WO2007069565A1 - 二環式複素環化合物 - Google Patents

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WO2007069565A1
WO2007069565A1 PCT/JP2006/324670 JP2006324670W WO2007069565A1 WO 2007069565 A1 WO2007069565 A1 WO 2007069565A1 JP 2006324670 W JP2006324670 W JP 2006324670W WO 2007069565 A1 WO2007069565 A1 WO 2007069565A1
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WO
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group
general formula
alkyl group
pyridine
salt
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PCT/JP2006/324670
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hisao Nakai
Tetsuji Saito
Yoshifumi Kagamiishi
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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Priority to US12/097,024 priority patent/US20090281120A1/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel bicyclic heterocyclic compound or a salt thereof, and a medicament containing them as an active ingredient.
  • a novel bicyclic heterocyclic compound or a salt thereof and a medicament containing them as an active ingredient.
  • general formula (I) For details, refer to general formula (I)
  • a novel bicyclic heterocyclic compound a salt thereof, an N-oxide or a solvate thereof, or a prodrug thereof, and
  • the present invention relates to a medicament containing as an active ingredient.
  • Corticotropin Releasing Factor is a 41 amino acid peptide in which the hypothalamic hypothalamic force was isolated in 1981. This CRF was released by hypothalamic force and was suggested to be responsible for the regulation of adrenocorticotropic hormone (ACTH) secretion in the pituitary gland [Science, 218, 377-379 (1982)].
  • ACTH adrenocorticotropic hormone
  • CRF ACTH secreted by CRF stimulation stimulates the secretion of cortisol from the adrenal cortex and is associated with systemic effects on reproduction, growth, gastrointestinal function, inflammation, immune system, nervous system, etc.
  • CRF is thought to act as a regulator of these functions. From these facts, the involvement of CRF in neuropsychiatric diseases or diseases of peripheral organs has attracted attention.
  • WO 2005Z026126 pamphlet includes a general formula (A)
  • a A ring is substituted with 1 to 3 substituents, and may be a 5- to 6-membered monocycle;
  • B A ring is a nitrogen atom, oxygen atom in addition to w 1A and W 2A , oxygen atom Atoms and Z or oxidized, may contain 1 to 2 heteroatoms selected from sulfur atoms, may be further substituted, may be 5 to 7 members A monocyclic unsaturated heterocyclic ring;
  • W 1A and W 2A are each independently a carbon atom or a nitrogen atom;
  • Z A is —NR 3A —, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or — CR 4A R 5A —;
  • R 1A is (optionally substituted Cl to 15 alkyl, C2 to 15 alkyl or C2 to 15 alkyl, (ii) an optionally protected amino group ( iii) optionally protected hydroxyl, (iv) optionally protected mercapto, (V) — S (O) R
  • the pamphlet of International Publication No. 2005Z044793 includes a general formula (B)
  • a B ring is a 5-membered ring represented by the following formula:
  • X is a carbon atom, a chi 3 ⁇ 4 oxygen atom, a sulfur atom or NR au), or
  • R 1B is (1) a 2-substituted amino group or ( 2) optionally substituted, cyclic amino; R 2B is substituted, optionally alkyl, substituted !, may, cycloalkyl, optionally substituted aryl, etc .; Y 1B , Y 2B and Y 3B may each be independently substituted methine or nitrogen atom; W B is a bond, — (CH) — or — (C
  • Z B represents a bond, CO—, an oxygen atom, a sulfur atom, or the like.
  • Y e is N or C (R 6e );
  • a e is NH, NR 4e , CR 4e R 7e ;
  • R ie is a hydrogen atom, a halogen atom, OH, NO, NHOH, CF, OCF, Cl to 8 alkyl, C3-10 cycloal
  • R 2C is a hydrogen atom, a halogen atom, OH, NO, CF, OCF, Cl-8 alkyl
  • R 3C is C 3-10 cycloalkyl, Cl-8 alkyl, Cl-8 alkyl—OH, —D c , (aryl), —D c , (heteroaryl), etc .; Cl ⁇ 8 alkyl, C 3 to 10 cycloalkyl, - Z c (Ariru), - Z c (Heteroariru) etc.; D c, is - (Cl ⁇ 8 al Kill) -; k C is 0 or 1; Z C is D C (NR 5C ) etc .; Is — (CH 2) (C3—10 cycloa kC KC 2 mC
  • the pamphlet of International Publication No. 2002Z066477 includes a general formula (D)
  • R 1D and R 2D are independently selected from a hydrogen atom and a group via a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and R 3D is a group via a hetero atom, substituted !, Or a hydrocarbon residue of C1-20, or substituted or selected from a C1-6 alkyl group and the like, and ring A may further have a substituent.
  • the compound has an imidazopyridine skeleton and has a gonadotropin releasing hormone antagonistic action and the like.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 2005Z026126
  • Patent Literature 2 Pamphlet of International Publication No. 2005Z044793
  • Patent Document 3 International Publication No. 1999Z040091 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2002Z066477 Pamphlet
  • the present inventors have found that the bicyclic heterocyclic compound of the present invention achieves the object.
  • X, Y and W each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
  • Z represents a CH or nitrogen atom
  • [Chemical 9] represents a single bond or a double bond, but does not continuously represent a double bond
  • R 1 is (1) an optionally substituted C3-10 branched alkyl group, or (2) — (CH) — N
  • R 4 represents a R 5 group, and R 4 and R 5 each independently represents an optionally substituted Cl to 67 alkyl group, or R 4 is a hydrogen atom, and R 5 is substituted.
  • m represents an integer of 0 or 1 to 3 independently R 2 and R 3 Waso respectively, (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, protected Hydroxy which may be protected, protected, may be inserted or protected, may be substituted with carboxyl Cl-4 alkyl group, (3) C2-4 alkenyl group , (4) C2-4 alkyl group, (5) nitrile group, (6) COOR 6 group, (7) CONR 7 R 8 group, (8) COR 1G1 group, (9) S (O) R 1G2 group, or (10) represents a halogen atom, R 6 represents a hydrogen atom or a Cl to 4 alkyl group, R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom or a Cl to 4 alkyl group, R 1C
  • R 1 is an optionally substituted C3-10 branched alkyl group, a salt thereof, an N-aged oxide or a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • Ar force ⁇ ⁇ has 3 substituents, nitrogen atom, oxygen atom and Z or oxidized V, sulfur nuclear power containing 1 to 4 heteroatoms selected! /, May! /,
  • R 1_1 represents branched alkyl group unsubstituted C3 ⁇ 10
  • R 2_ 1 is a hydrogen atom, an unsubstituted Cl ⁇ 4 alkyl or - represents a tolyl group
  • R 3_1 represents a hydrogen atom, protected Been Cl-4 alkyl group, nitrile group, COOR 'group, CONR 7 R 8 group, COR 1 (n group, or S (O) R 1C> 2 group (which may be substituted with hydroxy) , All symbols have the same meanings as described in [1] above)
  • Ar 1 represents a benzene ring having 1 to 3 substituents).
  • R 3_1 — 1 represents an unsubstituted Cl to 4 alkyl group, or a CONR 7 R 8 group (wherein all symbols have the same meanings as described in the above [1]), and other symbols are The same meaning as described in [6] above), a salt thereof, an N-oxide form thereof or a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • a medicament comprising, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (I) according to the above [1], a salt thereof, an N-xide form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof Composition,
  • Psychiatric and / or gastrointestinal disorders may be mood disorders, anxiety disorders, adaptation disorders, stress-related disorders, eating disorders, symptoms due to use of psychoactive substances or their addictions, organic mental disorders, schizophrenia
  • Mood disorder is depression, bipolar affective disorder, indefinite complaints, premenstrual dysphoric mood disorder, postpartum mood disorder, perimenopause or perimenopausal mood disorder, anxiety disorder is generalized anxiety disorder, panic disorder,
  • [20] A compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-xide form thereof or a solvate thereof according to [1] for the prevention of CRF-mediated diseases and the manufacture of a Z or therapeutic agent Or the use of such prodrugs.
  • the bicyclic heterocyclic compound of the present invention strongly bound to the CRF receptor and exhibited a strong antagonistic action.
  • X, Y and W each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom, and Z represents a CH or nitrogen atom.
  • Z represents a nitrogen atom
  • X preferably represents a nitrogen atom.
  • the total number of nitrogen atoms in the ring is 3 or less including one already described nitrogen atom. In particular, a total of 2 or 3 is preferred.
  • the "optionally substituted C3-10 branched alkyl group” means "a C3-10 branched alkyl group substituted with a substituent” force, or "unsubstituted A branched alkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • an optionally substituted C3-10 branched alkyl group "a C3-10 branched alkyl group substituted by a substituent” and "unsubstituted C3-10”
  • the “C 3-10 branched alkyl group” in the “branched alkyl group” is a branched propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nor and decyl group.
  • the “substituent” in the “C3-10 branched alkyl group substituted by a substituent” includes a hydroxyl group, a Cl-4 alkoxy group, a halogen atom, —CF 3, —
  • the substituent may be optionally substituted at a substitutable position in the C3-10 branched alkyl group, but it is preferably 1 to 4.
  • halogen atom protected or may be !, hydroxy, protected, or may be inserted or protected, may be substituted with carboxyl
  • a C1-4 alkyl group refers to a "halogen atom, optionally protected hydroxy, optionally protected, amino, or protected, optionally substituted with carboxyl, Cl ⁇ 4 alkyl group ”or“ unsubstituted Cl-4 alkyl group ”.
  • halogen atom protected or may be !, hydroxy, protected, or may be inserted or protected, may be substituted with carboxyl, C1-4 alkyl group ”,“ halogen atom, optionally protected hydroxy, optionally protected V, amino, or protected !, optionally substituted with carboxyl !, ⁇ C1-4 alkyl group '' in ⁇ Cl-4 alkyl group '' and ⁇ unsubstituted Cl-4 alkyl group '' is a linear or branched Cl-4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert butyl.
  • halogen atom optionally protected hydroxy, optionally protected, amino-substituted or protected, substituted with carboxyl, or C1 ⁇
  • halogen atom optionally protected hydroxy, optionally protected, amino, or protected, substituted with carboxyl, Cl to 4 alkyl group
  • C1-6 in “optionally substituted Cl-6 alkyl group”, “Cl-6 alkyl group substituted by a substituent” and “unsubstituted Cl-6 alkyl group”.
  • An “alkyl group” is a linear or branched Cl-6 alkyl group, such as methyl, ethyl, n propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert butyl, pentyl, hexyl and the like. Is an isomer.
  • the “substituent” in the “Cl to 6 alkyl group substituted by a substituent” includes a hydroxyl group, a Cl to 4 alkoxy group, a halogen atom, —CF, —OCF, C3
  • cycloalkyl group -O- (C3-6 cycloalkyl group), C5-6 unsaturated monocyclic carbocyclic ring, O- (C5-6 unsaturated monocyclic carbocyclic ring), 3-6 member And a monocyclic heterocycle of the formula: O— (3 to 6-membered monocyclic heterocycle).
  • the substituent may be optionally substituted at a substitutable position in the Cl to 6 alkyl group, but preferably 1 to 4 substituents.
  • the “optionally substituted C3-6 branched alkyl group” means “the C3-6 branched alkyl group substituted with a substituent” force, or “unsubstituted” C3-6 branched alkyl group ".
  • C3-6 branched alkyl group substituted or optionally substituted C3-6 branched alkyl group
  • C3-6 branched alkyl group substituted by a substituent, C3-6 branched alkyl group
  • unsubstituted C3 The “C3-6 branched alkyl group” in “ ⁇ 6 branched alkyl group” is a branched propyl, butyl, pentyl, hexyl group.
  • examples of the “substituent” in the “C3-6 branched alkyl group substituted by a substituent” include a hydroxyl group, a Cl-4 alkoxy group, a halogen atom, —CF , -OCF
  • C3-6 cycloalkyl group O— (C3-6 cycloalkyl group), C5-6 unsaturated monocyclic carbocyclic ring, O— (C5-6 unsaturated monocyclic carbocyclic ring), 3-6 1-membered monocyclic heterocycle, O 1 (3- to 6-membered monocyclic heterocycle).
  • the substituent may be optionally substituted at a substitutable position in the C3-6 branched alkyl group, but preferably 1 to 4 substituents.
  • halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the “Cl-4 alkyl group substituted with a halogen atom” is a Cl-4 alkyl group substituted with 1 to 5 atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preferably, it is a Cl-4 alkyl group substituted with 1-3 of the same atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • C2-4 alkene group refers to ethure, 1-probe, 2 pro- pel, 1-tuttle, 2-buture, and 3-butule.
  • C2-4 alkyl group refers to ethur, 1-probule, 2 propynyl, 1-butynyl, 2 butynyl, 3 butynyl.
  • the “C1-4 alkoxy group” is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyloxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy.
  • C 3-6 cycloalkyl group” in “C 3-6 cycloalkyl group” and “—O— (C 3-6 cycloalkyl group)” means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo Hexyl.
  • C5-6 unsaturated monocyclic carbocycle and “C5-6 unsaturated monocyclic carbocycle” in “O- (C5-6 unsaturated monocyclic carbocycle)"
  • the “ring carbocycle” means a C5-6 unsaturated or partially saturated monocyclic carbocycle, and examples thereof include cyclopentene, cyclohexene, cyclopentagen, cyclohexagen, and benzene.
  • “3- to 6-membered monocyclic heterocycle” and “3- to 6-membered monocyclic heterocycle” in “O— (3- to 6-membered monocyclic heterocycle)” Nitrogen atom, oxygen atom and Z or acid Sulfur Nuclear which may be selected means a 3-6 membered saturated, partially saturated or unsaturated monocyclic heterocycle containing 1-2 heteroatoms, for example, oxolan, thiirane, aziridine, Oxetane, Chetan, Azetidine, Pyrroline, Pyrrolidine, Imidazoline, Imidazolidine, Pyrazoline, Virazolidine, Dihydropyridine, Tetrahydropyridine, Piperidine, Dihydrovirazine, Tetrahydrovirazine, Piperazine, Dihydropyrimidine, Tetrahydropyrimidine, Perhydropyrimidine , Dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, nohydropyrid
  • the “optionally substituted aromatic cyclic group” is unsubstituted or has 1 to 3 substituents, and may be a nitrogen atom, an oxygen atom and Z or oxidized. It means a 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic aromatic cyclic group which may contain 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur atoms.
  • the aromatic cyclic group an aromatic carbocyclic group or an aromatic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a sulfur atom, which is a nitrogen atom, an oxygen atom and Z or is oxidized. Heterocyclic groups are included.
  • Aromatic carbocyclic group represents a 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic group, and is an aromatic monocyclic carbocyclic ring, aromatic bicyclic carbocyclic ring, or aromatic Bicyclic fused rings consisting of monocyclic carbocycles and unsaturated or saturated monocyclic carbocycles are included. Examples include benzene, indene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, and azulene ring groups. However, in the case of indene, indane, dihydronaphthalene, and tetrahydronaphthalene ring groups, the benzene ring is the ring of those rings. ,
  • “Aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a sulfur atom that is oxidized and may be a nitrogen atom, an oxygen atom, and Z” means a nitrogen atom, an oxygen atom, and Z or Represents a 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur nuclear power which may be acidified, and aromatic monocyclic Heterocycles, aromatic bicyclic heterocycles, aromatic monocyclic heterocycles and bicyclic fused rings consisting of unsaturated or saturated monocyclic carbocycles, aromatic monocyclic carbocycles and unsaturated or saturated monocyclic heterocycles A bicyclic fused ring, or a bicyclic fused ring composed of an aromatic monocyclic heterocycle and an unsaturated or saturated monocyclic heterocycle.
  • indole isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indazole, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazonole, benzothiazonole, benzimidazole, benzofurazan, benzothiadiazole , Benzotriazole, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, chromene, chroman, isochroman, dioxa
  • benzene ring force or tetrahydroquinoline, dihydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroquinoxaline, dihydroquinoxaline
  • the “substituent” in the aromatic cyclic group represented by “substituted or aromatic cyclic group” includes (1) optionally substituted Cl to 15 alkyl, (2) optionally substituted C2-15 alkyl, (3) optionally substituted C2-15 alkyl, (4) optionally protected hydroxy, (5) protected Mercapto, which may be protected, (6) Amide which may be protected (7) Powerful rubermoyl, (8) Sulfamoyl, which may be protected, (9) Good carboxyl, (10) optionally protected sulfo (mono-SO H), (11) optionally protected sulfino (mono-SO H), (12) -toro, (13) cyan
  • the optionally substituted Cl-15 alkyl is an optionally substituted V, linear or branched Cl-15 alkyl.
  • the optionally substituted C2-15 alkane refers to an optionally substituted linear or branched 1-3 C2-15 alkenyl having a double bond.
  • the optionally substituted C2-15 alkyl is C2-15 alkynyl having 1 to 3 straight or branched triple bonds which may be substituted.
  • Yes for example, optionally substituted etul, probule, butur, pentyl, hexynyl, hexazinyl, heptynyl, heptazinyl, octynyl, octadinyl, nor-l, decyl, undecyl, dodecyl -L, tridecyl, tetradecyl and pentadecynyl groups.
  • C2 ⁇ ⁇ 15 alkyl '' means ⁇ force substituted or unsubstituted Cl-15 alkyl substituted by substituent '', ⁇ force substituted or unsubstituted C2-15 alkyl substituted by substituent '' and This means “substantially substituted or unsubstituted C2-15 alkyl substituted by a substituent”, and examples of the “substituent” include groups selected from the following substituent group A. 1 to 4 of these substituents may be substituted at substitutable positions.
  • Substituent group A includes (1) a halogen atom, (2) —CF, (3) —OCF, (4) sheared (5) -toro, (6) C
  • Cl-6 alkyl, C2-6 alkyl and C2-6 alkyl in Substituent Group A may be substituted with a group selected from Substituent Group B.
  • the cyclic group described in (14) in A may be substituted with a group selected from the substituent group C force. 1 to 5 of these substituents may be substituted at substitutable positions.
  • Substituent group B includes (1) C1-6 alkoxy, (2) C1-6 alkylthio, (3) halogen atom, (4) C1-6 alkyl, C2-67 ketone, C2-6 alkyl.
  • Substituent group C includes (1) C1-6 alkyl, (2) C2 to 67, (3) C2 to 6 alkyl, (4) C1 to 6 alkyl, C2 to 67, Protected by C, C6-6 alkyl, a cyclic group or a protecting group having a leaving ability, hydroxy, (5) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkyl Or protected by a cyclic group !, may!
  • Substituent group D includes (1) C1-6 alkyl, (2) C2 to 67, (3) C2 to 6 alkyl, (4) C1 to 6 alkoxy, (5) C1 to 6 alkylthio, (6) halogen atom, (7) CF, (8) OCF,
  • protected! May be, for example, hydroxy is, for example, (a) optionally substituted Cl-15 alkyl, (b) optionally substituted C2 ⁇ 15 alkenyl, (c) optionally substituted C2-15 alkyl, (d) optionally substituted cyclic group, or (e) hydroxy protected by a protecting group with elimination ability Or protected ⁇ hydroxy ⁇ .
  • the protecting group having a leaving ability include a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1 ethoxyethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and a 2-tetrahydrovinyl (THP) group.
  • TMS Trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group pivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn) group
  • examples thereof include a p-methoxybenzyl group, an aryloxycarbol (Alloc) group, and a 2,2,2-trichloroethoxy group (Troc) group.
  • the substituted or unsubstituted hydroxy protected by C1-15 alkyl means Cl-15 alkoxy which may be substituted.
  • the optionally protected mercapto is (a) an optionally substituted C1. ⁇ 15 alkyl, (b) optionally substituted C2 ⁇ 15 alkyl, (c) optionally substituted C2 ⁇ 15 alkyl or (d) substituted or optionally cyclic group Mercapto protected by or represents protected.
  • the optionally protected amino is an amino protected by the following 1 or 2 protecting groups or an amino unprotected.
  • the amino protecting groups include ( a ) optionally substituted Cl-15 alkyl, (b) optionally substituted C2-15 alkyl, and (c) optionally substituted C2-15.
  • C 1-15 alkyl, C2-15 alkyl, or C2-15 alkyl may be used. ).
  • Cl to 7-acyl represents, for example, formyl, acetyl, propanoyl, pivalol, and benzoyl.
  • the cyclic group represents a carbocyclic group or a heterocyclic group.
  • the carbocyclic group represents a C3-12 fully saturated, partially saturated or fully unsaturated monocyclic or bicyclic carbocyclic group, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene.
  • the heterocyclic group is a nitrogen atom, an oxygen atom and Z or an oxidized, sulfur atom force, which is selected from fully saturated, partially saturated or fully unsaturated containing 1 to 4 heteroatoms.
  • the cyclic group may be substituted with 1 to 5 groups arbitrarily selected from the substituent group C, and may be carbon.
  • Examples of the carbocyclic group and heterocyclic group include the aforementioned carbocyclic group and heterocyclic group.
  • Cl to 6 alkyl means, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and isomers thereof. Represents.
  • C2-6 alkenyl represents, for example, bull, probe, butyr, pentale, hexell, hexagel and isomers thereof. .
  • C2-6 alkyl represents, for example, ethynyl, probule, peptide, pentyl, hexyl, hexazil and isomers thereof.
  • hydroxy protected by Cl to 6 alkyl means Cl to 6 alkoxy.
  • Cl-6 alkoxy represents, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentenolex, hexyloxy.
  • Cl to 15 alkoxy is a linear or branched Cl to 15 alkoxy, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert- Examples include butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, noroxy, decyloxy, undecyloxy, dodecyloxy, tridecyloxy, tetradecyloxy or pentadecyloxy.
  • Cl to 6 alkylthio represents, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio.
  • (Cl-6 alkoxy) carbol is, for example, methoxycarbon, ethoxycarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl. Tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbol.
  • Cl-6 alkylamino is, for example, methylamino, ethylamino, N-Butylamino with propylamino, sec-butyl with butylamino, tert-butyl with butylamino, and hexylamino with butylamino.
  • di (Cl-6 alkyl) amino represents, for example, dimethylamino-containing dimethylamino, dipropylamino-containing diisopropylami-containing dibutylamino-containing dipentylamino-containing dihexylamino, and N-methyl N-ethylamino.
  • N- (Cl-6 alkyl) strength rubamoyl means, for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl strength rubamoyl, N-isopropyl strength rubamoyl, N-butylcarbamoyl, N-isobutylcarbamoyl, N (sec-butyl) force rubermoyl, N- (tert butyl) force rubermoyl, N pentylcarbamoyl, N hexylcarbamoyl.
  • N, N di (Cl-6 alkyl) strength rubamoyl includes, for example, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N jetylcarbamoyl, N, N dipropylcarbamoyl, N, N represents diisopropyl strength rubermoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, N, N-dipentylcarbamoyl, N, N dihexylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl.
  • N- (Cl-6 alkyl) sulfamoyl means, for example, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl. Moyl, N-isobutylsulfamoyl, N- (sec butyl) sulfamoyl, N- (tert butyl) sulfamoyl, N-pentyl sulfamoyl, N-hexylsulfamoyl.
  • N, N-di (Cl-6alkyl) sulfamoyl includes, for example, N, N dimethylsulfamoyl, N, N jetylsulfamoyl, N, N dipropylsulfamoyl, N, N-diisopropylsulfate Famoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, N, N dipentylsulfamoyl, N, N dihexylsulfamoyl, N-methyl-Nethylsulfamoyl.
  • the cyclic group Cl-6 alkyl represents a carbocyclic group Cl-6 alkyl or a heterocyclic group-Cl-6 alkyl, each of Cl-6 alkyl substituted by one carbocyclic group or Represents Cl-6 alkyl substituted by one heterocyclic group.
  • a carbocyclic group, a heterocyclic group and Cl-6 alkyl have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably represented by the general formula (I A), the general formula (IB), the general formula (IC) or the general formula (ID).
  • R 1 is substituted with a branched chain.
  • R 1 is preferably (1) optionally substituted C3 to: a branched alkyl group of L0, or (2) —NR 4 R 5 group (wherein all symbols have the same meanings as described above) .)
  • a C3-10 branched alkyl group in which the branching source is the 1st carbon atom is more preferred.
  • it is a C3-8 branched alkyl group which may be substituted, and a C3-8 branched alkyl group in which the branch is the carbon atom at the 1-position is more preferable.
  • Unsubstituted C3-10 branched alkyl chains are also preferred. Specifically, isopropyl, sec butyl, t ert butyl, 1-methyl butyl, 1 ethyl propyl, 1, 1-dimethyl propyl, 1,2-dimethyl propyl, 1-methyl pentyl, 1-ethyl butyl, 1-ethyl -1-methylpropyl, 1-ethyl 2- Methylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3 dimethylbutyl, 1-methylhexyl, 1-ethylpentyl, 1-propyl butyl, 1,2 dimethylpentyl, 1,3 dimethylpentyl, 1, 4 -Dimethylpentinole, 1-etenoleol 1-methinolebutinole, 1-methinoleole 2--ethinolebutinole, 1-ethylo-2-methylbutyl, 1-ethy
  • the two alkyl groups branched from the carbon at the 1-position preferably have the same carbon number.
  • R 1 is a preferred group (1) an optionally substituted C3-10 branched alkyl group, or (2) —NR 4 R 5 group (in which all symbols are (1) an unsubstituted C3-10 branched alkyl group, C3-10 branched alkyl substituted by 1 to 2 substituents.
  • R 4 and R 5 are each independently an unsubstituted Cl-6 alkyl group, Cl substituted by 1 to 2 substituents
  • R 5 is unsubstituted C 3-6 branched alkyl group force, C 3-6 branched alkyl group substituted by 1-2 substituents Is more preferable.
  • Preferred substituents in the “substituted C3-10 branched alkyl group”, “substituted Cl-6 alkyl group” and “substituted C3-6 branched alkyl group” include Cl ⁇ 4 alkoxy groups, CF, -OCF,
  • Chlopropyl, cyclobutyl, and hydroxyl groups are mentioned, and it is preferable to substitute 1 to 2 at substitutable positions.
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a Cl-4 alkyl group that may be protected or substituted with hydroxy, a nitrile group, COOR 6 group, CO NR 7 R 8 group, COR 1Cn group, or S (O) R 1C> 2 group is preferable (in the group, all symbols have the same meaning as described above.) O More preferably as R 2 R 2_1 group, that is, hydrogen atom, unsubstituted Cl-4 alkyl group, nitrile group.
  • R 3_ 1 group i.e., a hydrogen atom, protected substituted with even better hydroxy optionally Cl ⁇ 4 may alkyl group, nitrile group, COOR 6 group (wherein, R 6 Are preferably Cl to 4 alkyl groups), C ONR 7 R 8 group (wherein all symbols have the same meaning as above), COR 1Cn group (wherein all symbols have the same meaning as above), or S (O) R 1C> 2 groups (wherein all symbols have the same meanings as described above).
  • Particularly preferred as R 3 is an R 3_1_1 group, that is, an unsubstituted Cl to 4 alkyl group, or a CONR 7 R 8 group (wherein all symbols have the same meaning as described above).
  • Ar is preferably a 5- to 12-membered aromatic monocyclic carbocyclic ring, aromatic bicyclic carbocyclic ring, or aromatic monocyclic carbocyclic ring having 1 to 3 substituents and an unsaturated or saturated monocyclic ring.
  • Bicyclic fused ring consisting of carbocycles, or 1 to 3 substituents, nitrogen atom, oxygen atom and Z or sulfur atom optionally oxidized, containing 1 to 4 heteroatoms selected 5- to 12-membered aromatic monocyclic heterocycles, aromatic bicyclic heterocycles, or aromatic monocyclic heterocycles and bicyclic fused rings consisting of unsaturated or saturated monocyclic carbocycles, aromatic monocycles
  • a bicyclic fused ring comprising a carbon ring and an unsaturated or saturated monocyclic heterocyclic ring, or a bicyclic fused ring comprising an aromatic monocyclic heterocyclic ring and an unsaturated or saturated monocyclic heterocyclic ring force, more preferably Benzene, indene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene having 1 to 3 substituents , Tetrahydronaphthalene, azulene, pyrrole, imidazole, triazole, pyrazole, pyr
  • Preferred substituents for Ar or Ar 1 described above include (1) optionally substituted Cl to l 5 alkyl. , (2) optionally substituted Cl-15 alkenyl, (3) optionally protected hydroxy, (4) optionally protected mercapto, (5) optionally protected amino , (6) optionally protected rubamoyl, (7) optionally protected carboxyl, (8) optionally protected sulfo, (9) optionally protected sulfi-containing (10) cyano , (11) a halogen atom, and (12) an optionally substituted cyclic group.
  • Ar represents a benzene ring or a pyridine ring, and an arrow represents a ring.
  • alkyl group an alkali group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkyl group
  • alkenylene and alkylene groups include straight-chain and branched-chain groups.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method.
  • the salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt examples include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts, and acid addition salts.
  • the salt is preferably water-soluble. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts ( Tetramethylammonium, etc.) or pharmaceutically acceptable organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxy) Methyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl D glucamine, etc.).
  • alkali metal potassium, sodium, etc.
  • alkaline earth metal calcium, magnesium, etc.
  • ammonium salts Tetramethylammonium, etc.
  • organic amines triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanol
  • the acid addition salt is preferably water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, Organic acids such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoroacetate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, or darconate Salt.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate
  • Organic acids such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoroacetate, benzenesulfonate, toluenesulf
  • the salt also includes N-oxide.
  • the compound of the present invention can be converted into an N-oxide by any method.
  • the N-oxide represents an oxidized form of the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I).
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates such as water or alcohol solvents (eg ethanol).
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) is a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in vivo.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated.
  • the amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to eicosanolation, valanylation, pentylaminocarbolation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation.
  • a hydroxyl group of a compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivalylated, succinylated, fumarylated, Le
  • the compound represented by the general formula (I) has a carboxy group
  • the compound in which the carboxy group is esterified or amidated for example, The carboxy group of the compound represented by the general formula (I) is
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • the above reaction is publicly known, and is carried out, for example, in an organic solvent (for example, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide, isopropanol) or without solvent in a temperature of 50 to 250 ° C.
  • an organic solvent for example, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide, isopropanol
  • a water bath, oil bath, sand bath or microwave is used for heating.
  • R 2 or R 3 force COOR 6 group, CONR 7 R 8 group or -tolyl group, ie, a compound represented by the general formula (IA—a )
  • R 2a and R 3a each independently represent the same meaning as R 2 and R 3 , at least one of them represents a COOR 6 group, a CONR 8 group or a nitrile group; The symbols have the same meaning as described above.
  • ⁇ —a a compound represented by the general formula ( ⁇ —a)
  • R 2b is a Cl to 4 alkyl group, a Cl to 4 alkyl group substituted with a halogen atom, a Cl to 4 alkyl group, or a COOR 6a group (wherein R 6a represents a Cl to 4 alkyl group). And the other symbols have the same meaning as described above.
  • R 6a represents a Cl to 4 alkyl group.
  • R is Cl to 4 alkyl group, CI to 4 alkyl group substituted with halogen atom, Cl to 4 alkyl group, Cl to 4 alkyl group, or COOR 6a group (in the group, R 6a represents Cl to 4 alkyl), and the other symbols have the same meaning as described above, provided that R 2b represents a group other than the SCOOR 6a group, and R 3b represents a COOR 6a group.
  • the reaction is carried out by reacting with a compound represented by the formula (1) or by further conducting a hydrolysis reaction, and then the resulting carboxylic acid is converted into (1) R 7 R 8 NH (in the group, all symbols Represents the same meaning as described above) and is subjected to an amidation reaction or (2) NH and an amidation reaction
  • It can be manufactured by subjecting it to 3 reactions followed by dehydration reaction.
  • the hydrolysis reaction is known, for example, in an organic solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, Lithium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, hydroxide power, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or their aqueous solutions or mixtures thereof, 0 to Performed at a temperature of 80 ° C.
  • an organic solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • an alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, Lithium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides barium hydroxide, hydroxide power, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • amidyl reaction is known, for example, in an organic solvent (black mouth form, methylene chloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or in the absence of a solvent, an acid halide agent (oxalyl chloride, salt solution). And the resulting acid halide in the presence or absence of a base (such as pyridine, triethylamine, dimethylaminoline, dimethylaminopyridine, diisopropylpropylamine).
  • a base such as pyridine, triethylamine, dimethylaminoline, dimethylaminopyridine, diisopropylpropylamine.
  • R 7 R 8 NH in the group, all symbols have the same meanings as described above
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran
  • the obtained acid halide is used in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) in an alkaline aqueous solution (sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution, etc.), and R 8 NH (all symbols in the group). Represents the same meaning as described above) and is carried out by reacting at 0 to 40 ° C. Tochidaru.
  • the dehydration reaction is known and is performed, for example, in an organic solvent (toluene, dimethylformamide, etc.) using a dehydrating agent (phosphorus oxychloride, etc.) from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • an organic solvent toluene, dimethylformamide, etc.
  • a dehydrating agent phosphorus oxychloride, etc.
  • R 3 is a COR 1 (n group, S (O) R 1C> 2 group or a protected group, which may be substituted with a hydroxy group.
  • R 3c represents a COR 1Cn group, S (O) R 102 group, or a Cl to 4 alkyl group substituted with an optionally protected hydroxy group, and other symbols have the same meanings as described above).
  • R 3c represents a COR 1Cn group, S (O) R 102 group, or a Cl to 4 alkyl group substituted with an optionally protected hydroxy group, and other symbols have the same meanings as described above).
  • the halogenated reaction described above is known, and, for example, in an organic solvent (tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, etc.) with a halogenated reagent (N bromosuccinimide, bromine, chlorine, iodine, etc.) at 0 to 80 °.
  • a halogenated reagent N bromosuccinimide, bromine, chlorine, iodine, etc.
  • the above-mentioned acylation reaction is known, for example, in a solvent such as an organic solvent (tetrahydrofuran, dimethoxy cartene, etc.) or in the absence of a solvent, a metal oxy reagent (isopropylmagnesium chloride, methylenomagnesium chloride, tert-butylenolithium, sec-butynolelithium, lithium diisopropylamide, etc.) and an acylating agent (acetyl chloride, dimethylformamide, etc.), and the reaction is carried out at a temperature of 20 ° C to the reflux temperature.
  • a solvent such as an organic solvent (tetrahydrofuran, dimethoxychetane, etc.) or in the absence of a solvent, a metal oxy reagent (isopropylmagnesium chloride, methylenomagnesium chloride, tert-butylenolithium, sec-butynolelithium, lithium
  • the above coupling reaction is known, for example, in an organic solvent (dimethylsulfoxide, dimethylformamide, dioxane, toluene, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and a copper catalyst (cuprous iodide, bromide group).
  • organic solvent dimethylsulfoxide, dimethylformamide, dioxane, toluene, tetrahydrofuran, etc.
  • a copper catalyst cuprous iodide, bromide group
  • the above reaction is known, for example, using potassium carbonate or potassium hydroxide in an organic solvent (for example, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, methylene chloride).
  • organic solvent for example, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, methylene chloride.
  • the compound represented by the general formula (I—C) is a compound represented by the general formula (I—C—a).
  • R 2a and R 3a each independently represent the same meaning as R 2 and R 3 , at least one of them is a COOR 6a group (wherein R 6a represents the same meaning as described above)
  • R 6a represents the same meaning as described above
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • the decarboxylation reaction is known, and is performed, for example, with an acid (hydrobromic acid or the like) at 60 ° C. to reflux temperature.
  • the rogenation reaction is known and is carried out, for example, at 0 to 40 ° C. using N-prosuccinimide in an organic solvent (acetonitrile or the like).
  • Alkylin reactions and alkynyl reactions are known, for example, in organic solvents (such as toluene), water, boronic acids (such as methyl boronic acid), palladium catalysts (such as palladium acetate), and ligands.
  • organic solvents such as toluene
  • boronic acids such as methyl boronic acid
  • palladium catalysts such as palladium acetate
  • ligands Tricyclohexylphosphine etc.
  • a base tripotassium phosphate, potassium carbonate, triethylamine etc.
  • the compound represented by the general formula (ID) can be produced by combining known methods.
  • the starting material in the present invention can be produced according to a known method.
  • the compounds represented by the general formulas (I 1), (III), (IV), and (VI) can be produced, for example, by the method shown in the following reaction process formula.
  • R la is a substituted V, which is branched from the carbon atom at position 1 and has one double bond at the carbon atom at position 1;
  • R b may be each independently substituted force representing an alkyl group of Cl to 8
  • the total number of carbon atoms of the alkyl group represented by two R b is up to 9,
  • Boc represents t-butoxycarbonyl group
  • R e represents a Cl-4 alkyl group
  • V represents a leaving group (for example, halogen atom, imidazolyl group),
  • the reaction product is a high-speed liquid using conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, silica gel or magnesium silicate. It can be purified by chromatography, thin layer chromatography, column chromatography, washing, recrystallization or the like. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, silica gel or magnesium silicate. It can be purified by chromatography, thin layer chromatography, column chromatography, washing, recrystallization or the like. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the toxicity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is sufficiently low, and it was confirmed that the compound is sufficiently safe for use as a pharmaceutical product.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) binds to the CRF receptor and exhibits an antagonistic action, so that it is a CRF-mediated disease such as a neuropsychiatric disease, digestive system disease, respiratory disease, endocrine It is considered useful as a preventive and Z or therapeutic agent for sex diseases, metabolic diseases, cardiovascular diseases, skin diseases, urogenital diseases, eye diseases, musculoskeletal diseases.
  • neuropsychiatric disorders include, for example, mood disorders (eg, depression, single-episode depression, recurrent depression, postpartum depression, child abuse-induced depression, bipolar sensation) Affective disorder, premenstrual dysphoric disorder), anxiety disorder (e.g.
  • anxiety disorder generalized anxiety disorder, panic disorder, obsessive-compulsive disorder, social anxiety disorder, phobic anxiety disorder (aerial phobia, claustrophobia, agoraphobia, Social phobia)), stress-related disorders (eg post-traumatic stress disorder (PT SD), stress-induced immune suppression, stress-induced headache, stress-induced fever, stress-induced pain, surgical attack stress, stress Gastrointestinal dysfunction (gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer, etc.), irritable bowel syndrome, decreased libido, erectile dysfunction), eating disorders (eg, anorexia nervosa, bulimia, neurogenic vomiting) ), Psychoactive substances used Symptoms or addictions (eg alcohol withdrawal, alcoholism, drug addiction, drug dependence), organic mental disorders (eg Alzheimer's senile dementia, multi-infarct dementia), schizophrenia , Attention-deficit / hyperactivity disorder, neurodegenerative disease (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease,
  • Skin diseases include, for example, atopic dermatitis, allergic contact dermatitis or psoriasis.
  • Urinary system diseases include, for example, Examples include dysuria, frequent urination or urinary incontinence, and eye diseases such as uveitis, or musculoskeletal diseases such as Section arthritis, include degenerative osteoarthritis or osteoporosis.
  • the combination of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination drug in which both components are mixed in one drug product, or may be a separate drug product.
  • the dosage form may be taken.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration with a time difference may be carried out by administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) first, followed by other drugs, or administering other drugs first, and the general formula (I)
  • Each administration method may be the same or different.
  • the disease that exerts preventive and Z or therapeutic effects by the above-mentioned concomitant drug is not particularly limited, and may be a disease that complements and enhances or enhances the preventive and Z or therapeutic effects of the compound of the present invention represented by the general formula (I).
  • the other compounds for the prevention and Z or treatment effect prevention and Z or enhancement of mood disorders of the compounds of the present invention represented by the general formula (I) include, for example, antidepressants, spirit stimulants, Anti-anxiety drugs, antipsychotics, mitochondrial benzodiazepine receptor (MBR) receptor Gand, neurocun 1 (NK1) antagonist and the like.
  • agents for the prevention and Z or treatment of anxiety disorder of the compound of the present invention represented by the general formula (I) for complementation and Z or enhancement of the effect include, for example, an anxiolytic drug, M
  • agents for the prevention and Z or therapeutic effect supplementation and Z or enhancement of irritable bowel syndrome of the compounds of the present invention represented by the general formula (I) include, for example, gastrointestinal function regulators, Histamine H receptor antagonist, proton pump inhibitor, 5-HT antagonist, 5
  • -HT agonist anticholinergic agent, antidiarrheal agent, laxative, autonomic nerve adjuster, antidepressant, anxiolytic
  • antidepressants include tricyclic antidepressants (for example, amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, clomipramine hydrochloride, doslevine hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, phlepramine hydrochloride, trimipramine maleate, amoxapine), tetracyclic antidepressants.
  • tricyclic antidepressants for example, amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, clomipramine hydrochloride, doslevine hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, phlepramine hydrochloride, trimipramine maleate, amoxapine
  • Depressants eg, maprotiline hydrochloride, mianserin hydrochloride, cetipiline maleate
  • monoamine oxidase (MAO) inhibitors safradine hydrochloride
  • serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors SNRI
  • SNRI noradrenaline reuptake inhibitors
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitors
  • serotonin reuptake inhibitors eg, trazodone hydrochloride.
  • Anti-anxiety agents include, for example, benzodiazepines (for example, alprazolam, oxazepam, oxazolam, cloxazolam, chlorazepate dipotassium, chronorezazepoxide, diazepam, tofisopam, triazolam, prazepam, fluzazepam, flutazolam, Examples include ltoprazepam, bromazepam, mexazolam, medazepam, ketyl frazepate, lorazepam, chenodiazepines (eg, etizolam, clothiazebum), and non-benzazozepines (eg, tandospirone quenate, hydroxylzine hydrochloride).
  • benzodiazepines for example, alprazolam, oxazepam, oxazolam, cloxazolam, chlorazepate dipotassium, chronorez
  • Examples of the psychostimulant include methyl fedate and pemoline.
  • Antipsychotics include sulpiride, trazodone hydrochloride, serotonin'dopamine antagonists (eg risperidone, velopirone hydrochloride hydrate, taetiapine fumarate, olanzapine).
  • gastrointestinal function regulators include trimebutine maleate and polycarbophil calcium.
  • histamine H receptor antagonists examples include cimetidine, latidine, and famotidine.
  • proton pump inhibitors examples include omebrazole, lansoprazole, rabeprazole and the like.
  • Examples of 5-HT antagonists include arosetron.
  • 5-HT agonists examples include tegaserod, cisapride, and mosapride citrate.
  • Other drugs may be administered in combination of any two or more.
  • the compound represented by the general formula (I) or a non-toxic salt thereof, or a combination agent of the compound represented by the general formula (I) and another drug used in the present invention is usually used for the above purpose. Administered in whole or topical, oral or parenteral form.
  • the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of lmg to lOOOmg per adult, several times once a day.
  • Oral administration or parenteral administration preferably nasal drops, eye drops or ointments
  • parenteral administration once a day in the range of 0. lmg to lOOmg per adult. It is continuously administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be necessary beyond the range.
  • Solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules. Tablets include sublingual tablets, intraoral patches, orally disintegrating tablets.
  • one or more active substances are directly used as force or excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, denpun, etc.), binders (hydroxylpropyl).
  • binders hydroxylpropyl.
  • disintegrating agents such as calcium calcium glycolate
  • lubricants magnesium stearate, etc.
  • solubilizers glycolutamic acid, aspartic acid, etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxylpropylcellulose, hydroxylpropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxylpropylcellulose, hydroxylpropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable substances such as gelatin are also included.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • the dosage forms of external preparations for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, eye drops, And nasal drops. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • sprays, inhalants, and sprays are buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium hydrogen sulfite, such as sodium chloride salt, It may contain isotonic agents such as sodium or citrate.
  • stabilizers such as sodium hydrogen sulfite, such as sodium chloride salt
  • isotonic agents such as sodium or citrate.
  • the production method of the spray is described in detail in, for example, US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. Moreover, it does not matter as an aerosol agent.
  • injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • One or more injections The above active substance is used by dissolving, suspending or emulsifying it in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, etc. Good.
  • sterilized solid preparation such as a freeze-dried product and use it by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • compositions for parenteral administration include one or more active substances, suppositories for rectal administration prescribed in the usual manner, and pessaries for intravaginal administration, etc. Is included.
  • the chromatographic separation site and the solvent in the coconut shell indicated by TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in Katsuko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • the nomenclature used in this specification is ACDZName (version 6.00, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) ).
  • Example 1 1 (2-chloro-4-methoxyphenol) propane 1-one
  • Propionate chloride (12.6 mL) was added dropwise to a suspension of tetrasalt-aluminum (19.2 g) in tetrasalt-aluminum (lOOmL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid Z ice and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 2-Bromo 1- (2 chlorophenol, 4-methoxyphenol) propane 1-one
  • THF tetrahydrofuran
  • N-methyltrimethyl ammonium 21.8 g
  • Insoluble material was filtered off with a glass filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 4 tert butyl — [(IE) -1-ethyl-1 propene-1-yl] -3-methylpyridine 2-yl ⁇ strength rubamate
  • Example 7 Using the corresponding compounds, the following compounds were obtained in the same manner as in Example 1 ⁇ Example 2 ⁇ Example 3 ⁇ Example 4 ⁇ Example 5 ⁇ Example 6 ⁇ Example 7.
  • Example 7 6- (1-Ethylpropyl) -2- (4-methoxy-1-2-methylphenol)
  • Example 7 3 Ethyl 6- (1 ethylpropyl) -2- (4-methoxy-2-methylphenol) 8-Methylimidazo [1, 2-a] pyridine
  • Example 8 Ethyl 3- (2 2-methoxyphenyl) -3-oxopropanoate A suspension of zinc powder (7.83 g) in THF (70 mL) was heated to reflux. Under an argon gas atmosphere, ethyl bromoacetate (0.6 mL) was added to the suspension and stirred for 30 minutes. To the reaction mixture, 2-chloro-4-methoxybenzo-tolyl (4. Og) was added, followed by dropwise addition of ethyl bromoacetate (1 OmL) and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, THF (200 mL) and 50% aqueous potassium carbonate solution (29 mL) were added, and the mixture was vigorously stirred for 30 min.
  • THF 200 mL
  • 50% aqueous potassium carbonate solution 29 mL
  • Example 10 Ethyl 2- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -6- (1-ethylpropyl) 8 methylimidazo [1,2-a] pyridine 1-3 carboxylate
  • Example 7 Using the compound prepared in Example 6 and the compound prepared in Example 9, the title compound having the following physical property values was obtained by the same operation as in Example 7.
  • Example 10 Methyl 2- (2)-(4-methoxyphenyl) -6- (1-ethylpropyl) 8 Methylimidazo [1,2-a] pyridine 1-3 carboxylate
  • Example 11 2— (2 2-methoxyphenyl) 6- (1-ethylpropyl) 8-methylimidazo [1,2-a] pyridine 3 carboxylic acid
  • Example 13 2— (2 2-chlorophenyl 4-methoxyphenol) 6- (1-ethylpropyl) 8-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3 carbo-tolyl
  • Example 14 Ethyl (2 amino-5 bromo-3 methylphenol) rubamate In an argon gas atmosphere, 5 bromo-3-methylbenzene-1, 2 diamine (5. Og) in a dimethylformamide (85 mL) solution Sodium hydride (1.
  • lithium aluminum hydride 1.5 g was added little by little at room temperature to a solution of the compound prepared in Example 14 (3.6 g) in tetrahydrofuran (THF; 45 mL), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. .
  • the reaction solution was cooled to 0 ° C. and diluted with THF (45 mL).
  • Saturated aqueous sodium sulfate solution was added to the diluted solution, and anhydrous magnesium sulfate was further added, followed by stirring for 30 minutes.
  • the mixed solution was filtered through Celite (trade name), and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 23 Ethyl 2- (2-chloromethyl 4-methoxyphenyl) 5- (1-ethylpropyl) 7-methylpyrazo [1,5-a] pyridine mono 3-carboxylate
  • Example 24 2- (2-chlorophenyl 4-methoxyphenol) 5- (1-ethylpropyl) 7-methylpyrazo mouth [1,5-a] pyridine 3 carboxylic acid
  • Example 25 2— (2 2-chlorophenyl 4-methoxyphenyl) 5— (1-ethylpropyl) 7-methylpyrazo mouth [1,5—a] pyridine 3 carboxamide [Chemical 52]
  • Example 28 2- (2-chlorophenyl 4-methoxyphenol) 5- (1-ethylpropyl) 3,7 dimethyl virazolo [1,5-a] pyridine
  • Example 17 By using 2 methyl-4-methoxybenzaldehyde in place of the compound prepared in Example 15 and 2 chloro-4-methoxybenzaldehyde, the same procedure as in Example 16 ⁇ Example 17 was performed. The title compound having the following physical property values was obtained.
  • Example 1 Using ethyl 2-bromo-3- (2-methyl-4-methoxyphenol) 3-oxopropanoate instead of the compound prepared in Example 6 and the compound prepared in Example 9, By performing the same operations as 10 ⁇ Example 11 ⁇ Example 12, the title compound having the following physical properties was obtained.
  • VZ '( ⁇ f' ⁇ ) 98 ⁇ ⁇ - OS'I '( ⁇ 9' ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ' ⁇ ) S8 9 - (OQD' ⁇ 00S) ⁇ ⁇ - ⁇ ⁇
  • ⁇ - ⁇ ⁇ ' ⁇ ) 26''9' ( ⁇ ⁇ ⁇ s ) '( ⁇ ⁇ WZ' ( ⁇ S S9 '( ⁇ ⁇ f' Z '( ⁇ ⁇ ' ⁇ ) 8
  • Example 30 6- (1-Ethylpropyl) -2- (4-methoxy-2,5 dimethylphenol) 8 Methylimidazo [1,2-a] pyridine 3 carboxamide
  • Example 2 The compound obtained in Example 2 and the compound prepared in Example 6 were used in the same manner as in Example 7 except that 5- (1 ethylpropyl) 3 bromopyridine 1-2 amine was used.
  • 2- (2 2-methylphenol) 3-Methyl 6- (1 Ethylpropyl) 8 Bromoimidazo [1,2-a] pyridine (259 mg) in dimethylsulfoxide (0.6 mL) in ethanol (0 mL) 6 mL), palladium acetate (14 mg), 1, 1, monobis (diphenylphosphino) fecene (34 mg), diisopropylethylamine (0.26 mL), and in a carbon monoxide gas atmosphere, 70 The mixture was stirred at ° C for 4 hours.
  • Example 32 2— (2-chlorophenol 4-methoxyphenol) 6- (1-ethylpropyl) 3-methylimidazo [1, 2, a-pyridine-8 carbo-tolyl
  • the title compound (7 mg) having the following physical data was obtained by the same procedure as 3.
  • Example 33 3 Bromo 2- (2-chlorophenol 4-methoxyphenyl) 6- (1-ethyl pill) 8-methylimidazo [1,2-a] pyridine
  • Example 34 1- [2- (2 2- (2-chlorophenol) 6- (1-ethylpropyl) 8-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-yl] ethanone
  • Example 34 To a solution of the compound obtained in Example 34 (161 mg) in anhydrous tetrahydrofuran (2 mL), sodium borohydride (16 mg) was added and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the extract extracted with ethyl acetate was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with hexane Z ethyl acetate to give the title compound (141 mg) having the following physical data.
  • Example 36 2— (2 2-methoxyphenyl) 6- (1-ethylpropyl) 8-methyl 3 (methylsulfol) imidazo [1,2-a] pyridine
  • the compound prepared in Example 33 200 mg was dissolved in dimethyl sulfoxide (1. OmL) under an argon atmosphere, and sodium methanesulfinate (58 mg), cuprous iodide (9. Omg), L-proline (l lmg) and sodium hydroxide (3.8 mg) were added and stirred at 100 ° C for 24 hours.
  • the reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with hexane and ethyl acetate (1: 1).
  • a human CRF receptor type 1 forced expression cell line (parent strain is CHO-K1 cell) was cultured until confluent, and then collected using a scraper. The collected cells were washed twice with PBS, and then suspended in ice-cold binding assay buffer (Tris—HCl (50 mM, pH 7.0), EDT A (2 mM, pH 8.0), MgCl (10 mM)). It became cloudy. The suspended cells are
  • the membrane fraction was collected by centrifuging with lOOOOg. The collected membrane fraction was resuspended with a small amount of binding assay buffer and then diluted with binding assay buffer to a concentration of 1 mgZmL. The above was used for the binding assembly as a membrane fraction.
  • 125 1—CRF was diluted with binding assay buffer to 0.5 nM and added to a siliconized 1.5 mL tube at 50 / zL.
  • the test drug, DMSO (for total binding), or 100 M CRF (for non-specific use) diluted appropriately fold was then added to the 1 L tube.
  • last 50 L of the membrane fraction was added to the reaction to initiate the final CRF concentration of 0.25 nM). Tubes were incubated for 2 hours at room temperature. After completion of the reaction, the mixture was centrifuged at 20 000 g to collect the membrane fraction, and the supernatant was discarded and washed twice with ice-cooled PBSZO.01% Triton X-100.
  • Membrane binding counts were measured using a gamma counter.
  • the compound of the present invention has strong receptor binding activity (IC value ⁇ 1 ⁇ ).
  • Example 7 had an IC value of 0.01212.
  • the human CRF receptor type 1 forced expression cell line is cultivated at 37 ° C, carbon dioxide using Ham's F-12 nutrient mixture containing 10% urine fetal serum and 1% antibiotic antifungal agent.
  • the cells were cultured under conditions of 5% and air 95%.
  • the day before measuring cyclic AMP the cells were seeded in a 96-well plate so as to be 1 ⁇ 10 4 cell Zwell.
  • 3 isobutyl-1-methylxanthine (Assay medium) (178 L) of Ham's F-12 medium ZlmM was added to each well.
  • DMSO (2 / zL) was added to the test drug solution L) or CRF group and blank group at various concentrations.
  • the wells of the compound group and CRF group were supplemented with Atsy medium (20 ⁇ L) containing human Z rat CRF.
  • Atsey medium (20 L) containing 0.00001% acetic acid was added to the blank group.
  • Intracellular cyclic AMP accumulation was measured using a cyclic AMP Biotrak enzyme immunoassay system (Amersham Biosciences). Cyclic AMP accumulation was calculated by subtracting the average value of the corresponding 2-well blank group from the average value of 2-well. IC values are calculated for compound pairs.
  • the number concentration was an independent variable and the amount of cyclic AMP accumulation was a dependent variable, which was calculated by nonlinear regression analysis.
  • the compound of the present invention has strong antagonistic activity (IC value ⁇ 1 ⁇ ) against CRF.
  • Example 7 had an IC value of 0.041 ⁇ .
  • a 7-week-old SD rat (Nippon Chiarus' River) is subjected to forced swimming for 120 seconds. After 9 minutes of water immersion stress loading, the rat is left in the center of the device, and the behavior of the rat is analyzed for 5 minutes with an automatic behavior tracking analysis system (EthoVision Version 3.0, Noldus Information Technology). Seconds).
  • the rats in the control group are not subjected to water stress.
  • 20% Solutol ZHS15 is orally administered to the vehicle group and various concentrations of the test drug are administered to the study drug administration group.
  • the following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 10,000 tablets each containing 10 mg of the active ingredient.
  • the following ingredients were mixed in a conventional manner, filtered with a dust filter, filled in 5 ml aliquots, and heat sterilized in an autoclave to obtain 10,000 ampoules containing 20 mg of active ingredient in one ampule. .
  • the compound of the present invention has CRF antagonism, it is effective for the prevention and Z or treatment of CRF-mediated diseases such as psychiatric neurological diseases or gastrointestinal diseases.

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Description

二環式複素環化合物
技術分野
[0001] 本発明は、新規な二環式複素環化合物またはその塩およびそれらを有効成分とし て含有する医薬に関する。詳しくは、一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される新規な二環式複素環 化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッ グ、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
背景技術
[0002] コルチコトロピン放出因子（Corticotropin Releasing Factor : CRF)は、 1981年にヒ ッジ視床下部力も単離された 41個のアミノ酸ペプチドである。この CRFは視床下部 力 放出され、脳下垂体力 の副腎皮質刺激ホルモン (ACTH)の分泌調節を担つ ていることが示唆された [Science, 218, 377-379(1982)]。
[0003] CRFの刺激によって分泌された ACTHは、副腎皮質からのコルチゾールの分泌を 刺激しており、生殖、成長、胃腸機能、炎症、免疫系、神経系等に対する全身的な作 用に関連し、 CRFはこれらの機能調節因子として働くと考えられている。これらのこと より CRFの精神神経疾患または末梢臓器の疾患等への関与が注目されて 、る。
[0004] 一方、うつ病患者および不安障害患者数は増加しており、最近では軽症のうつ病 患者も増加している。またうつ病患者の中でも高齢患者が多数を占めている。このよ うな状況の中で、効果の発現の早さおよび副作用の面から、使い易い精神神経疾患 治療薬がますます求められている。
[0005] 現在、精神神経疾患の治療には、例えば、抗うつ薬として三環系抗うつ薬、四環系 抗うつ薬、モノアミンォキシダーゼ（MAO)阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン 再取り込み阻害薬 (SNRI)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (SSRI)等が用いら れている。し力 治療効果が充分でな力つたり、効果が発現されるまでに長時間かか るものであったり、副作用として眠気、口の渴き、便秘、排尿困難感等が多く見られる 。抗不安薬としてはべンゾジァゼピン系、チェノジァゼピン系、非べンゾジァゼピン系 等が用いられている。し力しこれも治療効果が充分ではな力つたり、副作用として精 神運動機能の低下、集中力や注意力の低下、眠気、ふらつき、めまい、頭痛、健忘 等が見られる。
[0006] 二環式複素環化合物として、例えば、国際公開第 2005Z026126号パンフレット には、一般式 (A)
Figure imgf000004_0001
(式中、 AA環は置換基 1〜3個によって置換されて 、てもよ 、5〜6員の単環； BA環 は窒素原子、 w1Aおよび W2A以外にさらに窒素原子、酸素原子および Zまたは酸ィ匕 されて 、てもよ 、硫黄原子から選ばれる 1〜2個のへテロ原子を含有して 、てもよ 、、 さらに置換されて 、てもよ 、5〜7員の単環式不飽和複素環; W1Aおよび W2Aはそれ ぞれ独立して、炭素原子または窒素原子; ZAは— NR3A—、酸素原子、酸化されてい てもよい硫黄原子、または— CR4AR5A—； R1Aは (0置換されていてもよい Cl〜15ァ ルキル、 C2〜15アルケ-ルまたは C2〜15アルキ -ル、（ii)保護されていてもよいァ ミ入（iii)保護されていてもよいヒドロキシル、（iv)保護されていてもよいメルカプト、（V) — S (O) R6A、（vi)— COR7Aまたは (vii)置換されていてもよい環状基; R2Aは置換さ nA
れていてもよい不飽和環状基を表わす。）で示される化合物が、 CRF拮抗作用を有 して!/ヽる旨の記載がなされて ヽる。
[0007] 国際公開第 2005Z044793号パンフレットには、一般式 (B)
Figure imgf000005_0001
(式中、 AB環は以下の式で表わされる 5員環
[化 4]
Figure imgf000005_0002
(環中、 X"は炭素原子であり、 Χ ¾酸素原子、硫黄原子または NRau を表わす) 、または
[化 5]
Figure imgf000005_0003
(環中、 XBは窒素原子を表わし、 R6Bは水素原子、置換されていてもよい炭化水素ま たはァシルを表わす。 )； R1Bは (1)2置換されているアミ入または (2)置換されていても ょ 、環状ァミノ; R2Bは置換されて 、てもよ 、アルキル、置換されて!、てもよ 、シクロア ルキル、置換されていてもよいァリル等; Y1B、 Y2Bおよび Y3Bはそれぞれ独立して置 換されていてもよいメチンまたは窒素原子; WBは結合手、―（CH ) —または—（C
2 nB
H ) CO—； ZBは結合手、 CO—、酸素原子、硫黄原子等を表わす。）で示さ
2 mB
れる化合物力 CRF拮抗作用を有する旨の記載がされて!/ヽる。
また、国際公開第 1999Z040091号パンフレットには、一般式 (C)
[化 6]
Figure imgf000005_0004
(式中、 Yeは Nあるいは C (R6e) ;Aeは NH、 NR4e、 CR4eR7e;Rieは水素原子、ハロ ゲン原子、 OH、 NO、 NHOH、 CF、 OCF、 Cl〜8アルキル、 C3〜10シクロアル
2 3 3
キル等； R2Cは水素原子、ハロゲン原子、 OH、 NO、 CF、 OCF、 Cl〜8アルキル
2 3 3
、 C3〜10シクロアルキル等； R3Cは C3〜10シクロアルキル、 Cl〜8アルキル、 Cl〜 8アルキル— OH、— Dc，（ァリル）、— Dc，（ヘテロァリル）等； X。は Cl〜8アルキル、 C 3〜10シクロアルキル、— Zc (ァリル）、— Zc (ヘテロァリル）等； Dc，は—（Cl〜8アル キル） —； kCは 0または 1 ;ZCは DC (NR5C) 等； D。は—（CH ) (C3— 10シクロア kC KC 2 mC
ルキル） （CH ) —を表わす。）で示される化合物力 ニューロペプチド Ύ拮抗作
KC 2 mC
用、 CRF拮抗作用等を有する旨の記載がある。
[0009] さらに、国際公開第 2002Z066477号パンフレットには、一般式 (D)
[化 7]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1Dおよび R2Dは、独立して水素原子および炭素原子、窒素原子、酸素原子 または硫黄原子を介する基から選択され、 R3Dは、ヘテロ原子を介する基、置換され て！、てもよ 、C1〜20の炭化水素残基、または置換されて 、てもよ 、C1〜6アルキル 基等から選択され、環 Aはさらに置換基を有していてもよい。）で示されるイミダゾピリ ジン骨格を有する化合物力 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用等を有する 旨の記載がある。
[0010] 特許文献 1：国際公開第 2005Z026126号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2005Z044793号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 1999Z040091号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 2002Z066477号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 精神神経疾患または末梢臓器の疾患等の予防および Zまたは治療において、使 いやすぐさらに強力な予防および Zまたは治療効果を持つ薬剤が望まれている。 課題を解決するための手段
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、本発明の二 環式複素環化合物が目的を達成することを見出した。
すなわち本発明は、
[1] 一般式 (I)
[化 8]
Figure imgf000007_0001
(式中、 X、 Yおよび Wはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表わし、 Zは CHまたは窒素原子を表わし、
[化 9] は一重結合または二重結合を表わし、ただし、連続して二重結合を表わさず、
R1は (1)置換されていてもよい C3〜10の分枝アルキル基、または (2)— (CH ) — N
2 m
R4R5基を表わし、 R4および R5はそれぞれ独立して、置換されていてもよい Cl〜67 ルキル基を表わすか、あるいは R4が水素原子、および R5が置換されていてもよい C3 〜6分枝アルキル基を表わし、 mは 0または 1〜3の整数を表わし、 R2および R3はそ れぞれ独立して、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、 保護されて 、てもよ 、アミ入または保護されて 、てもよ 、カルボキシルで置換されて いてもよい Cl〜4アルキル基、（3)C2〜4アルケ-ル基、（4)C2〜4アルキ-ル基、（5) 二トリル基、（6)COOR6基、（7)CONR7R8基、（8)COR1G1基、 (9)S (O) R1G2基、または (10)ハロゲン原子を表わし、 R6は水素原子または Cl〜4アルキル基を表わし、 R7お よび R8はそれぞれ独立して、水素原子または Cl〜4アルキル基を表わし、 R1C)1は水 素原子または Cl〜4アルキル基を表わし、 R1C)2は Cl〜4アルキル基を表わし、 nは 1 または 2を表わし、 Arは置換されていてもよい芳香族環状基を表わす。）で示される 化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラ ッグ、
[2] 環
[化 10]
Figure imgf000008_0001
が、
[化 11]
Figure imgf000008_0002
環である前記 [1]に記載の化合物、その塩、その Ν—才キシド体もしくはその溶媒和 物、またはそれらのプロドラッグ、
[3] R1が置換されていてもよい C3〜10の分枝アルキル基である前記 [1]に記載の 化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラ ッグ、
[4] Ar力^〜 3個の置換基を有し、窒素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて V、てもよ 、硫黄原子力 選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有して!/、てもよ!/、5〜 12 員の単環もしくは二環式の芳香族環状基である前記 [1]に記載の化合物、その塩、 その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[5] Arが 1〜3個の置換基を有するベンゼン環である前記 [4]に記載の化合物、そ の塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、 [6] 一般式 (I)が、一般式 (I A— 1)
[化 12]
Figure imgf000008_0003
(式中、 R1_1は無置換の C3〜10の分枝アルキル基を表わし、 R2_ 1は水素原子、無 置換の Cl〜4アルキル基または-トリル基を表わし、 R3_1は水素原子、保護されて いてもよいヒドロキシで置換されていてもよい Cl〜4アルキル基、二トリル基、 COOR' 基、 CONR7R8基、 COR1(n基、または S (O) R1C>2基 (基中、すべての記号は前記 [1 ]記載と同じ意味を表わす。）を表わし、 Ar1は 1〜3個の置換基を有するベンゼン環 を表わす。）である前記 [1]に記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはそ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[7] 一般式 (I)が、一般式 (I B— 1)
[化 13]
Figure imgf000009_0001
(式中、すべての記号は前記 [6]記載と同じ意味を表わす。）である前記 [1]に記載 の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロド ラッグ、
[8] 一般式 (I)が、一般式 (I C 1)
[化 14]
Figure imgf000009_0002
(式中、すべての記号は前記 [6]記載と同じ意味を表わす。）である前記 [1]に記載 の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロド ラッグ、
[9] 一般式 (I A - 1)が、一般式 (I A - 1 1)
[化 15]
Figure imgf000009_0003
(式中、 R3_1_ 1は無置換の Cl〜4アルキル基、または CONR7R8基（基中、すべての 記号は前記 [1]記載と同じ意味を表わす。）を表わし、その他の記号は前記 [6]記載 と同じ意味を表わす。）である前記 [6]に記載の化合物、その塩、その N—才キシド体 もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[10] 一般式 (I)で示される化合物が、
(I) 2- (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） 3, 8 ジメ チルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン、（2)3 ェチノレー 6—（1ーェチノレプロピノレ） 2—（4 —メトキシ一 2—メチルフエ-ル） 8—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン、（3)2— (2— クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 3 ェチル 6— (1—ェチルプロピル） 8—メチル イミダゾ [1, 2— a]ピリジン、（4)ェチル 2- (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1 ェチルプロピル） 8—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 3—力ノレボキシレート 、（5)メチル 2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） 8 —メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 3—カルボキシレート、（6)2— (2 クロ口一 4— メトキシフエ-ル） 6—（ 1 ェチルプロピル） 8—メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン —3—カルボキサミド、 (7)2- (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプ 口ピル）— N, 8 ジメチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 3—カルボキサミド、（8)2— (2 クロロー 4ーメトキシフエ二ノレ） 6—（1ーェチノレプロピノレ） 1, 4ージメチノレー 1H —ベンズイミダゾ一ル、または (9)2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 5— (1—ェ チルプロピル）ー7 メチルピラゾ口 [1, 5— a]ピリジンー3 カルボキサミドである前 記 [1]に記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、または それらのプロドラッグ、
[I I] 一般式 (I A— 1)で示される化合物が、
(1)6— (1—ェチルプロピル） - 2- (4—メトキシ一 2—メチルフエ-ル） 8—メチルイ ミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 3—カルボキサミド、（2)6— (1—ェチルプロピル） 8—メ チル— 2— (2, 4, 5 トリメチルフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 3—カルボキ サミド、（3)2— (2 ェチル—4—メトキシフエ-ル）—6— (1—ェチルプロピル）—8— メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 3—カルボキサミド、（4)2— (4 エトキシ— 2 ェ チルフエ-ル）—6— (1—ェチルプロピル）—8—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 3—カルボキサミド、 (5)2- (2—クロ口一 4—メトキシ一 5—メチルフエ-ル） 6— (1 ェチルプロピル） 8—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジンー3 カルボキサミド、 (6)1 — [2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） 8—メチル イミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 3—ィル]エタノン、（7)2— (4 エトキシ一 2—メチルフエ -ル） 6— (1—ェチルプロピル） 8—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 3—カル ボキサミド、または (8)6— (1—ェチルプロピル） - 2- (4—メトキシ一 2, 5 ジメチル フエニル）ー8—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジンー3 カルボキサミドである前記 [6] に記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれら のプロドラッグ、
[12] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬 組成物、
[13] CRF拮抗剤である前記 [12]に記載の医薬組成物、
[14] CRF介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 [13]に記載の医 薬組成物、
[15] CRF介在性疾患が精神神経系疾患または消ィ匕器系疾患である前記 [14]に 記載の医薬組成物、
[16] 精神神経系疾患または消化器系疾患が、気分障害、不安障害、適応障害、 ストレス関連障害、摂食障害、精神作用物質使用による症状もしくはその依存症、器 質性精神障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害、過敏性腸症候群またはストレス に伴う胃腸機能障害である前記 [15]に記載の医薬組成物、
[17] 気分障害がうつ病、双極性感情障害、不定愁訴、月経前不快気分障害、産 後気分障害、閉経周辺期または閉経期間気分障害であり、不安障害が全般性不安 障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害または恐怖症性不安障害である前 記 [16]に記載の医薬組成物、
[18] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ 薬、モノアミンォキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻 害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、精神刺激 薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジァゼピン受容体リガンド、ニュ一口 キュン 1拮抗薬、消化管機能調整薬、ヒスタミン H受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻
2
害薬、 5-HT拮抗薬、 5-HT作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下薬および自律神
3 4
経調整薬力 選ばれる少なくとも 1種以上と組み合わせてなる医薬、
[19] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする CRF介在性疾患の予防および Zまたは治療方法、および
[20] CRF介在性疾患の予防および Zまたは治療剤の製造のための、前記 [1]に 記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒 和物、またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
発明の効果
[0013] 本発明の二環式複素環化合物は、 CRF受容体に強力に結合し、強力な拮抗作用 を示した。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明において、環
[化 16]
Figure imgf000012_0001
中、 X、 Yおよび Wはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表わし、 Zは CH または窒素原子を表わす。 Zが窒素原子である場合は、 Xは窒素原子を表わすことが 好ましい。また、該環中の窒素原子は、既に記載している 1個の窒素原子を含めて合 計 3個以内であることが好ましい。特に、合計 2個または 3個が好ましい。具体的には [化 17]
Figure imgf000012_0002
環が挙げられる。 [0015] 本発明において、「置換されていてもよい C3〜 10の分枝アルキル基」とは、「置換 基によって置換されて 、る C3〜 10の分枝アルキル基」力、または「無置換の C3〜l 0の分枝アルキル基」である。
[0016] 本発明において、「置換されていてもよい C3〜 10の分枝アルキル基」、「置換基に よって置換されている C3〜 10の分枝アルキル基」および「無置換の C3〜 10の分枝 アルキル基」における「C3〜10の分枝アルキル基」とは、分枝状のプロピル、ブチル 、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノ-ルおよびデシル基である。
[0017] 詳しくは、イソプロピル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、 1 メチルブチル 、 1 ェチルプロピル、 1, 1ージメチルプロピル、 1, 2—ジメチルプロピル、 2—メチノレ ブチル、 3—メチルブチル、 2, 2 ジメチルプロピル、 1ーメチルペンチル、 1ーェチ ルブチル、 2—ェチルブチル、 1ーェチルー 1 メチルプロピル、 1ーェチルー 2—メ チルプロピル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2 ジメチルブチル、 1, 3 ジメチルブチ ル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 4ーメチルペンチル、 2, 3 ジメチル ブチノレ、 1ーメチノレへキシノレ、 1ーェチノレペンチノレ、 2—ェチノレペンチノレ、 1 プロピ ルブチル、 2—メチルー 3 へキシル、 1, 2 ジメチルペンチル、 1, 3 ジメチルぺ ンチル、 1, 4 ジメチルペンチル、 1ーェチルー 1ーメチルブチル、 1ーメチルー 2— ェチノレブチノレ、 1ーェチノレー 2—メチノレブチノレ、 1ーェチノレー 3—メチノレブチノレ、 1, 1 ジメチルペンチル、 1, 1, 3 トリメチルブチル、 1, 1ージェチルプロピル、 2—メチ ルへキシル、 3—メチルへキシル、 4ーメチルへキシル、 5—メチルへキシル、 3—ェチ ルペンチル、 1 メチルヘプチル、 2 メチルヘプチル、 3 メチルヘプチル、 4ーメ チルヘプチル、 5 メチルヘプチル、 6 メチルヘプチル、 1ーェチルへキシル、 2- ェチルへキシル、 3 ェチルへキシル、 1 プロピルペンチル、 2 プロピルペンチル 、 1, 5 ジメチルへキシル、 1ーェチルー 4ーメチルペンチル、 1 プロピルー3—メ チルブチル、 1, 1 ジメチルへキシル、 1ーェチルー 1ーメチルペンチル、 1, 1ージ ェチルブチル、 1ーメチルォクチル、 2—メチルォクチル、 7—メチルォクチル、 1ーェ チノレへプチノレ、 2—ェチノレへプチノレ、 1 プロピノレへキシノレ、 2—プロピノレへキシノレ、 3 ェチルヘプチル、 3 プロピルへキシル、 1ーブチルペンチル、 1, 6 ジメチル へプチノレ、 1—ェチノレ一 5—メチノレへキシノレ、 1—プロピノレー 4—メチノレペンチノレ、 1 ーブチルー 3—メチルブチル、 1, 1ージメチルヘプチル、 1ーェチルー 1 メチルへ キシル、 1, 1 ジェチルペンチル、 1ーェチルー 1 プロピルブチル、 1ーメチルノニ ル、 2—メチルノニル、 1ーェチルォクチル、 2 ェチルォクチル、 3 ェチルォクチル 、 1 プロピノレへプチノレ、 2 プロピノレへプチノレ、 3 プロピノレへプチノレ、 1ーブチノレ へキシル、 2 ブチルへキシル、 3 ブチルへキシル 1, 8 ジメチルォクチル、 1ーェ チルー 6 メチルヘプチル、 1 プロピル 5—メチルへキシル、 1ーブチルー 4ーメ チルペンチル、 1, 1ージメチルォクチル、 1ーェチルー 1 メチルヘプチル、 1ーェ チルー 1 プロピルペンチル、 1, 1ージプロピルブチル等が挙げられる。
[0018] 本発明において、「置換基によって置換されている C3〜 10の分枝アルキル基」に おける「置換基」としては、水酸基、 Cl〜4アルコキシ基、ハロゲン原子、 -CF 、 -
3
OCF 、 C3〜6シクロアルキル基、 O— (C3〜6シクロアルキル基）、 C5〜6の不飽
3
和の単環炭素環、 O （C5〜6の不飽和の単環炭素環）、 3〜6員の単環複素環、 -0- (3〜6員の単環複素環）が挙げられる。置換基は C3〜 10の分枝アルキル基 中、置換可能な位置に任意に置換してよいが、 1〜4個であることが好ましい。
[0019] 本発明にお 、て、「ハロゲン原子、保護されて 、てもよ!、ヒドロキシ、保護されて 、て もよ 、アミ入または保護されて 、てもよ 、カルボキシルで置換されて 、てもよ 、C1〜 4アルキル基」とは「ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていて もよ 、ァミノ、または保護されて 、てもよ 、カルボキシルで置換されて 、る Cl〜4アル キル基」 、または「無置換の Cl〜4アルキル基」である。
[0020] 本発明にお 、て、「ハロゲン原子、保護されて 、てもよ!、ヒドロキシ、保護されて 、て もよ 、アミ入または保護されて 、てもよ 、カルボキシルで置換されて 、てもよ 、C1〜 4アルキル基」、「ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよ V、ァミノ、または保護されて!、てもよ 、カルボキシルで置換されて!、る Cl〜4アルキ ル基」および「無置換の Cl〜4アルキル基」における「C1〜4アルキル基」とは、直鎖 状または分枝状の Cl〜4アルキル基であり、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロ ピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert ブチルである。
[0021] 本発明において、「ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていて もよ 、アミ入または保護されて 、てもよ 、カルボキシルで置換されて 、てもよ 、C1〜 4アルキル基」および「ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されてい てもよ 、ァミノ、または保護されて 、てもよ 、カルボキシルで置換されて 、る Cl〜4ァ ルキル基」における「ハロゲン原子」、「保護されて ヽてもよ ヽヒドロキシ」、「保護されて いてもよいァミノ」および「保護されていてもよいカルボキシル」とは、それぞれ、後記 する「ハロゲン原子」、「保護されていてもよいヒドロキシ」、「保護されていてもよいアミ ノ」および「保護されて ヽてもよ ヽカルボキシル」と同じ意味を表わす。
[0022] 本発明にお!/、て、「置換されて!、てもよ!/、C1〜6アルキル基」とは「置換基によって 置換されて 、る Cl〜6アルキル基」 、または「無置換の Cl〜6アルキル基」である。
[0023] 本発明において「置換されていてもよい Cl〜6アルキル基」、「置換基によって置換 されている Cl〜6アルキル基」および「無置換の Cl〜6アルキル基」における「C1〜 6アルキル基」とは、直鎖状または分枝状の Cl〜6アルキル基であり、メチル、ェチル 、 n プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert ブチル、 ペンチル、へキシルおよびそれらの異性体である。
[0024] 本発明において、「置換基によって置換されている Cl〜6アルキル基」における「置 換基」としては、水酸基、 Cl〜4アルコキシ基、ハロゲン原子、—CF、 -OCF、 C3
3 3
〜6シクロアルキル基、—O—（C3〜6シクロアルキル基）、 C5〜6の不飽和の単環 炭素環、 O—（C5〜6の不飽和の単環炭素環）、 3〜6員の単環複素環、 O—（3 〜6員の単環複素環）が挙げられる。置換基は Cl〜6アルキル基中、置換可能な位 置に任意に置換してよいが、 1〜4個であることが好ましい。
[0025] 本発明において、「置換されていてもよい C3〜6分枝アルキル基」とは、「置換基に よって置換されて 、る C3〜6分枝アルキル基」力、または「無置換の C3〜6分枝アル キル基」である。
[0026] 本発明にお 、て「置換されて 、てもよ 、C3〜6分枝アルキル基」、「置換基によって 置換されて 、る C3〜6分枝アルキル基」および「無置換の C3〜6分枝アルキル基」 における「C3〜6分枝アルキル基」とは、分枝状のプロピル、ブチル、ペンチル、へキ シル基である。例えば、イソプロピル、 sec ブチル、 tert ブチル、 1 メチルブチル 、 1 ェチルプロピル、 1, 1ージメチルプロピル、 1, 2—ジメチルプロピル、 1ーメチノレ ペンチノレ、 1ーェチノレブチノレ、 1—ェチノレ一 1—メチノレプロピノレ、 1—ェチノレ一 2—メ チルプロピル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2 ジメチルブチル、 1, 3 ジメチルブチ ル等が挙げられる。
[0027] 本発明にお 、て、「置換基によって置換されて 、る C3〜6分枝アルキル基」におけ る「置換基」としては、水酸基、 Cl〜4アルコキシ基、ハロゲン原子、 -CF、 -OCF
3 3
、 C3〜6シクロアルキル基、 O— (C3〜6シクロアルキル基）、 C5〜6の不飽和の 単環炭素環、 O—（C5〜6の不飽和の単環炭素環）、 3〜6員の単環複素環、 O 一（3〜6員の単環複素環）が挙げられる。置換基は C3〜6分枝アルキル基中、置換 可能な位置に任意に置換してよいが、 1〜4個であることが好ましい。
[0028] 本発明にお 、て、「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
本発明において、「ハロゲン原子で置換されている Cl〜4アルキル基」とは、フッ素 、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる原子 1〜5個で置換されている Cl〜4アルキ ル基である。好ましくは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる同原子 1〜3 個で置換されて 、る Cl〜4アルキル基である。
[0029] 本発明において、「C2〜4アルケ-ル基」とはェテュル、 1—プロべ-ル、 2 プロ ぺ -ル、 1ーブテュル、 2 ブテュル、 3 ブテュルである。
本発明において、「C2〜4アルキ-ル基」とはェチュル、 1—プロビュル、 2 プロピ ニル、 1ーブチニル、 2 ブチニル、 3 ブチニルである。
本発明において、「C1〜4アルコキシ基」とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ 口ピルォキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシである。
[0030] 本発明において、「C3〜6シクロアルキル基」、および「― O— (C3〜6シクロアルキ ル基）」における「C3〜6シクロアルキル基」とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロへキシルである。
[0031] 本発明において、「C5〜6の不飽和の単環炭素環」、および「一 O—（C5〜6の不 飽和の単環炭素環）」における「C5〜6の不飽和の単環炭素環」とは、 C5〜6の不飽 和もしくは一部飽和の単環炭素環を意味し、例えばシクロペンテン、シクロへキセン、 シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、ベンゼンが挙げられる。
[0032] 本発明において、「3〜6員の単環複素環」、および「一 O—（3〜6員の単環複素環 )」における「3〜6員の単環複素環」とは、窒素原子、酸素原子および Zまたは酸ィ匕 されていてもよい硫黄原子力 選ばれる 1〜2個のへテロ原子を含有する 3〜6員の 飽和、一部飽和または不飽和の単環複素環を意味し、例えば、ォキシラン、チイラン 、アジリジン、ォキセタン、チェタン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、ィ ミダゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン 、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリ ミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ノ ーヒドロピリ ダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチ オフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロ ォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチ ァゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチア ゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロ チアジン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、ピロール、イミダゾール、ピラゾ ール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チォフェン、チォビラ ン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ォキサジン、チア ジンが挙げられる。
[0033] 本発明において、「置換されていてもよい芳香族環状基」とは、無置換または 1〜3 個の置換基を有し、窒素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄 原子から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有していてもよい 5〜 12員の単環もしく は二環式の芳香族環状基を意味する。芳香族環状基としては、芳香族炭素環基ま たは窒素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて 、てもよ 、硫黄原子から選ばれ る 1〜4個のへテロ原子を含有する芳香族複素環基が含まれる。
[0034] 「芳香族炭素環基」とは 5〜12員の単環もしくは二環式の芳香族炭素環基を表わし 、芳香族単環炭素環、芳香族二環式炭素環、または芳香族単環炭素環と不飽和ま たは飽和単環炭素環からなる二環式縮合環が含まれる。例えば、ベンゼン、インデン 、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ァズレン環基が挙 げられる。ただし、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン環基 の場合は、それらの環のうちベンゼン環が環 、
と結合する。
「窒素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて 、てもよ 、硫黄原子から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有する芳香族複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および Zまたは酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力ゝら選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有す る 5〜12員の単環もしくは二環式の芳香族複素環基を表わし、芳香族単環複素環、 芳香族二環式複素環、芳香族単環複素環と不飽和または飽和単環炭素環からなる 二環式縮合環、芳香族単環炭素環と不飽和または飽和単環複素環からなる二環式 縮合環、または芳香族単環複素環と不飽和または飽和単環複素環からなる二環式 縮合環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、ピラゾール、ピリジ ン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾ ール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、 インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソ ベンゾチォフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン 、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチ ァゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリア ゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ジヒ ドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、クロメン、クロマン、イソクロマン、 テトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テト ラヒドロキノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロキナゾリン、 ジォキサインダン環基が挙げられる。ただし、インドール、イソインドール、ベンゾフラ ン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、インダゾール、フタラ ジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール、ィ ンドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロべンゾ チォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、クロメン、クロマン、イソクロマン、ジォキサ インダン環基の場合は、それらの環のうちベンゼン環力 またはテトラヒドロキノリン、 ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、 ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロキナゾリン環基の場合は、それら の環のうちピリジン、ピリミジンまたはピラジン環が環
[化 19]
Figure imgf000019_0001
と結合する。
[0036] 本発明にお 、て、「置換されて 、てもよ 、芳香族環状基」が表わす、芳香族環状基 における「置換基」としては、（1)置換されていてもよい Cl〜15アルキル、（2)置換され ていてもよい C2〜 15アルケ -ル、（3)置換されていてもよい C2〜 15アルキ -ル、（4) 保護されていてもよいヒドロキシ、（5)保護されていてもよいメルカプト、（6)保護されて いてもよいアミ入（7)保護されていてもよい力ルバモイル、（8)保護されていてもよいス ルファモイル、（9)保護されていてもよいカルボキシル、（10)保護されていてもよいスル ホ（一SO H)、（11)保護されていてもよいスルフィノ（一SO H)、（12)-トロ、（13)シァノ
3 2
、（14)アミジ入（15)イミ入（16)ハロゲン原子、（17)置換されていてもよい環状基、（18)C 1〜7ァシル、（19)ォキソおよび (20)チォキソが挙げられる。これらの置換基は置換可 能な位置に 1〜3個置換していてもよい。
[0037] 本発明において、置換されていてもよい Cl〜15アルキルとは、置換されていてもよ V、直鎖状または分枝状の Cl〜 15アルキルであり、例えば置換されて 、てもよ 、メチ ル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert ーブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、 ドデシル、トリデシル、テトラデシルもしくはペンタデシルが挙げられる。
[0038] 本発明において、置換されていてもよい C2〜 15アルケ-ルとは、置換されていて もよい直鎖状または分枝状の 1〜3個の二重結合を有する C2〜15アルケニルであり 、例えば、置換されていてもよいビュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ 二ノレ、へキサジェニノレ、ヘプテニノレ、ヘプタジェ二ノレ、ォクテ二ノレ、ォクタジェニノレ、 ノネ-ル、ノナジェ -ル、デセ -ル、デカジエ-ル、ゥンデセ -ル、ドデセ -ル、トリデ セニル、テトラデセ -ル、ペンタデセ-ル基が挙げられる。
[0039] 本発明において、置換されていてもよい C2〜15アルキ-ルとは、置換されていて もよい直鎖状または分枝状の 1〜3個の三重結合を有する C2〜15アルキニルであり 、例えば、置換されていてもよいェチュル、プロビュル、ブチュル、ペンチ-ル、へキ シニル、へキサジィニル、へプチニル、ヘプタジィニル、ォクチニル、ォクタジィニル、 ノ- -ル、デシ-ル、ゥンデシ-ル、ドデシ-ル、トリデシ-ル、テトラデシ-ル、ペンタ デシニル基が挙げられる。
[0040] 本発明において、「置換されていてもよい Cl〜 15アルキル」、「置換されていてもよ い C2〜 15ァルケ-ル」および「置換されて!、てもよ!/、C2〜 15アルキ-ル」は、それ ぞれ「置換基によって置換されている力もしくは無置換の Cl〜15アルキル」、「置換 基によって置換されている力もしくは無置換の C2〜 15アルケ -ル」および「置換基に よって置換されて 、る力もしくは無置換の C2〜 15アルキ-ル」を意味し、その「置換 基」としては、以下の置換基群 Aから選ばれる基が挙げられる。これらの置換基は置 換可能な位置に 1〜4個置換して 、てもよ 、。
[0041] 置換基群 Aは、（1)ハロゲン原子、（2)— CF、（3)— OCF、（4)シァ入（5)-トロ、 (6)C
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1〜6アルキル、 C2〜6アルケニル、 C2〜6アルキニル、環状基もしくは脱離能を有 する保護基によって保護されていてもよいヒドロキシ、（7)C1〜7ァシル、（8)C1〜67 ルキル、 C2〜6アルケニル、 C2〜6アルキ-ルもしくは環状基によって保護されてい てもよいカルボキシル、（9)C1〜6アルキル、じ2〜6ァルケ-ル、 C2〜6アルキ-ルも しくは環状基によって保護されていてもよい力ルバモイル、（10)C1〜6アルキル、 C2 〜6ァルケ-ル、 C2〜6アルキ-ルもしくは環状基によって保護されて 、てもよ 、メル カプト、（11)NR9R1G (基中、 R9は (a)水素原子、（b)Cl〜6アルキル、（c)C2〜6アルケ -ル、（d)C2〜6アルキ -ル、または (e)環状基を表わし、 R1Gは (a)水素原子、（b)Cl〜 6アルキル、（c)C2〜67ルケ-ル、（d)C2〜6アルキ -ル、（e)— COR11 (基中、 R11は 水素原子、 Cl〜6アルキル、 C2〜67ルケ-ル、 C2〜6アルキ -ル、または環状基 を表わす。）、（D— COOR11 (基中、 R11は前記と同じ意味を表わす。）または (g)— CO N (R9) (基中、 R9はそれぞれ独立して、前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）、（1
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2)— S (O) R12 (基中、 nは前記と同じ意味を表わし、 R12は水素原子、 Cl〜6アルキ ル、 C2〜67ルケ-ル、 C2〜6アルキ -ル、または環状基を表わす。）、（13)— COR 基中、 R11は前記と同じ意味を表わす。）、および (14)置換されていてもよい環状基 を表わす。
[0042] さらに、置換基群 A中の Cl〜6アルキル、 C2〜6アルケ-ルおよび C2〜6アルキ -ルは、置換基群 Bから選ばれる基によって置換されていてもよぐ置換基群 A中の（ 14)に記載されている環状基は置換基群 C力 選ばれる基によって置換されていても ょ 、。これらの置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0043] 置換基群 Bは、（1)C1〜6アルコキシ、（2)C1〜6アルキルチオ、（3)ハロゲン原子、（4 )C1〜6アルキル、 C2〜67ルケ-ル、 C2〜6アルキ -ル、環状基、環状基—Cl〜 6アルキルまたは脱離能を有する保護基によって保護されて 、てもよ 、ヒドロキシ、 (5) CF、 (6)OCF、（7)-トロ、（8)シァノ、（9)カルボキシル、（10) (C1〜6アルコキシ）カル
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ボ -ル、（11)ベンジルォキシカルボ-ル、（12)メルカプト、（13)アミ入（14)C1〜6アル キルァミノ、（15)ジ（Cl〜6アルキル）アミ入（16)力ルバモイル、（17)N— (Cl〜6アル キル）力ルバモイル、（18)N, N—ジ（Cl〜6アルキル）力ルバモイル、（19)スルファモ ィル、（20)N— (Cl〜6アルキル）スルファモイル、（21)N, N—ジ（Cl〜6アルキル）ス ルファモイル、（22)C1〜7ァシル、および (23)置換基群 D力 選ばれる基によって置 換されて ヽてもよ ヽ環状基を表わす。
[0044] 置換基群 Cとしては、（1)C1〜6アルキル、（2)C2〜67ルケ-ル、（3)C2〜6アルキ -ル、（4)C1〜6アルキル、 C2〜67ルケ-ル、 C2〜6アルキ -ル、環状基または脱 離能を有する保護基によって保護されて 、てもよ 、ヒドロキシ、（5)C1〜6アルキル、 C2〜6アルケニル、 C2〜6アルキ-ルまたは環状基によって保護されて!、てもよ!/、メ ルカプト、（6)C1〜6アルキル、じ2〜6ァルケ-ル、 C2〜6アルキ-ルおよび環状基 力 選ばれる 1〜2個の基によって保護されていてもよいアミ入（7)C1〜6アルキル、 C2〜6アルケニル、 C2〜6アルキ-ルまたは環状基力 選ばれる 1〜2個の基によつ て保護されていてもよい力ルバモイル、（8)C1〜6アルキル、じ2〜6ァルケ-ル、 C2 〜6アルキ-ルまたは環状基力 選ばれる 1〜2個の基によって保護されていてもよ ぃスルファモイル、（9)C1〜6アルキル、 C2〜67ルケ-ル、 C2〜6アルキ-ルまたは 環状基によって保護されていてもよいカルボキシル、（10)-トロ、（11)シァノ、（12)アミ ジ入（13)ハロゲン原子、（14)CF、 (15)OCF、（16)C1〜7ァシル、（17)ォキソ、および
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(18)チォキソが挙げられる。 さらに、置換基群 C中の Cl〜6アルキル、 C2〜6アルケ -ルおよび C2〜6アルキ-ルは、置換基群 B力 選ばれる基によって置換されて!ヽ てもよぐ置換基群 C中の基に含まれる環状基は置換基群 Dから選ばれる基によって 置換されていてもよい。
[0045] 置換基群 Dは、（1)C1〜6アルキル、（2)C2〜67ルケ-ル、（3)C2〜6アルキ -ル、（ 4)C1〜6アルコキシ、（5)C1〜6アルキルチオ、（6)ハロゲン原子、（7)CF、 (8)OCF、
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(9)-トロ、（10)シァ入（11)C1〜6アルキル、じ2〜6ァルケ-ル、 C2〜6アルキ -ル、 環状基、環状基 Cl〜6アルキルまたは脱離能を有する保護基によって保護されて いてもよいヒドロキシ、（12)カルボキシル、（13) (Cl〜6アルコキシ）カルボ-ル、（14)ベ ンジルォキシカルボニル、（15)メルカプト、（16)アミ入（17)C1〜6アルキルアミ入（18) ジ（Cl〜6アルキル）アミ入（19)力ルバモイル、（20)N— (Cl〜6アルキル）カルバモ ィル、（21)N, N ジ（Cl〜6アルキル）力ルバモイル、（22)スルファモイル、（23)N— ( Cl〜6アルキル）スルファモイル、（24)N, N ジ（Cl〜6アルキル）スルファモイル、（ 25)C1〜7ァシル、（26)ォキソ、および (27)チォキソを表わす。
[0046] 本発明にお 、て、保護されて!、てもよ 、ヒドロキシとは、例えば、（a)置換されて 、て もよい Cl〜 15アルキル、（b)置換されていてもよい C2〜 15アルケ -ル、（c)置換され ていてもよい C2〜 15アルキ -ル、（d)置換されていてもよい環状基、または (e)脱離能 を有する保護基によって保護されたヒドロキシか、もしくは保護されて ヽな ヽヒドロキシ が挙げられる。ここで脱離能を有する保護基としては、例えば、トリチル基、メトキシメ チル（MOM)基、 1 エトキシェチル（EE)基、メトキシェトキシメチル（MEM)基、 2 ーテトラヒドロビラ-ル (THP)基、トリメチルシリル (TMS)基、トリェチルシリル (TES) 基、 tーブチルジメチルシリル（TBDMS)基、 tーブチルジフエ-ルシリル（TBDPS) 基、ァセチル（Ac)基、ピバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシべ ンジル基、ァリルォキシカルボ-ル (Alloc)基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ- ル (Troc)基が挙げられる。また置換されて 、てもよ 、C1〜15アルキルによって保護 されたヒドロキシとは、置換されていてもよい Cl〜15アルコキシを意味する。
[0047] 本発明において、保護されていてもよいメルカプトとは、（a)置換されていてもよい C1 〜 15アルキル、（b)置換されていてもよい C2〜 15アルケ -ル、（c)置換されていてもよ い C2〜 15アルキ-ルまたは (d)置換されて 、てもよ 、環状基によって保護されたメル カプトか、もしくは保護されて 、な 、メルカプトを表わす。
[0048] 本発明において、保護されていてもよいァミノとは、下記の保護基 1〜2個によって 保護されたァミノか、もしくは保護されていないアミノを表わす。ァミノの保護基として は、（a)置換されていてもよい Cl〜 15アルキル、（b)置換されていてもよい C2〜 15ァ ルケ-ル、（c)置換されていてもよい C2〜 15アルキ -ル、（d)置換されていてもよい環 状基、（e)— COR13 (基中、 R13は (aa)水素原子、（bb)置換されていてもよい Cl〜15ァ ルキル、 C2〜15アルケ-ルまたは C2〜15アルキ -ル、または (cc)置換されていても よい環状基を表わす。）、（β— COOR13 (基中、 R13は前記と同じ意味を表わす。）およ び (g)— CON (R14) (基中、 R14はそれぞれ独立して、（aa)水素原子または (bb)置換さ
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れて ヽてもよ ヽ C 1〜 15アルキル、 C2〜 15ァルケ-ルまたは C2〜 15アルキ-ルを 表わす。 )が挙げられる。
[0049] 本発明にお ヽて、「保護されて!ヽてもよ ヽカルバモイル」、「保護されて!ヽてもよ!/ヽス ルファモイル」、「保護されて!、てもよ!/、カルボキシル」、「保護されて!、てもよ 、スルホ 」、「保護されて 、てもよ 、スルフィノ」における「保護基」としては、（a)置換されて 、て もよい Cl〜 15アルキル、（b)置換されていてもよい C2〜 15アルケ -ル、（c)置換され て！、てもよ 、C2〜 15アルキ-ルまたは (d)置換されて!、てもよ!/、環状基が挙げられる
[0050] 本発明において、 Cl〜7ァシルとは、例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、 ピバロィル、ベンゾィルを表わす。
[0051] 本発明において、環状基とは炭素環基または複素環基を表わす。
炭素環基とは C3〜 12の全飽和、一部飽和または全不飽和の単環もしくは二環式 炭素環基を表わし、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへ キサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロペン タジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、ベンゼン、ペンタレン、ノ ーヒドロ ペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナ フタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン 、パーヒドロヘプタレン環基が挙げられる。
複素環基とは窒素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて 、てもよ 、硫黄原子 力 選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有する全飽和、一部飽和または全不飽和の 3 〜12員の単環もしくは二環式複素環基を表わし、例えば、ォキシラン、チイラン、ァ ジリジン、ォキセタン、チェタン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダ ゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジ ン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラ ジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒド 口ピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒド ロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒド 口ジァゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒ ドロ才キセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、ジヒドロチォフェン、テ トラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テト ラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール (ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサ ゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチ ァゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロ フラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジ ン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロ ォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼ ピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァ ゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒ ドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼ ピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、チオモルホ リン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾ フラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフエ ン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソべンゾ チォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒド 口キノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロ イソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロ ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾ リン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリ ン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノ モノレホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべ ンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノ ーヒドロ ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロベン ゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジ才キセパン、ジヒドロベンゾ才キ サゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テト ラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピ ン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、ィ ソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサ ジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、 チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン 、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、ジチアナ フタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジ ン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾ チアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン 、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾ トリァゾール環基が挙げられる。
[0053] 本発明にお 、て、置換されて!、てもよ 、環状基とは、置換基群 Cから任意に選ばれ る 1〜5個の基で置換されて 、てもよ 、炭素環基または複素環基を表わす。炭素環 基および複素環基としては、前記した炭素環基および複素環基が挙げられる。
[0054] 前記した「保護基」中における置換されていてもよい Cl〜15アルキル、置換されて いてもよい C2〜 15アルケ -ル、置換されていてもよい C2〜 15アルキ -ル、置換され て!、てもよ!/、環状基は、 V、ずれも前記と同じ意味を表わす。
[0055] 本発明において、 Cl〜6アルキルとは、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソ プロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル およびそれらの異性体を表わす。
[0056] 本発明にお 、て、 C2〜6アルケ-ルとは、例えば、ビュル、プロべ-ル、ブテュル、 ペンテ-ル、へキセ -ル、へキサジェ-ルおよびそれらの異性体を表わす。
[0057] 本発明にお 、て、 C2〜6アルキ-ルとは、例えば、ェチニル、プロビュル、プチ二 ル、ペンチ-ル、へキシュル、へキサジィ-ルおよびそれらの異性体を表わす。
[0058] 本発明において、 Cl〜6アルキルによって保護されたヒドロキシとは、 Cl〜6アルコ キシを意味する。
[0059] 本発明において、 Cl〜6アルコキシとは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、 イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチノレォキ シ、へキシルォキシを表わす。
[0060] 本発明において、 Cl〜15アルコキシとは、直鎖状または分岐状の Cl〜 15アルコ キシであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロピポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ トキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチル ォキシ、ォクチルォキシ、ノ -ルォキシ、デシルォキシ、ゥンデシルォキシ、ドデシル ォキシ、トリデシルォキシ、テトラデシルォキシもしくはペンタデシルォキシが挙げられ る。
[0061] 本発明において、 Cl〜6アルキルチオとは、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プ ロピルチオ、イソプロピルチオ、 n—ブチルチオ、イソブチルチオ、 sec—ブチルチオ、 tert—ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオを表わす。
[0062] 本発明にお 、て、（Cl〜6アルコキシ）カルボ-ルとは、例えば、メトキシカルボ-ル 、エトキシカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブトキシカルボ ニル、イソブトキシカルボニル、 sec—ブトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボ-ル、へキシルォキシカルボ-ルを表わす。
[0063] 本発明において、 Cl〜6アルキルァミノとは、例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、 プロピルアミ入イソプロピルアミ入 n—ブチルァミノ、イソブチルアミ入 sec ブチル アミ入 tert ブチルアミ入ペンチルアミ入へキシルァミノを表わす。
[0064] 本発明にお 、て、ジ（Cl〜6アルキル）ァミノとは、例えば、ジメチルアミ入ジェチ ルァミノ、ジプロピルアミ入ジイソプロピルアミ入ジブチルアミ入ジペンチルアミ入 ジへキシルァミノ、 N メチル N ェチルァミノを表わす。
[0065] 本発明において、 N— (Cl〜6アルキル）力ルバモイルとは、例えば、 N—メチルカ ルバモイル、 N ェチルカルバモイル、 N プロピル力ルバモイル、 N イソプロピル 力ルバモイル、 N ブチルカルバモイル、 N イソブチルカルバモイル、 N （sec— ブチル）力ルバモイル、 N—（tert ブチル）力ルバモイル、 N ペンチルカルバモイ ル、 N へキシルカルバモイルを表わす。
[0066] 本発明において、 N, N ジ（Cl〜6アルキル）力ルバモイルとは、例えば、 N, N— ジメチルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイル、 N, N ジプロピルカルバモ ィル、 N, N ジイソプロピル力ルバモイル、 N, N—ジブチルカルバモイル、 N, N— ジペンチルカルバモイル、 N, N ジへキシルカルバモイル、 N—メチルー N ェチ ルカルバモイルを表わす。
[0067] 本発明において、 N— (Cl〜6アルキル)スルファモイルとは、例えば、 N—メチル スルファモイル、 N ェチルスルファモイル、 N プロピルスルファモイル、 N—イソプ ロピルスルファモイル、 N ブチルスルファモイル、 N—イソブチルスルファモイル、 N 一（sec ブチル）スルファモイル、 N— (tert ブチル）スルファモイル、 N—ペンチル スルファモイル、 N へキシルスルファモイルを表わす。
[0068] N, N—ジ（Cl〜6アルキル）スルファモイルとは、例えば、 N, N ジメチルスルファ モイル、 N, N ジェチルスルファモイル、 N, N ジプロピルスルファモイル、 N, N ージイソプロピルスルファモイル、 N, N—ジブチルスルファモイル、 N, N ジペンチ ルスルファモイル、 N, N ジへキシルスルファモイル、 N—メチル—N ェチルスル ファモイルを表わす。
[0069] 本発明において、環状基 Cl〜6アルキルとは炭素環基 Cl〜6アルキルまた は複素環基— Cl〜6アルキルを表わし、それぞれ炭素環基 1個によって置換された Cl〜6アルキルまたは複素環基 1個によって置換された Cl〜6アルキルを表わす。 炭素環基、複素環基および Cl〜6アルキルは前記と同じ意味を表わす。
本発明において、一般式 (I)で示される化合物として好ましいものとして、一般式 (I A)、一般式 (I B)、一般式 (I C)または一般式 (I D)
[化 20]
Figure imgf000028_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる 。具体的な化合物として、後記の実施例で記載する化合物が挙げられる。
本発明において、 R1に分枝鎖が置換することが好ましい。 R1として好ましくは、 (1) 置換されていてもよい C3〜： L0の分枝アルキル基、または (2)— NR4R5基 (基中、すべ ての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。置換されていてもよい C3〜 10の分 枝アルキル基の場合、分枝元が 1位の炭素原子である C3〜 10分枝アルキル基がよ り好ましい。特に好ましくは置換されていてもよい C3〜8の分枝アルキル基であり、分 枝元が 1位の炭素原子である C3〜8分枝アルキル基がさらに好ましい。また、無置換 の C3〜 10の分枝アルキル鎖も好ましい。具体的には、イソプロピル、 sec ブチル、 t ert ブチル、 1ーメチルブチル、 1 ェチルプロピル、 1, 1ージメチルプロピル、 1, 2 ージメチルプロピル、 1ーメチルペンチル、 1ーェチルブチル、 1ーェチルー 1ーメチ ルプロピル、 1ーェチルー 2—メチルプロピル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2—ジメチ ルブチル、 1, 3 ジメチルブチル、 1ーメチルへキシル、 1ーェチルペンチル、 1ープ 口ピルブチル、 1, 2 ジメチルペンチル、 1, 3 ジメチルペンチル、 1, 4ージメチル ペンチノレ、 1ーェチノレー 1ーメチノレブチノレ、 1ーメチノレー 2—ェチノレブチノレ、 1ーェチ ルー 2—メチルブチル、 1ーェチルー 3—メチルブチル、 1, 1 ジメチルペンチル、 1 , 1, 3 トリメチルブチル、 1, 1ージェチルプロピル、 1 メチルヘプチル、 1ーェチ ルへキシル、 1 プロピルペンチル、 1, 5 ジメチルへキシル、 1ーェチルー 4ーメチ ルペンチル、 1—プロピル— 3—メチルブチル、 1, 1—ジメチルへキシル、 1—ェチル —1—メチルペンチル、 1, 1—ジェチルブチルが挙げられる。特に好ましくは、 1—メ チルブチル、 1 ェチルプロピル、 1ーメチルペンチル、 1ーェチノレブチノレ、 1ーメチ ノレへキシノレ、 1ーェチノレペンチノレ、 1 プロピノレブチノレ、 1ーメチノレへプチノレ、 1ーェ チルへキシル、 1—プロピルペンチルが挙げられる。また、 C3〜10の分枝アルキル 基において、 1位の炭素から分枝した 2つのアルキル基の炭素数は同じであることも 好ましい。
[0072] 本発明において、 R1として好ましい基である (1)置換されていてもよい C3〜 10の分 枝アルキル基、または (2)—NR4R5基 (基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ す。）において、（1)無置換の C3〜 10の分枝アルキル基力、 1〜2個の置換基によつ て置換されている C3〜 10の分枝アルキル基、（2)-NR4R5基 (基中、 R4および R5は それぞれ独立して、無置換の Cl〜6アルキル基力、 1〜2個の置換基によって置換さ れている Cl〜6アルキル基を表わす力、あるいは R4が水素原子、および R5が無置換 の C3〜6分枝アルキル基力、 1〜2個の置換基によって置換されている C3〜6分枝 アルキル基を表わす。）がより好ましい。「置換されている C3〜 10の分枝アルキル基 」、「置換されている Cl〜6アルキル基」および「置換されている C3〜6の分枝アルキ ル基」における好ましい置換基としては、 Cl〜4アルコキシ基、 CF、 -OCF、シ
3 3 クロプロピル、シクロブチル、および水酸基が挙げられ、置換可能な位置に 1〜2個置 換することが好ましい。
[0073] 本発明にお ヽて、 R2および R3はそれぞれ独立して、水素原子、保護されて 、てもよ ぃヒドロキシで置換されていてもよい Cl〜4アルキル基、二トリル基、 COOR6基、 CO NR7R8基、 COR1Cn基、または S (O) R1C>2基が好ましい (基中、すべての記号は前記 と同じ意味を表わす。 ) o R2としてより好ましくは、 R2_1基、すなわち、水素原子、無置 換の Cl〜4アルキル基、二トリル基である。 R3としてより好ましくは、 R3_ 1基、すなわち 、水素原子、保護されていてもよいヒドロキシで置換されていてもよい Cl〜4アルキル 基、二トリル基、 COOR6基 (ここで、 R6としては、 Cl〜4アルキル基が好ましい。）、 C ONR7R8基 (基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 COR1Cn基 (基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、または S (O) R1C>2基 (基中、すべての 記号は前記と同じ意味を表わす。）である。 R3として特に好ましくは、 R3_1_1基、すな わち、無置換の Cl〜4アルキル基、または CONR7R8基（基中、すべての記号は前 記と同じ意味を表わす。）である。
本発明において、 Arとして好ましくは、置換基 1〜3個有する 5〜12員の芳香族単 環炭素環、芳香族二環式炭素環、もしくは芳香族単環炭素環と不飽和または飽和単 環炭素環からなる二環式縮合環、または置換基 1〜3個有する、窒素原子、酸素原 子および Zまたは酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力 選ばれる 1〜4個のへテロ原子 を含有する、 5〜12員の芳香族単環複素環、芳香族二環式複素環、または芳香族 単環複素環と不飽和または飽和単環炭素環からなる二環式縮合環、芳香族単環炭 素環と不飽和または飽和単環複素環からなる二環式縮合環、または芳香族単環複 素環と不飽和または飽和単環複素環力 なる二環式縮合環であり、より好ましくは、 置換基を 1〜3個有する、ベンゼン、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレ ン、テトラヒドロナフタレン、ァズレン、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、ピラゾー ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾール、イソ ォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジア ゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフエ ン、イソベンゾチォフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プ テリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ナフチリジン、ベンゾォ キサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾフラザン、ベンゾチアジ ァゾール、ベンゾトリァゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、ジヒド 口イソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、クロメン 、クロマン、イソクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、 ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキナゾリ ン、ジヒドロキナゾリン、ジォキサインダン環基であり、さらに好ましくは、置換基 1〜3 個を有するベンゼン、インダン、ピリジン、ピリミジン、ジォキサインダン環である。特に 好ましくは、置換基を 1〜3個有するベンゼン環である。 本発明において、一般式 (I)で示される化合物としてより好ましいものとしては、一 般式 (I A— 1)、一般式 (I B— 1)または一般式 (I C 1)
[化 21]
Figure imgf000031_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる 本発明にお 、て、一般式 (I— A— 1)で示される化合物としてより好ま U、ものとして は、ー般式(1ー八ー1 1)
[化 22]
Figure imgf000031_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる 上記した Arまたは Ar1の好ましい置換基としては、（1)置換されていてもよい Cl〜l 5アルキル、（2)置換されていてもよい Cl〜 15アルケ -ル、（3)保護されていてもよいヒ ドロキシ、（4)保護されていてもよいメルカプト、（5)保護されていてもよいァミノ、（6)保護 されていてもよい力ルバモイル、（7)保護されていてもよいカルボキシル、（8)保護され ていてもよいスルホ、（9)保護されていてもよいスルフィ入（10)シァノ、（11)ハロゲン原 子、および (12)置換されていてもよい環状基が挙げられる。特に好ましくは、（1)C1〜 6アルキル、（2)C2〜67ルケ-ル、（3)無置換のヒドロキシ、または置換されていてもよ い Cl〜6アルキルもしくは脱離能を有する保護基によって保護されたヒドロキシ (その うち特に、 Cl〜6アルコキシ、およびトリフルォロメトキシが好ましい。）、（4)無置換のメ ルカプト、または置換されていてもよい Cl〜6アルキルもしくは脱離能を有する保護 基によって保護されたメルカプト（そのうち特に Cl〜6アルキルチオが好ましい。 ) (5) カルボキシル、または Cl〜6アルキルもしくはベンジルで保護されたカルボキシル、 ( 6)シァノ、（7)ハロゲン原子、（8)置換されていてもよい環状基、および (9)CFである。ま
3 た、これらの置換基は Arが表わす環の置換可能な位置に 1、 2または 3個置換するこ とが好ましい。特に Arが 6員の単環、具体的にはベンゼンまたはピリジン環の時は、
[化 23]
Ar
3
4
(基中、環
[化 24]
Ar はベンゼン環またはピリジン環を表わし、矢印は環
[化 25] Ζ、γ^ヽ
に結合するものとする。 )において、（1)2位、（2)3位、（3)4位、（4)2位および 4位、 (5)2 位、 4位および 5位、または (5)2位、 4位および 6位に置換するのが好ましい。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ レン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含ま れる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不斉 炭素の存在等による異性体 (R、 S体、《、 |8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマ 一）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、クロマトグラフ分離による極性体（ 高極性体、低極性体)、平衡ィ匕合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラ セミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
[0079] 本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
[化 26]
は紙面の向こう側（すなわち α 配置）に結合していることを表わし、
[化 27] ノ
は紙面の手前側（すなわち β 配置）に結合していることを表わし、
[化 28]
Ζ
は、 a 配置または j8—配置であることを表わし、
[化 29]
は、 α 配置と j8—配置の混合物であることを表わす。
[0080] [塩]
一般式 (I)で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬学的 に許容される塩が好まし ヽ。
塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、アミン塩または 酸付加塩等が挙げられる。
[0081] 塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウ ム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ-ゥム塩（ テトラメチルアンモ -ゥム等）、または薬学的に許容される有機アミン（トリェチルァミン 、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルアミ ン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミ ノメタン、リジン、アルギニン、 N—メチル D グルカミン等）の塩が挙げられる。
[0082] 酸付加塩は水溶性であることが好ま ヽ。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩 、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、また は酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、ェタン スルホン酸塩、トリフルォロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ィ セチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
[0083] また、塩には N ォキシド体も含まれる。本発明化合物は任意の方法で N ォキシ ド体にすることができる。 N ォキシド体とは、一般式 (I)で示される化合物の窒素原 子が、酸化されたものを表わす。
[0084] 一般式 (I)で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例 えば水、またはアルコール系の溶媒 (例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙 げられる。
[0085] [プロドラッグ]
一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等に よる反応により一般式 (I)で示される化合物に変換される化合物を!ヽぅ。一般式 (I)で 示される化合物のプロドラッグとしては、一般式 (I)で示される化合物がアミノ基を有 する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、またはリン酸ィ匕された化合物（例えば
、一般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチル ァミノカルボ-ル化、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィル)メトキ シカルボ-ル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル ィ匕、ァセトキシメチル化、 tert ブチル化された化合物等）；一般式 (I)で示される化 合物が水酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、またはホ ゥ酸化された化合物 (例えば、一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラ-ル ィ匕、ジメチルァミノメチルカルボ二ルイ匕された化合物等）；一般式 (I)で示される化合 物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、またはアミド化され た化合物（例えば、一般式 (I)で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステルイ匕
、イソプロピルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチ ルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ル ォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3— ジォキソレンー4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチル エステル化、メチルアミドィ匕された化合物等）；一般式 (I)で示される化合物がカルボ キシル基を有する場合、該カルボキシル基がヒドロキシメチル基と置き換わったィ匕合 物等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することが できる。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物の いずれであってもよい。
[本発明化合物の製造方法]
本発明化合物は、例えば以下の方法で製造することができる。
(1)一般式 (I)で示される化合物のうち、一般式 (I—A)
[化 30]
Figure imgf000035_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (II )
[化 31]
Figure imgf000035_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 (III ) [化 32]
Figure imgf000036_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させる こと〖こよって製造することができる。
[0087] 上記反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、 N メチルピロリドン、ジメチル ホルムアミド、イソプロパノール）中もしくは無溶媒で、 50〜250°Cに加熱して行われ る。加熱には水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブが用いられる。
[0088] 一般式 (I—A)で示される化合物中、 R2または R3力 COOR6基、 CONR7R8基また は-トリル基を表わすィ匕合物、つまり一般式 (I A— a)
[化 33]
Figure imgf000036_0002
(式中、 R2aおよび R3aは、それぞれ独立して R2および R3と同じ意味を表わす力 少な くともどちらか 1つは COOR6基、 CONR 8基または二トリル基を表わし、その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物の場合は、一般式 (Π— a)
[化 34]
Figure imgf000036_0003
(式中、 R2bは Cl〜4アルキル基、ハロゲン原子で置換されている Cl〜4アルキル基 、 Cl〜4アルキ-ル基、または COOR6a基（基中、 R6aは Cl〜4アルキルを表わす。） を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 ( III -a)
Figure imgf000037_0001
(式中、 R は Cl〜4アルキル基、ハロゲン原子で置換されている CI〜4アルキル基 、 Cl〜4ァルケ-ル基、 Cl〜4アルキ-ル基、または COOR6a基（基中、 R6aは Cl〜 4アルキルを表わす。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、 R2b力 SCOOR6a基以外の基を表わす場合は、 R3bは COOR6a基を表わす。）で示され る化合物とを反応させて製造するか、さらに、加水分解反応を行うことによって製造す る力、次いで得られたカルボン酸を（1)R7R8NH (基中、すべての記号は前記と同じ 意味を表わす。）とアミド化反応に付すことによって製造するか、 (2) NHとアミド化反
3 応に付し、続けて脱水反応を行うことによって製造することができる。
上記の一般式 (Π— a)で示される化合物と、一般式 (III a)で示される化合物との 反応は前記反応と同様の操作で行われる。
[0089] 加水分解反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (メタノール、エタノール、テトラヒド 口フラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸ィ匕物（水酸ィ匕ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化力 ルシゥム等)または炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはそれらの水溶液 もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜80°Cの温度で行なわれる。
[0090] 前記のアミドィ匕反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (クロ口ホルム、塩化メチレン、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤 (塩化ォ キザリル、塩ィ匕チォニル等）と— 20°C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを 塩基（ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロ ピルェチルァミン等）の存在下または非存在下、 R7R8NH (基中、すべての記号は前 記と同じ意味を表わす。）と有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン等）中、 0〜40°Cの温度で反応させることにより行なわれる。また 、得られた酸ハライドを有機溶媒 (ジォキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶 液 (炭酸水素ナトリウムまたは水酸ィ匕ナトリウム溶液等)を用いて、 R 8NH (基中、す ベての記号は前記と同じ意味を表わす。 )と 0〜40°Cで反応させることにより行なうこ とちでさる。
[0091] 前記の脱水反応は、公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ジメチルホルムアミド 等）中、脱水剤 (ォキシ塩化リン等)を用いて、室温〜溶媒の還流温度で行われる。
[0092] 一般式 (I—A)で示される化合物中、 R3が、 COR1(n基、 S (O) R1C>2基または保護さ れて 、てもよ 、ヒドロキシ基で置換された Cl〜4アルキル基を表わす化合物、つまり 一般式 (I A— b)
[化 36]
Figure imgf000038_0001
(式中、 R3cは、 COR1Cn基、 S (O) R102基、または保護されていてもよいヒドロキシ基 で置換された Cl〜4アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす 。）で示される化合物の場合は、一般式 (Π—b)
[化 37]
Figure imgf000038_0002
(式中、 は、 Cl〜4アルキル基、ハロゲン原子で置換されている Cl〜4アルキル 基、 Cl〜4ァルケ-ル基、または Cl〜4アルキ-ル基を表わし、その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 (III b)
[化 38]
Figure imgf000038_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と反応させて 次いでハロゲンィ匕反応に付した後、続けて（1)ァシルイ匕反応を行なうことによって製 造するか、（2)カップリング反応を行なうことによって製造する力、または、前記ァシル 化反応で得られたィ匕合物を還元反応に付すことによって製造することができる。 上記の一般式 (Π— b)で示される化合物と、一般式 (III b)で示される化合物との 反応は前記反応と同様の操作で行われる。
[0093] 前記のハロゲンィ匕反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジクロロメタン等）中、ハロゲンィ匕試薬 (N ブロモスクシンイミド、臭素、塩素、ョ ゥ素等）と 0〜80°Cの温度で反応させることにより行なわれる。
[0094] 前記のァシルイ匕反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ジメトキ シェタン等）中または無溶媒で、メタルイ匕試薬 (塩化イソプロピルマグネシウム、塩化メ チノレマグネシウム、 tーブチノレリチウム、 sec—ブチノレリチウム、リチウムジイソプロピル アミド等）とァシル化剤（塩化ァセチル、ジメチルホルムアミド等）を用いて、 20°C〜 還流温度で反応させることにより行なわれる。
[0095] 前記のカップリング反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (ジメチルスルホキシド、ジ メチルホルムアミド、ジォキサン、トルエン、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、 銅触媒 (ヨウ化第 1銅、臭化第 1銅、塩化第 1銅、酢酸銅等）とアミノ酸 (L プロリン、 D—プロリン、 N メチルグリシン等）、およびアルカリ金属水酸ィ匕物（水酸ィ匕ナトリウ ム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等）存在下、スノレフィン酸塩 (メタンスノレフィン酸ナ トリウム、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム等）と室温〜溶媒の還流温度で反応させるこ とにより行なわれる.
[0096] 前記の還元反応は、公知であり、例えば、有機溶媒 (メタノール、エタノール、テトラ ヒドロフラン等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソプロピルアルミ-ゥ ム、水素化リチウムアルミニウム等）を用いて、—78°C〜溶媒の還流温度で行われる
[0097] (2)—般式 (I)で示される化合物のうち、一般式 (I B)
Figure imgf000039_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (I V)
[化 40]
Figure imgf000040_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 (V )
[化 41]
R1— ZnBr 0。
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを反応させ ること〖こよって製造することができる。
[0098] 上記反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、 ジォキサン、トルエン等）中、銅触媒 (ヨウ化銅等）、およびパラジウム触媒（[1, 1' - ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム等）を用いて、室温〜還流 温度で行われる。
[0099] (3)—般式 (I)で示される化合物のうち、一般式 (I C)
[化 42]
Figure imgf000040_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (V I)
[化 43]
Figure imgf000041_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 (VI I)
[化 44]
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させる こと〖こよって製造することができる。
[0100] 上記反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチ ルホルムアミド、メチレンクロライド）中、炭酸カリウムまたは水酸ィ匕カリウムを用いて、 0
〜40°Cで行われる。
[0101] また、一般式 (I— C)で示される化合物は、一般式 (I— C— a)
[化 45]
Figure imgf000041_0002
(式中、 R2aおよび R3aは、それぞれ独立して R2および R3と同じ意味を表わす力 少な くともどちらか 1つは COOR6a基 (基中、 R6aは前記と同じ意味を表わす。）を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を用いて、加水分解 反応を行うことによって製造するカゝ、次いで得られたカルボン酸を（1)R7R8NH (基中 、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）とアミド化反応に付すことによって製造 する力、 (2) NHとアミドィ匕反応に付し、続けて脱水反応を行うことによって製造する
3
ことができる。または、前記加水分解反応後に、脱炭酸反応、および続けてハロゲン 化反応、さらにアルキルィヒまたはアルキニルイヒ反応を順次行うことによって製造する ことができる。
[0102] 加水分解反応、アミド化反応、脱水反応は、前記と同様の操作を行うことによって行 われる。
脱炭酸反応は公知であり、例えば、酸 (臭化水素酸等）を用いて、 60°C〜還流温度 で行われる。
ノ、ロゲン化反応は、公知であり、例えば、有機溶媒 (ァセトニトリル等）中、 N—プロ モコハク酸イミドを用いて、 0〜40°Cで行われる。
[0103] アルキルィ匕反応およびアルキニルイ匕反応は、公知であり、例えば、有機溶媒（トル ェン等）中、水、ボロン酸 (メチルボロン酸等）、パラジウム触媒 (酢酸パラジウム等）、 および配位子（トリシクロへキシルホスフィン等）、塩基 (リン酸三カリウム、炭酸カリウム 、トリェチルァミン等）を用いて、室温〜溶媒の還流温度で行われる。
[0104] 一般式 (I)で示される化合物のうち、一般式 (I D)で示される化合物は公知の方 法を組み合わせて製造することができる。
[0105] 本発明における出発物質は、公知の方法に従って製造することができる。一般式 (I 1)、（III)、（IV)、および (VI)で示される化合物は、例えば以下の反応工程式に示す 方法によって製造することができる。
[0106] [化 46]
反応工程式 A
Figure imgf000042_0001
[0107] [化 47] 反応工程式 B
Figure imgf000043_0001
[0108] [化 48]
反応工程式 C
Figure imgf000043_0002
[0109] [化 49] 反応工程式 D
Figure imgf000044_0001
02Ν
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
[0110] 反応工程式 Α、 Β、 Cおよび D中、
Rlaは 1位の炭素原子で分枝し、 1位の炭素原子に二重結合を 1個有する置換されて V、てもよ 、C3〜 10の分枝ァルケ-ル基であり、
Rbはそれぞれ独立して置換されていてもよい Cl〜8のアルキル基を表わす力 2つ の Rbが表わすアルキル基の炭素原子数の合計は最大 9個までであり、
Bocは t ブトキシカルボ-ル基を表わし、
Reは Cl〜4アルキル基を表わし、
Vは脱離基 (例えば、ハロゲン原子、イミダゾリル基)を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
[0111] また、本発明中における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるかま たは公知の方法に従って製造することができる。
[0112] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗 浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし 、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
[0113] [毒性]
一般式 (I)で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として 使用するために十分安全であることが確認された。
[0114] [医薬品への適用]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、 CRF受容体に結合し、拮抗作用を示すた め、 CRF介在性疾患、例えば、精神神経系疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、 内分泌性疾患、代謝性疾患、循環器系疾患、皮膚疾患、尿路性器系疾患、眼疾患 、筋骨格系疾患の予防および Zまたは治療剤として有用であると考えられる。
[0115] より具体的には、精神神経系疾患としては、例えば気分障害 (例えば、うつ病、単一 エピソードうつ病、再発性うつ病、分娩後うつ病、小児虐待誘発性うつ病、双極性感 情障害、月経前不快気分障害)、不安障害 (例えば、全般性不安障害、パニック障害 、強迫性障害、社会不安障害、恐怖症性不安障害 (高所恐怖症、閉所恐怖症、広場 恐怖症、社会恐怖症等)）、ストレス関連障害 (例えば、心的外傷後ストレス障害 (PT SD)、ストレス誘導性免疫抑制、ストレス誘発性頭痛、ストレス誘発性熱、ストレス誘発 性疼痛、手術襲撃ストレス、ストレスに伴う胃腸機能障害（胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰 瘍等)、過敏性腸症候群、性欲減退症、勃起機能低下症)、摂食障害 (例えば、神経 性食欲不振症、過食症、神経性嘔吐症）、精神作用物質使用による症状もしくはそ の依存症（例えば、アルコールの禁断症状、アルコール依存症、薬物中毒、薬物依 存症)、器質性精神障害 (例えば、アルツハイマー型老人性痴呆、多梗塞性痴呆症） 、統合失調症、注意欠陥多動性障害、神経変性疾患 (例えば、アルツハイマー病、 パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症）、疼痛、けいれん性疾患 (例えば、痙攣、筋痙攣）、発作性障害 (例えば、てんかん、発作、片頭痛)あるいは 睡眠障害 (例えば、非器質性睡眠障害、繊維筋痛性睡眠障害)が挙げられ、消化器 系疾患としては、例えば、消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍等)、炎症性腸疾患（ 例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病)、過敏性腸症候群、ストレスに伴う胃腸機能障 害（胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等)、下痢あるいは便秘が挙げられ、呼吸器系疾患 としては、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患あるいはアレルギー性鼻炎が 挙げられ、内分泌性疾患としては、例えば甲状腺機能障害症候群、クッシング病ある いは抗利尿ホルモン不適合分泌症候群が挙げられ、代謝性疾患としては、例えば肥 満症あるいは低血糖が挙げられ、循環器系疾患としては、例えば高血圧、虚血性心 疾患、頻脈、うつ血性心不全あるいは脳血管疾患が挙げられ、皮膚疾患としては、例 えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎あるいは乾癬が挙げられ、尿路性 器系疾患としては、例えば排尿障害、頻尿あるいは尿失禁が挙げられ、眼疾患として 、例えばブドウ膜炎が挙げられ、または筋骨格系疾患として、例えば関節リウマチ、 変形性骨関節症または骨粗鬆症が挙げられる。
[0116] 一般式 (I)で示される本発明化合物は、
1)その化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、
2)その化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投 与してちょい。
[0117] 一般式 (I)で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成 分を配合した配合剤の形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態を とってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差によ る投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式 (I)で示される本発明化合物 を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式 (I )で示される本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異 なっていてもよい。
[0118] 上記併用剤により予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず、 一般式 (I)で示される本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Z または増強する疾患であればょ 、。
[0119] 一般式 (I)で示される本発明化合物の気分障害に対する予防および Zまたは治療 効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、抗うつ薬、精 神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジァゼピン受容体 (MBR)リ ガンド、ニューロキュン 1 (NK1)拮抗薬等が挙げられる。
[0120] 一般式 (I)で示される本発明化合物の不安障害に対する予防および Zまたは治療 効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、抗不安薬、 M
BRリガンドが挙げられる。
[0121] 一般式 (I)で示される本発明化合物の過敏性腸症候群に対する予防および Zまた は治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、消化管 機能調整薬、ヒスタミン H受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、 5— HT拮抗薬、 5
2 3
-HT作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下剤、自律神経調整薬、抗うつ薬、抗不安薬
4
、 MBRリガンドが挙げられる。
[0122] 抗うつ薬としては、例えば三環系抗うつ薬 (例えば、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプ ラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸ドスレビン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸口フヱプラミン、 マレイン酸トリミプラミン、ァモキサピン）、四環系抗うつ薬 (例えば、塩酸マプロチリン 、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン）、モノアミンォキシダーゼ（MAO)阻害 薬 (塩酸サフラジン）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬 (SNRI) ( 例えば、塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラフアキシン）、選択的セロトニン再取り込み 阻害薬（SSRI) (例えば、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、塩酸フルォ キセチン、塩酸シタロプラム）、セロトニン再取り込み阻害薬 (例えば、塩酸トラゾドン） が挙げられる。
[0123] 抗不安薬としては、例えばべンゾジァゼピン系（例えば、アルプラゾラム、ォキサゼ パム、ォキサゾラム、クロキサゾラム、クロラゼプ酸二カリウム、クロノレジァゼポキシド、 ジァゼパム、トフイソパム、トリァゾラム、プラゼパム、フルジァゼパム、フルタゾラム、フ ルトプラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、口フラゼプ酸ェチル、ロラゼ パム）、チェノジァゼピン系（例えば、ェチゾラム、クロチアゼバム）、非べンゾジァゼピ ン系（例えば、クェン酸タンドスピロン、塩酸ヒドロキシルジン）が挙げられる。
[0124] 精神刺激薬としては、例えば塩酸メチルフエ-デート、ぺモリンが挙げられる。
抗精神病薬としては、スルピリド、塩酸トラゾドン、セロトニン'ドパミン拮抗薬 (例えば 、リスペリドン、塩酸べロスピロン水和物、フマル酸タエチアピン、オランザピン）が挙 げられる。 [0125] 消化管機能調整薬としては、例えば、マレイン酸トリメブチン、ポリカルボフィルカル シゥムが挙げられる。
ヒスタミン H受容体拮抗薬としては、例えば、シメチジン、ラ-チジン、ファモチジン
2
、 -ザチジン、ラフチジン等が挙げられる。
プロトンポンプ阻害薬としては、例えば、オメブラゾール、ランソプラゾール、ラベプ ラゾール等が挙げられる。
5-HT拮抗薬としては、例えばァロセトロンが挙げられる。
3
5-HT作動薬としては、例えばテガセロド、シサプリド、クェン酸モサプリドが挙げ
4
られる。
[0126] 一般式 (I)で示される化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されな!、。
他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよ 、。
[0127] また、一般式 (I)で示される化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Z または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出され ているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
[0128] 本発明で用いる一般式 (I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般 式 (I)で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全 身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
[0129] 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人あたり、 1回につき、 lmgから lOOOmgの範囲で、 1日 1回力も数回 経口投与されるか、または成人一人あたり、 1回につき、 0. lmgから lOOmgの範囲 で、 1日 1回力も数回非経口投与 (好ましくは、点鼻剤、点眼剤または軟膏剤）される 力 または 1日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
[0130] もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与 量より少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
[0131] 一般式 (I)で示される本発明化合物、または一般式 (I)で示される化合物と他の薬 剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、お よび非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられ る。 [0132] 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等 が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また 錠剤には舌下錠、 口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠等が含まれる。
[0133] このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのまま 力 または賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デンプ ン等）、結合剤（ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アル ミン酸マグネシウム等）、崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステア リン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と 混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白 糖、ゼラチン、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロー スフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さら にゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
[0134] 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の 活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (精製水、エタノールまたはそれらの混液等 )に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘 味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
[0135] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等 が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または 通常使用されている処方により調製される。
[0136] 噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水 素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、ク ェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。スプレー剤 の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号に詳しく記載 されている。また、エアゾル剤としても構わない。
[0137] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいても よい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無 菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射 用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0138] 非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および睦内投与のためのぺッ サリー等が含まれる。 実施例
[0139] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されるカツコ内の溶媒は、使用 した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している 本明細書で用いた命名法は、 ACDZName (登録商標）（バージョン 6.00、 Advanc ed Chemistry Development Inc.社製）に基づいて行なった。
[0140] 実施例 1 : 1一（2 クロロー 4ーメトキシフエ-ル）プロパン 1 オン
塩ィ匕アルミニウム（19. 2g)の四塩ィ匕炭素（lOOmL)懸濁液に、氷冷下でプロピオ ン酸クロライド（12. 6mL)を滴下し、 15分間撹拌した。混合液に 3 クロロア-ソー ル（17. lg)の四塩ィ匕炭素（30mL)溶液を、内温 5°C以下に保ちながら滴下した。混 合物を氷冷下で 20分間撹拌した。反応混合物を希塩酸 Z氷に注ぎ込み、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1→10： 1)で精製して、以下の物 性値を有する標題化合物（12. lg)を得た。
TLC : Rf 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1)；
- NMR(300MHz, CDC1 ) : δ 7.58 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.83
3
(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.97 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.5Hz, 3H)。
[0141] 実施例 2： 2 -ブロモ 1— (2 クロ口一 4 メトキシフエ-ル）プロパン一 1 オン 実施例 1で製造したィ匕合物のテトラヒドロフラン (THF ; 120mL)溶液に、三臭化フ ェニルトリメチルアンモ -ゥム（21. 8g)を室温で加え、 10分間撹拌した。不溶物をグ ラスフィルターでろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1)で精製して、以下の物性値を有する標題化合 物（17. 9g)を得た。
TLC： Rf 0.63 (ベンゼン：へキサン：酢酸ェチノレ =4 :4 : 1) ;
- NMR(300MHz, CDC1 ) : δ 7.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.85
3
(dd, J=2.7, 8.4Hz, 1H), 5.33 (q, J=6.6Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.89 (d, J=6.6Hz, 3H)。
[0142] 実施例 3 :tert ブチル [1— (lH—l, 2, 3 べンゾトリァゾールー 1 ィル）
1 ェチルプロピル] 3 メチルピリジン 2—ィル }力ルバメート
5— [1— (1H— 1, 2, 3 ベンゾトリアゾール—1—ィル）—1—ェチルプロピル]— 3—メチルピリジン— 2 ァミン (J.Chem.Soc, Perkin Trans 1 1995(24), 3129に記載の 化合物） (7. 46g)の酢酸ェチル（lOOmL)溶液に、二炭酸ジー tert ブチル（l lg) を加え、 1. 5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1→1： 1)で精製して、以下の物性 値を有する標題化合物 (6. 2g)を得た。
TLC： Rf 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；
- NMR(300MHz, CDC1 ) : δ 8.25 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.06 (dt, J=8.1, 0.9Hz, 1H),
3
7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 0.68 (t, J=7.2Hz, 6H)。
[0143] 実施例 4 :tert ブチル — [ (IE)—1ーェチルー 1 プロペンー1ーィル ]ー3— メチルピリジン 2—ィル }力ルバメート
実施例 3で製造したィ匕合物（6. 2g)のジメチルァセトアミド（50mL)溶液に、力リウ 8 'ε— ( ΰ : ^エ— Ό -9- ( / ェ ^ ー — cm^— -Ζ·1\ Μ [9W0] °(Η9 'zH2" =f ΖΖ ΗΖ 'ω) 9fl '(Η2 'ω) S9"T '(HS SI'S '(Ηΐ 'ω) 8ΐ· Ζ ΗΖ 's) 92"^ '(Ηΐ 'ω) 90"Ζ '(Ηΐ ^ΗΥΖ=ί 'Ρ) ΐΖ"Ζ 9 -(OQD 'ZH 00S)H N-Hx
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マ
0ム9 900Zdf/ェ:) d 09 S9S690/.00Z OAV ジメチノレイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン
[化 50]
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実施例 2で製造した化合物（212mg)および実施例 6で製造したィ匕合物（150mg) のイソプロピルアルコール（1. OmL)溶液を、ミクロウエーヴ（200ワット、 160°C)で、 15分間反応させた。反応混合物を冷却後、酢酸ェチルで希釈した。抽出液を水およ び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 92： 8→72： 28)で精製 して、以下の物性値を有する標題化合物（99mg)を油状物質として得た。
TLC:Rf 0.43(へキサン：酢酸ェチル =3:1)；
- NMR(300 MHz, CDC1): δ 0.83 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.49—1.85 (m, 4H), 2.22-2.3
3
6 (m, IH), 2.38 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.84 (s, IH), 6.90 (dd, J=8.6, 2.6
Hz, IH), 7.03 (d, J=2.6Hz, IH), 7.48 (d, J=8.6Hz, IH), 7.47-7.50 (m, 1H)。
[0147] 実施例 7(1)〜7 (11):
相当する化合物を用いて、実施例 1→実施例 2→実施例 3→実施例 4→実施例 5→ 実施例 6→実施例 7と同様の操作を行うことによって、以下の化合物を得た。
[0148] 実施例 7(1) :6- (1—ェチルプロピル） -2- (4—メトキシ一 2—メチルフエ-ル）
3, 8 ジメチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン
TLC:Rf 0.50(へキサン：酢酸ェチル = 2:1)；
- NMR(300 MHz, CDC1): δ 0.84 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.50—1.82 (m, 4H), 2.23—2.3
3
2 (m, IH), 2.32 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.76—6.86 (m, 3H), 7.28 (d, J=8.2Hz, IH), 7.48 (s, 1H)。
[0149] 実施例 7(2) :3 ェチルー 6—（1 ェチルプロピル）ー2—（4ーメトキシー2—メチ ルフエ-ル） 8—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン
TLC:Rf 0.46(へキサン：酢酸ェチル =3:1)；
- NMR(300 MHz, CDC1): δ 0.84 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.18 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.42 90· - 66·9 '(Ηΐ 'ΖΗΖ '8·8=ί" 'ΡΡ) 6·9 '(HS 8·ε '(Ηΐ 'ω) ^Ζ-ΖτΖ '{ΗΖ 'ω) 0
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0ム9 900Zdf/ェ:) d 89 S9S690/.00Z OAV ジメチノレイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 6 ァミン
TLC： Rf 0.60 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；
- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 0.94 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.50—1.68 (m, 4H), 2.32 (s,
3
3H), 2.60 (s, 3H), 3.10—3.21 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 6.81 (dd, J=2.2, 1.1Hz, IH), 6.8 8 (dd, J=8.6, 2.6Hz, IH), 6.99 (d, J=2.0Hz, IH), 7.00 (d, J=2.6Hz, IH), 7.46 (d, J=8 •6Hz, 1H)。
[0159] 実施例 8 :ェチル 3— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル）一 3—ォキソプロパノエート 亜鉛粉末（7. 83g)の THF (70mL)懸濁液を加熱還流した。アルゴンガス雰囲気 下、懸濁液にブロモ酢酸ェチル (0. 6mL)をカ卩えて 30分間撹拌した。反応混合物に 、 2 クロ口— 4—メトキシベンゾ-トリル（4. Og)を加え、続いてブロモ酢酸ェチル（1 OmL)を滴下して 30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、 THF (200mL) および 50%炭酸カリウム水溶液（29mL)を加え、 30分間激しく撹拌した。有機層を 分離し、不溶物を THFで 2回洗浄した。有機層と洗浄液を合わせた混合液に、 2N塩 酸 (24mL)を加え、 2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル = 20： 1)で精 製して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（3. 91g)を得た。
TLC : Rf 0.56 (トルエン：酢酸ェチル = 10 : 1)；
- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 7.73 (d, J=8.7Hz, IH), 6.94 (d, J=2.4Hz, IH), 6.86
3
(dd, J=2.4, 8.7Hz, IH), 4.20 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.25 (t, J =7.2Hz, 3H)0
[0160] 実施例 9 :ェチル 2 ブロモー 3—（2 クロロー 4ーメトキシフエ-ノレ） 3—ォキソプ ロパノエート
実施例 8で製造した化合物（3. 61g)のジェチルエーテル (30mL)溶液に、酢酸ァ ンモ -ゥム（ 54mg)および N ブロモスクシンイミド（ 2. 63g)を室温で加え 1時間撹 拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 89： 11→68： 32)で精製して、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (3. 84g)を得た。
TLC : Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；
- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 7.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.86
3
(dd, J=2.7, 8.4Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.27 (t, J =7.2Hz, 3H)0
[0161] 実施例 10 :ェチル 2—（2—クロロー4ーメトキシフェ-ル）ー6—（1ーェチルプロピ ル） 8 メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 3 カルボキシレート
実施例 6で製造したィ匕合物および実施例 9で製造した化合物を用いて、実施例 7と 同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC： Rf 0.36 (トノレェン：へキサン：酢酸ェチノレ =4 :4 : 1) ;
- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 0.83 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.08 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.51
3
-1.68 (m, 2H), 1.69—1.85 (m, 2H), 2.32-2.45 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4. 20 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.89 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 1H), 9.03 (s, 1H)。
[0162] 実施例 10 (1)：メチル 2— (2 クロ口— 4—メトキシフエ-ル）—6— (1—ェチルプロ ピル） 8 メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 3 カルボキシレート
実施例 6で製造したィ匕合物および相当する化合物を用いて、実施例 10と同様の操 作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
1H- NMR(300 MHz, CDC13) : δ 0.83 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.50 - 1.86 (m, 4H), 2.28 - 2.51 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.90 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H) , 7.02 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.6Hz, 1H), 9.01 (s, 1H)。
[0163] 実施例 11 : 2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） 8— メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 3 カルボン酸
実施例 10で製造した化合物（454mg)のエタノール（6mL)溶液に、 2N水酸化ナ トリウム水溶液（1. 6mL)をカ卩え、 75°Cで 5時間撹拌した。室温まで冷却した反応混 合物に、 2N塩酸（1. 6mL)をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、以下の物性 H9 =1" 'Ρ) 60"Ζ '(Ηΐ 'ω) 90"Z-20"Z '(Ηΐ 'WZ '9·8=ί" 'ΡΡ) Ζ6"9 '(Ηΐ 'ΖΗ8· =1" 'Ρ) 6
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[0167] 実施例 12(2) :2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） - N, N, 8 トリメチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 3 カルボキサミド
TLC:Rf 0.48(へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
- NMR(300 MHz, CDC1): δ 0.82 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.48—1.65 (m, 2H), 1.65—1.8
3
2 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.42-3.17 (m, 9H), 3.85 (s, 3H), 6.90 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.03 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.27 (s, 1H)。
[0168] 実施例 12(3) :2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル)ィ ミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 3 カノレボキサミド
TLC:Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
- NMR(300 MHz, CDC1): δ 0.84 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.53 - 1.68 (m, 2H), 1.70 -
3
1.84 (m, 2H), 2.40 - 2.50 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.96 (dd, J=8.6, 2.4H z, 1H), 7.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.28 (dd, J=9.2, 1.7Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.64 (dd, J=9.2, 0.7Hz, 1H), 9.34 - 9.41 (m, 1H)。
[0169] 実施例 13 :2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） 8— メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン— 3 カルボ-トリル
実施例 12で製造した化合物（208mg)のトルエン（3. OmL)溶液に、ォキシ塩化リ ン（300mg)を加えて、 3時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、過剰のォキシ塩 ィ匕リンを氷水で分解した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =92: 8→71： 29)で精製して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（19 Omg)を得た。
TLC:Rf 0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 2:1)；
- NMR(300 MHz, CDC1): δ 0.83 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.50 - 1.68 (m, 2H), 1.69 -
3
1.86 (m, 2H), 2.30 - 2.43 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.92 (dd, J=8.6, 2.6H z, 1H), 7.06 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.96 (s, 1H)。 [0170] 実施例 14 :ェチル （2 アミノー 5 ブロモー 3 メチルフエ-ル）力ルバメート アルゴンガス雰囲気下、 5 ブロモ—3—メチルベンゼン— 1, 2 ジァミン（5. Og) のジメチルホルムアミド（85mL)溶液に、水素化ナトリウム（1. Og)を、 0°Cで少しず つ加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 0°Cに冷却した反応溶液に、クロロギ酸ェチル（2. 4mL)を滴下し、同温度で 30分間撹拌した。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えた 反応溶液を、水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 70： 30→45： 55)で精製して、以下の物性 値を有する標題化合物 (3. 8g、 4： 1の異性体混合物)を得た。
TLC： Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。
[0171] 実施例 15 : 5 ブロモー N1, 3 ジメチルベンゼン 1, 2 ジァミン
アルゴンガス雰囲気下、実施例 14で製造したィ匕合物（3. 6g)のテトラヒドロフラン（ THF ;45mL)溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（1. 5g)を室温で少しずつ加え、 1 時間加熱還流した。反応溶液を 0°Cに冷却し、 THF (45mL)で希釈した。希釈液に 飽和硫酸ナトリウム水溶液をカ卩え、さらに無水硫酸マグネシウムを加えて 30分間撹拌 した。混合溶液をセライト（商品名）ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90： 10)で精製して、以下の物性 値を有する標題化合物（ 1. 8g)を得た。
TLC : Rf 0.38 (クロ口ホルム：酢酸ェチル = 9 : 1)；
- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 6.74 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.1Hz, 1H), 3.26
3
(brs, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
[0172] 実施例 16 : 6 ブロモ—2— (2 クロ口— 4—メトキシフエ-ル）— 1, 4 ジメチルー 1 H -ベンズイミダゾ―ノレ
実施例 15で製造した化合物（200mg)および 2 クロロー 4ーメトキシベンズアルデ ヒド（160mg)のキシレン（2mL)溶液に、活性炭（Darco KB (商品名）、 Aldrich In 社 ) ; 100mg)を加え、酸素雰囲気下、 12時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷 却し、酢酸ェチルを加えて、セライト（商品名）ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られ た固体にへキサンをカ卩え、ろ過して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（260mg)を EjQT¾: (SUIQ9S)
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0L9 Z£/900ZdT/13d 69 S9S690/.00Z OAV ゥ化銅（86mg)のジォキサン（23mL)溶液に、トリー tert ブチルホスフィン（0. 34 mL、 30%トルエン溶液）およびジイソプロピルァミン（3. 5mL)を室温でカ卩え、続い て、 1—ブロモ 2 クロ口一メトキシベンゼン（5. Og)および 2—メチル 3 ブチン —2—オール（2. 6mL)をゆっくり加えて、室温で 1時間撹拌した。反応溶液に酢酸 ェチル（lOOmL)を加えて、セライト（商品名）ろ過し、ろ液を水に注いだ後、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 76 : 24→65 : 35)で精製して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（3. 3g)を得た。 TLC : Rf 0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 7.35 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.75
3
(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 1.64 (s, 6H)。
[0175] 実施例 19 : 2 クロロー 1 ェチ-ルー 4ーメトキシベンゼン
実施例 18で製造したィ匕合物（1. Og)のトルエン（20mL)溶液に、水酸ィ匕ナトリウム 粉末（180mg)を室温で加え、アルゴンガス雰囲気下、 1時間加熱還流した。反応溶 液を冷却後、飽和食塩水を加え、トルエンで 2回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 95： 5→74： 26)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（ 585mg)を得た。
TLC : Rf 0.59 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 7.42 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.75
3
(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.27 (s, 1H)。
[0176] 実施例 20 :ェチル 3— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル）一 2 プロピノアート
アルゴンガス雰囲気下、実施例 19で製造した化合物（581mg)の無水テトラヒドロ フラン（10mL)溶液に、臭化工チルマグネシウム（1. 4mL、 3. OMジェチルエーテ ル溶液)を加えて、室温で 1時間撹拌した。反応溶液に、クロロギ酸ェチル (0. 4mL) を 0°Cで加え、室温で 1時間撹拌し、その後 50°Cで 1時間撹拌した。反応溶液を冷却 後、エタノールをカ卩え、水に注いで力も酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 99： 1→75： 25)で精製して、以下の 物性値を有する標題化合物（570mg)を得た。
TLC : Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 7.53 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.80
3
(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 4.30 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.2Hz, 3H)
[0177] 実施例 21 :4— (1—ェチノレプロピノレ） 2—メチノレピリジン
アルゴンガス雰囲気下、 4 クロ口一 2—メチルピリジン（2. 5g)の無水テトラヒドロフ ラン（10mL)溶液に、 [1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノフエ口セン）]ジクロロパラジ ゥム（800mg)およびヨウ化銅（373mg)をカ卩えた。さらに、 1—ェチル—n—プロピル マグネシウムブロミド (47mL、 0. 5Mテトラヒドロフラン溶液）をカ卩えて、 3時間加熱還 流した。反応溶液を室温まで冷却後、 1N塩酸水溶液、へキサンおよび酢酸ェチル を加えて分離した。有機層を 2N塩酸で 2回洗浄した。分離した水層を合わせて 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性にして力も酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を減圧蒸留（7mmHg、 4 9〜50°Cでの留分)して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（650mg)を得た。 TLC： Rf 0.61 (ジクロロメタン：メタノール = 9： 1)；
- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 8.37 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (m, 1H),
3
2.53 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.77-1.44 (m, 4H), 0.77 (t, J=7.5Hz, 6H)。
[0178] 実施例 22 : 1—アミノー 4— (1—ェチルプロピル） 2—メチルピリジ-ゥム 2, 4 ジ ニトロフエノレート
アルゴンガス雰囲気下、実施例 21で製造した化合物（200mg)のァセトニトリル (4 mL)溶液に、 o— (2, 4 ジ-トロフエ-ル）ヒドロキシルァミン（268mg ;T. Sheradsky , J. Heterocycl. Chem. 4, 413 (1967)参照）を加えて、 40°Cで 5時間撹拌した。反 応溶液を減圧下濃縮後、ジェチルエーテルで洗浄し、ジェチルエーテルをデカンテ ーシヨンにより除去後、減圧下濃縮して以下の物性値を有する標題ィヒ合物 (475mg )を得た。
TLC： Rf 0.36 (ジクロロメタン：メタノーノレ = 9： 1)； H- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 9.20 (d, J=6.6Hz, IH), 8.89 (d, J=3.0Hz, IH), 8.20
3
(brs, 2H), 8.00 (dd, J=9.6, 3.0Hz, IH), 7.40 (dd, J=6.6, 2.1Hz, IH), 7.36 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.64 (d, J=9.6Hz, IH), 2.79 (s, 3H), 2.53 (m, IH), 1.93—1.70 (m, 2H), 1.67 -1.48 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.2Hz, 6H)。
[0179] 実施例 23 :ェチル 2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル）一 5— (1—ェチルプロピ ル） 7—メチルピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 3—カルボキシレート
アルゴンガス雰囲気下、実施例 22で製造した化合物 (475mg)および実施例 20で 製造した化合物（196mg)のジメチルスルホキシド（2. 7mL)に、炭酸カリウム（170 mg)を加え、室温で 5時間撹拌した。反応溶液に水、酢酸ェチルおよびへキサンを 加え、水に注いだ後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 100： 0→86： 14)で精製して、以下の物 性値を有する標題化合物 (210mg)を得た。
TLC : Rf 0.59 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 7.87 (d, J=1.5Hz, IH), 7.36 (d, J=8.4Hz, IH), 7.02
3
(d, J=2.4Hz, IH), 6.88 (dd, J=8.4, 2.4Hz, IH), 6.64 (d, J=1.5Hz, IH), 4.20 (q, J=7. 2Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (m, IH), 1.84—1.52 (m, 4H), 1.16 (t, J=6. 9Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.2Hz, 6H)。
[0180] 実施例 24 : 2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 5— (1—ェチルプロピル） 7— メチルピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジン 3 カルボン酸
実施例 23で製造したィ匕合物（lOOmg)を用いて、実施例 11と同様に操作して、以 下の物性値を有する標題化合物（75mg)を得た。
TLC : Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 7.92 (d, J=1.5Hz, IH), 7.41 (d, J=8.4Hz, IH), 7.06
3
(d, J=2.4Hz, IH), 6.91 (dd, J=8.4, 2.4Hz, IH), 6.68 (s, IH), 3.87 (s, 3H), 2.79 (s, 3 H), 2.49 (m, IH), 1.86—1.52 (m, 4H), 0.84 (t, J=7.5Hz, 6H)。
[0181] 実施例 25 : 2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 5— (1—ェチルプロピル） 7— メチルピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジン 3 カルボキサミド [化 52]
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実施例 24で製造したィ匕合物（75mg)を用いて、実施例 12と同様に操作して、以下 の物性値を有する標題化合物（57mg)を得た。
TLC： Rf 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；
- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 0.83 (t, J=7.3Hz, 6 H), 1.50 - 1.84 (m, 4 H), 2.38
3
- 2.55 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 5.19 (s, 2 H), 6.66 (d, J=1.5Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2.6Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 1 H), 8.11 ( d, J=1.5Hz, 1 H)。
実施例 26 : 2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 5— (1—ェチルプロピル） 7— メチルピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジン
アルゴンガス雰囲気下、実施例 23で製造したィ匕合物（105mg)に、 47%臭化水素 酸（lmL)を加え、 120°Cで 2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、 5N水酸 化ナトリウム水溶液で中和後、水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 100： 0→70： 30)で精製して、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物（ 19mg)、および 3 クロロー 4 [5—（ 1ーェチ ルプロピル） 7—メチルピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 2—ィル]フエノール（33mg)を 得た。
アルゴンガス雰囲気下、 3 クロ口— 4— [5— (1—ェチルプロピル）—7—メチルビ ラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン 2 ィル]フエノール (32mg)のジメチルホルムアミド（ lm L)溶液に、炭酸カリウム（20mg)およびヨウ化メチル（10 L)を加えて、 80°Cで 2時 間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水中に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 100： 0→81： 19)で精 製して、以下の物性値を有する標題化合物（37mg)を得た。 TLC : Rf 0.65 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (d, J =
3
2.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.80—1.47 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
[0183] 実施例 27 : 3 ブロモ 2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 5— (1—ェチルプ 口ピル） 7 メチルピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジン
アルゴンガス雰囲気下、実施例 26で製造した化合物（55mg)のァセトニトリル（2m L)溶液に、 N—プロモコハク酸イミド（29mL)を加えて、室温で 1時間撹拌した。反応 溶液に酢酸ェチルを加え、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 100： 0→83： 17)で精製し て、以下の物性値を有する標題化合物（65mg)を得た。
TLC : Rf 0.43 (へキサン：アセトン = 5 : 1)；
- NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H),
3
7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3. 86 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.84—1.50 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
[0184] 実施例 28 : 2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 5— (1—ェチルプロピル） 3, 7 ジメチルビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン
アルゴンガス雰囲気下、実施例 27で製造したィ匕合物（64mg)のトルエン（1. 5mL )溶液に、水（0. 075mL)、メチルボロン酸（14mg)、酢酸パラジウム（2mg)、トリシク 口へキシルホスフィン（ 15 L； 30%トルエン溶液）、およびリン酸三カリウム（ 115mg )を室温で加えた。脱気した後、混合物を 100°Cで 12時間撹拌した。反応溶液を室 温まで冷却後、水および酢酸ェチルを加えてセライト (商品名）ろ過した。ろ液を水に 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 99： 1→78： 22)で精製して、以下の物性値を有する標 題ィ匕合物（35mg)を得た。
TLC : Rf 0.34 (へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)； - NMR(300 MHz, CDC1): δ 0.83 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.48 - 1.81 (m, 4H), 2.20 (s
3
, 3H), 2.27 - 2.43 (m, IH), 2.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.42 (d, J=1.3Hz, IH), 6.90 ( dd, J=8.4, 2.6Hz, IH), 7.05 (d, J=2.6Hz, IH), 7.07 (d, J=1.3Hz, IH), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
[0185] 実施例 29 :6— (1—ェチルプロピル） -2- (4—メトキシ一 2—メチルフエ-ル）一 1,
4 -ジメチル -1H-ベンズイミダゾール
実施例 15で製造したィ匕合物および 2 クロロー 4ーメトキシベンズアルデヒドの代わ りに 2 メチル - 4—メトキシベンズアルデヒドを用 、て、実施例 16→実施例 17と同 様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC:Rf 0.58(へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
'H-NMRCSOO MHZ, CDC1): δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.52 - 1.85 (m, 4 H), 2.2
3
5 (s, 3 H), 2.43 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.77 - 6.89 (m, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H)。
[0186] 実施例 30 :6— (1—ェチルプロピル） -2- (4—メトキシ一 2—メチルフエ-ル） 8 メチノレイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 3 カノレボキサミド
実施例 6で製造したィ匕合物および実施例 9で製造した化合物の代わりにェチル 2 —ブロモー 3— (2—メチル 4—メトキシフエ-ル） 3—ォキソプロパノエートを用い て、実施例 10→実施例 11→実施例 12と同様の操作を行なうことによって、以下の物 性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC:Rf 0.45(へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
'H-NMRCSOO MHZ, CDC1): δ 0.83 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.49 - 1.85 (m, 4 H), 2.2
3
4 (s, 3 H), 2.33 - 2.49 (m, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 5.04 - 5.66 (m, 2 H), 6.84 - 6.91 (m, 2 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 9.32 (m, J=l.l, 0.4 Hz, 1 H)。
[0187] 実施例 30(1)〜30(14) :
相当する化合物を用いて、実施例 30と同様の操作をすることによって、以下の化合 物を得た。
[0188] 実施例 30(1) :2— (2, 4—ジメチルフエ-ル）—6— (1—ェチルプロピル）—8—メチ ΐ '(Η S 'ΖΗ 9"Ζ=Γ εΐ·ΐ '(Η 9 'ΖΗ S"Z=f 8·0 9 -(OQD 'ζ οοε)丽 Ν— ΗΤ
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0ム9 900Zdf/ェ:) d 89 S9S690/.00Z OAV [0201] 実施例 30 (14) : 6- (1—ェチルプロピル）—2— (4—メトキシ— 2, 5 ジメチルフエ -ル） 8 メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 3 カルボキサミド
TLC : Rf 0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
'H -NMRCSOO MHZ, CDC1 ) : δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.55 - 1.68 (m, 2 H), 1.6
3
9 - 1.83 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.04 (m, 1 H), 5.58 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H)。
[0202] 実施例 31 :ェチル 2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル）一 3—メチル 6— (1— ェチルプロピル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 8 カルボキシレート
実施例 2で製造したィ匕合物および実施例 6で製造した化合物の代わりに 5—（1 ェチルプロピル） 3 ブロモピリジン一 2 アミンを用いて実施例 7と同様の操作を 行なうことによって得られた 2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 3—メチル 6— ( 1 ェチルプロピル） 8 ブロモイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン（259mg)のジメチルス ルホキシド（0. 6mL)溶液に、エタノール（0. 6mL)、酢酸パラジウム（14mg)、 1, 1 ，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン（34mg)、ジイソプロピルェチルァミン（0. 2 6mL)を加え、一酸化炭素ガス雰囲気下、 70°Cで 4時間撹拌した。反応混合物に水 を加え、酢酸ェチルで抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 70： 30→50： 50)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物 (140mg)を得た。
TLC : Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
一 NMR(300 MHz, CDC1 ) : δ 0.84 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1
3
.62 - 1.70 (m, 2 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H) , 4.49 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7. 55 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75 - 7.76 (m, 2 H)。
[0203] 実施例 32 : 2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） 3— メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン— 8 カルボ-トリル
実施例 31で得られた化合物（33mg)を用いて、実施例 11→実施例 12→実施例 1 3と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物（7mg)を得 た。
TLC : Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
'H -NMRCSOO MHZ, CDC1 ) : δ 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.51 - 1.66 (m, 2 H), 1.7
3
3 - 1.87 (m, 2 H), 2.40 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 6.93 (dd, J=8.6, 2.6 H z, 1 H), 7.04 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7 .81 (d, J=1.5 Hz, 1 H)。
[0204] 実施例 33 : 3 ブロモ 2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプ 口ピル） 8—メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン
実施例 7 (7)で得られた化合物（3. 55g)のァセトニトリル（70mL)溶液に N—プロ モスクシンイミド（1. 94g)を室温で加え 30分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残 渣に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = 100： 1→4： 1)で精製して、以下の物性値を有する標 題化合物 (3. 6g)を得た。
TLC： Rf 0.41 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)
一 NMR (300Mz, CDC1 )： δ 0.84 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.51—1.84 (m, 4H), 2.35 (m,
3
1H), 2.63 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.90 (m, 2H), 7.05 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H)。
[0205] 実施例 34 : 2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） 8— メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 3 カルバルデヒド
実施例 33で製造した化合物（600mg)の無水テトラヒドロフラン (6. OmL)溶液に 0 °Cで塩化イソプロピルマグネシウム（1. 71mL、 2. OMエーテル溶液）を滴下後、室 温で 1時間撹拌した。反応混合物に 0°Cでジメチルホルムアミド（300 μ L)を滴下した 後、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有 機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =87 : 13→66： 34)で精製して、以下の物性を示す標題化合物（336mg)を得た。 TLC:Rf 0.47(へキサン：酢酸ェチル =2:1)；
'H-NMRCSOO MHZ, CDC1): δ 0.83 (t, J=7.41 Hz, 6 H) 1.52 - 1.69 (m, 2 H) 1.7
3
0 - 1.87 (m, 2 H) 2.43 (m, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.95 (dd, J=8.60, 2.56 H z, 1 H) 7.07 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 9.22 (m, 1 H) 9.72 (s, 1 H)。
[0206] 実施例 34(1):
相当する化合物を用いて、実施例 34と同様の操作をすることによって、以下の化合 物を得た。
実施例 34(1) :1— [2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピ ル） 8—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 3—ィル]エタノン
TLC:Rf 0.54(へキサン：酢酸ェチル =2:1)；
'H-NMRCSOO MHZ, CDC1): δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.49 - 1.88 (m, 4 H), 2.1
3
2 (s, 3 H), 2.42 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.95 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H)。
[0207] 実施例 35: [2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） 8
-メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 3 ィル]メタノール
実施例 34で得られた化合物（161mg)の無水テトラヒドロフラン（2mL)溶液に、水 素化ホウ素ナトリウム（16mg)を加えて 1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をへキサン Z酢酸ェチルで洗浄して、以下の物性値を 有する標題ィ匕合物（141mg)を得た。
TLC:Rf 0.42(へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
'H-NMRCSOO MHZ, CDC1): δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.51 - 1.66 (m, 2 H), 1.6
3
8 - 1.81 (m, 3 H), 2.32 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.86 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 6.89 - 6.93 (m, 2 H), 7.03 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H)。
[0208] 実施例 36 :2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） 8— メチル 3 (メチルスルホ -ル)イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 実施例 33で製造した化合物（200mg)をアルゴン雰囲気下、ジメチルスルホキシド (1. OmL)に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム（58mg)、ヨウ化第 1銅（9. Omg)、 L—プロリン（l lmg)、水酸ィ匕ナトリウム（3. 8mg)をカ卩え、 100°Cで 24時間撹拌した 。反応液を冷却後、水を加えへキサンおよび酢酸ェチル（1 : 1)で抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、セライトろ過、減圧濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 70 : 30 →40： 60)で精製し以下の物性値を有する標題ィ匕合物（14. 9mg)を得た。
TLC : Rf 0.44 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
'H -NMRCSOO MHZ, CDC1 ) : δ 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.48 - 1.90 (m, 4 H), 2.4
3
0 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.91 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。
[0209] [薬理実験例]
一般式 (I)で示される本発明化合物が CRF受容体拮抗活性を有することは、以下 の実験で確認された。
[0210] 実験例 1 :バインディングアツセィ
[膜調製]
ヒト CRF受容体 1型強制発現細胞株 (親株は CHO— K1細胞）をコンフレントになる まで培養した後、スクレイパーを用いて回収した。回収した細胞を PBSで 2回洗浄し た後、氷冷したバインディングアツセィ緩衝液 (Tris— HCl (50mM、 pH7. 0)、 EDT A (2mM、 pH8. 0)、 MgCl (10mM) )で懸濁した。懸濁した細胞をダウンス型のホ
2
モジナイザ—を用いて破砕した後、 lOOOOgで遠心し、膜画分を回収した。回収した膜 画分を少量のバインディングアツセィ緩衝液で再懸濁した後、濃度が lmgZmLにな るようバインディングアツセィ緩衝液で希釈した。以上を膜画分としてバインディング アツセィに用いた。
[0211] [バインディングアツセィ]
1251— CRFを 0. 5nMになるようにバインディングアツセィ緩衝液で希釈し、シリコナ ィズした 1. 5mLチューブに 50 /z L加えた。次に適当倍希釈した被験薬、 DMSO ( 総結合用）、または 100 Mの CRF (非特異的用）を 1 Lチューブに加えた。最後 に 50 Lの膜画分を加え、反応を開始させた CRFの最終濃度は 0.25nM)。 チューブを室温で 2時間インキュベートした。反応終了後、膜画分を回収するため 20 000gで遠心した後、上清を捨て、氷冷した PBSZO.01%トリトン X— 100で 2回洗浄し た。膜結合カウントは、ガンマカウンターを用いて測定した。
特異的結合は、測定カウントから非特異的結合のカウントを引いて求めた。 その結果、本発明化合物は強い受容体結合活性 (IC 値 < 1 μ Μ)を有することが
50
わかった。例えば、実施例 7の化合物は、 IC 値が 0. 012 Μであった。
50
[0212] 実験例 2：受容体拮抗活性 (サイクリック AMPアツセィ）
ヒト CRF受容体 1型強制発現細胞株は、 10%ゥシ胎児血清および 1%抗生物質 抗真菌剤を含むハム F—12培地（F-12 nutrient mixture)を用いて、 37°C、二酸化 炭素 5%、空気 95%の条件下で培養した。サイクリック AMPを測定する前日に、 1 X 104細胞 Zゥエルとなるように 96穴プレートへ播種した。測定当日、ハム F— 12培地 で 2回洗浄後、ハム F— 12培地 ZlmMの 3 イソブチルー 1ーメチルキサンチン（ァ ッセィ培地）（178 L)を、各ゥエルに添カ卩した。 37°Cで 10分間インキュベーションし た後、種々濃度の被験薬溶液 L)または CRF群とブランク群には DMSO (2 /z L )を添カ卩した。化合物群および CRF群のゥエルに ΙΟηΜのヒト Zラット CRFを含むアツ セィ培地（20 μ L)を添カ卩した。ブランク群には 0.00001%酢酸を含むアツセィ培地（2 0 L)を添加した。さらに、 37°Cで 15分間インキュベーションした。上清を除き、氷冷 して反応を停止した。なおすベての反応は 2ゥエルずつ行った。細胞内サイクリック A MP蓄積量の測定は、サイクリック AMP Biotrak酵素免疫測定システム（Amersham Biosciences社製）を用いて行った。サイクリック AMP蓄積量は、 2ゥエルの平均値か ら対応する 2ゥエルのブランク群の平均値を引いて算出した。 IC 値は、化合物の対
50
数濃度を独立変数、サイクリック AMP蓄積量を従属変数として非線形回帰分析によ つて算出した。
その結果、本発明化合物は CRFに対して強 ヽ拮抗活性 (IC 値 < 1 μ Μ)を有す
50
ることがわ力つた。例えば、実施例 7の化合物は、 IC 値が 0. 041 μ Μであった。
50
[0213] 実験例 3 :水浸ストレス負荷高架式十字迷路試験
床面より 50cmの高さに、同じ長さ（50 X 10cm)の 2本のオープンアームと、同じ長 さ（50 X 10cm)の 2本のクローズアーム（30cmの壁を設置）を互いに直角に交差す るように設置し、高架式十字迷路装置とする。両方のオープンアームの 70cm上方に 白色光を取り付け、照度を一定にする。
水温 22°C、深さ 25cmまで水を貯めたプール（40 X 30 X 38cm)において、 7週齢 の SD系ラット（日本チヤ一ルス'リバ一）に 120秒間強制水泳を負荷する。水浸ストレ ス負荷 9分後に、ラットを装置の中心部に静置し、 5分間ラットの行動を自動行動追跡 解析システム（EthoVision Version 3.0, Noldus Information Technology)で解析し、ォ ープンアームにおける滞在時間（秒)を算出する。
なお、コントロール群のラットには水浸ストレスを負荷しない。また、試験開始 1時間 前にビークル群には 20%SolutolZHS15を、被験薬投与群には種々の濃度の被 験薬を経口投与する。
オープンアームでの滞在時間をビークル群と比較することによって、本発明化合物 がその滞在時間を有意に延長すれば、強力な精神神経系疾患の予防および Zまた は治療効果、特に抗不安効果があることが認められる。
[0214] [製剤例]
製剤例 1 :
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 10mgの活性成分を含 有する錠剤 1万錠を得た。
•2- (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） 3, 8 ジメチ ルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン …… 100g
'カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… 20g
'ステアリン酸マグネシウム (潤滑剤） …… 10g
'微結晶セルロース …… 870g
[0215] 製剤例 2 :
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5mlずつアンプ ルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20mgの活性成分を含有 するアンプル 1万本を得た。
•2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） 3, 8 ジメチ ルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン …… 200g
•マンニトール …… 20g
•蒸留水 …… 50L
産業上の利用可能性
本発明の化合物は CRF拮抗作用を有するため、 CRF介在性の疾患、例えば、精 神神経疾患または消ィ匕器系疾患の予防および Zまたは治療に有効である。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1]
(I)
Figure imgf000078_0001
(式中、 X、 Yおよび Wはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表わし、 Zは CHまたは窒素原子を表わし、
[化 2] は一重結合または二重結合を表わし、ただし、連続して二重結合を表わさず、
R1は (1)置換されていてもよい C3〜10の分枝アルキル基、または (2)— (CH ) — N
2 m
R4R5基を表わし、 R4および R5はそれぞれ独立して、置換されていてもよい Cl〜67 ルキル基を表わすか、あるいは R4が水素原子、および R5が置換されていてもよい C3 〜6分枝アルキル基を表わし、 mは 0または 1〜3の整数を表わし、 R2および R3はそ れぞれ独立して、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ、 保護されて 、てもよ 、アミ入または保護されて 、てもよ 、カルボキシルで置換されて いてもよい Cl〜4アルキル基、（3)C2〜4アルケ-ル基、（4)C2〜4アルキ-ル基、（5) 二トリル基、（6)COOR6基、（7)CONR7R8基、（8)COR1G1基、 (9)S (O) R1G2基、または (10)ハロゲン原子を表わし、 R6は水素原子または Cl〜4アルキル基を表わし、 R7お よび R8はそれぞれ独立して、水素原子または Cl〜4アルキル基を表わし、 R1C)1は水 素原子または Cl〜4アルキル基を表わし、 R1C)2は Cl〜4アルキル基を表わし、 nは 1 または 2を表わし、 Arは置換されていてもよい芳香族環状基を表わす。）で示される 化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラ ッグ。
環
[化 3]
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
環である請求項 1に記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和 物、またはそれらのプロドラッグ。
[3] R1が置換されて 、てもよ 、C3〜 10の分枝アルキル基である請求項 1に記載の化 合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッ グ。
[4] Ar力^〜 3個の置換基を有し、窒素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていて もよ 、硫黄原子力 選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有して 、てもよ 、5〜12員の 単環もしくは二環式の芳香族環状基である請求項 1に記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[5] Arが 1〜3個の置換基を有するベンゼン環である請求項 4に記載の化合物、その 塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[6] 一般式 (I)が、一般式 (I A - 1)
[化 5]
Figure imgf000079_0003
(式中、 R1_1は無置換の C3〜10の分枝アルキル基を表わし、 IT 1は水素原子、無 置換の Cl〜4アルキル基または-トリル基を表わし、 R3_1は水素原子、保護されて いてもよいヒドロキシで置換されていてもよい Cl〜4アルキル基、二トリル基、 COOR' 基、 CONR 8基、 COR1(n基、または S (O) R1C>2基 (基中、すべての記号は請求項 1記載と同じ意味を表わす。）を表わし、 Ar1は 1〜3個の置換基を有するベンゼン環 を表わす。）である請求項 1に記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはそ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[7] 一般式 (I)が、一般式 (I B— 1)
[化 6]
Figure imgf000080_0001
(式中、すべての記号は請求項 6記載と同じ意味を表わす。）である請求項 1に記載 の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロド ラッグ。
[8] 一般式 (I)が、一般式 (I C 1)
[化 7]
Figure imgf000080_0002
(式中、すべての記号は請求項 6記載と同じ意味を表わす。）である請求項 1に記載 の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロド ラッグ。
[9] 一般式 (I A— 1)が、一般式 (I—A—1— 1)
[化 8]
Figure imgf000080_0003
(式中、 R3_1_ 1は無置換の Cl〜4アルキル基、または CONR7R8基（基中、すべての 記号は請求項 1記載と同じ意味を表わす。）を表わし、その他の記号は請求項 6記載 と同じ意味を表わす。）である請求項 6に記載の化合物、その塩、その N 才キシド体 もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
一般式 (I)で示される化合物が、
(1)2- (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） 3, 8 ジメ チルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン、（2)3 ェチノレー 6—（1ーェチノレプロピノレ） 2—（4 —メトキシ一 2—メチルフエ-ル） 8—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン、（3)2— (2— クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 3 ェチル 6— (1—ェチルプロピル） 8—メチル イミダゾ [1, 2— a]ピリジン、（4)ェチル 2- (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1 ェチルプロピル） 8—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 3—力ノレボキシレート 、（5)メチル 2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） 8 —メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 3—カルボキシレート、（6)2— (2 クロ口一 4— メトキシフエ-ル） 6—（ 1 ェチルプロピル） 8—メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン —3—カルボキサミド、 (7)2- (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプ 口ピル）— N, 8 ジメチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 3—カルボキサミド、（8)2— (2 クロロー 4ーメトキシフエ二ノレ） 6—（1ーェチノレプロピノレ） 1, 4ージメチノレー 1H —ベンズイミダゾ一ル、または (9)2— (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 5— (1—ェ チルプロピル）ー7 メチルピラゾ口 [1, 5— a]ピリジンー3 カルボキサミドである請 求項 1に記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、または それらのプロドラッグ。
一般式 (I A— 1)で示される化合物が、
(1)6— (1—ェチルプロピル） - 2- (4—メトキシ一 2—メチルフエ-ル） 8—メチルイ ミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 3—カルボキサミド、（2)6— (1—ェチルプロピル） 8—メ チル— 2— (2, 4, 5 トリメチルフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 3—カルボキ サミド、（3)2— (2 ェチル—4—メトキシフエ-ル）—6— (1—ェチルプロピル）—8— メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 3—カルボキサミド、（4)2— (4—エトキシ— 2 ェ チルフエ-ル）—6— (1—ェチルプロピル）—8—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 3—カルボキサミド、（5)2— (2 クロ口一 4—メトキシ一 5—メチルフエ-ル） 6— (1 ェチルプロピル） 8—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジンー3 カルボキサミド、 (6)1 - [2- (2 クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 6— (1—ェチルプロピル） 8—メチル イミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 3—ィル]エタノン、（7)2— (4 エトキシ一 2—メチルフエ -ル） 6— (1—ェチルプロピル） 8—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 3—カル ボキサミド、または (8)6— (1—ェチルプロピル） - 2- (4—メトキシ一 2, 5 ジメチル フエニル）ー8—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジンー3 カルボキサミドである請求項 6 に記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれら のプロドラッグ。
[12] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくは その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成 物。
[13] CRF拮抗剤である請求項 12に記載の医薬組成物。
[14] CRF介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である請求項 13に記載の医薬組 成物。
[15] CRF介在性疾患が精神神経系疾患または消ィ匕器系疾患である請求項 14に記載 の医薬組成物。
[16] 精神神経系疾患または消化器系疾患が、気分障害、不安障害、適応障害、ストレ ス関連障害、摂食障害、精神作用物質使用による症状もしくはその依存症、器質性 精神障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害、過敏性腸症候群またはストレスに伴 う胃腸機能障害である請求項 15に記載の医薬組成物。
[17] 気分障害がうつ病、双極性感情障害、不定愁訴、月経前不快気分障害、産後気分 障害、閉経周辺期または閉経期間気分障害であり、不安障害が全般性不安障害、 パニック障害、強迫性障害、社会不安障害または恐怖症性不安障害である請求項 1 6に記載の医薬組成物。
[18] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくは その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モ ノアミンォキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、 選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、精神刺激薬、抗 不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジァゼピン受容体リガンド、ニューロキュン 1拮抗薬、消化管機能調整薬、ヒスタミン H受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、 5
2
-HT拮抗薬、 5-HT作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下薬および自律神経調整
3 4
薬力 選ばれる少なくとも 1種以上と組み合わせてなる医薬。
[19] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくは その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とする CRF介在性疾患の予防および Zまたは治療方法。
[20] CRF介在性疾患の予防および Zまたは治療剤の製造のための、請求項 1記載の 一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、ま たはそれらのプロドラッグの使用。
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