RU2292886C1 - Вещество, повышающее устойчивость сердечной мышцы к ишемии - Google Patents
Вещество, повышающее устойчивость сердечной мышцы к ишемии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2292886C1 RU2292886C1 RU2005131357/15A RU2005131357A RU2292886C1 RU 2292886 C1 RU2292886 C1 RU 2292886C1 RU 2005131357/15 A RU2005131357/15 A RU 2005131357/15A RU 2005131357 A RU2005131357 A RU 2005131357A RU 2292886 C1 RU2292886 C1 RU 2292886C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ischemia
- occlusion
- compound
- obzidan
- segment
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и лекарственным средствам, а именно к применению калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты формулы
в качестве вещества, повышающего устойчивость сердечной мышцы к ишемии. Изобретение обеспечивает более стойкий кардиопротекторный эффект при ишемии миокарда по сравнению с прототипом (препарат обзидан). 4 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к медицине и фармакологии и может быть использовано для получения веществ, повышающих устойчивость сердечной мышцы к ишемии.
Технический результат - расширение арсенала средств, уменьшающих ишемическое повреждение миокарда при острой гипоксии сердечной мышцы.
Сущность изобретения: калиевая соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (соединение 1) формулы
в качестве вещества, повышающего устойчивость сердечной мышцы к ишемии.
В качестве препарата сравнения использовали известное лекарственное средство β-адреноблокатор - обзидан (Машковский, М.Д. Лекарства XX века. - М.: ООО «Изд-во Новая Волна», 1998. - 320 с.). Обзидан является классическим противоишемическим препаратом и широко используется кардиологами в качестве протективного средства при острой и хронической ишемии миокарда.
Соединение 1 синтезируют по методике, описанной в патенте на изобретение №2115652 от 20 июля 1998 г. по заявке №96121472 от 1 ноября 1996 г.
Влияние соединения 1 на функциональное состояние очага ишемии миокарда исследовали в экспериментах на наркотизированных (этаминал-натрия 40 мг/кг) кошках массой 3,400-4,200 кг. В каждой группе использовано по 5 животных.
Для выполнения экспериментов проводилась следующая оперативная подготовка: после интубации и перевода животного на искусственное дыхание (аппарат «Вита») в четвертом межреберье делалась торакотомия, затем перикардотомия. Ишемию моделировали путем окклюзии на 5-и и 30-и мин нисходящей ветви левой коронарной артерии (НВЛКА) на границе верхней и средней ее трети. После периода стабилизации (30 мин) и регистрации фоновых значений исследуемых параметров (15 мин) заранее подведенная под НВЛКА лигатура перетягивалась, что вызывало прекращение кровотока в области передней стенки левого желудочка, кровоснабжаемой НВЛКА. После заданного периода ишемии (5-и или 30-и мин) окклюзия НВЛКА снималась, что приводило к восстановлению кровотока в ишемизированной области (реперфузии).
Антиангинальную активность вещества оценивали по динамике сегмента ST эпикардиальной электрограммы, регистрируемой с трех точек поверхности сердца, расположенных в зоне ишемии, параишемии и интактном участке миокарда. В условиях окклюзии коронарной артерии подъем сегмента ST эпикардиальной электрограммы является достоверным признаком ишемического повреждения миокарда и коррелирует с уровнем кровоснабжения и потребностью миокарда в кислороде (Holand, Brooks, 1997).
Исследуемое соединение вводили внутривенно в дозе 50 мг/кг за 10 мин до окклюзии НВЛКА, обзидан - в дозе 0,25 мг/кг внутривенно, животным контрольной группы вводили физиологический раствор. Доза обзидана использована исходя из данных литературы (Колла, В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э.Колла, Б.Я.Сыропятов. - М.: Медицина, 1998. - 263 с.), соединение 1 - основываясь на данных острой токсичности и опыта применения (Катаев В.А., Садыков Р.Ф., Халиуллин Ф.А. и др. Синтез и иммуномодулирующая активность 1-(тиетанил-3) бензимидазолов / Хим. - фармац. журнал. - 1996. - №7. - С.22-24).
Пример 1. Суммированные данные о влиянии соединения 1, а также препарата сравнения обзидана на течение ишемии при 5-и мин окклюзии НВЛКА в сравнении с животными контрольной группы представлены в таблицах 1 и 2.
Таким образом, обзидан при 5-и минутной коронароокклюзии предупреждал повышение сегмента ST в зоне ишемии 22,7%-52,5%, параишемии - на 36,7%-59,6%, по сравнению с показателями контрольной группы животных. При реперфузии величина сегмента ST была ниже контрольных показателей на 12,1%-42,6% и 19,1%-47,2% в зонах ишемии и параишемии соответственно. Предварительное введение соединения 1 предупреждало подъем сегмента ST в зоне ишемии на 18,1%-59,8% по сравнению с показателями контрольной группы, в зоне параишемии - 42,8%-85,9%. При реперфузии ниже контрольных значений на 20,9%-52,3% и 8,0%-28,5% соответственно в зонах ишемии и параишемии. Особенно важно, что максимальный эффект обзидана в зоне ишемии сохранялся лишь первые 30 сек после окклюзии (52,5%) и значительно снижался к 5 мин. (22,7%), а соединение 1 достигало максимум эффекта на 3 и 5 минутах (59,8%-51,9% соответственно), т.е. 2,3 раза больше. Суммарные показатели (ΣST) по всем зонам миокарда - ишемия, параишемия и интактная - при введении соединения 1 были в среднем в 1,5-2,0 раза ниже, чем в группах, получавших обзидан, как и при окклюзии, так и при реперфузии НВЛКА.
Пример 2. Более глубокие гипоксические изменения происходят в миокарде при 30-мин окклюзии НВЛКА (таблицы 3 и 4).
Таким образом, обзидан при 30-и мин коронароокклюзии предупреждал повышение сегмента ST в зоне ишемии на 39,3%-56,2%, параишемии - на 38,8%-59,4%, по сравнению с показателями контрольной группы животных. При реперфузии величина сегмента ST была ниже контрольных показателей на 20,6%-63,3% и 23,1%-58,3% в зоне ишемии и параишемии соответственно. Предварительное введение соединения 1 предупреждало подъем сегмента ST в зоне ишемии на 59,5%-77,2% по сравнению с показателями контрольной группы, в зоне параишемии - 61,0%-90,8%. Важно, что как и в предыдущем эксперименте при 30-и мин коронароокклюзии соединение 1 превосходило эффект обзидана на 3 мин (на 18,5%) и на 5 мин (на 37,9%), а на 15 и на 30 мин практически идентично по эффекту. При реперфузии соединение 1 предупреждало повреждение миокарда на +6,4%-91,2% и 10,5%-71,4% в зонах ишемии и параишемии. Суммарные значения (ΣST) по зонам ишемии, параишемии и интактной были ниже в 1,5-2,0 раза, чем в группах, получавших соединение 1, нежели обзидан при окклюзии и реперфузии НВЛКА.
Таким образом, заявляемое соединение 1 проявляло отчетливую кардиопротекторную активность, превосходя при ишемии миокарда в некоторые промежутки времени классический противоишемический препарат обзидан. Эффект соединения 1 превосходил активность обзидана на 3 и 5 мин окклюзии НВЛКА в 2,3 раза (5-и мин окклюзия), а суммарные значения (ΣST) по зонам ишемии, параишемии и интактной были ниже в 1,5-2,0 раза, чем в группах, получавших соединение 1, нежели обзидан при 30-и и 5-и мин окклюзии и реперфузии НВЛКА.
Таблица 1 | ||||||||||
Влияние соединения 1 на устойчивость миокарда к ишемии (по данным динамики сегмента ST после 5-и мин окклюзии коронарной артерии) (в мВ; М±m). (% - изменение высоты сегмента ST по отношению к фоновым значениям в сравнении с контрольными данными.) | ||||||||||
N п/п | Группа | Зона миокарда | Фон | Время после окклюзии коронарной артерии, мин | Время после снятия окклюзии, мин | |||||
0,5 | 1 | 3 | 5 | 1 | 3 | 5 | ||||
1. | Контроль (физ. р-р) | ишемия | 2,7±1,1 | 3,6±2,3 | 3,8±0,2 | 8,3±1,7 | 8,5±1,0 | 4,4±0,5 | 2,4±0.8 | 1,9±0,7 |
параишемия | 2,8±0,8 | 4,0±1,3 | 3,8±0,5 | 4,8±0,8 | 4,9±0,7 | 3,6±0,6 | 3,1±0,4 | 2,1±0,5 | ||
интактная | 1,9±0,3 | 3,2±1,3 | 2,4±0,7 | 2,2±0,5 | 1,9±0,1 | 2,1±0,3 | 2,0±0,1 | 1,4±0,1 | ||
ΣST | 2,4±0,4 | 3,6±1,3 | 3,3±0,4 | 5,1±1,0 | 5,1±0,6 | 3,3±1,4 | 2,5±0,1 | 1,8±0,1 | ||
2. | Соединение 1 (50 мг/кг) | ишемия | 3,0±0,1 | 3,5±0,8-50,1% | 4,0±0,1-18,1% | 5,5±0,1-59,8% | 6,1±0,5-51,9% | 3,9±0,9-52,3% | 2,6±0,5-20,9% | 2,4±0,4-20% |
параишемия | 4,0±0,6 | 4,0±0,6-42,8% | 4,5±0,2-64,9% | 4,4±0,9-85,9% | 4,0±0,4-75% | 4,0±0,8-28,5% | 4,0±0,9-10,7% | 2,2±0,4-8% | ||
интактная | 3,6±0,3 | 3,8±0,1-91,9% | 3,8±0,7-79% | 3,8±0,4-64,9% | 3,8±0,2+5,5% | 3,7±0,1-74,2% | 3,7±0,1-48% | 2,3±0,4-37,2% | ||
ΣST | 3,5±0,9 | 3,7±0,1-88,6% | 4,1±0,9-54,4% | 4,6±0,1-72,4% | 4,6±0,3-72,4% | 3,8±0,9-77,3% | 3,5±0,8-4,1% | 2,3±0,7-36,8% |
Таблица 2 | ||||||||||
Влияние обзидана на устойчивость миокарда к гипоксии (по данным динамики сегмента ST после 5-и мин окклюзии коронарной артерии) (в мВ; М±m). (% - изменение высоты сегмента ST по отношению к фоновым значениям в сравнении с контрольными данными.) | ||||||||||
N п/п | Группа | Зона миокарда | Фон | Время после окклюзии коронарной артерии, мин | Время после снятия окклюзии, мин | |||||
0,5 | 1 | 3 | 5 | 1 | 3 | 5 | ||||
1. | Контроль (физ. р-р) | ишемия | 1,8±0,4 | 5,9±0,4 | 6,8±0,7 | 7,3±1,1 | 7,5±1,2 | 5,4±0,5 | 3,3±0,3 | 3,3±0,2 |
параишемия | 1,7±0,6 | 3±0,4 | 3,2±0,6 | 4,6±0,6 | 5,2±0,7 | 3,6±0,5 | 2,4±0,4 | 2,1±0,5 | ||
интактная | 1,7±0,9 | 1,7±0,4 | 1,8±0,5 | 1,8±0,4 | 2,1±0,2 | 1,9±0,7 | 1,7±0,7 | 1,7±0,4 | ||
ΣST | 1,7±0,4 | 3,5±0,8 | 3,9±0,9 | 4,6±0,8 | 4,9±1,0 | 3,6±0,6 | 2,5±0,9 | 2,4±1,0 | ||
2. | Обзидан (0,25 мг/кг) | ишемия | 1,8±0,8 | 2,8±1,5-52,5% | 3,7±1,4-45,6% | 5,5±2,5-24,7% | 5,8±1,7-22,7% | 3,1±1,1-42,6% | 2,9±1,8 -12,1% | 2,1±2,1-36,4% |
параишемия | 1,7±0,7 | 1,9±0,6-36,7% | 1,9±0,7-40,6% | 2,0±0,3-56,5% | 2,1±0,5-59,6% | 1,9±0,3-47,2% | 1,74±0,5-29,2% | 1,7±0,4-19,1% | ||
интактная | 1,7±0,8 | 1,7±0,90% | 1,8±0,60% | 1,8±0,80% | 1,8±0,9*-14,3% | 1,±0,5-10,5% | 1,7±0,6 0% | 1,7±0,80% | ||
ΣST | 1,7±0,6 | 2,2±1,1-37,1% | 2,5±0,7-30,6% | 3,1±0,9*-32,6% | 3,2±0,7*-34,7% | 2,2±0,6-38,9% | 2,1±0,7 -16% | 1,8±1,1-25% |
Таблица 3 | ||||||||||||
Влияние соединения 1 на устойчивость миокарда к ишемии (по данным динамики сегмента ST после 30-и мин окклюзии коронарной артерии) (мВ; М±m). (% - изменение высоты сегмента ST по отношению к фоновым значениям в сравнении с контрольными данными.) | ||||||||||||
N п/п | Группа | Зона миокарда | Фон | Время после окклюзии коронарной артерии, мин | Время после снятия окклюзии коронарной артерии, мин | |||||||
3 | 5 | 15 | 30 | 1 | 3 | 5 | 15 | 30 | ||||
1. | Контроль (физ. р-р) | ишемия | 1,6±0,7 | 6,6±3,9 | 9,1±5,5 | 6,7±3,4 | 7,0±3,2 | 6,6±2,9 | 3,8±1,4 | 2,8±1,1 | 1,7±0,6 | 1,3±0,4 |
параишемия | 2,1±1,8 | 3,9±2,0 | 3,9±2,4 | 3,3±0,8 | 3,4±1,6 | 3,6±1,9 | 3,3±1,1 | 2,0±1,2 | 1,8±0,7 | 1,1±0,4 | ||
интактная | 1,4±0,7 | 1,4±0,9 | 1,4±0,6 | 1,4±0,5 | 1,4±0,3 | 2,3±1,8 | 1,4±0,1 | 0,7±0,1 | 0,7±0,1 | 0,7±0,1 | ||
ΣST | 1,7±1,0 | 3,9±2,2 | 4,8±2,8 | 3,8±1,5 | 3,6±1,7 | 4,1±2,2 | 2,8±1,2 | 1,8±0,9 | 1,4±0,6 | 1,0±0,4 | ||
2. | Соединение 1 (50 мг/кг) | ишемия | 1,5±0,6 | 3,4±1,3-59,5% | 3,1±1,4-77,2% | 3,3±1,2-62,3% | 4,0±1,4-50,6% | 2,9±0,4-70,1% | 1,8±0,2-85,4% | 1,6±0,9-91,2% | 1,6±0,1+6,4% | 1,0±0,2-78% |
параишемия | 1,9±0,4 | 2,3±1,4-75,4% | 2,4±1,0-69,3% | 2,0±1,3-90,8% | 1,9±0,9-61% | 1,9±0,3-71,4% | 1,9±0,1-57,1% | 1,8±0,7-10,6% | 1,6±0,6-10,5% | 0,6±0,3-21,4% | ||
интактная | 2,7±1,0 | 2,7±0,90% | 2,7±1,00% | 2,7±0,50% | 2,7±0,50% | 2,7±0,6-64,2% | 2,7±0,90% | 1,4±0,53,8% | 1,2±0,1-11% | 1,2±0,2-11% | ||
ΣST | 2,0±0,6 | 2,8±1,2-68,9% | 2,7±1,1-80,7% | 2,6±1,0-75,6% | 2,8±0,9-63,9% | 2,5±1,4-82,2% | 2,1±0,3-92,1% | 1,6±0,70% | 1,4±1,3-70,4% | 0,9±0,1-34,1% |
Таблица 4 | ||||||||||||
Влияние обзидана на устойчивость миокарда к гипоксии (по данным динамики сегмента ST после 30-и мин окклюзии коронарной артерии) (мВ; М±m). (% - изменение высоты сегмента ST по отношению к фоновым значениям в сравнении с контрольными данными.) | ||||||||||||
N п/п | Шифр соединен | Зона миокарда | Фон | Время после окклюзии коронарной артерии, мин | Время после снятия окклюзии коронарной артерии, мин | |||||||
3 | 5 | 15 | 30 | 1 | 3 | 5 | 15 | 30 | ||||
1. | Контроль (физ. р-р) | ишемия | 1,3±0,2 | 7,8±0,9* | 8,4±1,1 | 8,9±0,6 | 9,6±1,0 | 7,8±0,8* | 7,3±0,1 | 6,7±1,1 | 6,0±1,0 | 5,5±1,4 |
параишемия | 1,3±0,5 | 4,4±0,6 | 4,9±0,7 | 5,2±0,5 | 6,4±0,5 | 3,9±0,6 | 3,1±0,7 | 3,6±1,0 | 3,0±0,7 | 3,0±0,4 | ||
интактная | 1,3±0,4 | 1,4±0,5 | 1,4±0,4 | 1,4±0,2 | 1,4±0,3 | 1,5±0,4 | 1,3±0,3 | 1,3±0,4 | 1,2±0,5 | 1,3±0,4 | ||
ΣST | 1,3±0,3 | 4,5±0,6 | 4,9±0,5 | 5,2±0,3 | 5,8±0,4 | 4,4±0,5 | 3,9±0,8 | 3,9±0,8 | 3,4±0,6 | 3,3±0,7 | ||
2. | Обзидан (0,25 мг/кг) | ишемия | 1,3±0,3 | 4,6±1,3-41% | 5,1±1,4-39,3% | 3,9±1,4-56,2% | 4,5±0,8-53,1% | 4,0±1,1 -48,7% | 5,8±1,3-20,6% | 3,6±1,2-46,3% | 2,2±1,4-63,3% | 2,1±1,3-61,8% |
параишемия | 1,3±0,4 | 2,2±0,3-50% | 3,0±0,9-38,8% | 2,2±0,2-57,7% | 2,6±0,5-59,4% | 3,0±0,3-23,1% | 1,7±0,3-45,2% | 1,5±0,5-58,3% | 1,5±0,6-50% | 1,3±0,5-56,7% | ||
интактная | 1,3±0,2 | 1,3±0,2-7,1% | 1,2±0,2-14,3% | 1,1±0,4-21,4% | 1,1±0,3-21,4% | 1,1±0,5-26,7% | 1,2±0,5-7,7% | 1,2±0,5- 7,7% | 1,1±0,3-8,2% | 1,1±0,3-15,4% | ||
ΣST | 1,3±1,1 | 2,7±1,0-40% | 3,1±0,8-36,7% | 2,4±0,5-53,9% | 2,7±1,3-53,5% | 2,7±0,7-38,6% | 2,9±0,6-25,6% | 2,1±0,4-46,2% | 1,6±0,4-52,9% | 1,5±0,9-54,6% |
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2005131357/15A RU2292886C1 (ru) | 2005-10-10 | 2005-10-10 | Вещество, повышающее устойчивость сердечной мышцы к ишемии |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2005131357/15A RU2292886C1 (ru) | 2005-10-10 | 2005-10-10 | Вещество, повышающее устойчивость сердечной мышцы к ишемии |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2292886C1 true RU2292886C1 (ru) | 2007-02-10 |
Family
ID=37862469
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005131357/15A RU2292886C1 (ru) | 2005-10-10 | 2005-10-10 | Вещество, повышающее устойчивость сердечной мышцы к ишемии |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2292886C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2519191C1 (ru) * | 2013-02-19 | 2014-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" | Средство, обладающее анксиолитической активностью |
RU2791641C2 (ru) * | 2019-04-30 | 2023-03-13 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Средство, обладающее кардиопротекторной активностью |
-
2005
- 2005-10-10 RU RU2005131357/15A patent/RU2292886C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства, в 2-х т. 14-е изд., перераб. - Изд. ООО "Издательство Новая Волна", изд. С.Б.Дивов, 2001, т.1, с.254-256. RU 2115652 С1 (БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ), 20.07.1998. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2519191C1 (ru) * | 2013-02-19 | 2014-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" | Средство, обладающее анксиолитической активностью |
RU2791641C2 (ru) * | 2019-04-30 | 2023-03-13 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Средство, обладающее кардиопротекторной активностью |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2016228230B2 (en) | Pro-drugs of NSAIAS with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses | |
EP2623495B1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of n-arylanthranilic acids with very fast skin penetration rate | |
ES2247716T3 (es) | Promotores de la neovascularizacion y potenciadores de la neovascularizacion. | |
CN102093320A (zh) | 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂 | |
CN101506160A (zh) | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药 | |
CN104884057A (zh) | 大麻素受体介导的化合物 | |
CN101134745A (zh) | 一氧化氮供体型替米沙坦衍生物、制备方法及其医药用途 | |
RU2292886C1 (ru) | Вещество, повышающее устойчивость сердечной мышцы к ишемии | |
KR20100029097A (ko) | 안트라닐아미드 피리딘우레아와 벤즈아미드 유도체의 상승작용적 조합물 | |
HUE027711T2 (en) | An aqueous formulation of improved stability of (E) -4-carboxystyril-4-chlorobenzylsulfone | |
JPS61502821A (ja) | 薬物キットまたは薬物組成物 | |
Kurganov et al. | 2-aminoaethanesulfonic acid compounds possess protective property in reperfusion-induced heart jnjury | |
US20080241077A1 (en) | Benzoylguanidine salt and hydrates thereof | |
JP6629850B2 (ja) | 汎用心停止液(変種) | |
WO2013086980A1 (zh) | 磺酰脲胍及其制备方法和用途 | |
CN102333774A (zh) | 1,4-苯并硫氮杂䓬-1-氧化物衍生物及使用该衍生物的医药组合物 | |
CN112209834A (zh) | 一种有机亚硝酸根供体及其制备方法与医药用途 | |
RU2313341C1 (ru) | Средство, обладающее местно-анестезирующим действием | |
CN104817509A (zh) | Lesinurad类似物及其制备方法和医药用途 | |
CN104427982B (zh) | 治疗炎性和免疫障碍的组合物 | |
CN108164476A (zh) | 间苯二腈类化合物、其应用以及包含该化合物的药物 | |
US20230381178A1 (en) | Methods for improving renal function with a combination of a bet bromodomain inhibitor and a sodium dependent glucose transport 2 inhibitor | |
US20050043320A1 (en) | Benzoylguanidine salt and hydrates thereof | |
WO2023226614A1 (zh) | N-(吡啶-2-基)吡啶-2-硫代酰胺或其盐在制备抗缺氧药物中的用途 | |
RU2697717C1 (ru) | 2-(Диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, обладающий пролонгированной противоаритмической активностью, фармацевтическая композиция |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20071011 |