RU2519191C1 - Средство, обладающее анксиолитической активностью - Google Patents
Средство, обладающее анксиолитической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2519191C1 RU2519191C1 RU2013107021/15A RU2013107021A RU2519191C1 RU 2519191 C1 RU2519191 C1 RU 2519191C1 RU 2013107021/15 A RU2013107021/15 A RU 2013107021/15A RU 2013107021 A RU2013107021 A RU 2013107021A RU 2519191 C1 RU2519191 C1 RU 2519191C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- effect
- substance
- phenazepam
- medication
- anxiolytic
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложено применение калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бенз-имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (известной как иммуномодулятор) в качестве средства, обладающего анксиолитическим действием. Показано, что действие заявленного средства на разные компоненты тревоги сравнимо с эффектом эталонных анксиолитиков феназепама и афобазола, при этом оно не сопровождается характерным для бензодиазепиновых анксиолитиков (феназепам) миорелаксантным действием. 2 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к медицине и фармакологии, и может быть использовано в качестве средства, обладающего анксиолитической активностью.
Известны замещенные 2-[2-(3-оксоморфолин-4-ил)этилтио]бензимидазолы, обладающие анксиолитической активностью [патент RU 2373202, 2009 г.].
Наиболее близким аналогом изобретения являются производные 2-меркаптобензимидазола, обладающие селективной анксиолитической активностью [патент RU 2061686, 1996 г.].
Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих психотропным действием с выраженным противотревожным или анксиолитическим свойством.
Технический результат - получение средства выраженного анксиолитического действия.
Сущность изобретения: применение калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (вещество I) формулы
в качестве средства, обладающего анксиолитическим действием.
Известно, что калиевая соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (№ госрегистрации 9393889) обладает большей иммуномодулирующей активностью, нежели левамизол при меньшей в 46,5 раз токсичности. Из доступных источников не следует, что калиевая соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (вещество I) обладает противотревожным или анксиолитическим действием. Данное соединение синтезируют кипячением 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазола с тиогликолевой кислотой в этаноле в щелочной среде получают 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио] уксусную кислоту, переходящую при взаимодействии с едким кали в этаноле в целевую соль [патент RU 2115652, 1998 г.].
Для исследования анксиолитического действия применяют различные виды конфликтного поведения-столкновения положительной (например, питьевой) и отрицательной (боязнь наказания) мотиваций, а также боязнь различных естественных факторов (например, высоты). Так как тревога - явление сложное, имеющее множество измерений, при ее изучении следует применять несколько методов, позволяющих оценить действие веществ на разные компоненты тревоги. Наиболее популярными способами изучения противотревожного действия веществ являются методы конфликтной ситуации и приподнятого крестообразного лабиринта [Т.А. Воронина, С.Б. Середенин. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. Издание второе, переработанное и дополненное. - Москва, 2005]. Методы исследования проводили на беспородных белых крысах-самцах массой 200-250 г.
Анксиолитическое действие калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (вещество I) изучали с помощью метода конфликтной ситуации и приподнятого крестообразного лабиринта, наиболее адекватных поставленной задаче.
Конфликтная ситуация создавалась столкновением (конфликтом) у крыс питьевой мотивации и электроболевого раздражения [Liljiequist S., Engel J.A. The effects of GABA and benzodiazepine receptor antagonists on the anticonflict actions of diazepam or ethanol. // Pharmacology, Biochemistry & Behavior. - 1984. - Vol.21. - P.521-525; Vogel J., Beer В., Clody T. A simple and reliable conflict proceedure for testing antianxiety agents. // Psychopharmacologia. - 1971. - Vol.21. - P.1-7]. В исследовании использовалась разработанная в лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии РАМН многоканальная установка конфликтной ситуации [Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Многоканальная установка для поиска транквилизаторов и изучения механизмов их действия по методу конфликтной ситуации // Эксперим. и клин фармакол. - 1995. - Т.58, №2. - С.54-56]. Прибор состоит из трех частей: экспериментальной камеры, электронного блока и счетного устройства. Экспериментальная камера размерами 275×275×450 мм изготовлена из органического стекла. Она установлена на стандартный электродный пол, выполненный из прутков нержавеющей стали диаметром 4 мм с расстоянием между ними 8-10 мм. К боковой стене каждой камеры прикреплена поилка - стеклянный сосуд с соском, изготовленным из нержавеющей стали. Сосок входил на 2 см в камеру на высоте 5 см от пола. В отличие от многих установок, в нашем приборе поилка установлена в общем объеме камеры, а не в затемненном отсеке. Это сделано по той причине, что животные, находясь в новой обстановке, в силу инстинкта стараются спрятаться в темном отсеке и могут находить поилку не в результате целенаправленного поиска для удовлетворения мотивации, а случайно. Электродный пол и сосок поилки присоединяли к электронному блоку.
Электронный блок содержит стабилизаторы тока (по одному на каждый канал, что обеспечивает возможность независимой регулировки тока в них), формирователи выходных сигналов для счетного устройства и формирователи задержки подачи наказующего тока на поилки в день эксперимента. Он обеспечивает регистрацию ненаказуемых взятий воды во время выработки навыка взятий воды (тренировки, без подачи тока на поилки), а также наказующий ток и сигналы наказуемых взятий воды во время эксперимента.
Счетное устройство обеспечивает регистрацию ненаказуемых взятий воды во время тренировки и наказуемых взятий воды во время эксперимента. В ряде опытов регистрацию показателей производили с помощью персонального компьютера Pentium III (550 Мгц). Для этого было изготовлено специальное устройство, преобразующее выходные сигналы электронного блока конфликтной ситуации в стандартные импульсы, пригодные для ввода в последовательный порт компьютера, и программа (на языке Basic) записи событий и временных интервалов в дисковые файлы (совместно с В.Д. Солопахо). В дальнейшем данные, накопленные в этих файлах, подвергали статистической обработке с помощью статистических пакетов "Statgraf" и "Statistica" для Windows.
Опыт проводили в течение 3 дней. В первый день животных полностью лишали питья. На следующий день, т.е. после 24-часовой депривации, проводили выработку навыка взятия воды из поилки. Для этого животных на 5 мин помещали в экспериментальные камеры. Животные обследовали камеру, через некоторое время находили поилку и начинали пить. В этот день на поилку и пол камеры подавали слабый ток (0,05 мА), не ощущаемый крысами, поэтому взятия воды были ненаказуемыми и их число характеризовало выраженность питьевой мотивации. На третий день животных снова на 10 мин помещали в экспериментальные камеры, но на этот раз через 10 сек после первого взятия воды на соски поилок и электродный пол камер подавали постоянный ток силой 0,25 мА, так что каждое взятие воды становилось наказуемым и для удовлетворения жажды крысам надо было преодолеть страх, развившийся в результате наказания. В эксперименте сила наказующего тока превосходила тот же показатель во время тренировки в 5 раз, что и создавало условия сильной тревоги. Мерой выраженности эффекта считали достоверное увеличение числа наказуемых взятий воды из поилок животными в опытной группе по сравнению с контрольными.
При исследованиях с использованием метода конфликтной ситуации у крыс развивается чрезвычайно сильное стрессорное состояние, вызванное питьевой депривацией и ударами электрическим током. По этой причине в поведенческих исследованиях используют также более щадящий метод приподнятого крестообразного лабиринта, в котором оценивается боязнь крысами высоты и открытого пространства [Pellow S., File S.E. Anxiolytic and anxiogenic drugs effects on exploratory activity in an elevated plus-maze. A novel test of anxiety in the rat. // Pharmacology, Biochemistry & Behavior. - 1986. - Vol.24. - P.525-529].
Метод приподнятого крестообразного лабиринта
Работу проводили на беспородных белых крысах массой 200-250 г. Лабиринт представляет собой 2 рукава шириной 15 см и длиной 1 м, скрепленные под прямым углом в середине. 2 противоположных рукава лабиринта имеют стенки размерами 40×40 см (они являются закрытыми), а два других стенок не имеют (они считаются открытыми). Все устройство устанавливается на высоте 1 м над уровнем пола.
Крыс помещали в центр лабиринта и в течение 3 минут визуально оценивали число заходов в открытые и закрытые рукава лабиринта, время пребывания в них и число свешиваний в открытой части лабиринта. Для регистрации оцениваемых показателей использовали программу, написанную на языке QBASIC 4.5, которая позволяла связать поведенческие акты, осуществляемые крысой, с нажатиями на определенные клавиши клавиатуры компьютера. Программа подсчитывала показатели для каждого животного, строила суммарную таблицу с вычислением средних и их стандартных отклонений и записывала ее на диск в виде файла [Г.М. Молодавкин, Т.А. Воронина. Компьютерные программы для регистрации результатов поведенческих экспериментов. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2005, т.68, №6, с.55-58].
Вещество I вводили внутрибрюшинно в дозах 2,5; 5 и 10 мг/кг за 30 минут до опыта. В качестве препаратов сравнения использовали феназепам в дозе 0,5 мг/кг и афобазол в дозе 5 мг/кг.
При статистической обработке вычисляли средние величины и стандартные отклонения при Р<0,05. Достоверность различий между группами определяли с помощью дисперсионного анализа [Боровиков В.П. Statistical искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. - СПб.: Питер, 2001. - 656 с; В. Дюк, Обработка данных на ПК в примерах. Питер, Санкт-Петербург (1997)].
Результаты исследования изучения влияния вещества I на поведение крыс в конфликтной ситуации. Как известно, крысы контрольной группы в день опыта устремляются к поилкам, но, получив удар током, отказываются от попыток удовлетворить жажду. При этом они осуществляют 80±66,88 (без введения дистиллированной воды) и 124,2±66,2 (после введения дистиллированной воды) наказуемых взятий воды (таблица 1). Феназепам в дозе 0,5 мг/кг оказывал анксиолитическое действие, которое проявлялось в увеличении числа наказуемых взятий воды до 382,9±36,96 (различие с контролем достоверно при Р<0,05). Эффект феназепама сопровождается миорелаксантным действием, заметным, но неярковыраженным в этой дозе. Афобазол в дозе 5 мг/кг также оказывал анксиолитическое действие, увеличивая число наказуемых взятий воды до 264,5±51,58 (различие с контролем также достоверно). Афобазол, в отличие от феназепама, не оказывал миорелаксантного действия. Феназепам по выраженности антиконфликтного эффекта превосходил афобазол на 45%. Вещество I в дозе 2,5 мг/кг оказывает действие, сходное действию феназепама и афобазола, то есть также увеличивает число наказуемых взятий воды до 263,9±71,32 (таблица 1, различие с контролем достоверно). В других дозах (5 и 10 мг/кг) вещество оказывает менее выраженное действие. В отличие от феназепама вещество I не оказывает миорелаксантного действия.
Установлено, что крысы контрольной группы, будучи помещенными в центр приподнятого крестообразного лабиринта, пробыв некоторое время в нем, уходят в закрытые рукава лабиринта и проводят большую часть времени там. Изредка животные ненадолго выходят в открытые рукава и совершают там небольшое количество свешиваний. Такой тип поведения свидетельствует о высокой тревожности. Анксиолитики (и феназепам, и афобазол) увеличивают число выходов в открытые рукава лабиринта, время пребывания в них и число свешиваний (таблица 2). Это указывает на снижение тревожности крыс. Вещество I в дозе 5 мг/кг оказывает сходные эффекты: увеличивает число выходов в открытые рукава лабиринта, время пребывания в них, увеличивает число свешиваний (таблица 2). Следовательно, в этой дозе вещество I также снижает тревожность крыс (оказывает анксиолитическое действие). При введении в других дозах (2,5 и 10 мг/кг) вещество I оказывает менее выраженное действие.
Таким образом, в результате проведенной работы с помощью методов конфликтной ситуации и приподнятого крестообразного лабиринта было установлено, что вещество I оказывает противотревожное (анксиолитическое) действие, сравнимое с эффектами эталонных анксиолитиков феназепама и афобазола, по обоим тестам.
Анксиолитическое действие вещества I не сопровождается характерным для бензодиазепиновых анксиолитиков (феназепам) миорелаксантным действием. Можно предположить, что вещество I имеет высокий потенциал в качестве анксиолитика.
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Таблица 1 | ||
Влияние вещества I на число наказуемых взятий воды в конфликтной ситуации у крыс | ||
Группа | Доза, мг/кг | Число наказуемых взятий воды |
Контроль | Абс. Чист | 80,0±66,88 |
Контроль | Дист. В | 124,2±66,2 |
Феназепам | 0,5 | 382,9±36,96 * |
Афобазол | 5,0 | 264,5±51,58 * |
Вещество I | 2,5 | 263,9±71,32 * |
Вещество I | 5,0 | 174,4±54,95 |
Вещество I | 10,0 | 88,8±31,65 |
Примечание: | ||
* - различие с контрольной группой достоверно при Р<0,05. |
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013107021/15A RU2519191C1 (ru) | 2013-02-19 | 2013-02-19 | Средство, обладающее анксиолитической активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013107021/15A RU2519191C1 (ru) | 2013-02-19 | 2013-02-19 | Средство, обладающее анксиолитической активностью |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2519191C1 true RU2519191C1 (ru) | 2014-06-10 |
Family
ID=51216631
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013107021/15A RU2519191C1 (ru) | 2013-02-19 | 2013-02-19 | Средство, обладающее анксиолитической активностью |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2519191C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2564016C1 (ru) * | 2014-08-21 | 2015-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" | Средство для стимуляции генеративной функции |
RU2691454C2 (ru) * | 2016-03-30 | 2019-06-14 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Использование 3,4,5-триметокси-N'(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-илиден)бензогидразида гидрохлорида в качестве анксиолитического средства |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2061686C1 (ru) * | 1994-06-10 | 1996-06-10 | Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН | Производные 2-меркаптобензимидазола, обладающие селективной анксиолитической активностью |
RU2115652C1 (ru) * | 1996-11-01 | 1998-07-20 | Катаев Валерий Алексеевич | Калиевая соль 2-[1-(1,1диоксотиетанил-3) бензимидазолил-2-тио]-уксусной кислоты, проявляющая иммунотропную активность |
RU2239430C2 (ru) * | 2003-01-08 | 2004-11-10 | Катаев Валерий Алексеевич | Вещество, повышающее физическую работоспособность в условиях плавания в ледяной воде |
RU2292886C1 (ru) * | 2005-10-10 | 2007-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА РОССИИ) | Вещество, повышающее устойчивость сердечной мышцы к ишемии |
EP1961745A1 (en) * | 2005-12-12 | 2008-08-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclic heterocyclic compound |
-
2013
- 2013-02-19 RU RU2013107021/15A patent/RU2519191C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2061686C1 (ru) * | 1994-06-10 | 1996-06-10 | Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН | Производные 2-меркаптобензимидазола, обладающие селективной анксиолитической активностью |
RU2115652C1 (ru) * | 1996-11-01 | 1998-07-20 | Катаев Валерий Алексеевич | Калиевая соль 2-[1-(1,1диоксотиетанил-3) бензимидазолил-2-тио]-уксусной кислоты, проявляющая иммунотропную активность |
RU2239430C2 (ru) * | 2003-01-08 | 2004-11-10 | Катаев Валерий Алексеевич | Вещество, повышающее физическую работоспособность в условиях плавания в ледяной воде |
RU2292886C1 (ru) * | 2005-10-10 | 2007-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА РОССИИ) | Вещество, повышающее устойчивость сердечной мышцы к ишемии |
EP1961745A1 (en) * | 2005-12-12 | 2008-08-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclic heterocyclic compound |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Реферат [он-лайн] [найдено 2013-11-12] (Найдено из базы данных PatSearch (DWPI)). * |
Реферат [он-лайн] [найдено 2013-11-12] (Найдено из базы данных PatSearch (DWPI)). ЧЕРНЕНКО И.В. Фармакокинетика и метаболизм тиетазола. Автореферат дисс. канд. медицинских наук. Волгоград 1999 [он-лайн] [найдено 2013-11-13] (Найдено из Интернет: //medical-diss.com/medicina/farmakokinetika-i-metabolism-tietazola), Глава Общая характеристика работы * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2564016C1 (ru) * | 2014-08-21 | 2015-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" | Средство для стимуляции генеративной функции |
RU2691454C2 (ru) * | 2016-03-30 | 2019-06-14 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Использование 3,4,5-триметокси-N'(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-илиден)бензогидразида гидрохлорида в качестве анксиолитического средства |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ballard et al. | RO4938581, a novel cognitive enhancer acting at GABA A α5 subunit-containing receptors | |
Frei et al. | Histamine receptor 2 modifies dendritic cell responses to microbial ligands | |
Henry et al. | A potential endogenous ligand for the aryl hydrocarbon receptor has potent agonist activity in vitro and in vivo | |
CN111978319B (zh) | 芳基受体调制剂及其制备和使用方法 | |
Pena et al. | Enduring effects of environmental enrichment from weaning to adulthood on pituitary-adrenal function, pre-pulse inhibition and learning in male and female rats | |
US20190284196A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
US20120058133A1 (en) | Inhibition of trna synthetases and therapeutic applications thereof | |
da Silva Araújo et al. | Reversal of schizophrenia-like symptoms and immune alterations in mice by immunomodulatory drugs | |
US11312721B2 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
Zavitsanou et al. | Effect of maternal immune activation on the kynurenine pathway in preadolescent rat offspring and on MK801-induced hyperlocomotion in adulthood: amelioration by COX-2 inhibition | |
Gao et al. | 5′-AMP-activated protein kinase attenuates adriamycin-induced oxidative podocyte injury through thioredoxin-mediated suppression of the apoptosis signal-regulating kinase 1–p38 signaling pathway | |
JP2020079318A (ja) | 認知機能を改善するための方法および組成物 | |
Hao et al. | Prenatal immune activation induces age-related alterations in rat offspring: Effects upon NMDA receptors and behaviors | |
Park et al. | AhR activation by 6-formylindolo [3, 2-b] carbazole and 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin inhibit the development of mouse intestinal epithelial cells | |
Dekundy et al. | Pharmacological characterization of MRZ-8676, a novel negative allosteric modulator of subtype 5 metabotropic glutamate receptors (mGluR5): focus on L-DOPA-induced dyskinesia | |
RU2519191C1 (ru) | Средство, обладающее анксиолитической активностью | |
Zhou et al. | Synthesis of anti-allergic drugs | |
Jensen et al. | Vacuum-cleaner noise and acute stress responses in female C57BL/6 mice (Mus musculus) | |
Jia et al. | Regulatory effects of paeoniflorin-6′-O-benzene sulfonate (CP-25) on dendritic cells maturation and activation via PGE2-EP4 signaling in adjuvant-induced arthritic rats | |
Lu et al. | Integrated metabolism and epigenetic modifications in the macrophages of mice in responses to cold stress | |
Zenko et al. | Requirement for the endocannabinoid system in social interaction impairment induced by coactivation of dopamine D1 and D2 receptors in the piriform cortex | |
CN102638980A (zh) | 噻唑烷二酮能量限制拟似剂 | |
Pešić et al. | The effect of MK-801 on motor activity and c-Fos protein expression in the brain of adolescent Wistar rats | |
Abekawa et al. | Effects of NRA0045, a novel potent antagonist at dopamine D 4, 5-HT 2A, and α 1 adrenaline receptors, and NRA0160, a selective D 4 receptor antagonist, on phencyclidine-induced behavior and glutamate release in rats | |
WO2017083809A1 (en) | Targeting oxazole structures for therapy against inflammatory diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160220 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20170303 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180220 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20200814 |
|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20201022 |