに無水硫酸マグネシウムを加えて３０分間撹拌した。混合溶液をセライト（商品名）ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１．８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.38（クロロホルム：酢酸エチル＝９：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 6.74 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.1Hz, 1H), 3.26 (brs, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
実施例１６：６−ブロモ−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル
実施例１５で製造した化合物（２００ｍｇ）および２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１６０ｍｇ）のキシレン（２ｍＬ）溶液に、活性炭（Darco KB（商品名）、Aldrich Inc.社）；１００ｍｇ）を加え、酸素雰囲気下、１２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えて、セライト（商品名）ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた固体にヘキサンを加え、ろ過して、以下の物性値を有する標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf, 0.36（トルエン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.10 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。
実施例１７：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル
Figure 2007069565
 アルゴンガス雰囲気下、実施例１６で製造した化合物（２５３ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に、室温で［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２８ｍｇ）およびヨウ化銅（１４ｍｇ）を加え、さらに臭化（１−エチルプロピル）亜鉛（２．１ｍＬ；０．５ＭＴＨＦ溶液）を加えた。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を加えてセライト（商品名）ろ過した。ろ液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→５４：４６）で精製して固体（２２５ｍｇ）を得た。固体をヘキサン／酢酸エチルで再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物（９５ｍｇ）を無色針状晶として得た。
ＴＬＣ：Rf 0.51（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.82 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.53-1.85 (m, 4H), 2.35-2.49 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.87-6.98 (m, 3H), 7.05 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.6Hz, 1H)。
実施例１８：４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール
アルゴンガス雰囲気下、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（２６０ｍｇ）およびヨウ化銅（８６ｍｇ）のジオキサン（２３ｍＬ）溶液に、トリ−tert−ブチルホスフィン（０．３４ｍＬ、３０％トルエン溶液）およびジイソプロピルアミン（３．５ｍＬ）を室温で加え、続いて、１−ブロモ−２−クロロ−メトキシベンゼン（５．０ｇ）および２−メチル−３−ブチン−２−オール（２．６ｍＬ）をゆっくり加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、セライト（商品名）ろ過し、ろ液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７６：２４→６５：３５）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 7.35 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 1.64 (s, 6H)。
実施例１９：２−クロロ−１−エチニル−４−メトキシベンゼン
実施例１８で製造した化合物（１．０ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム粉末（１８０ｍｇ）を室温で加え、アルゴンガス雰囲気下、１時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、飽和食塩水を加え、トルエンで２回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７４：２６）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（５８５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.59（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 7.42 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.27 (s, 1H)。
実施例２０：エチル ３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−プロピノアート
アルゴンガス雰囲気下、実施例１９で製造した化合物（５８１ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、臭化エチルマグネシウム（１．４ｍＬ、３．０Ｍジエチルエーテル溶液）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液に、クロロギ酸エチル（０．４ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌し、その後５０℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却後、エタノールを加え、水に注いでから酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→７５：２５）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（５７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 7.53 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.80 (dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 4.30 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例２１：４−（１−エチルプロピル）−２−メチルピリジン
アルゴンガス雰囲気下、４−クロロ−２−メチルピリジン（２．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）］ジクロロパラジウム（８００ｍｇ）およびヨウ化銅（３７３ｍｇ）を加えた。さらに、１−エチル−ｎ−プロピルマグネシウムブロミド（４７ｍＬ、０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えて、３時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、１Ｎ塩酸水溶液、ヘキサンおよび酢酸エチルを加えて分離した。有機層を２Ｎ塩酸で２回洗浄した。分離した水層を合わせて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にしてから酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を減圧蒸留（７ｍｍＨｇ、４９〜５０℃での留分）して、以下の物性値を有する標題化合物（６５０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.61（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 8.37 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.77-1.44 (m, 4H), 0.77 (t, J=7.5Hz, 6H)。
実施例２２：１−アミノ−４−（１−エチルプロピル）−２−メチルピリジニウム ２，４−ジニトロフェノレート
アルゴンガス雰囲気下、実施例２１で製造した化合物（２００ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（２６８ｍｇ；T. Sheradsky, J. Heterocycl. Chem. ４，４１３（１９６７）参照）を加えて、４０℃で５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、ジエチルエーテルで洗浄し、ジエチルエーテルをデカンテーションにより除去後、減圧下濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（４７５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.36（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 9.20 (d, J=6.6Hz, 1H), 8.89 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.20 (brs, 2H), 8.00 (dd, J=9.6, 3.0Hz, 1H), 7.40 (dd, J=6.6, 2.1Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.64 (d, J=9.6Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.2Hz, 6H)。
実施例２３：エチル ２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
アルゴンガス雰囲気下、実施例２２で製造した化合物（４７５ｍｇ）および実施例２０で製造した化合物（１９６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．７ｍＬ）に、炭酸カリウム（１７０ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液に水、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８６：１４）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.59（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 7.87 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.64 (d, J=1.5Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.84-1.52 (m, 4H), 1.16 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.2Hz, 6H)。
実施例２４：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例２３で製造した化合物（１００ｍｇ）を用いて、実施例１１と同様に操作して、以下の物性値を有する標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 7.92 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 1.86-1.52 (m, 4H), 0.84 (t, J=7.5Hz, 6H)。
実施例２５：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2007069565
 実施例２４で製造した化合物（７５ｍｇ）を用いて、実施例１２と同様に操作して、以下の物性値を有する標題化合物（５７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3Hz, 6 H), 1.50 - 1.84 (m, 4 H), 2.38 - 2.55 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 5.19 (s, 2 H), 6.66 (d, J=1.5Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2.6Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 1 H), 8.11 (d, J=1.5Hz, 1 H)。
実施例２６：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アルゴンガス雰囲気下、実施例２３で製造した化合物（１０５ｍｇ）に、４７％臭化水素酸（１ｍＬ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１９ｍｇ）、および３−クロロ−４−［５−（１−エチルプロピル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェノール（３３ｍｇ）を得た。
アルゴンガス雰囲気下、３−クロロ−４−［５−（１−エチルプロピル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェノール（３２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０ｍｇ）およびヨウ化メチル（１０μＬ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８１：１９）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.65（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.80-1.47 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
実施例２７：３−ブロモ−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アルゴンガス雰囲気下、実施例２６で製造した化合物（５５ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２９ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８３：１７）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（６５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.43（ヘキサン：アセトン＝５：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.84-1.50 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
実施例２８：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アルゴンガス雰囲気下、実施例２７で製造した化合物（６４ｍｇ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に、水（０．０７５ｍＬ）、メチルボロン酸（１４ｍｇ）、酢酸パラジウム（２ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１５μＬ；３０％トルエン溶液）、およびリン酸三カリウム（１１５ｍｇ）を室温で加えた。脱気した後、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加えてセライト（商品名）ろ過した。ろ液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→７８：２２）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.34 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
１Ｈ-ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.48 - 1.81 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.27 - 2.43 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.42 (d, J=1.3Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 1H)。
実施例２９：６−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例１５で製造した化合物および２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−メチル−４−メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１６→実施例１７と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.52 - 1.85 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.43 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.77 - 6.89 (m, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H)。
実施例３０：６−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例６で製造した化合物および実施例９で製造した化合物の代わりにエチル ２−ブロモ−３−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエートを用いて、実施例１０→実施例１１→実施例１２と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.45（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.49 - 1.85 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 2.33 - 2.49 (m, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 5.04 - 5.66 (m, 2 H), 6.84 - 6.91 (m, 2 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 9.32 (m, J=1.1, 0.4 Hz, 1 H)。
実施例３０（１）〜３０（１４）：
相当する化合物を用いて、実施例３０と同様の操作をすることによって、以下の化合物を得た。
実施例３０（１）：２−（２，４−ジメチルフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.49 - 1.86 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.42 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 5.09 (s, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.14 (d, 2 H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H)。
実施例３０（２）：６−（１−エチルプロピル）−８−メチル−２−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.44（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.49 - 1.87 (m, 4 H), 2.41 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 5.08 (s, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.40 - 7.54 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H)。
実施例３０（３）：６−（１−エチルプロピル）−８−メチル−２−（２，４，５−トリメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.49（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.52 - 1.67 (m, 2 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.60 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 5.10 (s, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H)。
実施例３０（４）：６−（１−エチルプロピル）−８−メチル−２−［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.30（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.50 - 1.85 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 5.12 (s, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H)。
実施例３０（５）：２−（２−エチル−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.13 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.51 - 1.86 (m, 4 H), 2.33 - 2.48 (m, 1 H), 2.56 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 5.17 (m, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 6.86 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.09 (m, J=1.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H)。
実施例３０（６）：２−（４−エトキシ−２−エチルフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.12 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.51 - 1.84 (m, 4 H), 2.33 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 4.09 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 5.15 (m, 1 H), 5.49 (m, 1 H), 6.84 (dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 9.33 (m, J=0.9 Hz, 1 H)。
実施例３０（７）：２−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.56（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.50 - 1.86 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 5.21 - 5.50 (m, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.31 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H)。
実施例３０（８）：６−（１−エチルプロピル）−８−メチル−２−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.50 - 1.86 (m, 4 H), 2.16 (s, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 5.18 (m, 1 H), 5.46 - 5.69 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H)。
実施例３０（９）：６−（１−エチルプロピル）−８−メチル−２−［４−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.50 - 1.87 (m, 4 H), 2.39 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 5.12 (s, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 7.43 - 7.54 (m, 2 H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 9.24 (m, 1 H)。
実施例３０（１０）：６−（１−エチルプロピル）−２−［２−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル］−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.82 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.47 - 1.85 (m, 4 H), 2.38 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H), 6.92 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H)。
実施例３０（１１）：２−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチル−３−ピリジニル］−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.37（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.52 - 1.67 (m, 2 H), 1.69 - 1.83 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 3.14 (s, 6 H), 5.25 (m, 1 H), 5.63 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H)。
実施例３０（１２）：２−（２−エチル−４，５−ジメトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.12 (t, J=7.7 Hz, 3 H), 1.48 - 1.87 (m, 4 H), 2.41 (m, 1 H), 2.53 (q, J=7.7 Hz, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 5.10 (s, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 6.83 - 6.93 (m, J=1.8 Hz, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H)。
実施例３０（１３）：２−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.52（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.44 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.55 - 1.67 (m, 2 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 4.08 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 5.08 (m, 1 H), 5.50 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H)。
実施例３０（１４）：６−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Rf 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.55 - 1.68 (m, 2 H), 1.69 - 1.83 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.04 (m, 1 H), 5.58 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H)。
実施例３１：エチル ２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−６−（１−エチルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート
実施例２で製造した化合物および実施例６で製造した化合物の代わりに５−（１−エチルプロピル）−３−ブロモピリジン−２−アミンを用いて実施例７と同様の操作を行なうことによって得られた２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−６−（１−エチルプロピル）−８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ）溶液に、エタノール（０．６ｍＬ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ）を加え、一酸化炭素ガス雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→５０：５０）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.62 - 1.70 (m, 2 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.49 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75 - 7.76 (m, 2 H)。
実施例３２：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル
実施例３１で得られた化合物（３３ｍｇ）を用いて、実施例１１→実施例１２→実施例１３と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物（７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.51 - 1.66 (m, 2 H), 1.73 - 1.87 (m, 2 H), 2.40 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 6.93 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.5 Hz, 1 H)。
実施例３３：３−ブロモ−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例７（７）で得られた化合物（３．５５ｇ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．９４ｇ）を室温で加え３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→４：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３．６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（300Mz, CDCl3）:δ 0.84 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.51-1.84 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.90 (m, 2H), 7.05 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.75 (s, 1H)。
実施例３４：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド
実施例３３で製造した化合物（６００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に０℃で塩化イソプロピルマグネシウム（１．７１ｍＬ、２．０Ｍエーテル溶液）を滴下後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に０℃でジメチルホルムアミド（３００μＬ）を滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３→６６：３４）で精製して、以下の物性を示す標題化合物（３３６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.41 Hz, 6 H) 1.52 - 1.69 (m, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 2.43 (m, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.95 (dd, J=8.60, 2.56 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 9.22 (m, 1 H) 9.72 (s, 1 H)。
実施例３４（１）：
相当する化合物を用いて、実施例３４と同様の操作をすることによって、以下の化合物を得た。
実施例３４（１）：１−［２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］エタノン
ＴＬＣ：Rf 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.49 - 1.88 (m, 4 H), 2.12 (s, 3 H), 2.42 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.95 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H)。
実施例３５：［２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
実施例３４で得られた化合物（１６１ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ）を加えて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルで洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（１４１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.51 - 1.66 (m, 2 H), 1.68 - 1.81 (m, 3 H), 2.32 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.86 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 6.89 - 6.93 (m, 2 H), 7.03 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H)。
実施例３６：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチル−３−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
実施例３３で製造した化合物（２００ｍｇ）をアルゴン雰囲気下、ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム（５８ｍｇ）、ヨウ化第１銅（９．０ｍｇ）、Ｌ−プロリン（１１ｍｇ）、水酸化ナトリウム（３．８ｍｇ）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加えヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、セライトろ過、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０）で精製し以下の物性値を有する標題化合物（１４．９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.44（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.48 - 1.90 (m, 4 H), 2.40 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.91 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。
［薬理実験例］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がＣＲＦ受容体拮抗活性を有することは、以下の実験で確認された。
実験例１：バインディングアッセイ
［膜調製］
ヒトＣＲＦ受容体１型強制発現細胞株（親株はＣＨＯ−Ｋ１細胞）をコンフレントになるまで培養した後、スクレイパーを用いて回収した。回収した細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、氷冷したバインディングアッセイ緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ、ｐＨ７．０）、ＥＤＴＡ（２ｍＭ、ｐＨ８．０）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ））で懸濁した。懸濁した細胞をダウンス型のホモジナイザ−を用いて破砕した後、10000ｇで遠心し、膜画分を回収した。回収した膜画分を少量のバインディングアッセイ緩衝液で再懸濁した後、濃度が１ｍｇ／ｍＬになるようバインディングアッセイ緩衝液で希釈した。以上を膜画分としてバインディングアッセイに用いた。
［バインディングアッセイ］
１２５Ｉ−ＣＲＦを０．５ｎＭになるようにバインディングアッセイ緩衝液で希釈し、シリコナイズした１．５ｍＬチューブに５０μＬ加えた。次に適当倍希釈した被験薬、ＤＭＳＯ（総結合用）、または１００μＭのＣＲＦ（非特異的用）を１μＬチューブに加えた。最後に５０μＬの膜画分を加え、反応を開始させた（１２５Ｉ−ＣＲＦの最終濃度は0.25ｎＭ）。チューブを室温で２時間インキュベートした。反応終了後、膜画分を回収するため20000ｇで遠心した後、上清を捨て、氷冷したＰＢＳ／0.01％トリトンＸ−100で２回洗浄した。膜結合カウントは、ガンマカウンターを用いて測定した。
特異的結合は、測定カウントから非特異的結合のカウントを引いて求めた。
その結果、本発明化合物は強い受容体結合活性（ＩＣ５０値＜１μＭ）を有することがわかった。例えば、実施例７の化合物は、ＩＣ５０値が０．０１２μＭであった。
実験例２：受容体拮抗活性（サイクリックＡＭＰアッセイ）
ヒトＣＲＦ受容体１型強制発現細胞株は、１０％ウシ胎児血清および１％抗生物質−抗真菌剤を含むハムＦ−１２培地（F-12 nutrient mixture）を用いて、３７℃、二酸化炭素５％、空気９５％の条件下で培養した。サイクリックＡＭＰを測定する前日に、１×１０４細胞／ウェルとなるように９６穴プレートへ播種した。測定当日、ハムＦ−１２培地で２回洗浄後、ハムＦ−１２培地／１ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（アッセイ培地）（１７８μＬ）を、各ウェルに添加した。３７℃で１０分間インキュベーションした後、種々濃度の被験薬溶液（２μＬ）またはＣＲＦ群とブランク群にはＤＭＳＯ（２μＬ）を添加した。化合物群およびＣＲＦ群のウェルに１０ｎＭのヒト／ラットＣＲＦを含むアッセイ培地（２０μＬ）を添加した。ブランク群には0.00001％酢酸を含むアッセイ培地（２０μＬ）を添加した。さらに、３７℃で１５分間インキュベーションした。上清を除き、氷冷して反応を停止した。なおすべての反応は２ウェルずつ行った。細胞内サイクリックＡＭＰ蓄積量の測定は、サイクリックＡＭＰ Biotrak酵素免疫測定システム（Amersham Biosciences社製）を用いて行った。サイクリックＡＭＰ蓄積量は、２ウェルの平均値から対応する２ウェルのブランク群の平均値を引いて算出した。ＩＣ５０値は、化合物の対数濃度を独立変数、サイクリックＡＭＰ蓄積量を従属変数として非線形回帰分析によって算出した。
その結果、本発明化合物はＣＲＦに対して強い拮抗活性（ＩＣ５０値＜１μＭ）を有することがわかった。例えば、実施例７の化合物は、ＩＣ５０値が０．０４１μＭであった。
実験例３：水浸ストレス負荷高架式十字迷路試験
床面より５０ｃｍの高さに、同じ長さ（５０×１０ｃｍ）の２本のオープンアームと、同じ長さ（５０×１０ｃｍ）の２本のクローズアーム（３０ｃｍの壁を設置）を互いに直角に交差するように設置し、高架式十字迷路装置とする。両方のオープンアームの７０ｃｍ上方に白色光を取り付け、照度を一定にする。
水温２２℃、深さ２５ｃｍまで水を貯めたプール（４０×３０×３８ｃｍ）において、７週齢のＳＤ系ラット（日本チャールス・リバー）に１２０秒間強制水泳を負荷する。水浸ストレス負荷９分後に、ラットを装置の中心部に静置し、５分間ラットの行動を自動行動追跡解析システム（EthoVision Version 3.0，Noldus Information Technology）で解析し、オープンアームにおける滞在時間（秒）を算出する。
なお、コントロール群のラットには水浸ストレスを負荷しない。また、試験開始１時間前にビークル群には２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ／ＨＳ１５を、被験薬投与群には種々の濃度の被験薬を経口投与する。
オープンアームでの滞在時間をビークル群と比較することによって、本発明化合物がその滞在時間を有意に延長すれば、強力な精神神経系疾患の予防および／または治療効果、特に抗不安効果があることが認められる。
［製剤例］
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン …… １００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… １０ｇ
・微結晶セルロース …… ８７０ｇ
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン …… ２００ｇ
・マンニトール …… ２０ｇ
・蒸留水 …… ５０Ｌ
本発明の化合物はＣＲＦ拮抗作用を有するため、ＣＲＦ介在性の疾患、例えば、精神神経疾患または消化器系疾患の予防および／または治療に有効である。

Claims (20)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2007069565
     （式中、Ｘ、ＹおよびＷはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表わし、ＺはＣＨまたは窒素原子を表わし、
    Figure 2007069565
     は一重結合または二重結合を表わし、ただし、連続して二重結合を表わさず、
    Ｒ１は(1)置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基、または(2)−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５基を表わし、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表わすか、あるいはＲ４が水素原子、およびＲ５が置換されていてもよいＣ３〜６分枝アルキル基を表わし、ｍは０または１〜３の整数を表わし、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミノ、または保護されていてもよいカルボキシルで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、(3)Ｃ２〜４アルケニル基、(4)Ｃ２〜４アルキニル基、(5)ニトリル基、(6)ＣＯＯＲ６基、(7)ＣＯＮＲ７Ｒ８基、(8)ＣＯＲ１０１基、(9)Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０２基、または(10)ハロゲン原子を表わし、Ｒ６は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１０１は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１０２はＣ１〜４アルキル基を表わし、ｎは１または２を表わし、Ａｒは置換されていてもよい芳香族環状基を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  2. 環
    Figure 2007069565
     が、
    Figure 2007069565
     環である請求項１に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  3. Ｒ１が置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基である請求項１に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  4. Ａｒが１〜３個の置換基を有し、窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜１２員の単環もしくは二環式の芳香族環状基である請求項１に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  5. Ａｒが１〜３個の置換基を有するベンゼン環である請求項４に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  6. 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−Ａ−１）
    Figure 2007069565
     （式中、Ｒ１−１は無置換のＣ３〜１０の分枝アルキル基を表わし、Ｒ２−１は水素原子、無置換のＣ１〜４アルキル基またはニトリル基を表わし、Ｒ３−１は水素原子、保護されていてもよいヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、ニトリル基、ＣＯＯＲ６基、ＣＯＮＲ７Ｒ８基、ＣＯＲ１０１基、またはＳ（Ｏ）ｎＲ１０２基（基中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表わす。）を表わし、Ａｒ１は１〜３個の置換基を有するベンゼン環を表わす。）である請求項１に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  7. 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−Ｂ−１）
    Figure 2007069565
     （式中、すべての記号は請求項６記載と同じ意味を表わす。）である請求項１に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  8. 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−Ｃ−１）
    Figure 2007069565
     （式中、すべての記号は請求項６記載と同じ意味を表わす。）である請求項１に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  9. 一般式（Ｉ−Ａ−１）が、一般式（Ｉ−Ａ−１−１）
    Figure 2007069565
     （式中、Ｒ３−１−１は無置換のＣ１〜４アルキル基、またはＣＯＮＲ７Ｒ８基（基中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表わす。）を表わし、その他の記号は請求項６記載と同じ意味を表わす。）である請求項６に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  10. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、
    (1)２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、(2)３−エチル−６−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、(3)２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−エチル−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、(4)エチル ２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、(5)メチル ２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート、(6)２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、(7)２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−Ｎ，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、(8)２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル、または(9)２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  11. 一般式（Ｉ−Ａ−１）で示される化合物が、
    (1)６−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、(2)６−（１−エチルプロピル）−８−メチル−２−（２，４，５−トリメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、(3)２−（２−エチル−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、(4)２−（４−エトキシ−２−エチルフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、(5)２−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、(6)１−［２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］エタノン、(7)２−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、または(8)６−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドである請求項６に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  12. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。
  13. ＣＲＦ拮抗剤である請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. ＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療剤である請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. ＣＲＦ介在性疾患が精神神経系疾患または消化器系疾患である請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 精神神経系疾患または消化器系疾患が、気分障害、不安障害、適応障害、ストレス関連障害、摂食障害、精神作用物質使用による症状もしくはその依存症、器質性精神障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害、過敏性腸症候群またはストレスに伴う胃腸機能障害である請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 気分障害がうつ病、双極性感情障害、不定愁訴、月経前不快気分障害、産後気分障害、閉経周辺期または閉経期間気分障害であり、不安障害が全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害または恐怖症性不安障害である請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体リガンド、ニューロキニン１拮抗薬、消化管機能調整薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、５−ＨＴ３拮抗薬、５−ＨＴ４作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下薬および自律神経調整薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬。
  19. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療方法。
  20. ＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療剤の製造のための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
JP2007550163A 2005-12-12 2006-12-11 二環式複素環化合物 Pending JPWO2007069565A1 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005357758 2005-12-12
JP2005357758 2005-12-12
PCT/JP2006/324670 WO2007069565A1 (ja) 2005-12-12 2006-12-11 二環式複素環化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2007069565A1 true JPWO2007069565A1 (ja) 2009-05-21

Family

ID=38162873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007550163A Pending JPWO2007069565A1 (ja) 2005-12-12 2006-12-11 二環式複素環化合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20090281120A1 (ja)
EP (1) EP1961745A1 (ja)
JP (1) JPWO2007069565A1 (ja)
WO (1) WO2007069565A1 (ja)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200902019A (en) 2007-04-26 2009-01-16 Ono Pharmaceutical Co Dicyclic heterocyclic compound
US8293909B2 (en) 2008-09-11 2012-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8198449B2 (en) * 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
JP2012510983A (ja) * 2008-12-04 2012-05-17 プロキシマジェン エルティーディー イミダゾピリジン化合物
RU2519191C1 (ru) * 2013-02-19 2014-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" Средство, обладающее анксиолитической активностью
US9234112B2 (en) * 2013-06-05 2016-01-12 Korea Institute Of Machinery & Materials Metal precursor powder, method of manufacturing conductive metal layer or pattern, and device including the same
KR102258522B1 (ko) 2014-01-21 2021-05-31 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 선천성 부신 과형성 치료를 위한 ｃｒｆ1 수용체 길항제
CN104610253B (zh) * 2015-01-26 2016-11-16 郑州大学 2‑三氟甲基‑2‑羟基‑2‑(2‑芳基吡啶并[1,2‑α]咪唑)乙酸酯类化合物
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
ES2928856T3 (es) 2015-11-19 2022-11-23 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
UA126113C2 (uk) 2015-12-22 2022-08-17 Інсайт Корпорейшн Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017222976A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112019012957A2 (pt) 2016-12-22 2019-11-26 Incyte Corp derivados de tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridina como indutores de internalização de pd-l1
AU2017382870B2 (en) 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
CN107663209A (zh) * 2017-09-14 2018-02-06 郑州大学 2‑苯基‑3‑(苯磺酰基)咪唑并[1,2‑a]吡啶类化合物及其合成方法
SI3774791T1 (sl) 2018-03-30 2023-04-28 Incyte Corporation Heterociklične spojine kot imunomodulatorji
DK3790877T3 (da) 2018-05-11 2023-04-24 Incyte Corp Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridinderivater som pd-l1-immunmodulatorer
CN112654608B (zh) 2018-07-05 2024-05-07 桑福德伯纳姆普利斯医学发现研究所 具有脲结构的稠环化合物
CN110483505A (zh) * 2019-08-02 2019-11-22 桂林理工大学 以DMF和碘化铵为氰基化试剂构建取代的2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-腈
CA3150434A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
BR112022005826A2 (pt) 2019-09-30 2022-06-21 Incyte Corp Compostos de pirido[3,2-d]pirimidina como imunomoduladores
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
JP2023548859A (ja) 2020-11-06 2023-11-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤ならびにその塩及び結晶形態を作製するためのプロセス

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (ja) 1956-03-21 1900-01-01
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
DE3634066A1 (de) * 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
EP0581955B1 (de) * 1992-02-13 1996-10-16 MERCK PATENT GmbH Verwendung von benzimidazol-derivaten als lichtschutzfilter
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
JP2001226358A (ja) * 1999-10-12 2001-08-21 Japan Tobacco Inc Ｌｐｌ活性増強剤
AU2001296799A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-15 Neurogen Corporation Benzimidazole and indole derivatives as crf receptor modulators
SE0100567D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
JP4317955B2 (ja) * 2001-04-23 2009-08-19 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア アミロイド斑凝集阻害剤および診断用造影剤
DE10300398A1 (de) * 2003-01-09 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten 2-Phenylbenzimidazolen als Arzneimittel
AU2004272437A1 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. CRF antagonists and heterobicyclic compounds
RU2006110561A (ru) * 2003-09-30 2007-10-10 Янссен Фармацевтика Н.В. (Be) Соединения бензоимидазола
CA2543707A1 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
FR2862971B1 (fr) * 2003-11-28 2006-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
PL1861387T3 (pl) * 2005-01-28 2014-08-29 Dae Woong Pharma Pochodne benzoimidazolu i ich kompozycje farmaceutyczne

Also Published As

Publication number Publication date
US20090281120A1 (en) 2009-11-12
WO2007069565A1 (ja) 2007-06-21
EP1961745A1 (en) 2008-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPWO2007069565A1 (ja) 二環式複素環化合物
JP6528957B2 (ja) Ｔｒｋ阻害化合物
US7872133B2 (en) Tricyclic heterocycle compound
US20070275990A1 (en) Heterocyclic Spiro Compound
US20070099938A1 (en) Antistress drug and medical use thereof
JP5652417B2 (ja) 三環式化合物およびその用途
JPWO2005026126A1 (ja) Ｃｒｆ拮抗剤および二環式複素環化合物
TW201010977A (en) Amide compound
JP5552121B2 (ja) ロイコトリエン産生のインドリジン阻害剤
JP2013129632A (ja) Ｅｎｐｐ２阻害化合物
JPWO2007069671A1 (ja) 二環式複素環化合物
JP5526777B2 (ja) 二環式複素環化合物
JP2005097196A (ja) Ｎ型カルシウムチャンネル阻害剤