CN101134745A - 一氧化氮供体型替米沙坦衍生物、制备方法及其医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一氧化氮供体型替米沙坦衍生物(I)，其中R的定义同说明书，本发明还涉及它们的制备方法、含有这些化合物或其药学上可接受的盐或酯的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为抗代谢综合征及其相关疾病药物的用途。

Description

一氧化氮供体型替米沙坦衍生物、制备方法及其医药用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一氧化氮供体型替米沙坦衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物或其药学上可接受的盐或酯的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为抗代谢综合征及其相关疾病药物的用途。

背景技术

高血压是一种常见的心脑血管疾病，可诱导多种病理生理改变，包括心血管结构和功能的改变，最终引起冠状动脉粥样硬化和脑血管硬化而危及生命。因此，理想的抗高血压药物不仅应能有效地控制患者的血压，而且还应具有减少或防止心、脑、肾等并发症，从而降低发病率及死亡率，延长寿命。

一氧化氮(NO)作为信使物质和效应分子在哺乳动物体内具有极其重要的生理功能，包括控制血管张力、神经传导、激素分泌、炎症及免疫反应等，此外对调节血管舒缩功能、细胞粘附至血管内皮及血小板聚集、血管平滑肌细胞增殖以及保护缺血再灌注损伤等也有重要作用。小鼠体内内皮型一氧化氮合酶(eNOS)缺陷会导致NO生成减少，从而引发胰岛素抵抗、高血压及高脂血症，而胰岛素抵抗病人也常表现为NO生成量的减少(参见：Cook S，Scherrer U.Fundam Clin Pharmacol，2002，16：441-453)。

血管紧张素转移酶(ACE)抑制剂具有良好降压和靶器官保护作用。通过抑制ACE活性，一方面抑制了血管紧张素II(AngII)的生成而起作用；另一方面，也抑制了缓激肽等内源性活性肽的水解，导致体内缓激肽浓度的增高，从而通过激活β₂受体而增强内皮eNOS活性，促进内皮超极化因子及NO释放，进而发挥NO介导的舒张血管及抑制血小板聚集等作用。然而，也正由于缓激肽在体内积聚增多，导致ACE抑制剂常伴有咳嗽、血管神经性水肿等副作用(参见：Israili ZH，Hall WD.Ann Intern Med，1992，117：234-242)。

沙坦类(Sartans)AngII受体拮抗剂是一类选择性地与Ang II受体结合，拮抗Ang II作用，从而导致血压下降的新型抗高血压药物。由于Ang II受体拮抗剂不会阻止ACE水解缓激肽，故不会导致缓激肽的体内蓄积，因而不引发ACE抑制剂常见的咳嗽、血管神经性水肿等副作用。然而，与ACE抑制剂相比，AngII受体拮抗剂缺乏NO介导的调节功能。因此，开发NO供体型AngII受体拮抗剂对心血管疾病具有潜在的治疗价值。

发明内容

本发明公开了一系列AngII受体拮抗剂替米沙坦(Telmisartan)的NO供体型衍生物，其在体内能释放NO和替米沙坦或活性代谢物，发挥抗高血压作用，同时减少或消除替米沙坦因NO缺乏而引起的不良反应，可用来治疗代谢综合征及其相关疾病，如高血压、血栓症、II型糖尿病等。

本发明化合物具体结构式如下：

结构式I化合物：

其中：A代表O或NH；

R代表通式II、III或IV中的任一个：

其中：

R¹代表C₂～C₈烷基、C₂～C₈烯烃基、C₂～C₈炔烃基、(CH₂)nO(CH₂)m n或m＝1～6、

苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环；

其中所述取代苯基是指被1个或多个选自羟基、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基、-CH＝CHCO₂R⁵取代的苯基，各取代基可相同或不同；所述芳杂基是指1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；所述取代芳杂基可任选被1个或多个选自C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基或卤素取代，各取代基可相同或不同；

R²代表氢、卤素、三氟甲基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆烷基、硝基、氨基或氰基；R²是在苯环上取代，可以是在苯环上有1～4个取代基取代，其中各取代基可相同可不同。

R³代表C₁～C₈烷氧基、C₂～C₈烯烃氧基、C₂～C₈炔烃氧基、(C₁～C₆)O(C₁～C₆)、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环；

其中所述取代苯基是指被1个或多个选自羟基、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、卤素、-CH＝CHCO₂R⁵取代的苯基，各取代基可相同或不同；所述芳杂基是指1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；所述取代芳杂基可任选被1个或多个选自C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基或卤素取代，各取代基可相同或不同；

R⁴代表苯基或苯磺酰基；

其中，R⁵代表C₂～C₈烷基、苯基或取代苯基；其中所述取代苯基是指被1个或多个选自羟基、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基取代的苯基，各取代基可相同或不同。

本发明化合物优选R¹代表C₂～C₆烷基、C₂～C₅烯烃基、

n或m＝0～6、

本发明化合物还优选R²代表氢、甲基、甲氧基、乙基、卤素、氨基或硝基。

本发明化合物还优选R³代表C₁～C₅烷氧基、C₂～C₅烯烃氧基、C₂～C₅炔烃氧基、

本发明的通式I化合物在体内均可释放NO，从而有效地减少或消除替米沙坦因NO缺乏而引起的不良反应。

本发明的化合物可按多种方法制备，根据取代基的不同选用下列相应的制备方法：

当R代表通式II取代基时，制备方法包括：替米沙坦(TM)与苯磺酰氯在吡啶中形成混合酸酐，然后与香草醛反应生成1A，1A与丙二酸在哌啶中进行Knoevenagel反应得到中间体TmF，TmF或TM与不同链长的二卤代烃反应分别生成酯1B和1C，1B或1C再与硝酸银反应，制得通式I化合物；或者在DCC/DMAP的催化下，TmF或TM与二醇类化合物反应分别得到1D和1E，再与发烟硝酸酸反应，制得通式I化合物。

具体反应步骤如下：

上述反应式中X代表Cl或Br；R¹的定义如前所述。

当R代表通式III取代基时，制备方法包括：在DCC/DMAP的催化下，TM与N-芳基-N′-羟基胍(2A)缩合制得通式I化合物。

具体反应步骤如下：

上述反应式R²的定义如前所述。

当R代表通式IV取代基时，制备方法包括：在DCC/DMAP的催化下，TM或TmF与Furoxan类NO供体(3A)缩合得到通式I化合物。

具体反应步骤如下：

上述反应式中R³和R⁴的定义如前所述。

本发明部分化合物的药理试验及结果如下，药理试验部分的化合物代号对应于实施例中的化合物代号。

1、对大鼠胸主动脉条的舒张作用

雄性SD大鼠，体重280～320g，击晕后迅速开胸，取出主动脉，放于通有纯氧的饱和Kreb′s液中，除去血管周围的结缔组织，剪成主动脉条，长度约为3mm。置于含有10mlKreb′s液的浴槽内，37℃恒温下，通入纯氧。主动脉条于1g负荷下，有氧平衡1.5h后开始试验，每隔十五分钟换液一次，张力换能器与D95superlab实验系统相连并描记。以累计法加入20，40μM的KCl刺激主动脉条收缩，受试化合物预先5min加入，记录其对主动脉条收缩的抑制程度。用溶媒DMSO做对照，阳性药物为TM，给药剂量10-5M。试验结果见表1。

由表1可见，本发明的化合物均具有较好的血管收缩抑制活性，其中I类硝酸酯类化合物血管收缩抑制活性最好，平均抑制率达60.4％。

表1化合物对大鼠胸主动脉条的舒张影响(x±s，n＝3)

化合物	抑制率％	活性比	化合物	抑制率％	活性比
						I1I2I3I4I5I6I7I8II1II2II3II4II5III1III2III3III4III5III6III7	0.54±0.080.59±0.040.54±0.070.63±0.130.67±0.110.71±0.100.56±0.070.59±0.050.51±0.180.54±0.090.48±0.170.44±0.140.37±0.130.49±0.130.40±0.110.39±0.160.41±0.170.55±0.210.50±0.220.30±0.13	0.630.700.640.740.780.840.660.690.600.630.570.520.440.580.470.460.490.650.580.36	III12III13III14III15III16III17III18III19IV1IV2IV3IV4IV5IV6IV7IV8IV9IV10IV11IV12	0.31±0.130.48±0.130.50±0.090.34±0.120.35±0.080.40±0.030.23±0.080.35±0.120.26±0.130.37±0.050.22±0.110.48±0.070.28±0.090.22±0.070.18±0.120.15±0.040.13±0.050.24±0.080.18±0.060.11±0.03	0.360.560.590.400.410.470.270.420.310.430.260.560.330.260.210.180.150.280.220.13

III8III9III10III11

0.49±0.160.52±0.190.34±0.090.43±0.12

0.580.610.400.51

IV13IV14IV15TM

0.20±0.050.29±0.040.20±0.110.85±0.15

0.230.340.231.00

2、体外一氧化氮释放试验

测定目标化合物体外NO释放量，以考察其释放NO的活性。阳性对照药为硝酸甘油(GTN)及NCX-4016。

实验方法：

Greiss试剂的配制：磺胺4g，N-萘乙烯二胺盐酸盐0.2g，85％磷酸10ml，用蒸馏水溶解并定容至100ml。或按此比例配制到所需量。

标准曲线的绘制：配制0.01、0.03、0.05、0.07、0.09、0.2、0.4μg/ml的亚硝酸盐氮系列标准溶液，各取10ml与2.5mlGreiss试剂充分混匀，室温放置10min后，于540nm测定其吸光度。并据此作标准曲线。

目标化合物NO释放量的测定：所有目标化合物先溶于二甲亚砜中(0.01mol/L)，再用磷酸缓冲液稀释。缓冲液里含有过量的半胱氨酸(5mmol/L)，混匀，受试物终浓度为10^-4mol/L。将溶液置于37℃水浴，于不同时间点取该溶液2ml与500μl Greiss试剂混合，室温放置10分钟，在540nm处测吸收值。一氧化氮释放量以其相当于氧化产物—亚硝酸盐(NO₂ ^-)的量μg/ml表示。结果如图1～图4所示。为了附图更清晰，释放量相同或相近的化合物没有一一标出，如图2中：I₂，I₆释放量与I₁相当，图中只画了I₁；同理，I₄，I₅，I₇释放量与I₈相当。III₁、III₁₀、III₁₇释放量与III₁₁相当；III₄、III₉，III₁₂、III₁₄、III₁₈、III₁₉释放量与III₂相当；III₃、III₆、III₈、III₁₃、III₁₅、III₁₆释放量与III₇相当。IV₁、IV₁₃释放量与IV₂相当；IV₃、IV₇、IV₁₂释放量与IV₁₀相当；IV₄～IV₆释放量与IV₉相当；IV₈、IV₁₁、IV₁₅释放量与IV₁₄相当。

由图可知，所有的化合物均可以在体外不同程度的释放NO。释放量较多者分别为I₃、III₅、IV₁₄，其中III₅释放量与等摩尔剂量硝酸甘油相当。上述实验结果提示，本发明的NO-Telmisartan衍生物在药效学上具有Telmisartan和NO介导的协同作用。

下面以本发明化合物I₆为代表对本发明化合物作进一步的药理研究试验：

3、化合物I₆体内连续多次给药对血压的影响

用盒子将实验动物固定，待其脉搏波稳定时开始测压，重复三次取其平均值，获得动物尾动脉收缩压(SAP)和心率(HR)参数。多次重复给药的降压实验。

SHR随机分组，每组6只，替米沙坦(5.0mg/kg)，受试药I₆分两个剂量(其中低剂量与替米沙坦等摩尔，高剂量为低剂量的两倍)，对照及正常血压对照WKY(0.5％CMC-Na)，经口给药，每天一次，连续给药一个月，分别在给药后1、2及4周时测定其SAP和HR。结果如图5所示。

结果表明：I₆对SHR大鼠具有较好的降血压作用，而且连续给药4周对SHR大鼠心率无明显影响。

4、化合物I₆对体外培养的血管平滑肌细胞cGMP生成的影响

实验方法：细胞培养及cGMP测定均参照文献：Villarroya M，Herrero CJ，Ruiznuno A，etal.Br J Pharmacol，1999，128，1713-1722。结果如图6所示。

从图6可知，I₆与硝酸甘油一样能剂量依赖性地增加cGMP的生成，而在相同情况下，替米沙坦对cGMP的生成无显著性影响。

该实验结果表明，本发明化合物I₆与替米沙坦不同，在体外可以释放NO，并使第二信使cGMP的产生增加，有可能消除或减少替米沙坦因NO缺乏引发的不良反应。

5、化合物I6对高脂高糖所致胰岛素抵抗模型大鼠的代谢作用

6周龄雄性Sprague-Dawley大鼠，饲以高脂高糖饮食(食物中含有60％的果糖，10％的猪油)，自由饮水。该饮食方案开始4天后，这些动物被随机分为3组(每组8只)：一组作为溶媒对照组(0.5％CMC-Na)，另外两组各灌胃给以替米沙坦(1.0mg/kg/d)或者等摩尔的I₆(1.32mg/kg/d)。每天用电子秤称量体重以确保正确的给药剂量。每天用电子秤称量其进食量，采用配对饲养的实验方案，保证各组动物的进食量相等。6周后，动物禁食过夜，然后进行口服糖耐量试验(OGTT，3g/kg葡萄糖)。采用事先配好的30％的葡萄糖溶液灌胃。在0，30，60及120min时从尾尖采血，测定每个时间点的血清葡萄糖及胰岛素值并计算其曲线下面积(AUC)。最后，动物断头处死，收集血液以备其他指标的监测。用商用试剂盒(南京建成)来测量血清葡萄糖浓度。用放免试剂盒(北京华英)来检测血清胰岛素的浓度。实验结果如下：

1)对高脂高糖所致胰岛素抵抗模型大鼠的体重影响

给药6周后，与溶媒对照组(10.4％，P<0.05)及替米沙坦组(11.3％，P<0.05)相比，I₆可以显著的减少大鼠体重增加值(图7)。

肥胖是心血管疾病的一个重要的风险因子，因此，该结果显示，本发明化合物在临床上的应用可能更有利于控制高血压及其并发症。

2)对高脂高糖所致胰岛素抵抗模型大鼠的糖耐量影响

在口服糖耐量实验中，与溶媒对照组相比，I₆组(18.1％，P<0.05)而不是替米沙坦组(8.5％，P>0.05)葡萄糖的曲线下面积显著降低(图8A and B)。

该结果说明：I₆可能有益于糖代谢，并有益于糖耐量异常或II型糖尿病的治疗。而同摩尔剂量下，替米沙坦并不具备这种效果。提示本发明化合物在体内释放的NO可能发挥着重要的生物效应。

附图说明

图1是亚硝酸盐氮标准曲线

图2是本发明化合物I₁～I₈体外NO释放结果

图3是本发明化合物III₁～III₁₉体外NO释放结果

图4是本发明化合物IV₁～IV₁₅体外NO释放结果

图5是本发明化合物I₆体内连续多次给药可降低SHR大鼠的血压(x±s)

图6是本发明化合物I₆及NTG对cGMP产生量的影响

图7是本发明化合物I₆对高脂高糖胰岛素抵抗模型大鼠体重的影响(^*P<0.05 I₆ vs溶媒对照)

图8是本发明化合物I₆对高脂高糖胰岛素抵抗模型大鼠糖耐量(A).糖耐量(B).糖耐量曲线

下面积.(^*P<0.05 I₆ vs溶媒对照)

具体实施方式

实施例1

1)4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸(2-溴)乙酯(1C₁)

将0.514g(1mmol)TM溶于20ml无水丙酮中，加入1，2-二溴乙烷(0.25ml，2mmol)，三乙胺0.5ml，搅拌回流12h，减压浓缩，柱层析[乙酸乙酯(V)：石油醚(V)＝1∶2]得白色固体0.36g，收率65％，mp142～145℃。ESI-MS：518[M+Na]⁺。

2)4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸(2-硝氧基)乙酯(I₁)

1C₁(1.0g，1.8mmol)溶于15ml无水乙腈，加入硝酸银0.34g(2mmol)，避光回流反应6.5h，过滤，减压浓缩，柱层析[乙酸乙酯(V)：石油醚(V)＝1∶2]得浅黄色固体0.65g，收率70.5％，mp132～134℃。

ESI-MS：604.2[M+H]⁺，626.1[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1724，16281597，1387，1650；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.06(t，3H，CH₃，J＝7.4Hz)，1.88～1.93(m，2H，CH₂)，2.77(s，3H，CH₃)，2.96(t，2H，CH₂，J＝8.0Hz)，3.81(s，3H，CH₃)，4.22(t，2H，CH₂，J＝4.0Hz)，4.27(t，2H，CH₂，J＝3.0Hz)，5.46(s，2H，CH₂)，7.07～7.84(m，14H).

实施例2

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸(4-硝氧基)丁酯(I₂)

参照I₁的制备方法，将TM与1，4-二溴丁烷反应，得中间体4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]2-羧酸(4-溴)丁酯(1C₂)，再与硝酸银反应制得浅黄色固体，收率58.2％，mp125～127℃。

ESI-MS：632.2[M+H]⁺，654.2[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1716，1624，1599，1383，1452；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.09(t，3H，CH₃J＝7.5Hz)，1.44～1.46(m，4H，CH₂CH₂)，1.90～1.95(m，2H，CH₂)，2.80(s，3H，CH₃)，2.97(t，2H，CH₂，J＝6.5Hz)，3.84(s，3H，CH₃)，4.01(t，2H，CH₂，J＝3.5Hz)，4.23(t，2H，CH₂，J＝3.2Hz)，5.49(s，2H，CH₂，)，7.13～7.83(m，14H)。

实施例3

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸(6-硝氧基)己酯(I₃)

参照I₁的制备方法，将TM与1，6-二溴己烷反应，得中间体4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸(6-溴)已酯(1C₃)，再与硝酸银反应制得浅黄色固体，收率62.3％，mp147～150℃。

ESI-MS：660.4[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1721(C＝O)，1623，1387，1450；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.06(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.13～1，16(m，4H，CH₂CH₂)，1.22～1.26(m，2H，CH₂)，1.35～1.38(m，2H，CH₂)，1.56～1.59(m，2H，CH₂)，1.87～1.91(m，2H，CH₂)，2.76(s，3H，CH₃)，2.93(t，2H，CH₂，J＝5.5Hz)，3.80(s，3H，CH₃)，3.98(t，2H，CH₂，J＝6.5Hz)，4.33(t，2H，CH₂，J＝6.5Hz)，5.44(s，2H，CH₂)，7.08～7.80(m，14H)。

实施例4

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-(3-硝氧甲基)丁酯(I₄)

参照I₁的制备方法，将TM与1，3-二溴丁烷反应，得中间体4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]2-羧酸-(3-溴丁基)苯酯(1C₄)，再与硝酸银反应制得浅黄色固体，收率65.1％，mp167～169℃。

ESI-MS：632.2[M+H]⁺，654.2[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1720，1624，1383(NO₂)，1450；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：0.99～1.17(m，6H，2×CH₃)，1.61～2.03(m，4H，CH₂CH₂)，2.77(s，3H，CH₃)，2.94(t，2H，CH₂，J＝8.0Hz)，3.81(s，3H，CH₃)，4.02～4.08(m，2H，CH₂)，4.81～4.85(m，1H，CH)，.49(s，2H，CH₂)，7.08～7.80(m，14H)。

实施例5

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-(2-硝氧甲基)丙酯(I₅)

参照I₁的制备方法，将TM与1，2-二溴丙烷反应，得中间体4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-(2-溴丙基)苯酯(1C₅)，再与硝酸银反应制得浅黄色固体，收率51.0％，mp143～145℃。

ESI-MS：618.2[M+H]⁺，640.2[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1724，1628，1597，1387，1652；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.01～1.12(m，6H，2×CH₃)，1.88～1.92(m，2H，CH₂)，2.77(s，3H，CH₃)，2.96(t，2H，CH₂，J＝6.0Hz)，3.82(s，3H，CH₃)，3.97～4.01(m，1H，CH)，4.25(d，1H，CH，J＝2.5Hz)，5.46(s，2H，CH₂)，7.08～7.84(m，14H)。

实施例6

1)4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸(2-羟基)乙酯(1E₁)

将0.514g(1mmol)TM溶于20ml无水二氯甲烷中，加入0.093g(15mmol)2，6-二羟甲基吡啶，DCC(0.15g，15mmol)，DMAP(0.10g)，室温搅拌6h，过滤，将滤液浓缩，柱层析[乙酸乙酯(V)：石油醚(V)＝1∶4]，得固体0.42g，收率63.3％，mp153～155℃。2)4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-(6-硝氧甲基-2-吡啶)甲酯(I₆)

1E₁(1.0g，1.8mmol)溶于30ml无水二氯甲烷，分别加入0.03ml发烟硝酸，0.04ml醋酸，室温搅拌2h，倒入10ml冰水，分出有机层，饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析[乙酸乙酯(V)：石油醚(V)＝1∶3]，得浅黄色固体0.74g，收率60.6％，mp156～159℃。

ESI-MS：681.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3020，1724，1638，1597，1387，1452；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：0.927(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.71～1.79(m，2H，CH₂)，2.62(s，3H，CH2)，2.83(t，2H，CH2，J＝7.4Hz)，3.78(s，3H，CH3)，4.51(s，1H，CH)，5.05(s，2H，CH2)，55(s，2H，CH2)，6.82～7.77(m，17H)。

实施例7

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-(异山梨醇单硝酸酯)酯(I₇)

TM(308mg，0，6mmol)溶于20ml无水二氯甲烷中，加入异山梨醇单硝酸酯(115mg，0.6mmol)，DCC124mg(0.6mmol)，DMAP数粒，室温反应10h，过滤，浓缩，柱层析[乙酸乙酯(V)：石油醚(V)＝1∶3]，丙酮重结晶，得白色固体224mg，收率70.2％，mp142～144℃。ESI-MS：688.2[M+H]⁺，710.2[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057(ArH)，1724，1638，1597，1387，1452；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.03(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.82～1.86(m，2H，CH₂)，2.64(s，3H，CH₃)，2.92(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.67(d，1H，CH，J＝4.5Hz)，3.72(d，1H，CH，J＝3.0)，3.74(d，1H，CH，J＝5.0Hz)，3.84(s，3H，CH₃)，3.88(d，1H，CH，J＝2.3Hz)，4.16(d，1H，CH，J＝5.0Hz)，4.62(t，1H，CH，J＝2.9Hz)，5.37-5.39(m，1H，CH)，5.64(s，2H，CH₂)，7.19～7.77(m，14H)。

实施例8

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-[2-(4-氧硝基-2-氧丁酰氧基)烯基]-1-酯(I₈)

参照I₆的制备方法，将TM与一缩乙二醇反应，得中间体4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-[2-(4-羟基-2-氧丁酰氧基)烯基]-1-酯(1E₂)，再与浓硝酸反应制得浅黄色固体，收率45.4％，mp208～210℃。

ESI-MS：648.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1724，1630(C＝N)，1597，1387，1452；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：0.88～0.98(m，4H，CH₂CH₂)，1.15(t，3H，CH₃，J＝6.5Hz)，1.26(s，2H，CH₂)1.97～2.04(m，2H，CH₂)，2.70(s，3H，CH₃)，3.13(t，2H，CH₂，J＝7.8Hz)，3.74(s，3H，CH₃)，4.08(t，2H，CH₂，J＝7.2Hz)，5.49(s，2H，CH₂)，6.98～8.37(m，14H)。

实施例9

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-(4硝氧基-2-丁炔)-1-酯(I₉)

参照I₆的制备方法，将TM与1，4-丁炔二醇反应，得中间体4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸(4-羟基-2-丁炔)乙酯(1E₃)，再与浓硝酸反应制得浅黄色固体，收率41.2％，mp158～160℃。

ESI-MS：628.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1720，1637，1597，1387，1452；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.06(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.86～1.92(m，2H，CH₂)，2.77(s，3H，CH₃)，2.95(t，2H，CH₂，J＝8.0Hz)，3.82(s，3H，CH₃)，4.64(s，2H，CH₂)，4.90(s，2H，CH₂)，5.41(s，2H，CH₂)，7.11～7.84(m，14H)。

实施例10

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-(N-苯基-N′-羟基胍)酯(II₁)

将TM(308mg，0.6mmol)溶于20ml无水二氯甲烷中，加入106mg(0.7mmol)N-苯基-N′-羟基胍(2A₁)，DCC(165mg，0.8mmol)和DMAP数粒，回流4h，过滤，浓缩，柱层析[乙酸乙酯(V)：石油醚(V)＝1∶2]，得黄色固体160mg，收率41.2％，mp100～102℃。

ESI-MS：648.2[M+H]⁺，670.2[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3329，3057，1728，1629，1587，1452；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.14(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.95～1.99(m，2H，CH₂)，2.82(s，3H，CH₃)，3.03(t，2H，CH₂，J＝8.0Hz)，3.93(s，3H，CH₃)，4.69(s，2H，NH₂)，5.54(b r.s，2H，CH₂)，6.56～7.57(m，19H)。

实施例11

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-[N-(2-甲基苯基)-N′-羟基胍]酯(II₂)

参照II₁的合成方法由N-(2-甲基苯基)-N′-羟基胍(2A₂)制得，柱层析[乙酸乙酯(V)：石油醚(V)＝1∶2]，丙酮重结晶，得黄色固体，收率34.5％，mp112～115℃。

ESI-MS：662.2[M+H]⁺，684.3[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3329，3057，1720，1626，1575，1481；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.15(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.71～1.75(m，2H，CH₂)，2.18(s，3H，CH₃)，2.31(s，3H，CH³)，3.04(t，2H，CH₂，J＝8.0Hz)，4.06(s，3H，CH₃)，4.71(br.s，2H，NH₂)，5.48(s，2H，CH₂)，6.84～7.99(m，18H)。

实施例12

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-[N-(4-甲基苯基)-N′-羟基胍]酯(II₃)

参照II₁的合成方法由N-(4-甲基苯基)-N′-羟基胍(2A₃)制得，柱层析[乙酸乙酯(V)：石油醚(V)＝1∶3]分离得黄色固体，收率42.5％，mp121～124℃。

ESI-MS：662.3[M+H]⁺，684.3[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3327，3057，1720，1626，1575，1481；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.05(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.71～1.75(m，2H，CH₂)，2.82(s，3H，CH₃)，3.01(t，2H，CH₂，J＝7.7Hz)，3.97(s，3H，CH₃)，4.61(b r.s，2H，NH₂)，5.51(s，2H，CH₂)，6.84～7.99(m，18H)。

实施例13

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-[N-(2-氯苯基)-N′-羟基胍]酯(II₄)

参照II₁的合成方法由N-(2-氯苯基)-N′-羟基胍(2A₄)制得，柱层析[乙酸乙酯(V)：石油醚(V)＝1∶2]分离得黄色固体，收率38.6％，mp168～170℃。

ESI-MS：682.3[M+H]⁺，704.3[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3327，3057，1728，1626，1574，1481；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.05(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.88～1.93(m，2H，CH₂)，2.75(s，3H，CH₃)，2.87(t，2H，CH₂，J＝7.6Hz)，3.81(s，3H，CH₃)，4.64(b r.s，2H，NH₂)，5.36(s，2H，CH₂)，6.92～7.86(m，18H).

实施例14

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-[N-(4-氯苯基)-N′-羟基胍]酯(II₅)

参照II₁的合成方法由N-(4-氯苯基)-N′-羟基胍(2A₅)制得，[乙酸乙酯(V)：石油醚(V)＝1∶2]分离，丙酮重结晶，得黄色固体，收率35.4％，mp185～187℃。

ESI-MS：682.5[M+H]⁺，704.2[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3327，3057，1626，1575，1481；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.04(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.80～1.94(m，2H，CH₂)，2.76(s，3H，CH₃)，2.91(t，2H，CH₂，J＝5.8Hz)，3.67(s，3H，CH₃)，4.65(br.s，2H，NH₂)，5.41(s，2H，CH₂)，7.06～7.73(m，18H)。

实施例15

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-[N-(4-氟苯基)-N′-羟基胍]酯(II₆)

参照II₁的制备方法由N-(4-氟苯基)-N′羟基胍(2A₆)制得，[乙酸乙酯(V)：石油醚(V)＝1∶3]，得白色粉末状固体，收率36.2％，mp165～167℃。

ESI-MS：667.1[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3327，3057，1624，1576，1481；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.04(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.78～1.86(m，2H，CH₂)，2.03(s，3H，CH₂)，2.77(s，3H，CH₃)，2.89(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.77(s，3H，CH₃)，4.54(br.s，2H，NH₂)，5.40(s，2H，CH₂)，7.05～7.69(m，18H)。

实施例16

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)氧丁酯(III₁)

将380mg(0.6mmol)TM溶于20ml无水二氯甲烷中，加入188mg(0.6mmol)4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)氧丁醇(3A₁)，DCC124mg(0.6mmol)，DMAP数粒，室温反应2h，过滤，滤液浓缩，柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶4]，得白色晶体351mg，收率72.3％，mp96～98℃。

ESI-MS：811.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1714，1630，1572，1508；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.08(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.65～1.71(m，2H，CH₂)，1.85～1.95(m，2H，CH₂)，2.76(s，3H，CH₃)，2.94(t，2H，CH₂，J＝I3.0Hz)，3.47(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.82(s，3H，CH₃)，4.08～4.17(m，2H)4.46(s，2H，CH₂)，7.04～7.78(m，18H)。

实施例17

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧己酯(III₂)

参照III₁的制备方法由6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧己醇(3A₂)制白色晶体，收率65.4％，mp92～94℃。

ESI-MS：839.2[M+H]⁺，861.3[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1716，1626，1574，1508；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.06(t，3H，CH₃，J＝7.0Hz)，1.89～1.94(m，2H，CH₂)，2.76(s，3H，CH₃)，2.93(t，2H，CH₂，J＝7.8Hz)，3.35～3.39(m，2H，CH₂)，3.82(s，3H，CH₃)，3.99～4.04(m，2H，CH₂)，4.17～4.20(m，2H，CH₂)，4.30～4.34(t，2H，CH₂，J＝6.6)，5.45(s，2H，CH₂)，7.09～7.12(t，2H，CH₂，J＝8.1Hz)，7.27～8.02(m，19H)。

实施例18

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-2-丁炔-1-酯(III₃)

参照III₁的制备方法由4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)-氧-2-丁炔-1-醇(3A₃)制得白色晶体，收率54.1％，mp117～119℃。

ESI-MS：807.3[M+H]⁺，829.2[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1730，1626，1576，1512；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.08(t，3H，CH₃，J＝7.0Hz)，1.89～1.95(m，2H，CH₂)，2.75(s，3H，CH₃)，2.90(t，2H，CH₂，J＝12.5Hz)，3.81(s，3H，CH₃)，4.60(s，2H，CH₂)，4.96(s，2H，CH₂，J＝6.6Hz)，5.46(s，2H，CH₂)，7.11～8.01(m，19H)。

实施例19

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-3-苯甲酯(III₄)

参照III₁的制备方法由(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)-氧-3-苯甲醇(3A₄)制得白色晶体，收率66.3％，mp104～106℃。

ESI-MS：845.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1722，1624，1578，1512；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.06(t，3H，CH₃，J＝7.0Hz)，1.88～1.93(m，2H，CH₂)，2.76(s，3H，CH₃)，2.90(t，2H，CH₂，J＝7.7Hz)，3.78(s，3H，CH₃)，5.04(s，2H，CH₂)，5.42(s，2H，CH₂)，7.04～7.98(m，23H)；

实施例20

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-4-苯甲酯(III₅)

参照III₁的制备方法由(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)-氧-4-苯甲醇(3A₅)制白色晶体，收率60.5％，mp99～102℃。

ESI-MS：845.2[M+H]⁺，867.2[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1722，1624，1576，1512；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.06(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.86～1.96(m，2H，CH₂)，2.76(s，3H，CH₃)，2.93(t，2H，CH₂，J＝7.7Hz)，3.81(s，3H，CH₃)，5.04(s，2H，CH₂)，5.44(s，2H，CH₂)，7.09～8.07(m，23H).

实施例21

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-2-苯甲酯(III₆)

参照III₁的制备方法由(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)-氧-2-苯甲醇(3A₆)制得白色晶体，收率52.8％，mp101～103℃。

ESI-MS：845.1[M+H]⁺，867.2[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1732，1626，1576，1512；H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.01(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.82～1.86(m，2H，CH₂)，2.62(s，3H，CH₃)，2.89(t，2H，CH₂，J＝7.6Hz)，3.81(s，3H，CH₃)，5.05(s，2H，CH₂)，5.61(s，2H，CH₂)，7.16～8.05(m，23H).

实施例22

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-4-苯酯(III₇)

参照III₁的制备方法由(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)-氧-4-苯酚(3A₇)制白色晶体，收率45.3％，mp135～137℃。

ESI-MS：831.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1729，1626，1576，1510；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.07(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.88～1.93(m，2H，CH₂)，2.76(s，3H，CH₃)，2.91(t，2H，CH₂，J＝8.2Hz)，3.81(s，3H，CH₃)，5.48(s，2H，CH₂)，7.89～8.07(m，23H).

实施例23

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-3-苯酯(III₈)

参照III₁的制备方法由(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)-氧-3-苯酚(3A₈)制得白色晶体，收率51.4％，mp121～123℃。

ESI-MS：831.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1728，1626，1576，1512；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.16(t，3H，CH₃，J＝7.2Hz)，1.61～1.93(m，2H，CH₂)，2.83(s，3H，CH₃)，3.52(t，2H，CH₂，J＝7.8Hz)，4.05(s，3H，CH₃)，4.71(s，2H，CH₂)，5.60(s，2H，CH₂)，7.09～8.05(m，23H)；

实施例24

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-2-苯酯(III₉)

参照III₁的制备方法由(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)-氧-2-苯酚(3A₉)制得白色晶体，收率42.5％，mp122～126℃。

ESI-MS：831.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1722，1624，1577，1510；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：0.96(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.78～1.82(m，2H，CH₂)，2.63(s，3H，CH₃)，2.87(t，2H，CH₂，J＝7.6Hz)，3.81(s，3H，CH₃)，5.07(s，2H，CH₂)，5.56(s，2H，CH₂)，6.99～8.02(m，23H)；

实施例25

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)2-甲氧基-2-吡啶甲酯(III₁₀)

参照III₁的制备方法由6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)-2-甲氧基-吡啶-甲醇(3A₁₀)制得白色晶体，收率62.3％，mp166～168℃。

ESI-MS：860.3[M+H]⁺，882.1[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1730，1626，1576，1512；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.03(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.82-1.89(m，2H，CH₂)，2.77(s，3H，CH₃)，2.89(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.78(s，3H，CH₃)，4.87(s，2H，CH₂)，5.14(s，2H，CH₂)，5.41(d，4H，2×CH₂，J＝5.4Hz)，6.95～8.03(m，22H)。

实施例26

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-4-[4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]酯(III₁₁)

0.514g(1mmol)TM溶于20ml无水二氯甲烷，加入8mg DMAP，0.82g(4mmol)DCC和0.576g(4mmol)3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(3A₁₁)，搅拌回流反应2h，过滤，浓缩，柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶4]，得白色晶体0.134g，收率53.2％，mp96～98℃。

ESI-MS：689.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1726，1626，1574，1512；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.05(t，3H，CH₃，J＝7.2Hz)，1.80～1.93(m，2H，CH₂)，2.75(s，3H，CH₃)，2.87(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.81(s，3H，CH₃)，5.04(s，2H，CH₂)，5.36(s，2H，CH₂，)，6.92～7.87(m，19H)；

实施例27

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-3-[4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]苯甲酯(III₁₂)

将308mg(0.6mmol)TM溶于20ml无水二氯甲烷中，加入209mg(0.7mmol)3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇(3A₁₂)，DCC165mg(0.8mmol)，数粒DMAP，室温反应4h，过滤，浓缩，柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体262mg，收率55.0％，mp123～125℃。

ESI-MS：795.2[M+H]⁺，817.3[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1730，1624，1576，1512；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.06(t，3H，CH₃，J＝7.0Hz)，1.66～1.70(m，2H，CH₂)，2.77(s，3H，CH₃)，2.89(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.75(s，3H，CH₃)，4.19(s，2H，CH₂)，4.98(s，2H，CH₂)，5.36(s，2H，CH₂)，6.86～7.70(m，23H)。

实施例28

4′{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-[4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]苯甲酯(III₁₃)

参照III₁₁的制备方法，由4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇(3A₁₃)制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶2]分离得白色固体，收率52.5％，mp113～115℃。

ESI-MS：795.3[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1726，1626，1574，1512；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：0.96(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.70～1.81(m，2H，CH₂)，2.50(s，3H，CH₃)，2.90(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.33(s，3H，CH₃)，3.81(s，3H，CH₃)，5.05(s，2H，CH₂)，5.56(s，2H，CH₂)，7.16～8.05(m，23H)。

实施例29

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-[2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]苯甲酯(III₁₄)

参照III₁₁的制备方法，由2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇(3A₁₄)制得。柱层析[乙酸乙酯(V)：石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体，收率61.3％，mp86～88℃。

ESI-MS：795.3[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1720，1626，1576，1481；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.06(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.70～1.74(m，2H，CH₂)，2.61(s，3H，CH₃)，2.88(t，2H，CH₂，J＝7.6Hz)，3.75(s，3H，CH₃)，3.80(s，3H，CH₃)，4.94(s，2H，CH₂)，5.15(s，2H，CH₂)，5.60(s，2H，CH₂)，6.81～7.80(m，23H)。

实施例30

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-[3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]苯甲酯]苯酯(III₁₅)

参照III₁₂的制备方法，由3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯酚(3A₁₅)制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶2]分离得白色固体，收率45.3％，mp128～130℃。

ESI-MS：780.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1716，1626，1574，1508；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：0.91(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.71～1.74(m，2H，CH₂)，2.61(s，3H，CH₃)，2.85(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.77(s，3H，CH₃)，5.14(s，2H，CH₂)，5.64(s，2H，CH₂)，6.79～7.81(m，23H)。

实施例31

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-[2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]苯酯(III₁₆)

参照III₁₂的制备方法，由2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯酚(3A₁₆)制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体，收率48.5％，mp132～134℃。

ESI-MS：780.1[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1730，1626，1576，1508；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.10(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.80～1.94(m，2H，CH₂)，2.76(s，3H，CH₃)，2.85(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.67(s，3H，CH₃)，5.01(s，2H，CH₂)，5.40(s，2H，CH₂)，6.79～7.72(m，23H)。

实施例32

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-4-[(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]苯酯(III₁₇)

参照III₁₂的制备方法，由4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯酚(3A₁₇)制得。柱层析[乙酸乙酯(V)：石油醚(V)＝1∶2]分离得白色固体，收率42.3％，mp112～115℃。

ESI-MS：780.3[M+H]⁺，802.2[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1731，1626，1576，1485；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.07(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.91～1.95(m，2H，CH₂)，2.76(s，3H，CH₃)，2.90(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.76(s，3H，CH₃)，4.94(s，2H，CH₂)，5.46(s，2H，CH₂)，6.77～7.80(m，23H)。

实施例33

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-4-[(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]-2-丁炔-1-酯(III₁₈)

参照III₁₂的制备方法，由4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)氧-2-丁炔-1-醇(3A₁₈)制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体，收率51.1％，mp176～178℃。

ESI-MS：757.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3327，3057，1720，1626，1576，1481；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.06(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.86～1.89(m，2H，CH₂)，2.77(s，3H，CH₃)，2.94(t，2H，CH₂，J＝7.2Hz)，3.80(s，3H，CH₃)，4.34(s，2H，CH₂)，5.43(s，2H，CH₂)，7.09～7.45(m，19H)。

实施例34

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸-4-[(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]苯甲酯(III₁₉)

参照III₁₁的制备方法，由4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基-2-(3，5-二羟基)苯二醇(3A₁₉)制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体299mg，收率62.5％，mp216～218℃。

ESI-MS：797.3[M+H]⁺，819.3[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3227，3034，1724，1626，1576，1535；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.04(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.82～1.89(m，2H，CH₂)，2.77(s，3H，CH₃)，2.89(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.78(s，3H，CH₃)，5.14(s，2H，CH₂)，5.41(s，2H，CH₂)，6.95～8.03(m，23H)；

实施例35

1)4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸(2-甲氧基-4-羰基)苯酯(1A)

将5.14g(10mmol)TM溶于30ml干燥吡啶中，冰浴冷却，缓慢滴加5.3g(30mol)新蒸苯磺酰氯，完毕撤除冰浴，室温反应30min，滴加1.68g(11mmol)香兰醛和5ml吡啶的混合液，室温搅拌6h，冷却至5℃以下，搅拌下缓慢滴加100ml5％经冷却处理的稀盐酸中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥，得浅黄色粉末状固体，乙醇重结晶，得浅白色粉末4.81g，收率74.3％，mp92～94℃。ESI-MS：649.2[M+H]⁺。

2)4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸(2-甲氧基-4丙烯酸)苯酯(TmF)

将4.5g(7mmol)1A、3.1g(30mmol)丙二酸、35ml干燥吡啶、1ml哌啶和5ml甲苯混合，回流1h，分出反应生成的水，冷却至室温，在搅拌下缓慢倾入300ml5％盐酸中，过滤，水洗至中性，石油醚洗涤，干燥，乙醇重结晶，得固体3.3g，收率68.0％，mp150～152℃。

ESI-MS：691.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3447，3060，1695，1645，1600，1574，1516；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：0.95(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.90～1.92(m，2H，CH₂)，2.15(s，3H，CH₃)，2.76(s，3H，CH₃)，2.93(t，2H，CH₂，J＝8.0Hz)，3.73(s，3H，CH₃)，3.75(s，3H，CH₃)，6.54-6.93(m，2H，CH＝CH，)，7.02～7.86(m，17H，ArH)。

3)4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸(2-硝氧基)乙酯]苯酯(IV₁)

参照I₁的制备方法，由TmF与1，2-二溴乙烷制得中间体(1B₁)，再与无水乙腈中与硝酸银避光回流制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶2]分离得白色固体，收率68.3％，mp135～137℃。

ESI-MS：780.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1722，1624，1600，1574，1479；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.04(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.82～1.89(m，2H，CH₂)，2.77(s，3H，CH₃)，2.89(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.78(s，3H，CH₃)，5.14(s，2H，CH₂)，5.41(s，2H，CH₂)，6.95～8.03(m，23H)；

实施例36

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸(4-硝氧基)丁酯]苯酯(IV₂)

参照I₁的制备方法，由TmF与1，4-二溴丁烷制得中间体(1B₂)，再与无水乙腈中与硝酸银避光回流制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶2]分离得白色固体，收率58.4％，mp156～158℃。

ESI-MS：809.2[M+H]⁺，831.1[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1722，1624，1600，1574，1485；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.04(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.82～1.89(m，2H，CH₂)，2.77(s，3H，CH₃)，2.89(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.78(s，3H，CH₃)，5.14(s，2H，CH₂)，5.41(s，2H，CH₂)，6.95～8.03(m，23H)。

实施例37

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸(3-硝氧甲基)丁酯]苯酯(IV₃)

参照I₁的制备方法，由TmF与1，3-二溴丁烷制得中间体(1B₃)，再与无水乙腈中与硝酸银避光回流制得。柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶2(V：V)]分离得白色固体，收率67.2％，mp142～144℃。

ESI-MS：809.2[M+H]⁺，831.1[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1722，1624，1600，1574，1508；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.04(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.82～1.89(m，2H，CH₂)，2.77(s，3H，CH₃)，2.89(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.78(s，3H，CH₃)，5.14(s，2H，CH₂)，5.41(s，2H，CH₂)，6.95～8.03(m，23H)。

实施例38

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸(异山梨醇单硝酸酯)酯]苯酯(IV₄)

参照I₇的制备方法，由TmF与异山梨醇单硝酸酯反应制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶2]分离得白色固体，收率75.3％，mp178～180℃。

ESI-MS：864.1[M+H]⁺，886.2[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1720，1620，1601，1574，1479；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.04(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.82～1.89(m，2H，CH₂)，2.77(s，3H，CH₃)，2.89(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.78(s，3H，CH₃)，5.14(s，2H，CH₂)，5.41(s，2H，CH₂)，6.95～8.03(m，23H)。

实施例39

[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-3-苯甲酯]苯酯(IV₅)

参照III₄的制备方法，由TmF与(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)-氧-3-苯甲醇(3A₄)反应制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶2]分离得白色固体，收率55.3％，mp123～125℃。

ESI-MS1121.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3061，1749，1618，1602，1534，1510；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.01(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.82～1.89(m，2H，CH₂)，2.76(s，3H，CH₃)，2.89(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，2.92(t，3H，CH₃，J＝3.7Hz)，3.67(s，3H，CH₃)，3.74(s，3H，CH₃)，5.28(s，2H，CH₂)，5.43(s，2H，CH₂)，6.37～8.86(m，2H，CH＝CH)，7.01～8.10(m，26H)。

实施例40

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-4-苯甲酯]苯酯(IV₆)

参照III₅的制备方法，由TmF与(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)-氧-4-苯甲醇(3A₅)反应制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体，收率62.6％，mp144～146℃。

ESI-MS：1021.3[M+H]⁺，1043.3[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1722，1624，1600，1574，1479；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.06(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.88～1.92(m，2H，CH₂)，2.77(s，3H，CH₃)，2.86(t，2H，CH₂，J＝7.6Hz)，3.67(s，3H，CH₃)，3.77(s，3H，CH₃)，5.27(s，2H，CH₂)，5.42(s，2H，CH₂)，6.34～7.00(m，2H，CH＝CH)，7.10～8.10(m，26H).

实施例41

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-2-苯甲酯]苯酯(IV₇)

参照III₆的制备方法，由TmF与(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)-氧-2-苯甲醇(3A₆)反应制得。柱层析[乙酸乙酯(V)：石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体，收率63.8％，mp111～113℃。

ESI-MS：1021.0[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3033，1732，1624，1600，1574，1452；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃+TMS)，δ(ppm)：1.10(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.81～1.95(m，2H，CH₂)，2.75(s，3H，CH₃)，2.97(t，2H，CH₂，J＝7.8Hz)，3.50(s，3H，CH₃)，3.87(s，3H，CH₃)，4.84(s，2H，CH₂)，5.44(s，2H，CH₂)，6.32～7.02(m，2H，CH＝CH)，7.03～7.76(m，26H).

实施例42

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-3-异丁酯]苯酯(IV₈)

参照III₁的制备方法，由TmF与4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)氧丁醇(3A₁)反应制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体，收率66.4％，mp142～144℃。

ESI-MS：987.3[M+H]⁺，1009.3[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1722，1624，1600，1576，1452；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.10(t，3H，CH₃，J＝6.7Hz)，1.24(t，2H，CH₂，J＝9.3Hz)，1.42(d，2H，CH₂，J＝6.3Hz)，1.82～1.87(m，2H，CH₂)，2.14(s，3H，CH₃)，2.20～2.22(m，2H，CH₂)，2.74(s，3H，CH₃)，3.66(s，3H，CH₃)，3.94(s，3H，CH₃)，4.52(m，1H，CHO)，5.40(s，2H，CH₂)，6.30～7.01(m，2H，CH＝CH)，7.08～8.08(m，22H).

实施例43

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸-[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-2-丁炔-1-酯]]苯酯(IV₉)

参照III₃的制备方法，由TmF与4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)-氧-2-丁炔-1-醇(3A₃)反应制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体，收率67.6％，mp168～170℃。

ESI-MS：983.2[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1722，1624，1600，1574，1479；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.06(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.88～1.92(m，2H，CH₂)，2.05(s，2H，CH₂)，2.80(s，3H，CH₃)，2.94(t，2H，CH₂，J＝8.0Hz)，3.72(s，3H，CH₃)，3.78(s，3H，CH₃)，4.93(s，2H，CH₂)，5.17(s，2H，CH₂)，5.47(s，2H，CH₂)，6.36～7.12(m，2H，CH＝CH)，7.20～8.13(m，22H)。

实施例44

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸[4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]苯甲酯]苯酯(IV₁₀)

参照III₁₃的制备方法，由TmF与4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇(3A₁₃)反应制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体，收率55.5％，mp146～146℃。

ESI-MS：971.2[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3059，1720，1624，1601，1574，1479；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.08(t，3H，CH₃，J＝7.0Hz)，1.81～1.86(m，2H，CH₂)，2.75(s，3H，CH₃)，2.91(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.65(s，3H，CH₃)，3.74(s，3H，CH₂)，5.37(s，2H，CH₂)，5.43(s，2H，CH₂)，6.18～6.38(m，2H，CH＝CH)，6.42～7.85(m，26H)。

实施例45

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸[3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]苯甲酯]苯酯(IV₁₁)

参照III₁₂的制备方法，由TmF与3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇(3A₁₂)反应制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体，收率56.3％，mp99～101℃。

ESI-MS：971.3[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3060，1712，1626，1601，1539，1508；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.02(t，3H，CH₃，J＝7.0Hz)，1.81～1.90(m，2H，H₂)，2.75(s，3H，CH₃)，2.91(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.67(s，3H，CH₃)，3.74(s，3H，CH₂)，5.11(s，2H，CH₂)，5.23(s，2H，CH₂)，5.43(s，2H，CH₂)，6.38～6.86(m，2H，CH＝CH)，6.88～7.85(m，26H)。

实施例46

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸[2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]苯甲酯]苯酯(IV₁₂)

参照III₁₄的制备方法，由TmF与2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇(3A₁₄)反应制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体，收率66.4％，mp110～112℃。

ESI-MS：971.3[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3060，1712，1628，1601，1577，1506；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.08(t，3H，CH₃，J＝7.0Hz)，1.80～1.91(m，2H，CH₂)，2.75(s，3H，CH₃)，2.91(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.67(s，3H，CH₃)，3.74(s，3H，CH₂)，5.11(s，2H，CH₂)，5.23(s，2H，CH₂)，5.43(s，2H，CH₂)，6.38～7.00(m，2H，CH＝CH)，7.07～7.85(m，26H)。

实施例47

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸-[2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]苯酯]苯酯(IV₁₃)

参照III₁₆的制备方法，由TmF与2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯酚(3A₁₆)反应制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体，收率68.3％，mp146～149℃。

ESI-MS：957.3[M+H]⁺，979.3[M+Na]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3060，1712，1628，1601，1577，1506；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.12(t，3H，CH₃，J＝7.0Hz)，1.83～1.87(m，2H，CH₂)，2.75(s，3H，CH₃)，2.90(t，2H，CH₂，J＝7.8Hz)，3.67(s，3H，CH₃)，3.75(s，3H，CH₂)，5.13(s，2H，CH₂)，5.20(s，2H，CH₂)，5.42(s，2H，CH₂)，6.42～7.00(m，2H，CH＝CH)，7.09～7.85(m，26H)。

实施例48

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸-[4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]苯酯]苯酯(IV₁₄)

参照III₁₇的制备方法，由TmF与4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯酚(3A₁₇)反应制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体，收率60.2％，mp155～157℃。

ESI-MS：957.3[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3036，1740，1632，1601，1539，1506；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃+TMS)，δ(ppm)：1.02(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.85～1.87(m，2H，CH₂)，2.76(s，3H，CH₃)，2.93(t，2H，CH₂，J＝8.0Hz)，3.75(s，3H，CH₃)，5.10(s，2H，CH₂)，5.44(s，2H，CH₂)，6.48～7.02(m，2H，CH＝CH)，7.04～7.86(m，26H)。

实施例49

4′-{[2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸[2-甲氧基-4-丙烯酸-[3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]苯酯]苯酯(IV₁₅)

参照III₁₅的制备方法，由TmF与3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯酚(3A₁₅)反应制得。柱层析[乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)＝1∶3]分离得白色固体，收率60.2％，mp130～132℃。

ESI-MS：957.3[M+H]⁺；IR(KBr，cm^-1)：3057，1722，1624，1601，1574，1510；¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.01(t，3H，CH₃，J＝7.5Hz)，1.85～1.86(m，2H，CH₂)，2.75(s，3H，CH₃)，2.93(t，2H，CH₂，J＝7.5Hz)，3.72(s，3H，CH₃)，5.41(s，2H，CH₂)，6.99～7.17(m，2H，CH＝CH)，7.19～7.86(m，26H)。

Claims (7)

1.通式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物：

其中：A代表O或NH，

R代表

其中：

R¹代表C₂～C₈烷基、C₂～C₈烯烃基、C₂～C₈炔烃基、(CH₂)_nO(CH₂)_m n或m＝1～6、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环；

其中所述取代苯基是指被1个或多个选自羟基、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基、-CH＝CHCO₂R⁵取代的苯基，各取代基可相同或不同；所述芳杂基是指1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；所述取代芳杂基可任选被1个或多个选自C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基或卤素取代，各取代基可相同或不同；

R²代表氢、卤素、三氟甲基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆烷基、硝基、氨基或氰基；其中各取代基可相同或不同。

R³代表C₁～C₈烷氧基、C₂～C₈烯烃氧基、C₂～C₈炔烃氧基、(C₁～C₆)O(C₁～C₆)、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环；

其中所述取代苯基是指被1个或多个选自羟基、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、卤素、-CH＝CHCO₂R⁵取代的苯基，各取代基可相同或不同；所述芳杂基是指1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；所述取代芳杂基可任选被1个或多个选自C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基或卤素取代，各取代基可相同或不同；

R⁴代表苯基或苯磺酰基；

其中，R⁵代表C₂～C₈烷基、苯基或取代苯基；其中所述取代苯基是指被1个或多个选自羟基、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基取代的苯基，各取代基可相同或不同。

2.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中R¹代表C₂～C₆烷基、C₂～C₅烯烃基、

n或m＝0～6、n＝2～6或

3.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中R²代表氢、甲基、甲氧基、乙基、卤素、氨基或硝基。

4.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中R³代表C₁～C₅烷氧基、C₂～C₅烯烃氧基、C₂～C₅炔烃氧基、

n或m＝0～6、

n或m＝0～6、

n＝2～6或

5.一种治疗与代谢综合征及其相关疾病的药物组合物，其中含有权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物及药学上可接受的载体。

6.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物用于制备治疗与代谢综合征或其相关疾病的药物的用途。

7.权利要求6的用途，其中与代谢综合征及其相关疾病是高血压、脑血栓、粥样硬化、冠心病、糖尿病、血脂紊乱或肥胖。